MARIA RUBIO SOTES

LIBERACION DE METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO POR MONOCITOS CIRCULANTES EN EL ASMA DE DIFERENTES ETIOLOGíAS.

Directores

Prof. D. Amador Schúller Pérez Catedrático Emérito de Patologla Médica Prof. D. Angel Ortega Núñez Profesor Numerario de Patologia Médica

TESIS DOCTORAL

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID Facultad de Medicina Departamento de Medicina Año 1991

MINISTEPIO CE SANIOAO Y CONSUMO INSTITUTO

NACIONAL OK LA SALUO

Hospital Universitario San Carlos Ciudad Univenitaija 2804 CM AO A lO

Universidad Conptutense Departamento de Medicina

D.MANUEL DIAZ-RtJBIO, Director del Departamento de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid,

INFORMA: que el proyecto de Tesis Doctoral que presenta DM. Maria Rubio Sotés titulado “Liberación de metabolitos del ácido araquidónico por monocitos circulantes en el asma de diferentes etiologías”, realizado bajo la dirección de los Profesores D. Amador SchUller Pérez y D. Angel Ortega Núñez, reúne lo requisitos necesarios para poder optar al Grado de Doctor. Por lo que expido el presente certificado a petición o

o o o o o o o o

de la interesada en

Madrid, a doce de Marzo de mil novecientos noventa y uno.

Edo.

MINISTERIO CE SANIOAO Y CONSUMO INSTITUTO

NACIONAL

DE LA SALLIO

Hospital Universitario San Carlos Ciudad UnivcrsiuuIa 25 OtO-U

ADfi It

Universidad Cawtutense Departamento de Medicina

D.AMADOR SCHtYLLER PEREZ, Catedrático Emérito de Patología Médica,

CERTIFICO: que D’ Maria Rubio Sotés ha realizado bajo mi dirección el trabajo de investigación correspondiente a su Tesis Doctoral titulada “Liberación de metabolitos del ácido araquidónico por monocitos circulantes en el asma de diferentes etiologías”. Este trabajo reúne las condiciones necesarias para obtener el Grado de Doctor, por lo que doy mi conformidad para ser presentado a tal fin.

Y para que conste, fino el presente en Madrid, a doce de Marzo de mil novecientos noventa y uno. O O O O O O O - —

O

o

~1~ -

-

—

o. Prof. A. SchUller Pérez.

e

u

HOSPITAL GENERAL “GREGORIO MARAÑON” UNIVERSIDAD COMPLUTENSE FACULTAD DE MEDICINA DE MADRID

D. ANGEL ORTEGA NUNEZ, Profesor

Numerario

de Patología

Médica,

CERTIFICO: que O’ Maria Rubio Sotés ha realizado bajo mi dirección el trabajo de investigación correspondiente a su Tesis Doctoral titulada “Liberación de metabolitos del ácido araquidónico por monocitos circulantes en el asma de diferentes etiologías” Este trabajo reúne las condiciones necesarias para obtener el Grado de Doctor, por lo que doy mi conformidad para ser presentado a tal fin.

Y para que conste, fino el presente en Madrid, a doce de Marzo de mil novecientos noventa y uno.

Fdo. Prof .‘A..Oftega Núñez.

1.— INDICE GENERAL

i

1.-

II III.IV V .—

.

