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R EV IS IÓN

Manife s tacio ne s clínicas e inmuno ló gicas as o ciadas a la infe cció n cró nica po r e l virus de la he patitis C M. Ramos-Casals, M. García-Carrasco, J. Font Franco y M. Ingelmo Morín S ervicio de En ferm edades A utoin m un es. Hospital Clín ic. Barcelon a.

Intro ducció n El virus de la hepatitis C (VHC), aislado de un chimpancé infectado en 1988, es el causante del 90% de las hepatitis no-A no-B de nuestro medio. El virus fue identificado en 1989, tiene un diámetro de 40 nm, un peso molecular de 4.000 kD y posee una envoltura lipídica 1 . Es un virus ARN de cadena única, perteneciente a la familia Flaviviridae, pero a un género que ha quedado separado de los Flavivirus. Una de las principales características del VHC es su heterogeneidad genómica. En 1992, Cha et al 2 propusieron la sistematización de todas las secuencias aisladas, y hasta la fecha se han descrito 6 genotipos distintos. La existencia de pequeñas variaciones dentro de cada uno de los genotipos, las denominadas cuasiespecies, confieren al virus una gran capacidad para eludir constantemente al sistema inmune 3 . Los pacientes con infección crónica por el VHC presentan a menudo fenómenos autoinmunes cuya relevancia clínica es muy variable, desde la aparición de alteraciones inmunológicas asintomáticas, hasta manifestaciones clínicas que p ueden ser de una gravedad importante. Cacoub et al 4 han descrito en la mayor serie de p acientes infectados p or el VH C estudiada (1 .6 1 4 pacientes) la presencia de alguna manifestación clínica o inmunológica extrahepática en un 70% de los pacientes. Por otra parte, la afección autoinmune puede ser, en ocasiones, la condición que lleva finalmente al diagnóstico de infección por VHC 5 debido a la escasa traducción clínica o biológica que habitualmente se observa en la infección crónica por VHC. Es importante destacar que este cortejo autoinmune añade una importante morbilidad a la que la propia infección posee per se 6 . S into mato lo gía o rgano e s pe cífica A fección articular La afección articular se ha descrito clásicamente en pacientes con enfermedades hepáticas. Ya en 1967 se describieron 13 pacientes con cirrosis de Laennec y una poliartritis no erosiva similar a la de la artritis reumatoide 7 , y en 1973 se describió la presencia de artritis o artralgias transitorias durante la infección

Correspondencia: J. Font. Servicio de Enfermedades Autoinmunes. Hospital Clínic. C./ Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Correo electrónico: [email protected]

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aguda, que se autolimitaban al iniciarse la fase de ictericia 8 . Actualmente se considera que la afección articular es una de las manifestaciones extrahepáticas más frecuentes, e incluso se ha descrito el aislamiento del ARN del VHC en el líquido sinovial 9 . Desde el descubrimiento del VHC, se han publicado numerosos casos de poliartritis en pacientes con infección crónica por VHC 10-15 . La afección articular puede aparecer en un paciente con infección por el VHC ya conocida o puede ser la manifestación clínica inicial de dicha infección 11 . Por otra parte se han descrito diversas series de pacientes VHC con afección articular. Bon et al 15 describen 6 pacientes en los que se diagnosticó la infección por el VHC tras la evaluación clínica de cuadros articulares. Lovy et al 14 presentan 19 pacientes estudiados inicialmente por poliartritis, poliartralgias o factor reumatoide (FR) positivo, en los que posteriormente se diagnosticó la infección por el VHC. Quince de estos 19 pacientes cumplían criterios de artritis reumatoide (AR) y por orden de frecuencia se afectaron las articulaciones metacarpofalángicas, muñecas, interfalángicas proximales, caderas, metatarsofalángicas, hombros, rodillas y tobillos. Sólo un paciente presentó derrame articular. Finalmente, Perrot et al 13 describen datos similares a los de Lovy en una serie de 11 pacientes con artritis inflamatoria crónica e infección por el VHC. O tros estudios han analizado la p revalencia de la afección articular en p acientes con infección p or VHC. Cacoub et al 1 6 detectan artralgias en 60 (19%) y artritis en 6 (2%) de los 321 pacientes estudiados. Buskila et al 1 7 describen una poliartritis no erosiva ni deformante en 4 pacientes de una serie de 90 con infección crónica por el VHC, siendo las articulaciones afectadas con más frecuencia las metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, muñecas, hombros y metatarsofalángicas. Muchos de estos pacientes VHC con afección articular presentan FR, lo que puede ocasionar en la práctica clínica un difícil diagnóstico diferencia con la AR, especialmente en aquellos pacientes con transaminasas normales 1 8 . Resulta de interés señalar que varios de estos pacientes con infección por el VHC y FR presentan crioglobulinemia, por lo que la actividad FR observada en ellos podría deberse a la presencia de crioglobulinas. Por todo ello debido a que la afección particular es uno de los datos clínicos más frecuentes descritos en el síndrome crioglobulinémico, en un paciente infectado por el VHC con afección articular y FR debe investigarse siempre la presencia de crioglobulinas. De todas formas la presencia de erosiones articulares en pacientes VHC suele ser excepcional 1 9 .

