Manifestaciones cutáneas de las enfermedades sistémicas capítulo 62 T. Robledo Echarren, I. Reig Rincón de Arellano, S. Vázquez Cortés, C. Martínez Cócera

INTRODUCCIÓN El término sistémico hace referencia al término sistema o conjunto de partes u órganos semejantes compuestos del mismo tejido y con funciones del mismo orden. Las enfermedades sistémicas serán enfermedades que afectan a uno o varios sistemas y que, en ocasiones, se acompañan de manifestaciones cutáneas. Según S. Shuster y J. Marks(1), las enfermedades cutáneas y sistémicas se relacionan de tres maneras diferentes: I. La enfermedad sistémica causa la enfermedad en la piel. II. La enfermedad de la piel causa trastornos internos. III. La piel y otros órganos pueden estar afectados por el mismo proceso. Siguiendo esta clasificación, vamos a hablar de las manifestaciones cutáneas de las enfermedades sistémicas, deteniéndonos en las más importantes por su frecuencia y gravedad, o bien. en aquellas en las que la manifestación en la piel constituya la clave para el diagnóstico de la enfermedad subyacente. Al final del capítulo también se comentarán las alteraciones cutáneas asociadas al embarazo.

LA ENFERMEDAD SISTÉMICA CAUSA LA ENFERMEDAD EN LA PIEL Alteraciones cutáneas secundarias a trastornos de la nutrición La malnutrición de energía y proteínas en adultos(2) provoca la pérdida, tanto de masa corporal, como de tejido adiposo. La piel se vuelve áspera, dura y pierde su elasticidad. Suele aparecer una hiperpigmentación característica alrededor de los ojos, de la boca y en las eminencias malares. El pelo se vuelve gris y crece más lentamente, así como las uñas. Cuando afecta a los niños, existen dos cuadros diferentes: el marasmo, que se atribuye a una malnutrición mixta de proteínas y energía, y el kwashiorkor que se manifiesta por edema, hipoalbuminemia, hígado graso y conservación de la grasa subcutánea, y es debido a una malnutrición selectiva de proteínas. Es característica la despigmentación de la piel de alrededor de la boca, a lo largo de las piernas, así como la despigmentación del cabello y la aparición

de úlceras y heridas. En los casos graves aparecen grandes áreas de erosiones cutáneas y fisuras en los labios. Es típico el signo de la bandera, que consiste en la alternancia del gris y negro en el cabello de estos niños, dando el aspecto de bandera. El cancrum oris (Noma, Necrotizing Ulcerative Gingivitis) y la úlcera tropical (Phagedena) son enfermedades gangrenosas que afectan a niños malnutridos en el tercer mundo. Los cuadros secundarios a deficiencias de vitaminas incluyen(3): 1. Deficiencia de vitamina A (retinol): afecta al sistema ocular (ceguera nocturna, queratomalacia...), al sistema inmunológico (disminución del número y de la función de las células natural killers, así como disminución de la actividad contra virus y parásitos)(4) y a la piel. En cuanto a las manifestaciones cutáneas, es típica la aparición de una piel seca, arrugada y cubierta de finas escamas, lo que se denomina dermomalacia. 2. Deficiencia de complejo vitamínico B: – La niacina (vitamina B3): su déficit produce la enfermedad de la pelagra y puede deberse a un desequilibrio en los aminoácidos de la dieta, o a un déficit vitamínico complejo. Se caracteriza por “las tres D”: dermatitis, diarrea y demencia, aunque existen casos que no presentan dicha tríada. Los cambios cutáneos son patognomónicos y se caracterizan por comenzar con eritema en el dorso de las manos con prurito y calor, de distribución simétrica y con leve edema de la piel. En algunos pacientes aparecen posteriormente ampollas que se rompen y, en otros pacientes, aparecen escamas marrones que en la cara son grandes y gruesas y que, frecuentemente, se convierten en pústulas. En un segundo estadio la dermatosis se vuelve dura, rugosa y frágil, y aparecen fisuras dolorosas en las palmas y en los dedos. Cuando la deficiencia es avanzada, la piel aparece cubierta con escamas y costras que sangran. Los lugares afectados son la cara, el cuello, el dorso de las manos, brazos y pies. El aspecto de alas de mariposa en la cara es frecuente. – La riboflavina (vitamina B2): su deficiencia causa el síndrome oro-oculogenital con dolor de garganta, hiperemia y edema de las mucosas orales, queilosis, estomatitis angular, glo-

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sitis y dermatitis seborreica. Suele haber anemia normocrómica normocítica. – La deficiencia de B6 se manifiesta por dermatitis seborreica, queilosis, glositis, náuseas, vómitos, debilidad y mareos. También cursa con anemia normocrómica normocítica, linfopenia y eosinofilia(5). Puede presentarse en pacientes alcohólicos, así como inducida por numerosos fármacos. – La vitamina B12 o cianocobalamina: su deficiencia se produce en casos de gastrectomía, ingesta insuficiente, como en los vegetarianos y alcohólicos y en la anemia perniciosa. Las manifestaciones cutáneas predominantes son el desarrollo de máculas y parches hiperpigmentados generalizados. Las uñas presentan líneas longitudinales e hiperpigmentación. El déficit de vitamina B12 en la anemia perniciosa se asocia a vitíligo y alopecia areata. – La tiamina o vitamina B1. En los países desarrollados, el déficit de tiamina se encuentra en alcohólicos (síndrome de Wernicke-Korsakoff), en personas que se alimentan de forma caprichosa o en el contexto de cuadros clínicos especiales(6).En los países en vías de desarrollo aparece el beriberi por déficit de tiamina, caracterizado por fatiga, neuropatía periférica, polineuritis, fallo cardiaco, edema, estomatitis angular y glositis. – El déficit de ácido fólico produce anemia megaloblástica: lo más característico son las pápulas y placas en la cara, tronco y extremidades, especialmente en las superficies extensoras. También aparecen estomatitis y glositis. – La biotina o vitamina B8: las manifestaciones habituales de la carencia de biotina se parecen a las del déficit de ácidos grasos esenciales y consisten en dermatitis peribucal, conjuntivitis, alopecia, ataxia y, en los niños, retraso del desarrollo. 3. El escorbuto, causado por el déficit dietético de ácido ascórbico (vitamina C), se caracteriza sobre todo por anemia, síntomas hemorrágicos en la piel (equimosis y hemorragias perifoliculares), alteraciones músculo-esqueléticas (hemorragia en periostio y músculos), y alteraciones de las encías (aflojamiento de los dientes, encías sangrantes). 4. El déficit de vitamina K altera la coagulación y produce hemorragias. En la piel, la hemorragia se manifiesta como púrpura. Deficiencia de cinc: acrodermatitis enteropática (Figura 1) Es un trastorno genético de la absorción del cinc, que aparece en el lactante, con una tríada de dermatitis acra (en cara, manos, pies y área anogenital), alopecia y diarrea; síntomas casi idénticos se presentan también en personas con déficit adquirido de cinc, debido a insuficiencia dietética o falta de absorción intestinal de ese metal(7). Se manifiesta como placas de dermatitis eccematosa seca, escamosa, bien delimitada y de color rojo brillante, que evoluciona a lesiones vesículo-ampollares, pustulosas, erosionadas y costrosas. Al principio se presenta en áreas peribucales y anogenitales, zonas de flexión y tronco. Las puntas de los dedos aparecen brillantes, eritematosas, con fisuras y paroniquia secundaria. Aparecen boqueras. Las lesiones se infec-

FIGURA 1. Acrodermatitis enteropática.