.-

-

INDICE GENERAL

1

•

DEDICATORIA x AGRADECIMIENTOS xii. ABREVIATURAS EMPLEADAS xlv INTRODUCCION Revisiones bibliográficas 1 1.— Asma bronquial. Definición 2 2.— Fisiopatología 7 2.1 Mecanismos inmunológicos 8 2.1.1,— células implicadas 13 2.2 Otras vías 16 2.2.1.— Infecciones viricas 16 2.2.2.- Teoría del bloqueo beta adrenérgico 19 2.2.3.— Alteraciones de la actividad inhibitoria no adrenérgica-no colinérgica (NANa) 22 2.2.4.— Alteraciones en la regulación de la concentraciónintrecelular de calcio 24 2.2.5.— Inflamación y liberación de mediadores 25 3.— Asma e intolerancia a A.I.N.E 30 3.1 Reactividad cruzada 32 3.2 Teorías patogénicas 33 3.2.1.- Mecanismo inmunológico 33 3.2.2.- Hipótesis de activación del complemento.... 33 3.2.3.— Teoría genética 34 3.2.4.— Liberación de mediadores por las células cebadas/basófilos 35 3.2.5.— Intervención de los eosinófilos 37 3.2.6.- Intervención de las plaquetas 37 3.2.7.— Acción de los A.I.N.E. sobre el metabolismo del ác. araguidónico 38 4.- Metabolismo del Lo. araquidónico 40 4.1 Producción de eicosanoides en tejidos y células 42 4.2 Receptores tisulares de eicosanoides 45 4.3 Acciones fisiológicas de los eicosanoides.. 47 5.— Elcosanoides en enfermedades alérgicas 51 5.1 Elcosanoides y asma humano. Estudios sobre su posible intervencion 52 5.2 Eicosanoides y asma por intolerancia a A.I.N.E 56 6.- Papel de los macrófagos alveolares y monocitos .—

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—

u

periféricos en el asma bronquial VI HIFOTESIS DE TRABAJO VII.- MATERIALES Y METODOS 1.— Materiales utilizados 2.— Pacientes 3.— Métodos 3.1 Obtención de monocitos 3.2 Comprobación de la capacidad de los monocitos para liberar eicosanoides 3.3 Relación del número de células sembradas con la producción de LTB 3.4 Estímulos empleados 3.5 Método de adición de estímulos en los pacientes estudiados 3.6 Cuantificación de eicosanoides 3.6.1.- Leucotrieno B 3.6.2.— Leucotrieno C4/D4/E 3.6.3.- Leucotrieno 04 especifico (anticuerpo monoclonal) 3.6.4.- Prostaglandina D 3.6.5.- Tromboxano B VIII.- RESULTADOS i.— cuantificación de eicosanoides tras los distintos estímulos 2.- Cálculo estadístico 3.— Diferencias estadisticamente significativas entre la basal de cada grupo y los estímulos empleados 4.— Comparación de la producción de eicosanoides tras el estimulo con ionóf oro de calcio y tras AAS + ionóforo de calcio 5.— Comparación entre el grupo A (controles sanos) y los restantes grupos IX DISCUSION 1.— Hallazgos en la producción basal de eicosanoides de individuos sanos 2.— Análisis de la respuesta a los estímulos en todos los grupos 3.— Comparación con los datos de la literatura 4.— Actuación del ác. acetilsalicílico en la liberación de eicosanoides .-

.—

61 69 78

.79 81 85 85

.-

87

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87 88

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90 91

92 95 99 102 105 108 109 110

111

114 115 117 118 120 130

132

iii

X XI

..—

CONCLUSIONES INDICE DE FIGURAS Fig. 1 Esquema del proceso de membrana para liberación de mediadores químicos Fig, 2 Representación esquemática de los fosfolipidos Fig. 3 Vía de generación del ác. araquidónico a partir de fosfatidilinositol Fig. 4 Resúmen de las vías metabólicas del ác. araquidónico Fig. 5 Mecanismos de biosíntesis de prostaglandinas y tromboxanos Fig. 6 Formación de leucotrienos Fig. 7 Formación de lipoxinas Fig. 8 Producción de eicosanoides por las distintas células Fig. 9 . Modelo teórico de receptor de eicosanoides Fig. loe— Antes y después de la centrifugación.... Fig. 11.— Producción de LTB4 en relación con. el número de células tras el estimulo con ionóf oro de calcio A—23187 Fig. 12.- Estudio del estímulo con diluciones de anti-IgE en la producción de LTB4.... Fig. 13.— Comprobación de diluyentes en la producción de LTB4 en sanos Fig. 14.— Esquema teórico del raioinmunoensayo para cuantificar eicosanoides Fig. 15.— Representación de la curva standard para la cuantificación de LTB Fig. 16.— Representación de la curva standard para la cuantificación de LTC4/D4/E4.... Fig. 17.- Representación de la curva standard para la cuantificación de LTC4 (anticuerpo monoclonal) Fig. 18.— Representación de la curva standard para la cuantificación de PGD Fig. 19.- Representación de la curva standard para la cuantificación de TxB Fig. 20.- Representación de las diferencias estadísticas del FEV1 entre el grupo