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RAMOS-CASALS M, ET AL. MANIFESTACIONES CLÍNICAS E INMUNOLÓGICAS ASOCIADAS A LA INFECCIÓN CRÓNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C

No se ha determinado cuál es el tratamiento óptimo de la poliartritis asociada al VHC. Por un lado, Bon et al 15 describen la resolución de la afección articular en 3 de sus 4 pacientes tratados con interferón. Por otra p arte se han utilizado sales de oro y metotrexato (MTX), con resultados modestos y escasas complicaciones, aunque un paciente presentó una discreta elevación de las transaminasas coincidiendo con la administración de MTX 11 . De todas formas en los trabajos más recientes se ha descrito una buena respuesta al tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), bajas dosis de prednisona o hidroxicloroquina. En la serie de Buskila et al 17 , 3 de los 4 pacientes respondieron satisfactoriamente a los AINE y a bajas dosis de corticoides. En cambio, el cuarto paciente presentó una artritis grave persistente, refractaria al tratamiento con diversos AINE, corticoides y sales de oro, que respondió parcialmente al tratamiento con azatioprina. A fección cutánea Aunque se ha descrito la asociación de la infección por VHC con determinadas enfermedades cutáneas como la porfiria cutánea tarda, o el liquen plano 20-29 , la manifestación cutánea observada con más frecuencia en pacientes con infección crónica por el VHC es la púrpura cutánea, que afecta habitualmente a las extremidades inferiores. En la mayoría de las ocasiones se trata de una vasculitis leucocitoclástica asociada a la presencia de crioglobulinemia, aunque se ha descrito la existencia de vasculitis cutánea en ausencia de crioglobulinas 17,30-33 . En pacientes infectados por el VHC se han descrito otros tipos de vasculitis cutáneas, como vasculitis linfocitarias en relación a la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) 44,35 , eritema nodoso 36 o eritema multiforme 37 . De forma general en la serie de Cacoub et al 1 6 se observó afección cutánea en 5 5 (17%) de los 321 pacientes con infección por el VHC analizados: fenómeno de Raynaud en 21 (7%), vasculitis cutánea en 19 (6%), prurito en 20 (6%), porfiria cutánea tarda en 3 (1%) y liquen plano en 3 (1%). A fección neurológica La afección neurológica más frecuente suele ser la polineuropatía, habitualmente sensitivomotora, seguida de la multineuritis múltiple 3 8 ,3 9 . En la mayoría de las ocasiones la afección del sistema nervioso periférico (SNP) forma parte del síndrome crioglobulinémico, y se suele observar poca respuesta al interferón 4 0 . Más raramente se han descrito otros tipos de afección neurológica como infartos cerebrales o afección de pares craneales 4 1 . Cacoub et al 1 6 describen la existencia de neuropatía periférica sensitiva en 28 (9%) pacientes y motora en 15 (5%), sin encontrar ningún caso de afección del sistema nervioso central (SNC). A fección renal La afección renal más frecuente es la glomerulonefritis (GN), asociada en muchas ocasiones a la existen-