tan de forma secundaria con Candida albicans y Staphylococcus aureus. En las pruebas de laboratorio se objetiva anemia y disminución del nivel sérico de cinc así como de su excreción urinaria. El tratamiento consiste en suplementos dietéticos o intravenosos de sales de cinc, en 2 a 3 veces la cantidad diaria necesaria. Alteraciones del metabolismo de los aminoácidos Comprende tirosinemia de tipo II: enfermedad autosómica recesiva que se caracteriza por niveles elevados de tirosina debido a deficiencia de la tirosina aminotransferasa hepática(8). Los pacientes presentan lesiones cutáneas hiperqueratósicas, limitadas a las palmas y plantas, dolorosas, no pruriginosas, y se suelen asociar a hiperhidrosis. Además, existe opacidad corneal por neovascularización y retraso mental por afectación neurológica. El tratamiento consiste en una dieta pobre en tirosina, lo que resuelve las lesiones cutáneas y oculares en pocos días(9). Fenilcetonuria: es una enfermedad autosómica recesiva causada por la deficiencia de la fenilalanina hifroxilasa del hígado. Se asocia a retraso mental, hipopigmentación cutánea, de pelo y uñas, y dermatitis atópica. Se trata con una dieta pobre en fenilalanina. La alcaptonuria es un trastorno raro del catabolismo de la tirosina, que puede pasar desapercibida hasta la edad media de la vida, en la que los focos de pigmentación esclerótica grismarrón y el oscurecimiento generalizado del cartílago del pabellón auricular son típicos y preceden al desarrollo de una enfermedad articular degenerativa. Alteraciones cutáneas asociadas a las porfirias Las porfirias(10) hepáticas son: porfiria cutánea tarda (PCT), producida por la disminución de la enzima hepática uroporfirina descarboxilasa, que participa en la biosíntesis del grupo

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hemo; existen dos tipos: el tipo I, forma adquirida, producida por sustancias como el alcohol, productos químicos o fármacos (como el hexaclorobenceno de los fungicidas, los estrógenos, la cloroquina...) y el tipo II, de herencia autosómica dominante. Las manifestaciones cutáneas incluyen vesículas, ampollas y erosiones en el dorso de manos, pies (dedos) y nariz debido a fotosensibilidad y a traumatismos (piel frágil). También aparecen alteraciones de tipo esclerodérmico, difusas o circunscritas, y áreas blanquecinas o amarillentas de carácter céreo en las zonas expuestas de cara, cuello y tronco, sin afectación de la zona de las mamas en las mujeres (que presenta una protección doble de ropa). Existe hipertricosis en sienes y mejillas y, en los casos más graves, también en tronco y extremidades. A diferencia de la porfiria mixta y de la porfiria intermitente aguda, en la porfiria cutánea tarda los pacientes no presentan crisis agudas, potencialmente mortales, de dolor abdominal, neuropatía autónoma periférica e insuficiencia respiratoria. El diagnóstico se realiza objetivando fluorescencia rosada-roja en la orina con lámpara de Wood, y la elevación de las porfirinas en la orina. La porfiria mixta (variegata) es un grave trastorno autosómico dominante, que se caracteriza por lesiones cutáneas idénticas a las de la PCT, crisis agudas de dolor abdominal, manifestaciones neuropsiquiátricas y aumento en la eliminación de porfirina; los anestésicos (barbitúricos y halotano), carbamazepina, sulfamidas, alcohol etílico, estrógenos, diazepam o teofilina, pueden causar la muerte. Las porfirias eritropoyeticas son: la protoporfiria eritropoyética (PPE), que se caracteriza por un cuadro de fotosensibilidad de tipo eritema solar agudo, al contrario de lo que ocurre con las demás porfirias más comunes (porfiria cutánea tardía o porfiria mixta), en las que la fotosensibilidad aguda obvia no es un síntoma de presentación, y la porfiria eritropoyética congénita, que es de herencia autosómica recesiva y cursa con fotosensibilidad y lesiones cutáneas, sin otra sintomatología.

La clasificación(12) distingue entre xantomas debidos a una hiperlipemia primaria determinada genéticamente, o bien secundaria, asociada a enfermedades como la cirrosis biliar, la diabetes mellitus, la insuficiencia renal crónica, el alcoholismo… Algunos de los xantomas se asocian con elevados niveles en plasma de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de colesterol, lo que implica un elevado riesgo de ateromatosis y de infarto de miocardio. Existe relación entre el tipo de xantoma y los trastornos de las lipoproteínas. Destacan: xantelasmas de los párpados: son múltiples pápulas dérmicas, longitudinales, ligeramente elevadas y de color crema-anaranjado; xantoma tendinoso: con grandes tumores subcutáneos adheridos el tendón de Aquiles; xantoma tuberoso: tumor compacto, amarillo y de superficie plana, con un borde eritematoso; xantoma eruptivo: múltiples pápulas individuales, confluentes, de color rojo o amarillo en el codo de un paciente con diabetes no controlada; xantocromía y xantoma estriado palmar: las arrugas palmares son de color amarillo y a menudo representan una lesión tan sutil que sólo es reconocible tras una exploración meticulosa; xantoma plano generalizado: asociado frecuentemente a mieloma, macroglobulinema o linfoma, cursa con placas amarillo-rojizas y ligeramente elevadas en el cuello, sólo reconocibles por la acentuación de la textura de la piel.

Alteraciones cutáneas asociadas a la gota La gota comprende un grupo de trastornos que se presentan aislados o de forma combinada(11): hiperuricemia; ataques de artritis inflamatoria monoarticular aguda, depósito en forma de tofos de cristales de urato en las articulaciones y alrededor de ellas, depósito intersticial de cristales de urato en el parénquima renal y urolitiasis. Las manifestaciones cutáneas comprenden signos de inflamación intensa, hinchazón, eritema, calor y sensibilidad exagerada, con posterior descamación, a medida que se resuelve el episodio. En los pacientes con historia prolongada de artritis gotosa (gota tofácea crónica) aparecen deformidades.

Manifestaciones cutáneas asociadas al metabolismo del calcio y del fósforo La calcificación cutánea se conoce como calcinosis cutis y consiste en el depósito de sales de calcio insolubles. Se clasifica en: distrófica, metastásica, idiopática y yatrogénica(14). En la calcificación distrófica, la piel y tejido subcutáneo aparecen con calcificaciones. Se asocia a algunos trastornos hereditarios, enfermedades del tejido conectivo, paniculitis, porfiria cutánea tarda, neoplasias cutáneas, adenocarcinoma pancreático o pancreatitis; también con algunas infecciones, destacando las infecciones por parásitos, como las causadas por filarias o tenias. Calcificación metastásica: existen varios cuadros, la calcifilaxis o necrosis cutánea con ulceración de la grasa subcutánea, dermis y epidermis en el último estadio de una nefropatía, una diabetes mellitus o un hiperparatiroidismo, y la calcificación metastásica producida por linfomas, leucemias y mielomas o carcinomas metastásicos. La calcificación yatrogénica aparece como complicación del tratamiento con calcio intravenoso o con gluconato cálcico.

Alteraciones cutáneas asociadas a las dislipoproteinemias y xantomatosis Los xantomas cutáneos aparecen en forma de máculas, pápulas, placas o nódulos de color amarillo pardo, rosado o anaranjado, o bien de infiltrados tendinosos. Un xantoma puede ser un síntoma de una enfermedad metabólica general, una histiocitosis generalizada o una disfunción celular local.

Enfermedad de Fabry Es un error congénito del metabolismo de los glucoesfingolípidos que se caracteriza por angioqueratomas (lesiones cutáneas telangiectásicas, de color rojo oscuro o azulado, puntiformes, planas o ligeramente sobreelevadas), hipohidrosis, opacificación corneal y del cristalino, acroparestesias y lesiones vasculares en riñón, corazón, cerebro o cualquier combinación de estos órganos. La enfermedad se transmite como rasgo recesivo ligado al cromosoma X y se manifiesta en varones(13).