•

138 143

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-

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148 149 150

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154 155 156 157 158 159 160 161 162

iv

Fig.

Fig.

Fig.

Fig.

Fig.

Fig.

Fig.

Fig.

Fig.

Fig.

A y los grupos B, C, D, y E 21.- Grupo A: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de LTB4, basal y tras los diferentes estímulos 22.— Grupo A: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de LTC4/D4/E4, basal y tras los diferentes estímulos 23.- Grupo A: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de PCa2, basal y tras los diferentes estímulos 24.— Grupo A: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de TxB2, basal y tras los diferentes estímulos 25.- Grupo B: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de LTB4, basal y tras los diferentes estímulos 26.— Grupo B: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de LTC4/D4/E4, basal y tras los diferentes estímulos 27.- Grupo B: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de PGD2, basal y tras los diferentes estímulos 28.- Grupo B: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de TxB2, basal y tras los diferentes estímulos 29.- Grupo C: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de LTB4, basal y tras los diferentes estímulos 30.- Grupo O: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de LTC4/D4/E4, basal y tras los diferentes estímulos.

163

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y

Fig. 31.— Grupo C: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de PGD2, basal y tras los diferentes estímulos Fig. 32.— Grupo O: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de TxB2, basal y tras los diferentes estímulos Fig. 33.— Grupo D: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de LTB4, basal y tras los diferentes estímulos Eig. 34.— Grupo D: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de LTC4/D4/E4, basal y tras los diferentes estímulos Fig. 35.- Grupo D: representación de las medias y D.S. de los log. de La producción de PGD2, basal y tras los diferentes estímulos Fig. 36.- Grupo D: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de TXB2, basal y tras los diferentes estímulos Fig. 37.— Grupo E: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de LTB4, basal y tras los diferentes estímulos Fig. 38.— Grupo E: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de LTC4/D4/E4, basal y tras los diferentes estimulas Fig. 39.— Grupo E: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de PGD2, basal t tras los diferentes estímulos Fig. 40.- Grupo E: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de TxB2, basal y tras los diferentes estímulos Fig. 41.— Grupo A: representación de las medias -

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vi

Fig.

42.-

Fig. 43.—

Fig. 44.—

Fig. 45.-

Eig. 46.—

Fig. 47.-

Fig. 48.-

Fig. 49.-

Fig. 50.-

y D.S. de los log. de la producción de los distintos eicosanoides tras el estimulo con ionóf oro de calcio (1) y AAS + ionóf oro de calcio (AAS+I) Grupo B: representación de las medias y D.S. de los log. de la producción de los distintos eicosanoides tras el estimulo con ionóforo de calcio (1) y AAS + ionóforo de calcio . Diferencias significativas 195 Fig. 53.— Comparación de la producción de eicosanoides entre el grupo A (controles sanos) y el grupo E (asma intrínseco con intolerancia a A.I.N.E.). Diferencias significativas 196 XII .—INDICE DE TABLAS 197 Tabla 1 Mediadores activos sobre vasos y músculo liso 198 Tabla II Mediadores enzimáticos 200 Tabla III.- Mediadores quimiotácticos 201 .—

.