cia de un síndrome crioglobulinémico. Los tipos de nefropatía relacionados con más frecuencia con la infección por el VHC son la GN membranoproliferativa 4 2 y la GN membranosa 4 3 ,4 4 . Los pacientes infectados por el VHC con GN membranoproliferativa suelen presentar en un 50% de los casos alteración del sedimento urinario y/ o insuficiencia renal, un 25% un síndrome nefrítico y el restante 25% un síndrome nefrítico 4 2 ,4 5 -5 1 . En cambio, la mayoría de los pacientes con GN membranosa se presentan con un síndrome nefrótico, aunque algunos pacientes pueden presentar proteinurias inferiores al rango nefrótico 44,50,52 . Por otra parte, algunos pacientes con infección por el VHC pueden presentar afección renal en forma de síndrome nefrítico, proteinuria o insuficiencia renal en ausencia de otros signos o síntomas crioglobulinémicos, e incluso en el 30%-40% de estos pacientes no se detectan crioglobulinas 42 ,5 3 . Cabe la posibilidad de que en algunos de estos pacientes su afección renal esté más directamente relacionada con la hepatopatía de base ya muy evolucionada (apareciendo el denominado síndrome hepatorrenal) que con fenómenos inmunológicos. A fección pulm onar Estudios realizados a principios de los años noventa describieron la existencia de una alta frecuencia (cercana al 30%) de anticuerpos anti-VHC en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) 5 4 -5 6 . Dichos resultados no han sido confirmados con posterioridad, e incluso trabajos más recientes, utilizando técnicas más específicas, no han confirmado esta asociación al detectar infección p or VH C en sólo 1 (2 %) de 62 pacientes con FPI 5 7 . Se h a de scrito un in cre m e n to e n e l n úm e ro de linfocitos y neutrófilos detectado en el lavado broncoalveolar de pacientes con infección por el VHC, sugiriendo que la infección por VHC podría ser capaz de desencadenar una alveolitis 5 8 . Por otra parte se ha postulado una posible relación entre la fibrosis pulmonar y la crioglobulinemia, ya que se ha descrito la existencia de vasculitis pulmonar en el contexto de un síndrome crioglobulinémico 5 9 . El hecho de que la crioglobulinemia pueda ocasionar vasculitis pulmonar y posteriormente fibrosis pulmonar sugiere que la relación entre FPI y VHC pueda ser indirecta, especialmente en aquellos casos con crioglobulinas positivas 60 . A fección tiroidea Diversos estudios 6 1 -7 2 (tabla 1 ) han encontrado una prevalencia de alteración tiroidea en pacientes infectador por el VHC que oscila entre el 1,5% y el 12%, y se han descrito pacientes tanto con hipertiroidismo 6 2 ,6 8 ,6 9 como con hipotiroidismo 6 2 ,6 3 ,7 3 . Recientemente se está replanteando esta posible asociación 7 4 ,7 5 , sobre todo en aquellos casos no relacionados con la administración de interferón. La mayor prevalencia de afección tiroidea en pacientes con infección por el VHC se describe en el grupo de pacientes compuesto por mujeres de edad media (un

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TABLA 1 Pre va le nc ia d e la a fe c c ió n tiro id e a e n p a c ie nte s infe c ta d o s p o r e l VHC Au to r

Año

Pa ís

Pa c ie nte s

D is fu nc ió n tiro id e a

Di Bisceglie et al 6 7 Pateron et al 5 8 Lisker-Melman et al 6 9 Baudin et al 6 2 Tran et al 6 3 Pawlotsky et al 7 2 Kodama et al 7 0 Marazuela et al 6 4 Deutsch et al 6 5 Fernández-Soto et al 6 6 Huang et al 7 1

1989 1992 1992 1993 1993 1994 1994 1996 1997 1998 1999

EE.UU. Francia EE.UU. Francia Francia Francia Japón España Grecia España Taiwan

21 66 237 68 72 61 50 207 211 134 130

9,5% 9% 2,5% 1,5% 2,7% 5% 12% 4,8% 4,5% 4% 9,2%

HC: historias clínicas.e cromosomas analizados.