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Manifestaciones cutáneas en el síndrome de Sjögren Es una enfermedad autoinmunitaria, multisistémica, caracterizada por la infiltración linfocítica de las glándulas exocrinas. Hay dos tipos: el secundario, más frecuente, que se asocia con otra enfermedad autoinmunitaria y el que aparece aislado o primario(15). Las manifestaciones clínicas se clasifican como: Lesiones oculares, como xeroftalmía, debida a la disminución de la secreción lacrimal, que se manifiesta por sensación de ardor o cuerpo extraño, dolor y fotofobia. Lesiones orales, como xerostomía, sobre todo en fases tardías, consecuencia de la destrucción progresiva de las glándulas salivales. En grados avanzados produce ageusia, fisuras en la mucosa y caries dentales. La candidiasis oral es frecuente(16). Hasta en el 60% de los casos con síndrome de Sjögren primario aparece un aumento del tamaño de las parótidas o de las otras glándulas salivales mayores y submandibulares, pero es muy raro en el secundario. Existe sequedad vaginal y xerosis cutánea, con prurito e hiperpigmentación de las áreas traumatizadas por el rascado repetido, así como sequedad y opacidad del cabello. En un 20% se observa el fenómeno de Raynaud, que suele preceder varios años a la exoendocrinopatía. Menos frecuentes son los nódulos eritematosos de extremidades inferiores y placas superficiales persistentes eritematosas (eryithema perstans). Ocasionalmente se asocia a síndrome de Sweet, amiloidosis nodular y linfomas cutáneos. La vasculitis es la manifestación cutánea más importante, aparece fundamentalmente en extremidades inferiores. También se manifiesta como urticaria vasculitis, con lesiones similares a la urticaria que pueden persistir durante días o semanas. Pueden asociarse petequias, hiperpatía y sensación quemante inducida por el leve toque(16). Manifestaciones cutáneas asociadas al síndrome carcinoide Con el nombre de síndrome carcinoide nos referimos a una asociación de signos y síntomas debidos a la presencia de un tumor carcinoide, que es un tumor derivado de las células APUD presentes en el tracto digestivo y respiratorio. Los síntomas se beben a producción de serotonina, bradicinina, histamina y prostaglandina por un tumor localizado en el intestino delgado con metástasis hepáticas, o bien cuando el tumor primario es un carcinoide bronquial o un carcinoide extraabdominal, derivado de un teratoma ovárico o intraabdominal grande(17). Los tumores del íleon son la fuente más común de síndrome carcinoide. Otras localizaciones incluyen recto, duodeno, estómago, colon, hígado y páncreas. Menos del 10% son extradigestivos. Los tumores del intestino posterior (colon descendente y recto) no suelen producir manifestaciones de síndrome carcinoide. El síndrome carcinoide típico se caracteriza por episodios de un eritema rojo violáceo (flushing), en la piel de cara y cuello sobre todo, de comienzo brusco y pocos minutos de duración al principio aunque, conforme la enfermedad avanza, cada vez

FIGURA 2. Pelagra.

son más frecuentes y más largos. Se puede desencadenar con el estrés, el ejercicio físico, la defecación, la manipulación manual del tumor o la ingestión de alcohol. En los episodios más graves pueden aparecer disnea, dolor abdominal, diarrea y, en ocasiones, edema periorbitario o de manos. Los carcinoides bronquiales pueden cursar con episodios de eritema más graves, asociados a disnea, taquicardia e hipotensión, precedidos de náuseas, vómitos y broncoconstricción(18). Las manifestaciones cutáneas son múltiples e incluyen lesiones tipo pelagra (Figura 2) con hiperqueratosis, xerosis, descamación de miembros y queilitis angular y glositis. Con la progresión de la enfermedad, pueden aparecer hiperemia facial permanente, telangiectasias y cianosis en parche. Otro tipo de pigmentación es en forma de parches amarillo-marrón en espalda, muñecas, tobillos y frente. Pueden aparecer también lesiones tipo rosácea, esclerodermia, placas eritematosas telangiectásicas y atróficas con ulceración central. Existen reacciones fibróticas en los tejidos colágeno y elástico y, así, en la enfermedad avanzada suele haber alteración de las válvulas tricúspide y pulmonar. Puede existir además diarrea crónica, pérdida de peso, obstrucción intestinal, dolor abdominal y vómitos que preceden al síndrome carcinoide. El diagnóstico se hace mediante una determinación de 5hidroxiindolacético en orina de 24 horas que supere los 40 mg al día, aunque a veces se necesitan mediciones seriadas. Una técnica de barrido con octeótrido marcado con isótopos es útil para visualizar tumores primarios o metástasis. El tratamiento(19) es la extirpación del tumor si es posible. El tratamiento sintomático es poco efectivo. Dado que, desde el punto de vista farmacológico, existe heterogeneidad, es difícil controlar la totalidad de los síntomas con un solo fármaco. Los corticoides y la bromocriptina son eficaces en los carcinoides bronquiales. Los antagonistas y deplecionadores de serotonina, como la metisergida y la paraclorofenilalanina, contro-

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lan la diarrea. La ciproheptadina es útil para el eritema súbito y los antihistamínicos para los tumores del intestino anterior embrionario (bronquios, estómago y páncreas). La somatostatina es eficaz en el control del eritema súbito de los carcinoides gástricos y/o tumores ileales. El octeótrido no sólo controla la diarrea y el eritema súbito, sino que frena el crecimiento tumoral. Además de los fármacos específicos, se debe administrar un suplemento de niacina, como nicotinamida, y los pacientes deben evitar los alimentos y actividades que desencadenen síntomas. El tratamiento definitivo es la extirpación del tumor. Manifestaciones cutáneas de las enfermedades hematológicas Las anemias por déficit de hierro asocian palidez, glositis, estomatitis y queilitis angular. También aparecen sequedad y aspereza de la piel, uñas quebradizas y pelo seco, fino y frágil. La coiloniquia es rara. En las anemias megaloblásticas aparecen palidez e ictericia leve. Es frecuente la hiperpigmentación. Cuando el trastorno es debido a anemia perniciosa, aumenta la incidencia de vitíligo y encanecimiento prematuro. Pueden aparecer queilosis y atrofia de las papilas filiformes de la lengua(20). Las anemias hemolíticas, tanto congénitas como adquiridas autoinmunitarias, cursan con ictericia(21). Las anemias hemolíticas autoinmunitarias por crioaglutininas cursan con acrocianosis de partes distales, fenómeno de Raynaud y, en ocasiones, gangrena de algún dedo(22). La policitemia vera asocia cianosis rojiza y plétora. Son frecuentes los signos de enfermedad vascular periférica, eritromelalgia y fenómeno de Raynaud. Puede asociar prurito, sobretodo en relación con el baño o la ducha caliente (en el 14-50% de los pacientes); se produce por un exceso de histamina liberada por los basófilos. No se ha podido demostrar con objetividad que se produzca degranulación de los mastocitos en las crisis pruriginosas(23). Las alteraciones de la coagulación asocian equimosis y hemorragias. Los linfomas cutáneos de células T incluyen la micosis fungoide y el síndrome de Sézary(24). Las manifestaciones cutáneas iniciales de ambas enfermedades incluyen la afectación cutánea en forma de máculas y placas eritematosas, que pueden evolucionar a formación de placas, ulceración o tumores cutáneos con afectación extracutánea(25). La micosis fungoide se caracteriza por presentar, en estadios tempranos, máculas eritematosas, únicas o múltiples, de tamaño variable, de color anaranjado o rojo-violáceo. Se suelen asociar a prurito e inflamación. La distribución clásica es en zonas no expuestas al sol. En meses o años progresan a placas elevadas rojo-violáceas que pueden también aparecer de novo. Puede existir poiquilodermia e hipo o hiperpigmentación(26). Los pacientes con síndrome de Sézary presentan a menudo eritrodermia generalizada, acompañada de intenso prurito y, a veces, de una descamación fina. También se asocia edema, hiperqueratosis de palmas y plantas, hiper o hipopigmentación, alo-