—

Tabla IV •

Mediadores implicados en la patogénesis del asma humana 204 Tabla V • Protocolo empleado para el diagnóstico de intolerancia a A.I.N.E 205 Tabla VI • Elcosanoides encontrados en tejidos y células humanas 207 Tabla VII. Factores liberados por macrófagos y monocitos que pueden influir en el asma.. 208 Tabla VIII— Actividades de los metabolitos del A.A. producidos por la vía ciclooxigenasa 209 Tabla IX • Actividades de los metabolitos del A.A. 210 producidos por la vía lipooxigenasa Tabla X Eicosanoides encontrados en enfermedades alérgicas humanas 212 Tabla XI Características clínicas de los pacientes del grupo A (sanos) 213 Tabla XII.- Características clínicas de los pacientes 214 del grupo B (polínicos).. Tabla XIII— Características clínicas de los pacientes -

viii

del grupo C (asma intrínseco moderado) 215 Tabla XIV.- Características clínicas de los pacientes del grupo D (asma intrínseco severo) 216 Tabla XV Caracteristicas clínicas de los pacientes del grupo E (asma intrínseco con intolerancia a A.I.N.E.) 217 Tabla XVI.- Provocaciones con A.I.N.E. en los pacientes del grupo E 218 Tabla XVII. Comprobación de la capacidad de los monocitos para liberar eicosanoides 219 Tabla XVIII Número de células sembradas por pocillo en cada uno de los pacientes de los cincogrupos 220 Niveles de eicosanoides obtenidos en Tabla XIX. el grupo A 221 Tabla XX Niveles de eicosanoides obtenidos en el grupo B 222 Tabla XXI. Niveles de eicosanoides obtenidos en el grupo C 223 Tabla XXII— Niveles de eicosanoides obtenidos en el grupo D 224 Tabla XXIII. Niveles de eicosanoides obtenidos en el grupo E 225 Tabla XXIV- Incremento en la producción de eicosanoides respecto a la basal en los diferentes grupos, tras los estimulos empleados. Diferencias significativas.... 226 Tabla XXV.- Resúmen de la significación estadística de la producción de eicosanoides tras el estimulo con ionóforo de calcio y AAS + ionóf oro de calcio en los distintos grupos 227 XII.— BIBLIOGRAFíA 228 ...

-

-

ix

II.- DEDICATORIA

x

A MX MADRE Y HERMANA A MI PADRE ‘Un memorian”

xi

III.— AGRADECIMIENTOS

xii

Esta Tesis que se presenta para optar al grado de Doctora en Medicina es fruto, en primer lugar, de una experiencia clinica adquirida a lo largo de muchos años de trabajo en la Sección de Alergologia del Hospital General Gregorio Marañón de Madrid, en los que he aprendido de todos los compañeros con los que he compartido dicho trabajo, y en segundo lugar, de la experiencia y enseñanza recibida de los miembros del Departamento de Medicina Experimental del mismo Hospital. A todos quiero expresar mi agradecimiento, y desearía no olvidar a ninguno de ellos: —

Prof. Dr. D. Angel Ortega Núñez, amigo y maestro en todos

los campos de la Medicina y codirector de esta Tesis. —

Prof. Dr. D. Amador Sch{iller Pérez, de quien he recibido

lecciones magistrales, codirector de esta Tesis. —

Dr. D. Pedro García Barreno, que me facilitó el trabajo

en el Depertamento de Medicina Experimental. —

Dr.

D. Jorge Moscat Guillén,

sin cuya eficaz gula no

hubiese podido realizarlo. —

Hospital

Todos

los médicos de

la

Sección de

General Gregorio Marañón de Madrid,

Alergologia

del

por su constanta

apoyo, amistad y magnífica colaboración laboral. —

Dr. D. Juan Francisco del Cañizo López, asesor constante

del estudio estadístico. —

Por último, al Fondo de Investigaciones Sanitarias de la

Seguridad Social,

por

la concesión de

la Beca

89/0007

que ha

posibilitado la realización del presente trabajo. xiii

IV.

