Clinical Chemistry 57:9 1233–1238 (2011)

Estudio de Caso Clı´nico

Las Consecuencias de una Sobredosis de Valproato Andrew S. Davison,1* Anna M. Milan,1 and Norman B. Roberts1

CASO Un varo´n de 43 an˜os con epilepsia que habı´a sido tratado con a´cido valpro´ico (Depakote®) (VPA)2 por trece an˜os y tenı´a una historia de gran cantidad de intentos de suicidio y dependencia al alcohol, fue presentado despue´s de ingerir una sobredosis de VPA e ibuprofeno. El paciente no consumı´a ningu´n otro medicamento A la presentacio´n, el paciente exhibı´a lo siguiente: Puntaje Glasgow de Coma (GSC), 3/15 (3 siendo el peor, indicando coma total y 15 siendo un estado mental normal); ritmo cardiaco, 96 pulsaciones/min; presio´n sanguı´nea, 121/79 mmHg; temperatura, 36.5°C; saturacio´n de oxı´geno, 97%. La concentracio´n de VPA en plasma en el paciente 3 h despue´s de la admisio´n fue de 1000 mg/L (intervalo terape´utico, 50 –100 mg/L) y se incremento´ a 1400 mg/L 14 hs. Despue´s de la admisio´n. La cantidad de a´cido valpro´ico ingerido no pudo ser determinada de la historia del caso y no fue posible calcular la cantidad precisa de ingestio´n debido a la absorcio´n, el volumen de distribucio´n y la eliminacio´n constante de VPA puede verse alterada despue´s de una sobredosis. Las concentraciones de paracetamol (acetaminofe´n), salicilato y etanol en la sangre fueron menores a sus lı´mites respectivos de deteccio´n. Los resultados de una tomografı´a computarizada del cerebro y una evaluacio´n electroencefalogra´fica fueron normales. La cantidad de ibuprofeno tomada tambie´n se desconocı´a y no se midio´ la concentracio´n en el plasma. Es de particular intere´s en los resultados de las pruebas bioquı´micas de sangre al momento de la admisio´n (Tabla 1), el incremento en osmolaridad en plasma (brecha osmolar, ⬍10 mmol/L a la admisio´n), una brecha incrementada de anion (AG), baja concentracio´n de glucosa e incremento de la actividad de alanina aminotransferasa. Los resultados de gas en sangre no tenı´an complicaciones adema´s de un incremento de O2 en la presio´n

1

Departmento de Bioquı´mica Clı´nica y Medicina Metabo´lica, Hospital de la Royal Liverpool University, Liverpool, UK. * Dirigir correspondencia al autor a: Department of Clinical Biochemistry and Metabolic Medicine, Royal Liverpool University Hospital, Duncan Bldg., Prescot St., Liverpool L7 8XP, UK. Fax ⫹44 –151-706 –5813; e-mail davisoas@ yahoo.co.uk. Recibido para publicacio´n: Junio 1 de 2010. Aceptado para publicacio´n: Octubre 22 de 2010. 2 Abreviaturas no Esta´ndar: VPA, a´cido valpro´ico; GCS, Puntaje de Coma de Glasgow; AG, desequilibrio anio´nico; Po2, presio´n parcial de O2.

PREGUNTAS A CONSIDERAR 1. ¿Cua´l fue la causa del AG incrementado que se observo´ en este paciente? 2. ¿Por que´ los individuos que toman VPA desarrollan concentraciones incrementadas de amonia? 3. ¿Cua´l fue la causa de hipernatremia en este paciente? 4. ¿Beneficia en algo medir el VPA libre o las concentraciones del metabolito de VPA en casos de sobredosis?

