Manejo de la Enfermedad Celíaca Definición: Es una enteropatía inmunologicamente mediada causada por una intolerancia permanente al gluten en individuos genéticamente susceptibles. De esta definición se desprende que: 1. es una condición auto inmune 2. ocurre en individuos genéticamente susceptibles: el haplotipo HLA DQ2 y/o DQ8 son necesarios para el desarrollo de la enfermedad pero no suficientes. 3. es una condición autoinmune única porque: a) ambos, el agente desencadenante (gluten) y el auto antígeno(transglutaminasa tisular) son conocidos. b) La eliminación del factor desencadenante produce la resolución completa de la enfermedad. Epidemiología e historia natural En el pasado la prevalencia de la enfermedad celíaca (EC) se basaba en los casos diagnosticados y se estimaba que era de 1:500 a 1:8000 en la población general. Estudios recientes usando test serológicos como método de screening sugieren que la EC ha sido previamente subdiagnosticada. Para conocer la verdadera prevalencia de la enfermedad es necesario saber que la EC clásica con sintomatología digestiva representa sólo una pequeña parte del amplio espectro de situaciones en que puede encontrarse una persona genéticamente predispuesta que consume gluten: 1. puede no desarrollar nunca la enfermedad. 2. desarrollar la enfermedad clásica, más frecuente en los dos primeros años de vida, pero puede suceder a cualquier edad. 3. presentarse de forma mono u oligosintomática, habitualmente con síntomas extraintestinales. 4. presentar una de las enfermedades asociadas a través de las cuales se diagnostica la enfermedad. 5. no tener síntomas clínicos pero marcadores serológicos positivos y lesión de la mucosa intestinal igual a la EC clásica. Esta situación llamada EC silente suele identificarse en los familiares por métodos de screning. 6. EC latente: se trata de individuos que se encuentran asintomáticos con mucosa intestinal normal o con cambios mínimos consumiendo gluten que después de un tiempo presentan alteraciones típicas en la biopsia las que revierten con régimen libre de gluten (RLG). El reconocimiento de estas formas clínicas de la EC llevó a describir el iceberg de la misma donde la EC sintomática representa la fracción que permanece en superficie y la EC latente y la silente, la parte sumergida. En la actualidad se estima que la prevalencia de EC en la población europea y americana descendiente de europeos se encuentra alrededor del 1%. En nuestro país en el 2000 Gómez y colaboradores, estudiando a individuos que se sometían a examen prenupcial, establecieron una prevalencia de 1 : 167. Factores genéticos El carácter hereditario de la EC se expresa por un aumento de la prevalencia entre familiares (prevalencia familiar global 10- 15%) y una concordancia del 80% entre gemelos monocigotas. Genes localizados dentro y fuera de la región del complejo mayor de histocompatibilidad podrían contribuir a la predisposición genética. La EC muestra un fuerte asociación con la región HLA clase II. El 90 a 95% de los pacientes son portadores del heterodímero HLA DQ2. El 5 a 10% restante suele expresar HLA DQ8. Sin embargo 20 a 30 % de la población tiene el heterodímero DQ2 lo que sugiere que otros genes no HLA podrían estar implicados.

¿Qué utilidad tienen los marcadores genéticos? La ausencia del HLA DQ2 u 8 hacen muy poco probable el desarrollo de enfermedad. Por otro lado, dado que solo 1 de cada 5 personas HLA DQ2 positivos desarrolla EC, no son útiles para hacer diagnóstico de intolerancia al gluten en la población general . Servirían para seleccionar individuos de alto riesgo entre familiares de celíacos y pacientes con enfermedades asociadas sobre los que hay que mantener una estrecha vigilancia. También en aquellos casos de diagnóstico difícil donde la biopsia o los anticuerpos son poco claros. Patogenia La enfermedad es desencadenada por la ingesta de las proteínas del gluten y usualmente remite con una dieta estricta sin gluten. Los pacientes desarrollan anticuerpos contra la enzima transglutaminasa tisular y expresan cierto fenotipo HLA. Estos tres elementos, gluten , transglutaminasa y HLA estarían implicados en la patogenia. El gluten es una mezcla de proteínas encontrados en el grano de trigo y otros cereales. La fracción gliadina sería la responsable de la toxicidad del trigo, la secalina en el centeno, la hordeína en la cebada y de una toxicidad cuestionada la avenina en la avena. Todas ellas son ricas en prolinas y glutaminas. Estas secuencias de aminoácidos penetran la barrera epitelial siendo un excelente sustrato para la transglutaminasa. Esta es una enzima de la matriz extracelular que deamida ciertos residuos de glutamina del gluten en ácido glutámico. Esta modificación aumenta su afinidad para ligarse a las moléculas del HLA DQ2 en la superficie de la célula presentadora de antígenos. Se activan los linfocitos CD4 en la lámina propia con liberación de citoquinas, interferonγ, interleuquina 4 , factor de necrosis tumoral, etc, los que dañan a la vellosidad y producen enteropatía.

