! "# $%"& " ( ) %& "$ % * +,-,

.

"/" &

'! % ! "

$

"

+,-0

1 La incidencia, evolución y pronóstico de la infección fúngica invasiva ha variado notablemente en las últimas décadas y actualmente podemos decir que estamos ante una nueva etapa caracterizada por un incremento en su incidencia, más precoz gracias

a

un diagnóstico

nuevos procedimientos diagnósticos en micología y

radioimagen y un tratamiento y una profilaxis más eficaces. A pesar de ello la mortalidad sigue siendo muy elevada. En nuestro entorno existen numerosas especies fúngicas oportunistas que pueden colonizar e infectar al paciente inmunológicamente deprimido. Las principales IFI oportunistas, dejando a un lado la infección por Pneumocystis jiroveci, son las siguientes: - Candidiasis invasiva - Aspergilosis invasiva - Zygomicosis o mucormicosis - Fusariosis - Infección por Scedosporium sp. - Infección por hongos negros De todas ellas, las infecciones por Candida spp y Aspergillus spp. siguen siendo globalmente las mas frecuentes, aunque emergen también géneros y especies antes menos frecuentes y habitualmente más difíciles de tratar. Los factores de riesgo para el desarrollo de IFI vienen determinados sobre todo por las características de la patología de base, del tratamiento aplicado y su respuesta, de

sus efectos aplasiantes y de alteración inmunológica, también por condicionantes genéticos, por procedimientos diagnóstico-terapéuticos invasivos, por coinfecciones sobre todo virales y también por las condiciones medioambientales. La elevada incidencia de IFI y su gravedad en el paciente afecto de enfermedad hematológica maligna y en el sometido a TPH, justifican sin ninguna duda las medidas de prevención exposicionales y de profilaxis farmacológica. Vamos a referirnos a la profilaxis farmacológica, atendiendo a la estratificación del riesgo de IFI en base a los factores antes mencionados y atendiendo a los nuevos fármacos de que disponemos en la actualidad, considerando tanto su eficacia como su seguridad, disponibilidad y tolerancia.

PROFILAXIS: POSIBLES CONSIDERACIONES El tipo de profilaxis a instaurar tiene otras vertientes a considerar eficacia, como son

además de la

el tipo de aislamiento disponible, las características de los

pacientes, situaciones particulares de exposición, interacciones, toxicidad y por supuesto su costoefectividad. Su elección es un tema principalmente del Sevicio, en el que el infectólogo debe realizar sus

recomendaciones. Podrían realizarse unas

recomendaciones globales y luego individualizar en cada caso mas particular. Desde la introducción primero de la profilaxis con fluconazol para Candida spp. y posteriormente de itraconazol para incluir la prevención de la infección por hongos filamentosos (IFFI), la incidencia de infección por Candida en el TPH, ha disminuido notablemente, con lo que el principal objetivo actual es determinar que fármaco elegir para una adecuada profilaxis frente hongos filamentosos, fundamentalmente Aspergillus spp., que demuestre eficacia, seguridad, tolerancia y que sea costoefectivo. Existen diferentes posibilidades: •

Itraconazol

(VO

y

IV):

Demostrada

eficacia

en

profilaxis

de

IFFI,

demostrándose que disminuye su incidencia y mortalidad global (Glasmacher A 2003, Winston DJ 2003). Su limitación es su biodisponibilidad y su tolerancia.

•

Voriconazol (VO, IV): Constituye el fármaco de elección en el tratamiento de la aspergilosis y otras IFFI. No ha demostrado mayor eficacia que itraconazol en profilaxis (Marks DI ICAAC 2009). Además se han descrito brotes de zygomicosis durante su utilización como profilaxis.

•

Posaconazol (VO): Gran eficacia frente Aspergillus, zygomicetos y otros IFFI. En profilaxis se ha comparado en dos estudios unicamente a fluconazol y a fluconazol / itraconazol, demostrando superioridad, lo cual no es sorprendente dado que fluconazol no tiene actividad frente a las IFFI. Sin embargo es el fármaco recomendado en profilaxis en las guias IDSA 2008 (manejo de la Aspergilosis) y ECIL 2007, en LAM, SMD Y aloTPH con EICH, con un grado de evidencia A-1. Su limitación es su biodisponibilidad ya que requiere para su absorción de una dieta rica en grasas, lo cual resulta muchas veces imposible en los pacientes referidos. En este caso, se recomienda su administración cada 6 horas.

•

Equinocandinas: En cuanto a su uso en profilaxis solo hay estudios demostrando eficacia similar a fluconazol y a itraconazol: Micafungina demostró igual eficacia que fluco (Van Burick JA 2004) y Caspofungina una eficacia similar a itraconazol en pacientes con SMD y LAM (Mattiuzzi GN, 2006). Además existen estudios que demuestran una incidencia elevada de infecciones de brecha por IFFI con equinocandinas tanto en tratamiento empírico (Lafaurie M, 2010), como en profilaxis (Marr KA, 2008). Tienen un nivel C-1 de recomendación en la guía ECIL y A-1 (sólo para Candida) en la guia IDSA. Limitaciones: falta de evidencia de eficacia y su administración parenteral.

•

Anfotericinas lipídicas IV: Existen numerosos estudios valorando el uso, en profilaxis, de dosis bajas diarias (1mg/kg/d) o dosis únicas semanales mas elevadas, el más reciente de C. Cordonnier (PROPHYSOME study , 2008) en el que se estudia la utilización de 10 mg/kg/d/semanal de ABL, durante 4

semanas en pacientes afectos de leucemia aguda (N 21) y 8 semanas en pts sometidos a TPH (N8). Sin embargo las N pequeñas, no validan su eficacia y tolerancia. •

Anfotericinas lipídicas inhaladas : existen algunos estudios con la utilización primero de anfotericina B convencional y posteriormente con las formulaciones lipídicas, siendo el último el de Rijnders BJ, 2008 en el que se demuestra su eficacia en la reducción de aspergilosis. Limitaciones: eficacia no demostrada para Candida, imposibilidad de administración en asmáticos, pacientes ventilados, dificultad respiratoria, etc.

PROFILAXIS: RECOMENDACIONES LAL:

En la fase de neutropenia durante la inducción y hasta la recuperación

hematológica -

Fluconazol +/- ABL inhalada, según riesgo

LAM: En la fase de neutropenia postinducción/intensificación -

Posaconazol

-

ABL IV (1mg/kg/dia) si azoles contraindicados o intolerância oral

TPH AUTÓLOGO: Durante La fase de neutropenia - Fluconazol TPH ALOGÉNICO 1. HASTA DIA +100 a). Ausencia de EICH: Itraconazol VO b). Presencia de EICH: Posaconazol VO c). En aplasia congénita/adquirida: Posaconazol VO * En todos los casos: ABL IV (1mg/kg/dia) si azoles contraindicados o intolerância oral

2. PROLONGADO DESPUÉS DEL DIA +100 Si EICH crónico: Posaconazol

*ABL IV (1mg/kg/dia) si azoles contraindicados o intolerância oral