parcial (Po2) 32.3 kPa (fraccio´n de oxı´geno inspirado, 50%) y una alta concentracio´n de lactato de 4.9 mmol/L. Investigaciones adicionales de sangre 2 h despue´s de la admisio´n mostraron hiperamonemia (amonia, ⬎286 ␮mol/L; ma´s arriba del lı´mite de referencia, 55 ␮mol/L), hipernatremia, alta osmolaridad en plasma y AG incrementada (Tabla 1). Los resultados de un estudio en orina para drogas de abuso fueron negativos. El paciente desarrollo´ una profunda alcalosis respiratoria de 6 a 10 h despue´s de la admisio´n secundaria a la hiperamonemia. El tratamiento inicial consistio´ en rehidratacio´n esta´ndar vı´a intravenosa con solucio´n de Hartmann (131 mmol/L Na⫹, 5 mmol/l K⫹, 2 mmol/L Ca2⫹, 29 mmol/L lactato y 111 mmol/L de Cl⫺), naloxona debido a su conciencia reducida y N-acetilcisteı´na como medida precautoria. El paciente entonces fue transferido a la Unidad de cuidados intensivos, en donde recibio´ una infusio´n de 6 g de l-carnitina sobre 16 h (aproximadamente 100 mg/Kg), con el objeto de normalizar su concentracio´n de amonia (como fue recomendado por la Unidad Nacional del UK para Venenos). Se realizo´ una hemodia´lisis para ayudar a remover el VPA. El intento inicial no fue exitoso debido a que el paciente tenı´a un pobre acceso venoso. A las 36 h despue´s de la admisio´n, la hemodia´lisis removio´ 0.5 L de fluido y una sesio´n adicional de hemodia´lisis (63 h despue´s de la admisio´n) removio´ otros 0.5 L de fluido. La recuperacio´n del paciente fue lenta, con un GCS de 6/15 al dı´a 4 y mejorı´a posterior de 12/15 el dı´a 6. Recibio´ 7 dı´as de nutricio´n parenteral total. Durante el periodo inicial, desarrollo´ trombocitopenia e hipocalcemia leve (Tabla 1). La hipocalcemia fue tratada con Calcichew D3 Forte (dos tabletas diariamente, Shire Pharmaceuticals). Se documentaron un nu´mero de pseudocrisis durante varias semanas. La terapia de VPA fue lentamente 1233

Analito

1234 Clinical Chemistry 57:9 (2011) 0.5–2.0

Lactato, mmol/L

4.3

15.8

—

112

70

44

2.9

300

1.18

2.21

—

—

7.42

22

26

145

Admisio´n

2h

—

17.2

30.6

92

60

38

6.9

323

—

2.19

⬎286

1000

7.40

30

22

153

24 h

6.4

19.8

40.2

64

37

36

—

323

1.12

2.00

221

1400

7.65

27

21

150

48 h

1.7

18.0

34.8

56

41

39

—

—

1.17

2.17

174

960

7.56

20

18

136

72 h

1.6

18.5

46.0

19

22

20

5.3

—

1.12

2.00

156

62

7.49

15

18

140

96 h

1.3

15.4

32.9

20

23

23

9.2

—

1.25

2.13

79

24

7.48

12

17

137

120 h

2.1

14.1

28.2

29

27

23

9.2

—

1.09

2.04

43

14

7.48

12

18

134

1.7

17.8

44.8

36

31

23

6.6

—

1.04

2.00

—

78

7.46

14

20

134

1 sema-na

—

16.9

36.7

225

31

31

—

—

—

2.15

—

131

—

12

24

136

2 sema-nas

—

15.4

25.8

75

34

34

—

—

—

—

—

116

7.48

10

28

138

3 sema-nas

—

15.5

29.6

48

33

34

—

—

—

2.19

—

51

—

10

26

137

4 sema-nas

1 Todos los ana´lisis se realizaron con plasma tratado con litio-heparina, excepto la glucosa (plasma tratado con fluoruro y EDTA), cuenta de sangre completa (potasio EDTA), calcio ionizado y lactato (sangre complete) y APTT y PT (citrato de sodio). 2 Los resultados de Calcio se ajustaron para dar una concentracio´n de calcio ajustada por medio de una fo´rmula que incluye las mediciones de concentraciones de calcio total en plasma y la concentracio´n de albu´mina en plasma (40.4 g/L) de la poblacio´n local. Este ajuste compensa variaciones en la concentracio´n de albu´mina. Los analitos de rutina en rin˜o´n e hı´gado no estuvieron dentro de los lı´mites de referencia durante la hospitalizacio´n. 3 ALT, alanina transferasa; APTT, tiempo activado parcial de tromboplastina; PT, tiempo de protrombina.