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pecia, linfadenopatía y desregulación térmica por compromiso del tegumento cutáneo. Es típica la presencia en la sangre de las denominadas células de Sézary(24). Los linfomas de células B pueden asociar pápulas y nódulos que pueden ulcerarse. En la enfermedad de Hodgkin puede aparecer prurito, a veces muy intenso y de difícil control. Suele comenzar en las piernas, normalmente es continuo y se puede acompañar de quemazón(25). El signo de Hoster, con aparición de dolor en los ganglios al ingerir alcohol, es raro pero muy característico. En las leucemias agudas aparece palidez cutaneomucosa y astenia así como manifestaciones hemorrágicas. La infiltración cutánea, en forma de máculas o pápulas rosadas, a veces pruriginosas, y la gingival, en forma de hipertrofia, son frecuentes en algunos casos(27). En las leucemias crónicas puede existir prurito e infiltrados dérmicos nodulares o maculares que, en ocasiones, se ulceran(24). Manifestaciones cutáneas asociadas a las neoplasias Son síndromes que se acompañan de tumor interno no metastático y resultantes de la existencia de un tumor visceral maligno, o de una enfermedad del sistema linforreticular. La enfermedad cutánea es resistente al tratamiento habitual y desaparece con él. Constituyen un grupo heterogéneo de manifestaciones y su clasificación es bastante complicada. Los carcinomas pueden causar alteraciones en la piel mediante liberación de sustancias que se depositan en ella, liberación de sustancias que afectan a la vascularización, liberación de hormonas y factores de crecimiento, o facilitando infecciones(28). La mayoría de estas manifestaciones en las que, por otro lado, nos vamos a centrar, son adquiridas. Alguna de ellas son poco específicas, otras, sin embargo, son muy típicas de un determinado tipo de tumor. Las más relevantes son: Acantosis nigricans(29) o engrosamiento verrugoso, oscuro, amarronado, que afecta a los pliegues (axilas, cuello, fosas antecubital y poplítea, genitales y área perianal...). Al principio es sólo un oscurecimiento de la piel que más tarde se acompaña de hipertrofia y papilomatosis. Se asocia a adenocarcinoma gástrico, tumores de pulmón, ovario y tumores endocrinos, sarcomas y melanomas. Puede aparecer también en casos de resistencia a la insulina o tras administración sistémica de somatotropina, testosterona, anticonceptivos orales... Algunos casos son idiopáticos. El tratamiento, en general, es el de la enfermedad de base. El eritema necrolítico migrans, típicamente asociado al glucanogoma, cursa como erupción en forma de eritema, vesículas, pústulas, bullas y erosiones descamativas, a veces vesiculosas, que dejan erosión en las ingles, nalgas, periné y muslos, con estomatitis y glositis. A veces también existe pérdida de peso y anemia. Asociadas a linfomas tipo Hodking, pueden aparecer lesiones similares a las de un pénfigo vulgar. También existe una forma de pénfigo paraneoplásico, clínica e histológicamente diferente, con características de eritema multiforme o estomatitis intratable; se ha descrito en asociación con linfoma, leucemia, sarcoma y macroglobulinemia de Waldestron. La hiper-

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queratosis palmar se asocia al carcinoma de esófago en los casos en que es difusa o tilosis. En los casos en que el cuadro sea de pápulas hiperqueratósicas palmares, existe riesgo de cáncer de mama y útero. La ictiosis adquirida, que aparece de forma súbita en un paciente adulto con afectación de palmas, plantas y pliegues, debe sugerir, igualmente, la existencia de un linfoma. La hipertricosis lanuginosa, con aparición rápida y progresiva de pelo fino en cara y pabellón auricular, se asocia a cáncer de pulmón o colon. Puede ser también secundaria a administración de algunos fármacos(28). El eritema gyratum repens se caracteriza por la aparición de bandas eritematosas urticariales con descamación, en distribución difusa policíclica similar a las aguas de la madera. Se asocia a tumores de pulmón y también cervicales, de mama o esófago. El síndrome de Bassex asocia lesiones psoriasiformes simétricas en el dorso de los dedos, con coloración eritematoviolácea y alteraciones ungueales, que pueden afectar también a las alas de la nariz y los pabellones auriculares, con un carcinoma de la cavidad oral o del tracto digestivo superior. La dermatomiositis y, más raramente, el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis sistémica, se pueden asociar a neoplasias. El síndrome de Sweet, que cursa con lesiones papulosas color rojo púrpura, se puede asociar a leucemias mieloides(28). Existen una serie de síndromes que asocian tumores en la piel y tumores internos que tienen, además, herencia AD, como el síndrome de Gardner (quistes y osteomas), de Muir Torre (tumores sebáceos), de Cowdens (fibromas), de los nevus displásicos múltiples y la neurofibromatosis. Otras asociaciones y síndromes relacionan manifestaciones en la piel con la existencia de tumores internos como algunas genodermatosis, en las que no vamos a entrar en este capítulo(30). Manifestaciones cutáneas relacionadas con trastornos del aparato digestivo Por un lado, están las asociaciones entre poliposis y lesión cutánea(31), entre las que se encuentra el síndrome de Gardner (quiste desmoide, osteomas), síndrome de Cronkite-Canada (hiperpigmentación macular difusa, alopecia y cambios ungueales), síndrome de Peutz-Jeghers (lentiginosis en mucosa oral y labios) y la neurofibromatosis. Las manifestaciones asociadas a los síndromes de malabsorción pueden ser no específicas y secundarias a déficit metabólicos, como la ictiosis adquirida (con piel seca y prurito), la hiperpigmentación, las alteraciones de las uñas y el pelo (alteración del crecimiento y tamaño del pelo, bandas horizontales en las uñas), las alteraciones en la elasticidad de la piel, o los exantemas eccematosos… Otras manifestaciones, sin embargo, como la dermatitis enteropática, la pitiriasis rubra asociada a un déficit de vitamina A y el eccema asociado a déficit de ácidos grasos sí son más especificas. Mención especial merece la dermatitis herpertiforme(32), pues es la enfermedad cutánea más importante de las asociadas a la malabsorción. Se manifiesta como un exantema pruriginoso, con lesiones papulosas y vesiculosas que afectan a la cara de