-

ABREVIATURAS EMPLEADAS

xiv

A.A. A.A.S. A.I.N.E. AGEP AM?

AMP c MP -

01 02

03

Sa C

3b

CGDS CH50 cpm

CTMC DAG DHA DM50 ECF—A

ECP ETOH FEM FEV1

FVC g H.B. HESS HETE HPETE lE-A

1 gE IgE-Fc IgG IgG4 Ionof 1P3 LEA

LTB4 LTC4 LTD4 LTE4

LTs LXA

Acido Araquidónico Acido acetilsalicilico Antiinflamatorios no esteroideos Acetilglicerilfosforilcolina Adenosin monofosfato Adenosin monofosfato cíclico Adenosin trifosfato Fragmento 1 del complemento Fragmento 2 del complemento Fragmento 3 del complemento Anafilotoxina del fragmento 3 del complemento Fracción b del fragmento 3 del complemento Fragmento 4 del complemento Anafilotoxina del fragmento 5 del complemento Cromoglicato disódico Capacidad hemolítica del complemento al 50% Cuentas por minuto Célula cebada del tejido conectivo 1, 2—diacilglicerol Dihidroalprenolol Dimetilsulf óxido Factor quimiotáctico de los sosinófilos de la anafilaxia Proteina catiónica del eosinófilo Etanol Flujo expiratorio máximo Volúmen expiratorio forzado en el primer segundo Capacidad vital forzada Unidad de campo centrífugo relativo Hiperreactividad bronquial solución salina balanceada de Hank Acido hidroxieicosatetraenoico Acido hidroperoxieicosatetraenoico Factor inflamatorio de la anafilaxia Inmunoglobulina E Fragmento C de la inmunoglobulina E Inmunoglobulina G Inmunoglobulina G, subclase 4 lonóforo de calcio A—23187 Inositol trifosfato Lavado broncoalveolar Leucotrieno E4 Leucotrieno 04 Leucotrieno D4 Leucotrieno E4 Leucotrienos Lipoxina A xv

LXB MMC MMEF

NANC NCF NCF-HMW PAF PBM PBS PGD2 PGE2 PGF2« PGI2 PGs PI rpm SRS-A TXA2 TxB2 Txs VI?

VRS

Lipoxina B Célula cebada de mucosa Máximo flujo medio expiratorio Actividad inhibitoria no adrenérgica, no colinérgica Factor quimiotáctico de neutrófilos Factor quimiotáctico de neutrófilos de alto peso molecular Factor agregante de plaquetas Proteina básica mayor del eosinófilo Buffer fosfato salino Prostaglandina D2 Prostaglandina E2 Prostaglandina E2 alta Prostaglandina 12 Prostaglandinas Fosfoinositidos Revoluciones por minuto Sustancia de reacción lenta de la anafilaxia Tromboxano A2 Tromboxano E2 Tromboxanos Péptido intestinal vasoactivo Virus respiratorio sincitial

xvi

y.

-

INTRODUCCIDE Revisiones Bibliográficas

1

IT

..

ASMA BRONQUIAL 1. —DEFINICION

A pesar de que el término asma como designación de una enfermedad disneica fué utilizado por los griegos, no existe en la actualidad una definición satisfactoria de esta enfermedad, debido fundamentalmente a que tampoco se conoce su fisiopatología a la perfección. Las definiciones más recientes se extienden en una

serie

de

explicaciones,

que

sólo

traducen

este

desconocimiento. Las más satisfactorias son las siguientes: En 1962 (1) el Comité de Estandarizaci6n Diagn6stica de la Sociedad Torácica Americana la define como: “Asma es una enfermedad caracterizada por un incremento de la respuesta

de la tráquea y bronquios frente a una variedad

de

estímulos, manifestada por extenso estrechamiento de las vías aéreas

que cambia en severidad bien

espontáneamente

o como

resultado del tratamiento. El término asma no es apropiado para el estrechamiento bronquial que resulta de infección bronquial (bronquitis (enfisema>

aguda o crónica), o de alteraciones

de enfermedad obstructiva cardiovasculares”.