10–14

PT, s

23.0–35.0

35–50

Albu´mina, g/L

APTT, s

3.5–6.0

Glucosa, mmol/L

150–400

288–298

Osmolaridad, mOsmol/kg

Plaquetas, ⫻109/L

1.13–1.32

Ca Ionizado, mmol/L

⬍35

2.20–2.60

ALT,3 U/L

⬍55

Ca Ajustado, mmol/L2

50–100

Amonia, ␮mol/L

VPA, mg/L

7.38–7.44

6–16

pH

22–33

AG, mmol/L

135–145

Intervalo de referencia

HCO3 , mmol/L

⫺

Na , mmol/L

⫹

Tiempo desde la admisio´n

Tabla 1. Resultados bioquı´micos de rutina para el paciente durante la hospitalizacio´n.1

Estudio de Caso Clı´nico

Estudio de Caso Clı´nico reintroducida 7 dı´as despue´s de la admisio´n cuando las concentraciones en plasma fueron menores al intervalo terape´utico, pero se descontinuo´ 17 dı´as despue´s debido a la recurrencia de trombocitopenia. Se introdujo entonces lamotrigina con una dosis inicial de 25 mg una vez al dı´a. La dosis se ajusto´ despue´s de un periodo de 2 semanas a 100 mg diariamente (como paciente externo). El paciente fue dado de alta despue´s de 32 dı´as. ´N DISCUSIO En la mayorı´a de los casos publicados de sobredosis de VPA, los pacientes se recuperan entre las 24 y 48 h, a diferencia del paciente en este caso, en donde un GCS de 12 fue alcanzado solo hasta el dı´a 7 y el paciente no fue dado de alta hasta el dı´a 32. Este caso de toxicidad severa aguda por VPA da a relucir un nu´mero de caracterı´sticas bioquı´micas y metabo´licas asociadas con sobredosis de VPA, incluyendo encefalopatı´a hiperamone´mica con alcalosis respiratoria profunda, una acidosis metabo´lica AG incrementada, hipernatremia, hipocalcemia y trombocitopenia (1 ). Otras complicaciones reconocidas pero raras, las cuales no se observaron en este caso, incluyen bloqueo cardiaco, pancreatitis, falla renal aguda, alopecia, leucopenia, anemia y atrofia del nervio o´ptico (1 ). ENCEFALOPATI´A HIPERAMONE´MICA

La encefalopatı´a observada en este caso fue consecuencia de una hiperamonemia causada por la reduccio´n de consumo de glutamato celular y la activacio´n de receptores de N-metil-d-aspartato (1 ). El metabolito VPA 2-propil-2-a´cido penteno´ico, conocido como neurotoxin, tambie´n contribuyo´ a la encefalopatı´a. Raja y Azzoni (2 ) encontraron una correlacio´n positiva entre VPA y la concentracio´n de amonia en el plasma; sin embargo, la hiperamonemia se ha observado tanto en concentraciones terape´uticas como supra terape´uticas de VPA, implicando que otros factores pueden contribuir al desarrollo de hiperamonemia y por tanto pudieron ser considerados en el diagno´stico diferencial. Estos factores incluyen polifarmacia (e.g., fenitoı´na), dan˜o al hı´gado y desordenes gene´ticos subyacentes del ciclo de urea o metabolismo de la carnitina (3 ). Adema´s, algunos datos sugieren que la deficiencia preexistente de carnitina o deficiencia inducida de VPA pueden contribuir a la encefalopatı´a hiperamone´mica (4 ). El paciente tuvo un bajo GCS por varios dı´as despue´s de la admisio´n, a pesar de las concentraciones totales de VPA cercanas a la ventana terape´utica normal. Este GCS bajo puede haberse debido a la acumulacio´n del metabolito de VPA neuroto´xico 2-propil-2a´cido penteno´ico para VPA libe. En un caso previo (5 ), en el que las concentraciones totales de VPA cayeron

ma´s abajo del intervalo terape´utico, el paciente tenı´a au´n GCS bajo, pero con un incremento de concentracio´n de VPA libre. La edicio´n de VPA libe puede ser u´til en pacientes con alteracio´n cognitiva inexplicable. HEPATOTOXICIDAD