extensión de las extremidades, de forma simétrica y que aparecen y desaparecen, pudiendo dejar alteraciones de la pigmentación. La gran mayoría de los pacientes asocian alteraciones gastrointestinales causadas por hipersensibilidad al gluten. Tanto en la piel sana como en la piel enferma de estos pacientes, se observa depósito granular de IgA junto con C3 en la dermis papilar. El tratamiento es con sulfonas y la mayoría de los individuos responden a una dieta sin gluten, disminuyendo mucho la necesidad de medicación. La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn(31) comparten manifestaciones cutáneas específicas, como las fístulas y fisuras anales; a veces, la enfermedad de Crohn afecta a la mucosa oral produciendo edema, ulceraciones y pequeños nódulos en la mucosa. También existen lesiones por enfermedad de Crohn a distancia o metastásica, con aparición de nódulos y lesiones ulcerada en la piel y tejido subcutáneo. Otras lesiones son reactivas; así, entre el 1 y el 4% de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal puede aparecer eritema nodoso. El pioderma gangrenoso(33) es una dermatitis neutrofílica que cursa como un nódulo doloroso, que evoluciona a una pústula, que se rompe y produce un exudado purulento y hemorrágico causando una úlcera que crece de forma progresiva, rodeada de un halo eritematoso indurado. La lesión, habitualmente, es solitaria. La realización de pruebas cutáneas con punción (prick) o intradermorreacciones, picaduras de insectos o biopsias cutáneas, puede producir lesiones de pioderma gangrenoso (patergia)(33). La etiología no es bien conocida y se asocia a la colitis ulcerosa, pero también a procesos linfoproliferativos, artritis y enfermedades del colágeno. Las enfermedades hepatobiliares(31) asocian trastornos de la piel, uñas y pelo. Lo más frecuente es el prurito y, en los casos graves, pueden aparecer telangiectasias, hiperpigmentación, eritema palmar, alteración en el vello corporal con pérdida del vello axilar y púbico, y alteraciones ungueales. En la fase preictérica de la hepatitis vírica puede aparecer urticaria, vasculitis y enfermedad del suero. La acrodermatitis papular de Gianoti-Crosti suele afectar a niños y cursa con lesiones papulosas monomorfas, que afectan a cara y miembros, que puede asociar adenopatía y, aunque suele ser benigna y autolimitada, puede preceder a una infección por virus B. La infección por virus C puede asociarse a vasculitis leucocitoclástica por crioglobulinemia, angioedema y prurito. En la cirrosis alcohólica, a veces aparecen un eccema reticulado en tronco y cara de extensión de extremidades y lesiones costrosas perianales, que responden al tratamiento con cinc(32,34). Cada vez hay más evidencia de los efectos sistémicos de la infección por Helicobacter pylori (HP) como la urticaria, el angioedema y la púrpura de Schölein-Henoch. Muchos estudios fueron optimistas en cuanto al papel causal de la infección por HP en la urticaria crónica; posteriormente, aunque sí se ha confirmado que existe una tasa alta de infección por HP en estos pacientes, el tratamiento erradicador no ha llevado al control de los síntomas cutáneos en todos los casos, lo que conduce a pensar en que otros factores dependientes de la bacteria y del huésped tengan importancia a la hora de desencadenar los síntomas cutáneos(35,36).

Alergia cutánea

El mecanismo implicado no esta claro, aunque existen diferentes hipótesis: aumento en liberación de histamina en la mucosa gástrica en los pacientes infectados(37); existencia de una estimulación inmunológica derivada de la infección crónica con aumento de la permeabilidad vascular gástrica y mayor paso de antígenos(38). Otros autores han propuesto un mecanismo mediado por IgE(39). En el año 2003, Bakos y cols.(40) encuentran una correlación entre la tiroiditis autoinmune y una cepa del HP, debido a reactividad cruzada entre la peroxidasa del HP y la peroxidasa tiroidea. No está indicado, en cualquier caso, y por el momento, investigar de forma rutinaria la presencia de infección en estos pacientes, salvo en casos con mala evolución clínica o mala respuesta al tratamiento. Manifestaciones cutáneas de las enfermedades renales El síntoma más importante asociado a la uremia es el prurito(41), que afecta a un 80% de los pacientes. Además de la uremia por sí misma, la xerosis y la polimedicación son otra causa de aparición de picor. La respuesta a la hemodiálisis es variable, y a veces lo empeora, y el tratamiento con antihistamínicos no siempre es efectivo. En los casos en que el picor aparece sólo en relación con diálisis se ha utilizado la administración de lidocaína, heparina, colestiramina o eritropoyetina durante la misma; en casos rebeldes se ha utilizado con éxito la fototerapia. En los últimos años se ha empleado el tacrolimus tópico. Existen manifestaciones inespecíficas secundarias a la existencia de una insuficiencia renal, como son la hiperpigmentación de las áreas expuestas, la aparición de petequias y equimosis, la xerosis, la hiperqueratosis folicular y la calcificación metastásica de la piel. En los últimos años se ha descrito una nueva entidad, la dermopatía fibrosante nefrogénica, que cursa con placas escleróticas en brazos y piernas que a veces se extienden a cara y cuello(42). Algunos pacientes en tratamiento con diálisis pueden desarrollar una porfiria cutánea tardía verdadera o lesiones similares. Fiebre reumática Es consecuencia de la infección faríngea por un estreptococo beta-hemolítico del grupo A. Las manifestaciones cutáneas incluyen nódulos subcutáneos, redondos, consistentes, indoloros, de 0,5-2 cm de diámetro, en la cara extensora de las articulaciones, sobre huesos o tendones. Una lesión cutánea típica, pero poco frecuente, es el eritema marginado, que aparece en el tronco y en extremidades como una lesión color rosa brillante, anular, indolora y no pruriginosa(43,44). Manifestaciones cutáneas asociadas al sistema cardiovascular La insuficiencia cardiaca puede asociar cianosis periférica e ictericia conjuntival(45). En la endocarditis infecciosa pueden aparecer hemorragias subungueales, petequias en la piel y mucosas, sobre todo en conjuntiva y, en un 10-15%, panadizos de Osler o lesiones nodulares pequeñas y dolorosas localizadas en las yemas de los dedos

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y en la eminencia tenar. Las manchas de Janeway (10% de los pacientes) son placas planas, hemorrágicas e indoloras en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Son más frecuentes en las formas agudas(46). Las manifestaciones cutáneas de los mixomas atriales consisten en cambios bifásicos en el color digital con la exposición al frío, lesiones violáceas, anulares y serpiginosas del lecho digital, hemorragias en astilla, así como prurito, pápulas eritematosas y cianosis o equimosis de las extremidades(47). Manifestaciones cutáneas asociadas a enfermedades pulmonares En la primoinfección tuberculosa aparece el eritema nudoso. En la fibrosis pulmonar idiopática aparece acropaquía, que también puede aparecer asociada a las bronquiectasias. El síndrome de las uñas amarillas es una tríada que asocia uñas amarillas, linfedema y efusión pleural. La presencia de una fístula arteriovenosa pulmonar se asocia a un síndrome de Rendu-Osler en un tercio a un medio de los pacientes. En la fibrosis quística pueden aparecer excesivas arrugas en la piel de palmas y plantas cuando están sumergidas en el agua, debido al exceso de electrolitos en el sudor. No es una constante pero puede ser una clave para el diagnóstico. La larva migrans está causada por larvas de parásitos y puede asociarse al síndrome de Loeffler (infiltrados pulmonares transitorios y eosinofilia periférica). Las lesiones iniciales cutáneas son inespecíficas; progresivamente se vuelven pruriginosas y aparecen rastros eritematosos, serpiginosos y tunelificados(48). Manifestaciones cutáneas asociadas a enfermedades vasculares periféricas El síndrome de Raynaud tiene una forma primaria vasoespástica que se presenta fundamentalmente en el sexo femenino, entre los 15 y 30 años, con afectación de los dedos de las manos de forma simétrica, pudiendo aparecer en los dedos de los pies, la nariz y pabellón auricular. Raramente asocia dolor. En los pacientes con lesiones arteriales la incidencia es similar entre hombres y mujeres, se presenta generalmente en mayores de 40 años y las crisis pueden ser asimétricas o de predominio en una extremidad. Las tres fases no están siempre claramente definidas. Cuando el proceso está avanzado, puede existir cianosis persistente, úlceras y lesiones isquémicas que pueden precisar amputación. La acrocianosis se caracteriza por la persistencia de una coloración cianótica en el tejido cutáneo de ambas manos y, con menos frecuencia, de los pies. Predomina en las mujeres y su aparición en la adolescencia se relaciona con trastornos endocrinos. La livedo reticularis cursa con un tinte subcianótico de aspecto estriado y que circunda zonas simétricas de piel de coloración normal de las extremidades inferiores, acompañado de sensación de frialdad. Su curso es benigno. La eritromelalgia es un trastorno vascular funcional con respuesta exagerada al calor. Aparecen episodios de rubor cutáneo y aumento de la temperatura local, preferentemente en los pies. También aparece dolor, que puede llegar a ser muy intenso.