pulmonar

El asma, como es

definido aquí, puede ocurrir en sujetos con otras enfermedades broncopulmonares

o cardiovasculares,

pero en estas circunstancias

la obstrucción de las vías aéreas no está relacionada de forma causal con estas enfermedades. Sin embargo, esta definición no fué aceptada por el grupo de la Fundación Ciba, porque la define como “enfermedad”. Más recientmente un grupo de expertos

de la Fundación

de

Alergia de América ha elaborado estas definiciones y propone una

2

serie de criterios

diagnósticos.

(2>:

“El asma se define como episodios recurrentes

de sibilancias

o disnea, caracterizados por un incremento significativo en la resistencia

al

tratamiento,

flujo

aéreo.

Bien

se alcanzan períodos

espontáneamente de remisión

o

mediante

completa

o casi

completa de síntomas acompañados de una disminución sustancial de la resistencia al flujo aéreo”. Una persona se dirá que padece asma cuando se encuentran los siguientes criterios: —

—

Episodios recurrentes de sibilancias o disnea. Demostración objetiva mediante pruebas de función pulmonar

de aumento significativo de la resistencia al flujo aéreo durante los episodios,

y de mejoría

cuando el paciente

está

libre

de

síntomas espontánemaente o mediante tratamiento. Son aceptables varias medidas del flujo aéreo: capacidad vital forzada (FVC), volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1>, flujo espiratorio medio (FEM), o máximo flujo meso espiratorio (I4MEF>. Se adopta de forma tentativa la medida del

flujo

debe

la siguiente

estandarización:

ser menor de 50% del valor

normal durante un episodio asmático,

teórico

mientras debe mejorar a más

del 80% del teórico normal cuando el paciente está asintomático. Durante el tiempo en que el paciente

está asintomátioco

se debe

utilizar la provocación con exposición al alergeno, metacolina o ejercicio

para demostrar

la reducción

requerida

en la medida

del flujo. Estos

criterios

son los preferentes,

pero cuando no se

realizan pruebas funcionales respiratorias o los resultados no corresponden con los criterios

estándares

se pueden utilizar

los 3

siguientes para un diagnóstico presuntivo de asma: 1. Episodios

recurrentes

o más de los criterios

de sibilancias

o disnea,

más uno

siguientes:

2. Durante los episodios, la existencia de dos o más signos diferentes de las pruebas de función pulmonar de incremento de la

resistencia

dificultosa, inspiratorias,

de

jadeo

vías

aéreas,

inspiratorio

espiración

tales

como

y espiratorio,

forzada

músculos respiratorios accesorios,

prolongada

respiración retracciones

o

uso

de

los

con desaparición de tales

signos cuando el paciente está asintomático, bien espontáneamente o bajo un tratamiento óptimo. 3. Recuento total de eosinófilos sanguíneos sobre 400/mm3 durante el tiempo en que el paciente presenta sintomas y no está siendo tratado con corticoides. 4.A. Historia en

dos

ocasiones

de episodios por

inducidos

exposición

a

un

o agravados material

al menos

alergénico

reconocido, aparición o empeoramiento estacional de los sintomas, como en primavera, verano al menos durante dos años. 4.B. Pruebas cutáneas con aparición de pápula y eritema con una dilución apropiada y un extracto del material alergénico apropiado a la exposición específica o estacional dilución

apropiada

se

puede

definir

sólo

a

(el término

través

de

la

experiencia de un extracto particular) Se puede utilizar el término de probable asma cuando están presentes los criterios 1 y 4.A o cuando están presentes el 1 y 4.B, pero el criterio 4.A se ha encontrado sólo en una ocasión o sólo durante un año. Se puede utilizar el término de posible asma cuando está 4