subgrupo poblacional especialmente predispuesto), y la mayoría de los estudios no cuentan con un grupo control ajustado por edad y sexo 6 4 . Por otra parte, no se ha descrito una mayor prevalencia de infección por el VHC en pacientes con tiroiditis autoinmunes 7 6 , y tamp oco se ha descrito una mayor p revalencia de afección tiroidea en donantes de sangre, en los que se ha descubierto infección por el VHC 7 7 . Por tanto, todo parece indicar que la afección tiroidea en la infección por el VHC podría quedar restringida a 2 situaciones: como efecto secundario de la terapia con interferón o formando parte de la afección tiroidea que suele afectar a mujeres de edad media de determinadas áreas geográficas, y que sería independiente del VHC, tal como ocurre en otras enfermedades que inciden epidemiológicamente en mujeres en la quinta y sexta décadas de la vida 7 8 . A fección ocular y de m ucosas Se ha descrito infección por el VHC en algunos pacientes con úlceras corneales de Mooren 7 9 -8 1 , una patología ocular en principio de etiología idiopática, aunque estudios recientes no demuestran una clara asociación. Zegans et al 8 2 estudian 21 pacientes con úlcera de Mooren, sin detectar en ninguno infección por el VHC, y Cacoub et al 1 6 no describen ningún caso entre sus 321 pacientes. Otro tipo de afección ocular, la uveítis, se describe con rareza. Cacoub et al 16 describen uveítis en 2 pacientes, y Disdier et al 8 3 5 casos adicionales. La presencia de sequedad de mucosas, especialmente xerostomía y xeroftalmía, se describe con relativa frecuencia en pacientes con infección por el VHC 84 . Por ejemplo, Cacoub et al 16 describen sequedad bucal y ocular en 40 (12%) y 32 (10%) de sus 321 pacientes infectados por el VHC. Desde el punto de vista diagnóstico, la prueba de Schirmer se ha realizado en 84 pacientes con infección por el VHC incluidos en 4 trabajos 72,85-87 , siendo positiva en 20 (24%) de ellos. Tan sólo en el trabajo de Haddad et al 85 se estudian 6 pacientes con tinción de rosa de Bengala, que es positiva en uno de ellos (17%), y de los 22 pacientes de la serie de Almasio et al 87 , 7 (32%) tenían un tiempo de ruptura de la película lacrimal alterada. En otros 2 trabajos87,88 se utiliza el término 226

disfunción lacrimal, que probablemente intenta reflejar de una manera global la alteración cualitativa y/ o cuantitativa en la función lacrimal de los pacientes con infección por el VHC, encontrando dicha disfunción en 35 de los 72 (49%) pacientes de ambos estudios. En resumen, es posible que cerca del 25% de los pacientes con infección crónica por el VHC puedan tener alguna prueba ocular alterada, aunque en algunos pacientes infectados por el VHC no parece existir una buena correlación entre las alteraciones en las pruebas diagnósticas y la existencia de manifestaciones clínicas de sequedad ocular. Varios trabajos 72,85,86,89-91 han estudiado la existencia de infiltrados linfocitarios en la biopsia salival de pacientes con infección crónica por el VHC. De los 204 pacientes biopsiados, 87 (43%) carecían de alteraciones, en 72 (35%) se describe una infiltración linfocitaria leve (grado 1-2 de la clasificación de Chisholm-Mason), mientras que en los 45 (22%) restantes el infiltrado linfocitario fue importante (grado 3-4) (tabla 2). A fección de partes blandas Se han descrito diversas afecciones de partes blandas en pacientes con infección crónica por el VHC. Buskila et al 1 7 describen mialgias en 2 2 / 9 0 (2 4 %) pacientes, y Lovy et al 1 3 describen síndrome del túnel carpiano en 8 pacientes y tenosinovitis palmar en 7. Por otra parte, existe un notable interés por la asociación entre la fibromialgia (FM) y el VHC. Buskila et al 1 7 diagnostican FM en 14 (16%) de sus pacientes infectados por el VHC, un porcentaje similar al de otros trabajos 9 2 , 9 3 . La mayoría de los pacientes infectados por el VHC y con FM eran mujeres (13/ 14). En un reciente estudio, Rivera et al 9 4 investigan la existencia de FM en 58 pacientes con infección crónica por el VHC, y encuentran que 14 (24%) tenían 7 o más puntos gatillo, y 6 (10%) de ellos cumplían criterios diagnósticos de FM. Auto anticue rpo s Dentro de las infecciones víricas, la infección por el VHC es la que se ha asociado con mayor frecuencia TABLA 2 Re s u lta d o s d e 6 e s tu d io s q u e a na liza n e l g ra d o d e infiltra c ió n linfo c ita ria e n la b io p s ia s a liva l d e p a c ie nte s c o n infe c c ió n c ró nic a p o r VHC (d e a c u e rd o c o n la c la s ific a c ió n d e Chis ho lm y Ma s o n) B io p s ia s a liva l Au to r