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Manifestaciones cutáneas de las enfermedades sistémicas

Afecta sobre todo a varones y su curso es lento y progresivo, pudiendo llegar a ser invalidante. En la insuficiencia venosa crónica puede existir hiperpigmentación, trastornos tróficos, eccema y úlcera cutánea supramaleolar(49). Manifestaciones cutáneas asociadas a enfermedades neurológicas Existen una serie de alteraciones que afectan a la piel y al sistema nervioso de forma simultánea con escaso interés para los alergólogos. Remitimos al lector a la bibliografía(50). Manifestaciones cutáneas asociadas a enfermedades endocrinas La diabetes mellitus(51) asocia una serie de manifestaciones cutáneas, derivadas de la mayor incidencia de infecciones cutáneas bacterianas y de infecciones por hongos (sobre todo Candida), dermatofitos y de mucormicosis rinocerebral causada por Zygomycetes. La manifestación cutánea más frecuente es la cicatrización lenta de las heridas y las úlceras cutáneas(52). También es frecuente la aparición de xantomas. Existen otras manifestaciones asociadas con complicaciones degenerativas crónicas como lesiones ampollares, eritema y necrosis de extremidades y dermopatía diabética, que cursa con lesiones parduscas, atróficas, circunscritas a las extremidades inferiores, en relación con cambios vasculares. Aparecen primero como parches irregulares en la parte anterior de las piernas, con superficie deprimida y coloración marrón claro. Puede aparecer también un síndrome esclerodermiforme, que inicialmente afecta a la articulación distal interfalángica del quinto dedo y evoluciona progresivamente a los demás. Las grandes articulaciones también se pueden afectar. El escleredema consiste en aparición de una induración simétrica e indolora y engrosamiento de la piel (“piel de naranja”) de la parte superior de la espalda y el cuello, que se extiende hacia cara, hombros y torso. Existen otros trastornos, sin relación con alteraciones metabólicas, como la acantosis nigricans o la necrobiosis lipoidea, que es un trastorno raro que afecta fundamentalmente a mujeres jóvenes con DM de tipo I. Comienza como una placa o pápulas eritematoescamosas que aumentan de tamaño centrífugamente y desarrollan bordes irregulares, con centro amarillento y atrófico y, a veces, ulceración central. Suele ser simétrica y localizarse en región pretibial. Pueden ser dolorosas. Ocurre vitíligo en el 4,8% de los pacientes. El granuloma anular, que puede ser localizado o generalizado, son placas eritematopapulosas con centro con piel aparentemente normal localizadas en las extremidades o el tronco. A veces adquieren aspecto nodular y se pueden ulcerar. En la acromegalia(53) la piel es grasa y gruesa, con tacto pastoso, se acentúan las arrugas y los pliegues. Puede aparecer hipertricosis, hiperpigmentación, acantosis nigricans y fibromas péndulos o sésiles. Es frecuente la hipersudoración.

En el hipopituitarismo aparece una piel seca y amarillenta, aumentan las arrugas faciales y existe una pérdida del vello corporal y del de la barba. En el hipotiroidismo la piel es pálida, fría, seca y áspera. También puede aparecer una coloración pálido-amarillenta en palmas, plantas y pliegues nasolabiales. Aparece edema sin fóvea, particularmente en la cara, párpados, dorso de la mano y tobillos(53). Hay hiperqueratosis de las zonas sometidas a los microtraumatismos. Las arrugas faciales se encuentran atenuadas. Las uñas se adelgazan, se estrían y debilitan. El pelo se deslustra, se vuelve seco, grueso, quebradizo y cae. Son muy características las telangiectasias de las falanges distales, el prurito y los xantomas túbero-eruptivos. Pueden existir hemorragias gingivales de repetición(54). En la tirotoxicosis la piel está caliente, húmeda, suave y lisa. Suele acompañarse de rubor facial persistente, enrojecimiento en codos y eritema palmar. Existe sudoración excesiva y la epidermis es fina, pero no atrófica. El cuero cabelludo tiende a ser fino y suave. Son frecuentes las alteraciones ungueales y la alopecia difusa. Otras manifestaciones son el prurito, la urticaria crónica y la alopecia areata(55). En la enfermedad de Graves-Basedow(53), el mixedema pretibial aparece en menos del 5% de los casos, y no es patognomónico, con lesiones que aparecen sobre todo en la cara anterior de la tibia y dorso del pie con morfología variada. Normalmente son nódulos rosados, color carne o purpúricos, bilaterales pero no simétricos. El edema, difuso y marronáceo, puede estar presente sin nódulos. El vitíligo aparece en el 7% de los pacientes. La autoinmunidad tiroidea (presencia de anticuerpos antitiroideos positivos -antiperoxidasa o antitiroglobulina- independientemente de la función tiroidea) está involucrada en la patogenia de los pacientes con urticaria crónica en aproximadamente el 12-14% de los pacientes. Existe una clara asociación entre la urticaria crónica y la enfermedad de Hashimoto y, en menor proporción, con la enfermedad de Graves. Según Kikuchi y Kaplan(56), la incidencia de anticuerpos antitiroideos (antimicrosomales y antitiroglobulina) en los pacientes con urticaria crónica es aproximadamente del 24%, y el 19% tienen evidencias de disfunción tiroidea. Leznoff(57) sugiere una asociación entre la urticaria crónica y la patología tiroidea y, además, postula que, al caracterizarse la urticaria crónica por la presencia de linfocitos CD4 en el tejido perivascular, podría ser que existiera una producción continuada de linfocinas. El hecho de que el interferón gamma induzca la tiroiditis autoinmunitaria, la IL-2 más la células natural killer induzcan hipotiroidismo y que la IL-3/IL-4 promueva el crecimiento de los mastocitos apoya esta teoría. La búsqueda de anticuerpos antitiroideos y el estudio de la función tiroidea debe, de este modo, ser realizada en todo paciente con urticaria crónica. En el hiperparatiroidismo primario asocia excepcionalmente prurito y urticaria crónica(58). En el hipoparatiroidismo la piel puede estar seca, escamosa, hiperqueratósica e hinchada. El pelo es grueso, poco denso