De manera interesante, el paciente no demostro´ ningu´n signo evidente de hepatotoxicidad. Las pruebas funcionales del hı´gado mostraron solo un dan˜o leve de reajuste en la admisio´n (Tabla 1). La actividad de las transaminasas en suero se incrementa en 30 a 50% de los pacientes despue´s de una sobredosis de VPA (6 ). Dicho cambio en la dependencia tipo 1 de hepatotoxicidad y por lo general es transitorio. En contraste, la hepatotoxicidad tipo 2 es un efecto colateral raro, potencialmente fatal del tratamiento de VPA que ocurre de semanas a meses despue´s de la exposicio´n inicial. Se piensa que se deba a una disfuncio´n mitocondrial o a disturbios en el metabolismo de los a´cidos grasos. Los mecanismos que se han propuesto para la hepatotoxicidad tipo 2 incluyen: (a) metabolitos reactivos a VPA (e.g., 2-propil-4a´cido penteno´ico), (b) deficiencia de carnitina, (c) deficiencia inducida por drogas de CoA, (d) hiperamonemia, (e) defectos metabo´licos familiares y (f) estress oxidativo (6 ). Se ha recomendado suspender el tratamiento de VPA si las transaminasas se incrementan en ⬎3 veces el lı´mite superior del normal (7 ). HIPERNATREMIA

Se piensa que la hipernatremia observada en este paciente se debe al Na⫹ presente en la preparacio´n de VPA. El hecho de que 100 mg de VPA contienen un estimado de 13.2 mg de Na⫹ probablemente explique la hipernatremia observada. Este caso es consistente con otro descrito en una publicacio´n previa (8 ), en donde la hipernatremia (Na⫹⬎145 mmol/L) se observo´ ma´s frecuentemente (5 de 27) en pacientes con concentraciones pico de VPA ⬎450 mg/L que en pacientes con concentraciones de ⬍450 mg/L (2 de 81 pacientes). ACIDOSIS DE AG

El incremento de AG observado en este caso es probablemente debido al VPA junto con acidosis la´ctica, que se piensa se deba al compromiso circulatorio. Chang y Abbot (6 ) reportaron un AG incrementado (⬎15 mmol/L) en 26% de los pacientes con concentraciones de VPA ⬎450 mg/L (aquellos con concentraciones menores de VPA no tienen incremento en AG). Es importante considerar otros aniones no medidos cuando aparece el AG incrementado, especialmente en un caso de sobredosis. Otros aniones potenciales incluyen ketoa´cidos (␤-hidroxibutirato y aceto-acetato), que se observan en quetoacidosis y a´cidos fo´rmico y Clinical Chemistry 57:9 (2011) 1235

Estudio de Caso Clı´nico

Figura 1. Metabolismo y transporte hepatocelular (“transporte de carnitina”) o VPA. 4-en-VPA, 2-propil-4 a´cido penteno´ico; ACoAS, acil. CoA sintetasa; CPT1, carnitina palitil transferasa 1; CT, translocasa carnitina; 2-en-VPA, 2-propil-2-a´cido penteno´ico. Adaptado de Lheureux y Hantson (1).

oxa´lico (observados en el envenenamiento por metanol y etilen-glicol, respectivamente). HIPOCALCEMIA

Tambie´n se observe hipocalcemia leve en este caso. A diferencia de la fenitı´na, que inhibe la hidroxilacio´n de la vitamina D, el VPA no interfiere con el metabolismo de dicha vitamina. Se ha propuesto que los metabolitos de VPA actu´en como aniones, por tanto uniendo los iones de calcio en plasma y causando hipocalcemia (9 ), y presumiblemente disminuyendo las concentraciones de calcio ionizado. Se piensa que la alcalosis en este caso contribuyo´ a disminuir la concentracio´n de calcio ionizado (Tabla 1). TROMBOCITOPENIA