SECUENCIAS DE AA DE GLIADINA RICAS EN PROLINA Y GLUTAMINA

PENETRAN BARRERA EPITELIAL

DEAMIDACION POR TTG

GLIADINA DEAMIDADA SE UNE A ATG HLA

ACTIVACION DE CD4 EN LAMINA PROPIA

CITOQUINAS

LESION MUCOSA Manifestaciones clínicas 1. 2. 3. 4.

Gastrointestinales (clásicas) Extraintestenales (atípicas) Asintomáticos Asociación con enfermedades autoinmunes u otros síndromes

Manifestaciones gastrointestinales: Si bien pueden manifestarse a cualquier edad son más frecuentes en los dos primeros años de vida. Incluyen: - Diarrea crónica - Distensión abdominal - Hipotrofia muscular, emaciación (hábito celíaco) - Retardo pondoestatural - Dolor abdominal - Vómitos - Constipación - Anorexia - Apatía, irritabilidad - Crisis celíaca (raro) Manifestaciones extraintestinales: Son más frecuentes en los niños mayores o adultos. - baja talla - retraso puberal - anemia ferropénica - osteopenia / osteoporosis - hipoplasia del esmalte dentario - dermatitis herpetiforme - hepatitis - artritis - epilepsia con calcificaciones occipitales Anemia ferropénica resistente al hierro: Es la manifestación más frecuente en adultos.5 a 8% de los adultos con anemia inexplicable serían celíacos. Hepatitis: 1. “hepatitis celíaca”: elevación de las transaminasas en individuos con síntomas intestinales o asintomáticos. Se trata de una entidad benigna, silente que revierte con RLG. 2. enfermedad hepática auto inmune con signos y síntomas de enfermedad hepática y que tiene tratamiento específico. Incluye : hepatitis auto inmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, colangitis autoinmune. Alteraciones neurológicas

ETIOPATOGENIA Deficiencias vitamínicas o alteración de aminas biógenas

Mecanismo inmunológico o tóxico

Factores genéticos

MANIFESTACION - migraña - cefalea tensional - alteraciones de conducta o psiquiátricas - procesos degenerativos del SN - ataxia - polineuropatías - miopatías - epilepsia - sme. Epilepsia /calcificaciones occipitales /EC

Dermatitis herpetiforme: Es una afección rara en menores de 5 años. Aparece con mayor frecuencia en varones. Se caracteriza por la presencia de máculo-pápulas y vesículas eritematosas y pruriginosas en zonas de extensión, rodillas, codos, espalda y glúteos. Las lesiones son generalmente simétricas. El 90% de los pacientes no tiene síntomas gastrointestinales pero un 75% tiene atrofia vellositaria que responde al RLG. El diagnóstico depende de la demostración de depósitos granulares de Ig A en zonas de piel no afectadas por las vesículas. Dado que se trata de una entidad sensible al gluten que comparte la misma base genética que la EC se considera que son una misma forma de expresión con distintos órganos de choque.

Condiciones asociadas: Existe mayor prevalencia de EC en: 1. ciertos síndromes genéticos 2. otras enfermedades auto inmunes 3. familiares de celíacos SINDROME GENETICO SME DE TURNER SME. DE DOWN SME. DE WILLIAMS DEFICIT DE Ig A

PREVALENCIA DE EC 4–8% 4 – 19% 8,2% 7%

ENF. AUTOINMUNES DIABETES TIPO 1 TIROIDITIS ARTRITIS ENF. HEPATICAS AI SME. DE SJOGREN MIOCARDIOPATÍA DILATADA NEFROPATÍA Ig A

PREVALENCIA DE EC 3,5 – 10% 4 – 8% 1,5 – 7,5% 6 – 8% 2 – 15% 5,7% 3,6%

Diabetes tipo 1: • • • • •

Comparte la susceptibilidad genética con la EC (HLADR3, DQ2) La incidencia de EC aumenta con la duración de la diabetes. Generalmente los pacientes no tienen síntomas digestivos. Debe sospecharse cuando existe: retraso puberal, anemia, hipoglucemias, disminución de los requerimientos de insulina. Debe hacerse screening de EC al diagnóstico de diabetes y en forma seriada durante el seguimiento.