Alergia cutánea

y existe alopecia parcheada. Puede aparecer una dermatitis eccematosa, exfoliativa, hiperqueratósica y erupciones máculo-papulares. Las uñas se vuelven quebradizas(55) y desarrollan crestas transversales. El hipoparatiroidismo primario se asocia frecuentemente a candidiasis mucocutánea crónica. En los casos de hipofunción suprarrenal y síndrome de Addison aparece hiperpigmentación. Frecuentemente, también se afectan las mucosas y las uñas(55) y se produce una disminución del vello axilar y del púbico en mujeres. El 10% de los casos presentan áreas de vitíligo en el tronco. En el síndrome de Cushing la piel es atrófica, friable y se daña con facilidad. Son típicas las estrías cutáneas violáceas y la aparición de telangiectasias faciales, petequias y equimosis. Las extremidades inferiores aparecen con un típico moteado purpúrico (cutis marmorata). Son comunes el hirsutismo leve y el acné. Existe tendencia a desarrollar dermatofitosis y tiña versicolor. La piel y órganos internos se ven afectados por la misma enfermedad Lupus eritematoso El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad inflamatoria, de causa desconocida, posiblemente multifactorial, con expresión clínica variable. Una tercera parte de los casos son sólo cutáneos y, en las formas sistémicas, la cuarta parte de los pacientes con lupus eritematoso sistémico tiene también síntomas en la piel. Podemos dividir las manifestaciones cutáneas en manifestaciones asociadas al lupus cutáneo y manifestaciones cutáneas no específicas, que pueden aparecer en pacientes con lupus eritematoso sistémico. El curso del lupus eritematoso cutáneo es agudo, subagudo o crónico(59). En cuanto a la clínica del lupus eritematoso cutáneo agudo (LECA), lo más frecuente es la aparición de lesiones maculosas, que afectan a zonas descubiertas, rojo violáceas, que pueden ser extensas y mal delimitadas (eritema en alas de mariposa), que con frecuencia se desencadenan por la luz y que también pueden adoptar una forma generalizada máculo-papulosa(60). Si es muy agudo, las máculas eritematosas suelen ser edematosas, ampollares y purpúricas. Si es crónico, aparecen escamas que forman caparazón córneo y que, al evolucionar, dejan cicatrices deprimidas. La forma más común del lupus eritematoso cutáneo crónico (LECC) (Figura 3)(61) es el lupus discoide, que cursa como máculas de color púrpura, pápulas o placas que rápidamente se vuelven hiperqueratósicas y que evolucionan a placas redondeadas, bien delimitadas, cubiertas por escama adherente y que dejan cicatriz atrófica a medida que crecen, con hipopigmentación. Suelen aparecer en cara, cuello, áreas del escote y cara de extensión de los miembros superiores. Las lesiones, con frecuencia, afectan a mejillas y dorso de la nariz en forma de alas de mariposa, pero puede afectar a otras áreas descubiertas, expuestas a la luz, o incluso generalizarse. En el 60% de los casos afecta al cuero cabelludo con alopecia cicatricial. Otras formas clínicas de LECC(60) son el lupus eritematoso discoide hipertrófico o hiperqueratósico, el lupus paniculitis, que

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FIGURA 3. Lupus eritematoso crónico.

cursa con nódulos firmes de 1 a 3 cm de diámetro con la piel adherida, que afectan a cabeza, extremidades superiores, tronco y espalda. El 50% tienen evidencia de enfermedad sistémica. El LECC mucoso es una forma de lupus cutáneo crónico que afecta a las mucosas anal, genital y conjuntival, en forma de placas eritematosas y blanquecinas. El lupus eritematoso cutáneo también puede presentarse como lesiones urticariformes, de perniosis, telangiectasias, úlceras de mucosas y lesiones ampollares. Existen formas cutáneas, casi siempre crónicas, discoides y formas sistémicas casi siempre agudas, con síntomas generales. Entre ambas formas polares, hay formas intermedias, como el lupus eritematoso neonatal, el lupus eritematoso subagudo y el lupus eritematoso asociado a déficit del complemento con ANA negativos. El LE cutáneo subagudo cursa con lesiones anulares pápuloescamosas, con centro despigmentado, que aparecen en áreas fotosensibles y que no dejan cicatriz (eritema centrífugo).También puede presentarse con lesiones similares a las del eritema exudativo multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, alopecia no cicatricial, telangiectasias o vasculitis. Las lesiones cutáneas no específicas del lupus incluyen lesiones de vasculitis, urticaria, alopecia, telangiectasias de pliegues, nódulos reumatoideos, fenómeno de Raynaud, acantosis nigricans, paniculitis o esclerodactilia(62). La disregulación inmunológica(60,63) en el LES se produce por una disminución de la actividad supresora de los linfocitos CD8 con anomalías en el patrón de producción de citocinas, genéticamente condicionadas, que llevan a una hiperactividad de la inmunidad humoral. Se ha observado aumento en los niveles de IL-1, IL-6, INF-α, TNF-α y los linfocitos T CD8 producen menos INF-γ y TNF-α. También se sabe que las CPA funcionan defectuosamente. Se ha visto, sin embargo, un patrón Th1 en lesiones de LE discoide(64). Esta hiperactividad humoral lleva a producción de autoanticuerpos, que suelen ser IgG o bien IgM, contra hematíes, plaquetas y antígenos de la membrana de linfocitos (CD45). Destacan los Ac antinucleares (ANA), presentes en el 90% de los pacientes con LES y en el 20% de LEC. Los anti-DNA nativo (dsDNA), que son los más específicos de LES, y los anti-DNA des-

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Manifestaciones cutáneas de las enfermedades sistémicas

naturalizado (SS-DNA), que aparecen en el 90% de los pacientes pero también aparecen en otras colagenosis. Los anti-Sm (el más especifico) y anti-RNP (enfermedad mixta del tejido conjuntivo) son positivos en el 20% de los LES; los anti-SSA-Ro y SSBLa suelen ser positivos en cuatro formas de lupus: LECS, lupus neonatal, lupus con deficiencia del complemento y lupus con ANA negativos. También se pueden encontrar Ac anticardiolipínicos y antihistónicos (lupus inducido por fármacos), presencia de anticoagulante lúpico, inmunocomplejos circulantes y deficiencia de factores del complemento (CH50, C3 y C4 bajos). Las alteraciones de laboratorio incluyen anemia, leucopenia, trombocitopenia, proteinuria, hipergammaglobulinemia y hematuria, elevación de creatinina y urea y niveles disminuidos de complemento. En el LE discoide existen ANA en el 30-40% y ac anti-DNA monocatenarios. Los Ac anti-Ro y anti-La y anti-U1RNP son infrecuentes. A veces presentan anemia, pruebas positivas para sífilis, alteración del complemento o leucopenia. La patogénesis de la lesión cutánea es compleja e influyen varios factores: Los inmunocomplejos circulantes se depositan en la juntura dermoepidérmica formando en ella la banda lúpica, presente en las lesiones de todos los tipos de lupus y que está formada por IC y Ac dirigidos contra la membrana basal. En la epidermis lúpica existen células apoptósicas disqueratósicas que serían inducidas por linfocitos T citotóxicos. Como factores etiológicos implicados se incluyen las infecciones virales, la exposición a la luz UV y la exposición a productos químicos(65). La relación causa-efecto de la luz y el lupus es un hecho clave(66). Se ha sugerido que la luz UV actuaría en un sujeto susceptible induciendo la formación de neoantígenos (Ro y La), tras la apoptosis de los queratinocitos, con la liberación de mediadores y citocinas y la posterior activación de linfocitos T que llegan a la epidermis, expresión de ICAM en queratinocitos y citotoxicidad celular frente a los queratinocitos. Algunos virus también son capaces de inducir la expresión de autoantígenos en la superficie celular. En algunos casos, el factor desencadenante es un fármaco. Se han incriminado muchos fármacos, principalmente la procainamida, isoniazida, clorpropamida, alfametildopa, pero también los anticonvulsivantes, la penicilamida, la quinidina o carbonato de litio. El lupus inducido por fármacos tiene tres características: 1) es reversible; 2) no suele haber afectación renal grave, lesiones discordes o afectación nerviosa y, 3) predominan los síntomas generales con artralgias, pleuritis, pericarditis y exantemas cutáneos(60). Las formas cutáneas son benignas, pero pueden dejar cicatrices y atrofias. El lupus eritematoso sistémico tiene un pronostico variable según la forma clínica. El tratamiento(66,67) para la afectación cutánea se basa en la protección solar, los glucocorticoides tópicos y, a veces, en la infiltración intralesional. El tacrolimus y el calcipotreno podrían ser efectivos. En ocasiones es necesario el tratamiento con esteroides sistémicos, antipalúdicos, e inmunosupresores según la gravedad, extensión y respuesta al tratamiento. Las dimetilsulfonas, el ete-