La marcada trombocitopenia observada en el caso presentado es una caracterı´stica bien reconocida de la toxicidad del VPA y se debe a la supresio´n en la me´dula o´sea. La trombocitopenia tı´picamente ocurre cuando las concentraciones de VPA son ⬍450 mg/L (10 ). PAPEL DE LA CARNITINA EN EL TRATAMIENTO DE TOXICIDAD POR VPA

Se le proporciono´ al paciente carnitina (no se midio´ la carnitina en plasma). Adema´s la evidencia de su uso es 1236 Clinical Chemistry 57:9 (2011)

ampliamente anecdo´tica, la carnitina-I se recomienda para pacientes con sobredosis aguda de VPA que demuestran un nivel decreciente de conciencia, hiperamonemia o concentraciones de VPA ⬎450 mg/L (1 ). El VPA normalmente es metabolizado por el hı´gado vı´a la conjugacio´n de a´cido glucuro´nico, ␤-oxidacio´n mitocondrial y ␻-oxidacio´n citopla´smica (Fig. 1). En individuos sanos, la ␤-oxidacio´n es la vı´a predominante usada, en oposicio´n con la ␻-oxidacio´n y los metabolitos son relativamente no to´xicos. El VPA usado en terapia a largo plazo con altas dosis o despue´s de una sobredosis aguda de VPA lleva a un incremento en la ␻-oxidacio´n, lo que produce metabolitos to´xicos (e.g., metabolitos como 2-propil-4-a´cido penteno´ico y a´cido propio´nico). El papel de la carnitina es facilitar el transporte de a´cidos grasos de cadena larga del citosol al interior de la mitocondria por ␤-oxidacio´n para producir acetil-CoA para el ciclo de Krebs. El transporte de enzimas conocido colectivamente como “transporte de carnitina” (Fig. 1) tambie´n se utilizan en el metabolismo de VPA, ası´ que cualquier deplecio´n de carnitina –sea por biosı´ntesis endo´gena reducida, ingesta alimentaria (raro en individuos bien nutridos), o reabsorcio´n tubular reducida- podra´ afectar el metabolismo del VPA.

Estudio de Caso Clı´nico

PUNTOS PARA RECORDAR • La toxicidad aguda severa del VPA puede ser caracterizada por varias anormalidades bioquı´micas, incluyendo hiperamonemia, hipernatremia, hipocalcemia incremento en la osmolalidad, desequilibrio anio´nico, alcalosis respiratoria, acidosis metabo´lica e incremento en la actividad de las transaminasas. • La funcio´n cognitiva alterada puede ser observada en pacientes que han ingerido sobredosis de VPA, au´n cuando las concentraciones totales de VPA son cercanas o ma´s bajas de la ventana normal terape´utica. Este sı´ntoma puede deberse a la acumulacio´n del metabolito 2-propil-2-a´cido pento´ico del VPA neuroto´xico. • Se ha propuesto que la hiperamonemia inducida por VPA sea mediada por deficiencia de carnitina; por tanto, un suplemento de 1-carnitina puede prevenir o atenuar la hiperamonemia.

Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas para la concepcio´n y disen˜o, adquisicio´n de datos o ana´lisis e interpretacio´n de ´estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en cuanto a su contenido intelectual y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Deslinde de responsabilidades o potenciales conflictos de intere´s: Ningu´n autor declaro´ conflicto de intere´s alguno.