La prevalencia de enfermedades auto inmunes se incrementa con la edad de diagnóstico y por lo tanto depende del tiempo de exposición al gluten Ventura y colaboradores determinaron que la prevalencia de enfermedades auto inmunes es de un 5% en pacientes diagnosticados antes de los dos años, de 17% en los diagnosticados entre los 2 y 10 años y de 24% en los que se hace diagnóstico después de esa edad.

Diagnóstico: Marcadores sexológicos: ANTICUERPOS ANTIGLIADINA (AGA) 1. Se determinan por medio de técnicas de ELISA que son técnicamente fáciles, sencillas y baratas. 2. Son los más útiles en menores de dos años. 3. Falsos positivos en Sme. de Down, rotavirus y adultos sanos 4. Falsos negativos en 15 a 20 % de la población celíaca 5. Baja sensibilidad y especificidad. Los del tipo Ig A son más sensibles y específicos que los Ig G. ANTICUERPOS ANTIENDOMISIO (EMA) 1. Se detectan en la muscular de la mucosa del esófago de mono o cordón umbilical humano por técnicas de inmunofluorescencia (IFI) lo cual los hace técnicamente más laboriosos y operador dependiente. 2. Su presencia se relaciona con daño mucoso. 3. Sensibilidad y especificidad mayores al 90%. 4. Falsos negativos en menores de 2 años y en deficientes de Ig A. ANTICUERPOS ANTITRANSGLUTAMINASA (TTG) 1. Se determinan por técnicas de ELISA. 2. Ventajas: - alta sensibilidad y especificidad - no operador dependiente 3. Desventajas: - falsos negativos en menores de dos años - menos específicos que el EMA. ¿Cuál es la utilidad de los marcadores serológicos? • • • •

Identificar individuos sintomáticos que requieren una biopsia. Método de screening en poblaciones de riesgo asintomáticas Aportan mayor evidencia para el diagnóstico. Dado que se negativizan con el RLG y suelen positivizarse con su reintroducción sirven para monitorizar cumplimiento de la dieta.

Los marcadores serológicos tienen una sensibilidad y especificidad variables de acuerdo al centro donde se realicen, a la edad del paciente, su estado inmunológico (déficit de Ig A) por lo tanto no pueden reemplazar a la biopsia de intestino delgado la cual, al menos en edad pediátrica sigue siendo el gold standard para el diagnóstico. Biopsia de intestino delgado: Técnica: Puede realizarse con cápsula, es decir por succión o por endoscopía. La ventaja del segundo método es que permite tomar múltiples muestras evitando el subdiagnóstico en caso de EC en parches. Número de biopsias Los criterios para el diagnóstico de EC fueron establecidos por la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica y Nutrición (EPSGAN) en 1969. Comprendían la realización de tres biopsias: • Primera biopsia: para demostrar la histología anormal. • Segunda biopsia: para mostrar la normalización de la arquitectura con el RLG. • Tercera biopsia: recaída histológica luego de reintroducir gluten. (desafío) Actualmente estas normas han sido revisadas requiriéndose solo una biopsia para establecer el diagnóstico de EC cuando: • la histología es característica

• •

existe mejoría clínica con el RLG. se negativizan los anticuerpos.

Se deben realizar tres biopsias cuando: • existe duda diagnóstica • diagnóstico efectuado en menores de 2 años ya que a esta edad existen otras causas de atrofia vellositaria • no se realizó biopsia previa al RLG. Hallazgos histológicos:

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

incremento del número de linfocitos intraepiteliales. pérdida de la polaridad nuclear cambio de epitelio columnar a cuboideo infiltrado en la lámina propia elongación de las criptas e hiperplasia incremento del índice mitótico progresiva atrofia vellositaria.

Tratamiento: Actualmente el único tratamiento disponible es el régimen libre de gluten (trigo, avena, cebada y centeno) en forma estricta y de por vida. Futuro: Futuras estrategias para detoxificar el trigo incluirían la creación de un trigo geneticamente modificado. Se basan en el principio de que las gluteninas, necesarias por sus propiedades de batido, no tienen secuencias antigénicas a diferencia de las gliadinas. Otra opción sería suplementar la dieta con una endopeptidasa bacteriana que destruyera los epitopes antigénicos de la gliadina. Además estos péptidos inmunogenéticos resistentes a la digestión podrían ser usados en el futuro para preparar una vacuna oral.

Bibliografía: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

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