presente el criterio 1 y la historia sugiere que el criterio 2 se puede encontrar durante un episodio, pero dicho episodio no ha sido presenciado por un médico. A continuación la Fundación de Alergia de América cita una lista de posibles alergenos. En 1981 (3> un Comité de la Sociedad Torácica Anericana ha propuesto la siguiente definición modificada de la dada en 1962: “La característica

primaria de los individuos asmáticos es

la obstrucción reversible y episódica de las vías aéreas”. El término reversible —

se refiere

a

En el momento de la obstrucción el sujeto deberla mostrar

mejoría de los test utilizados para medir la reversibilidad de más de dos desviaciones estándar. —

Se deben utilizar corticoides como prueba antes de llegar

a la conclusián de que la obstrucción es irreversible. La obstrucción de las vías aéreas: —

Se puede manifestar como tos periódica, opresión torácica,

sibilancias —

o disnea o prácticamente

sin síntomas.

Se asocia con aumento de la respuesta de la tráquea y

bronquios a varios estímulos, mediados por sustancias tales como metacolina o histamina. —

Está

asociado con cambios

en la

severidad que puede

ocurrir tanto de forma espontánea como tras tratamiento. Vuelven a insistir

en que la palabra

asma no es apropiada

para indicar el estrechamiento bronquial que resulta sólo de infección bronquial o enfermedad cardiovascular. El asma se puede presentar en pacientes con otras enfermedades broncopulmonares 5

o cardiovasculares, pero en estos casos la obstrucción de las vías

aéreas

no

está

relacionada

de

forma

causal

con

estas

enfermedades. El defecto básico del asma parece ser una alteración en el huésped que periódicamente conduce a una contracción excesiva del músculo liso e hipersecreción de moco en el árbol bronquial y a edema de la mucosa. huésped

parece

En algunas circunstancias el defecto del

estar

claramente

relacionado

con

un

estado

inmunológico alterado que afecta a la IgE (reaginas) o incluso IgG, pero en otros la causa subyacente del defecto no puede ser determinada. Puede servir de ayuda en la identificación del asma alérgico

la historia personal o familiar de manifestaciones

alérgicas. Varios estímulos pueden iniciar la obstrucción de las vías aéreas en sujetos susceptibles. La obstrucción puede resultar de inhalación

de alergenos,

ingestión

de alimentos

o

drogas,

o

inyecciones. A veces parecen iniciar o exacerbar el episodio las infecciones agudas del tracto respiratorio superior, o reacciones emocionales, y otras veces parecen ser responsables dos o más de estos factores conjuntamente. En otras ocasiones no se pueden descubrir Se

los estímulos

iniciadores

debe diferenciar del

de algunos episodios.

asma un

estado transitorio

de

hiperreactividad, que es inducido por factores temporales tales como

la

administración

de vacunas

viricas,

bronquialitis

o

agentes sensibilizantes específicos en un tiempo concreto. En conclusión,

el asma es una enfermedad de obstrucción

difusa, no uniforme de las vías aéreas que varia ampliamente en severidad, tanto de forma espontánea como mediante tratamiento. 6

.

Los pacientes con asma tienen eosinofilia en sangre o esputo cuando la enfermedad es activa. Este concepto de asma sirve como definición descriptiva y operacional, sin especificar causa o patogénesis. En un simposium de expertos, al cabo de tres días de discusión, concluyeron que no se puede definir

el asma con los conocimientos

actuales.

2.- FISIOPATOLOGíA Tradicionalmente, se ha concedido la mayor importancia como factor primordial del asma a la contracción del músculo liso bronquial,

el

utilizada

como

bronquial

. A esta situación se puede llegar a

partir

de

la

inmunológico>,

o

clásica desde

reacción

otras

vías

IgE—antigeno capaces

de