Referencias 1. Lheureux PE, Hantson P. Carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity (Carnitina en el tratamiento de toxicidad inducida por a´cido valpro´ico). Clin Toxicol (Phila) 2009;47:101–11. 2. Raj M, Azzoni A. Valproate-induced hyperammonaemia (Hiperamonemia inducida por Valproato). J Clin Psychopharmacol 2002;22:631–3. 3. Carr RB, Shrewsbury K. Hyperammonemia due to valproic acid in the psychiatric setting (Hiperamonemia debida al a´cido valpro´ico en la pra´ctica psiquia´trica). Am J Psychiatry 2007;164:1020 –7. 4. Gidal BE, Inglese CM, Meyer JF, Pitterle ME, Antonopoulos J, Rust RS. Dietand valproate-induced transient hyperammonemia: effect of l-carnitine (Dieta y hiperamonemia temporal inducida por valproato). Pediatr Neurol 1997;16:301–5. 5. Mayerhoff DI, Nurenberg J, Shah S, Schleifer SJ. Neurotoxicity associated with free valproic acid (Neurotoxicidad asociada con a´cido valpro´ico libre). Am J Psychiatry 2005;162:810. 6. Chang TKH, Abbott FS. Oxidative stress as a mechanism of valproic acid associated hepatotoxicity (Estress oxidativo como un mecanismo del a´cido valpro´ico asociado con hepatotoxicidad). Drug Metab Rev 2006; 38:627–39. 7. Warner A, Privitera M, Bates D. Standards of laboratory practice: antiepileptic drug monitoring (Esta´ndares de pra´ctica de laboratorio: monitoreo de drogas antiepile´pticas). Clin Chem 1998;44:1085–95. 8. Sztajnkrycer MD. Valproic acid toxicity: overview and management. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:789 – 801. 9. Kulak CA, Borba VZ, Bilezikian JP, Silvado CE, Paola L, Boguszewski CL. Bone mineral density and serum levels of 25 OH vitamin D in chronic users of antiepileptic drugs (Densidad de minerales o´seos y niveles de suero de 25 OH vitamina D en usuarios cro´nicos de drogas antiepile´pticas). Arq Neuropsiquiatr 2004;62:940 – 8. 10. Spiller HA, Krenzelok EP, Klein-Schwartz W, Winter ML, Weber JA, Sollee DR, et al. Multicenter case series of valproic acid ingestion: serum concentrations and toxicity (Series de casos multicentre de ingestion de a´cido valpro´ico: concentraciones de suero y toxicidad). J Toxicol Clin Toxicol 2000;38:755– 60.

Comentario Jonathan H. Pincus*

El a´cido valpro´ico fue aprobado por la Administracio´n de Drogas y Alimentos en 1978 como un antiepile´ptico. En 1995, fue aprobado para su uso en el tratamiento de manı´as, una indicacio´n que llevo´ a una expansio´n correspondiente de casos de sobredosis. El valproato deteriora el metabolismo de a´cidos grasos y agota la carnitina, por lo tanto inducen un tipo de defecto mitocondrial. Tambie´n interfiere con el ciclo de urea, incrementando las concentraciones de amonia. La infusio´n de carnitina se vuelve parte del tratamiento aceptado por sobredosis de valproato,

Neurologı´a, Centro de Asuntos Me´dicos de Veteranos, Washington, DC. * Dirigir correspondencia al autor a: Neurology, Veterans Affairs Medical Center, 50 Irving St. NW, Washington, DC 20422. E-mail [email protected]. Recibido para publicacio´n Junio 10 de 2011. Aprobado para publicacio´n Junio 30 de 2011.

aunque estudios no controlados de la efectividad de este tratamiento hayan sido completados. El a´cido valpro´ico causa por lo comu´n incrementos asintoma´ticos de amonia y amilasa/lipasa. La revisio´n de rutina de estos analı´tos es innecesaria y no recomendable, pero si los sı´ntomas tales como nausea, vo´mito y confusio´n ocurren-con o sin temblores, asterixis o dolor abdominal- puede ser razonable medir el amonio y las enzimas pancrea´ticas en suero. Cuando se sospecha de pancreatititis, debe medirse el calcio en suero para descartar la hipocalcemia causada por la formacio´n de sales de calcio. El valproato es extraordinariamente seguro cuando las concentraciones de sangre se encuentran alrededor del intervalo terape´utico (50 a 100 ␮g/mL) y au´n cuando aumenten las concentraciones tanto como 350 ␮g/mL en personas sin sı´ntomas acompan˜antes. Los hallazgos de laboratorios u´nicos no son suficiente Clinical Chemistry 57:9 (2011) 1237