Año

Pa cie nte s No rm a l

Haddad et al 85 1992 Guisset et al 88 1993 1994 Poet et al 86 1994 Pirisi et al 90 Loustaud-Ratti 91 et al 1995 Pawlotsky et al 72 1995 Total

Rev Clin Esp 2002;202(4):224-32

28 50 10 22 45 49 204

0 42 8 5

Gra d o 1 -2 Gra d o 3 -4

(0%) 12 (43%) 16 (47%) (84%) 8 (16%) 0 (0%) (80%) 2 (20%) 0 (0%) (23%) 15 (68%) 2 (9%)

14 (32%) 11 (24%) 20 (44%) 18 (37%) 24 (49%) 7 (14%) 87 (43%) 72 (35%) 45 (22%)

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RAMOS-CASALS M, ET AL. MANIFESTACIONES CLÍNICAS E INMUNOLÓGICAS ASOCIADAS A LA INFECCIÓN CRÓNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C

TABLA 3 Pa c ie nte s c o n infe c c ió n p o r VHC y a u to a ntic u e rp o s p o s itivo s : m e ta a ná lis is d e lo s p rinc ip a le s e s tu d io s Au to r

Saracco et al 9 9 Czaja et al 100 Fried et al 101 Reddy et al 102 Krawitt et al 103 Abuaf et al 9 5 Borotto et al 104 Rolachon et al 105 Pawlotsky et al 7 2 McFarlane et al 106 Richardet et al 107 Clifford et al 108 Cjaza et al 9 8 Cassani et al 9 6 Romero et al 109 Buskila et al 1 7 Rivera et al 110 Cacoub et al 1 6 Total

Año

n

1990 1993 1993 1993 1993 1993 1993 1993 1994 1994 1994 1995 1995 1997 1997 1998 1999 2000 n %

60 31 62 204 136 272 97 93 61 101 156 92 75 290 56 90 189 321 2.367 –

Crio g .

FR

ANA

Anti-ML

Anti-LKM

– – 7 1 2 – – 7 8 1/ 29 – – 13 34 0 – – 21 38 0 – – 16 5 – – – 50 69 14 – – 20 18 6 – – 14 14 1 21 43 13 13 3 – – 0 18 6 – – 18 8 2 9/ 68 35/ 46 13 43/ 65 1/ 41 – 21/ 72 24 8/ 74 1/ 74 – – 26 59 18 9 7 11 3 – – 36 31 – – 64 39 443 – – 110/ 96 107/ 280 123/ 302 27/ 288 11/ 302 213/ 570 288/ 794 450/ 2367 366/ 2046 66/ 1842 37% 36% 19% 18% 4%

AD N

ENA

AMA

– – – – – – – – – – – – 0 – – 4 – 8/ 299 12/ 464 3%

– – – – – – – – 0 – – – – – – 1 – 10/ 293 11/ 444 2%

0 – – – – 0 0 0 0 0 2 – – – – – – 1/ 288 4/ 1128