Estudio de Caso Clı´nico razo´n para alterar la terapia, especialmente si el valproato parece estar ayudando. En concentraciones to´xica, el valproato puede inducir una falla hepa´tica fatal que parece ser sı´ndrome de Reye, o puede inducir una pancreatitis fatal. Cuando las concentraciones de drogas exceden los 500 ␮g/mL, por lo general la conciencia es afectada. Cuando las concentraciones alcanzan los 800 ␮g/mL, por lo general esta´ presente un coma que requiere intubacio´n. Siendo notorio que las formas con cubierta ente´rica causan coma prolongado, justificando un vigoroso lavado ga´strico. Los intentos de suicidio causan una enfermedad aguda. Cuando las concentraciones de calcio en suero son bajas, puede sospecharse una pancreatitis con formacio´n de sales de calcio en la grasa abdominal. Cu-

ando es probable que ocurra un intento de suicidio, debe medirse la amilasa/lipasa. Un incremento marcado en amonio en suero va acompan˜ado generalmente de hiperventilacio´n y alcalosis respiratoria; por tanto el pH puede perderse debido a que la acidosis la´ctica puede ser provocada por falla mitocondrial.

Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas para la concepcio´n y disen˜o, adquisicio´n de datos o ana´lisis e interpretacio´n de ´estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en cuanto a su contenido intelectual y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Deslinde de responsabilidades o potenciales conflictos de intere´s: Ningu´n autor declaro´ conflicto de intere´s alguno.

Comentario Roger L. Bertholf*

El destino metabo´lico de una droga se ve influenciado por varios factores incluyendo polimorfismo gene´tico en las enzimas involucradas en las vı´as metabo´licas, la presencia de otras drogas que inhiben o inducen el metabolismo y la concentracio´n de la droga. La u´ltima consideracio´n es particularmente importante en sobredosis, debido a que algunas de las vı´as metabo´licas en las que la desintoxicacio´n de las drogas pueden volverse cofactores saturados o conjugados que pueden agotarse, dirigiendo a acumulacio´n de metabolitos to´xicos que son producidos solo en cantidades insignificantes cuando la concentracio´n en plasma de la droga es menor al umbral de toxicidad. Un ejemplo caracterı´stico es la acumulacio´n de un hepatoto´xico intermedio en el metabolismo del acetaminofe´n cuando la reserva hepa´tica de glutatio´n, que desintoxica los intermedios, se agota por exceso de droga. El valproato se conjuga extensivamente con el a´cido glucoro´nico, ma´s de la mitad de una dosis ingerida es excretada en la orina como el glucoro´nido, junto con pequen˜as cantidades de metabolitos de valproato hidroxilado y su glucoro´nido. La desaturacio´n de valproato, ordinariamente una vı´a menor, puede volverse clı´nicamente

Departamento de Patologı´a, Universidad de Florida, Centro de Ciencias de la Salud Jacksonville, FL. * Dirigir correspondencia al autor a: Department of Pathology, UFHSC/Jax, 655 West 8th St., Jacksonville, FL 32209. Fax 904-244-4290; e-mail roger.bertholf@ jax.ufl.edu. Recibido para publicacio´n: Junio 9 de 2011. Aceptado para publicacio´n: Junio 20 de 2011.

1238 Clinical Chemistry 57:9 (2011)

importante en concentraciones supraterape´uticas de la droga. Los metabolitos 2 propil-4-a´cido penteno´ico (4ene) y 2-propil-2,4-a´cido pentadieno´ico (2,4-diene-) se consideran hepatoto´xicos. Au´n no se ha establecido si los metabolitos son neuroto´xicos. Otra consideracio´n en la evaluacio´n de concentraciones de drogas y la toxicidad asociada con sobredosis es la fraccio´n de droga asociada a la proteı´na. En concentraciones terape´uticas en plasma, ⬎90% del a´cido valpro´ico esta´ asociado a proteı´nas, esta fraccio´n no es farmacolo´gicamente activa. El valproato unido a sitios de proteı´nas en plasma que son fa´cilmente saturables, sin embargo, y con concentraciones de valproato en plasma modestamente mayores que el ma´ximo terape´utico, la fraccio´n de valproato total unido a proteı´nas comienza a decrecer. Por lo tanto, una sobredosis puede llevar una cantidad desproporcionadamente mayor de droga a tejidos que una dosis terape´utica, produciendo que escale a toxicidad ra´pidamente. Una fraccio´n mayor no unida, sin embargo, podrı´a mejorar la remocio´n de la droga de la sangre por hemodia´lisis.

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