trinato, el oro, la clofazimina, el interferón alfa, la fenitoína, y la vitamina E también se han utilizado en diferentes casos(67,68). Esclerodermia Se trata de una enfermedad inflamatoria que se caracteriza por una induración de la piel como consecuencia de una esclerosis primitiva y que puede afectar también a vísceras y presentarse como una enfermedad generalizada. La esclerodermia localizada o Morfea(69), a diferencia de la forma sistémica, nunca afecta a vísceras y nunca asocia Raynaud, su curso es más benigno y nunca es mortal. Se distinguen distintas variedades: en placas, la más frecuente, con aparición de placas redondeadas de color porcelánico, de consistencia dura, que impide el pellizcamiento, con la piel lisa y, a veces, con atrofia superficial. Las lesiones después se pigmentan. Se localiza en tronco y cuello preferentemente. La morfea generalizada es una variante grave de la enfermedad, con placas múltiples induradas, que afectan al tronco, abdomen, nalgas y piernas, aunque no se asocia a enfermedad sistémica. Existen otras variedades, como la morfea en gotas (que aparece en la región cérvico-clavicular con lesiones lenticulares blanquecinas), y la nodular o queloide. La esclerodermia lineal o en bandas cursa con lesiones lineales en banda con una mayor frecuencia de atrofia y afectación de cabeza tronco y extremidades inferiores. Se manifiesta en las dos primeras décadas de la vida y se ha visto asociación con la espina bífida. La morfea subcutánea o profunda, muy parecida clínicamente a las fascitis eosinofílicas, con placas de edema indurado fijadas a tejidos profundos y atrofia del tejido celular subcutáneo. La “atrofodermia de Pierini y Pasini” es poco frecuente y cursa con aparición de lesiones ovaladas atróficas e hiperpigmentadas sin esclerosis. En los niños puede aparecer una forma especial o panesclerótica que aparece antes de los 14 años e incluye una esclerosis de la dermis, tejido adiposo, músculo y, a veces, hueso. El concepto de esclerodermia sistémica incluye una serie de variedades clínicas, pero siempre con afectación visceral. Se ha dividido en dos grupos(70): la esclerosis sistémica limitada, que incluye a los pacientes con síndrome de CREST, con afectación cutánea sólo de manos, pies, cara y antebrazos, con evolución muy lenta, y la forma difusa, de inicio brusco, con edema duro, con sinovitis y afectación visceral rápida; casi siempre los síntomas cutáneos preceden a la enfermedad sistémica. Esta forma difusa suele comenzar como edema crónico, sin fóvea, que afecta a los dedos de las manos, que posteriormente se extiende y afecta a las extremidades superiores, tronco, cara y, por último, a las extremidades inferiores. A la palpación, la piel es dura y rígida. La afectación sistémica más frecuente es la esofágica. También es importante la fibrosis pulmonar. Puede existir compromiso cardiaco por fibrosis miocárdica y, con menos frecuencia, alteraciones renales. En la patogenia intervienen 3 mecanismos(69): la lesión del endotelio, la activación del sistema inmunitario y las alteraciones en la regulación de la matriz extracelular, aunque todavía no

Alergia cutánea

se conoce bien cuál es la secuencia cronológica y el factor que desencadena estos hechos. En la esclerosis cutánea pueden aparecer Ac anti DNA y ANA positivos hasta en un 40% de los casos. En la esclerosis sistémica aparecen anticuerpos frente a componentes nucleares y nucleolares con distinta frecuencia, dependiendo de la forma clínica: ANA con patrón habitualmente moteado, anti-sDNA, anti-topoisomerasa I o anti-Scl-70, anti-U1RNP, anti-PM-Scl, U3-RNP o fibrilarina, antipolimerasas III y I, anti-Ku, anti-Th. Los patrones por inmunofluorescencia suelen ser nucleares difusos, anticentromérico, moteado y nucleolar. Otros anticuerpos son menos específicos de la esclerodermia, como los SSA, antitiroideos, antimitocondriales y anticardiolipínicos que se encuentran en el 5 y 30% de los casos(71). Existen alteraciones inmunológicas con disminución de los linfocitos T supresores en sangre periférica y aumento de la IL-2, IL4 e IL-6(72). Los monocitos cutáneos producen gran cantidad de IL1. Se ha observado también, en el infiltrado mononuclear de las lesiones, aumento en la expresión del receptor del TNF-α y los niveles séricos de los receptores del TNF-α están aumentados(73). La función de los fibroblastos también esta alterada. El daño vascular lleva a la liberación de factores de crecimiento para los fibroblastos, que liberan PGE, IL-1 y TGF-β, que estimula la síntesis de colágeno tipo 1. El TGF-β se encuentra elevado en las lesiones y las células endoteliales expresan mayor cantidad de selectinas y de moléculas de adhesión. No se sabe cómo se producen las lesiones vasculares que llevan a la fragmentación de los auto antígenos y que desencadenan una reacción inflamatoria de los linfocitos y monocitos que, a su vez, estimulan a los linfocitos B para la formación de auto-anticuerpos, por un lado, y a los fibroblastos a producir colágeno, por otro. La observación de que algunas toxinas ambientales que producen la fragmentación de algunos autoantígenos ocasionan cuadros indistinguibles de la esclerodermia apoya esta hipótesis(71). El tratamiento es con esteroides tópicos en el caso de la morfea. En la generalizada se han utilizado antipalúdicos, fenitoína, colchicina, esteroides sistémicos y d-penicilamida. El tratamiento de la esclerosis sistémica es complejo e incluye corticoides sistémicos, inmunosupresores, penicilamida e INF-γ, además del tratamiento específico según el órgano afectado. Dermatomiositis Las dermatomiositis o miopatías inflamatorias idiopáticas, son enfermedades locales o difusas del músculo esquelético, con necrosis de las fibras musculares, de probable origen auto-inmunitario y que también pueden afectar a la piel, constituyendo el “complejo PM-DM” La clasificación más utilizada es la de Bona con 5 grupos diferentes(74): polimiositis, dermatomiositis, polimiositis y dermatomiositis asociada con enfermedad maligna, dermatomiositis de la infancia, dermatomiositis y polimiositis asociadas a otras enfermedades del tejido conectivo. La dermatomiositis amiopática se refiere a la ausencia de clínica muscular y de alteraciones de laboratorio, aunque algunos autores han demostrado afectación pulmonar en ausencia de clínica(75).

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La etiología(76) es desconocida y parece que existe una respuesta autoinmunitaria frente a células musculares, desencadenada por agentes externos (virus) y modulada por una predisposición genética. Parece que la inmunidad celular contra los autoantígenos musculares sería la responsable del daño muscular en la polimiositis, y la alteración de la inmunidad humoral sería responsable del daño muscular y del cutáneo en la dermatomiositis. La patogenia de las lesiones cutáneas es desconocida. Es muy importante el daño vascular mediado por el complejo C5b-9(77). Cuando la dermatomiositis se asocia a una neoplasia posiblemente hay reacción cruzada entre antígenos tumorales y musculares. Las manifestaciones cutáneas(76) de la dermatomiositis se presentan sólo en la dermatomiositis y pueden preceder a las alteraciones musculares. Las más características son las pápulas de Gottron y el eritema en heliotropo. Las primeras son pápulas y placas eritematovioláceas, con o sin descamación y atrofia, localizadas en el dorso de las articulaciones de manos, codos y rodillas. También pueden afectar a los hombros, el tronco, la cara de extensión de las extremidades, las manos y la zona preexternal, con clara fotosensibilidad. El eritema en heliotropo es un eritema violáceo periorbitario, algo edematoso, que puede llegar a afectar el resto de la cara. En las formas crónicas se presentan discromías, atrofias, esclerosis y telangiectasias, principalmente periungueales. La afectación muscular es simétrica, en forma de debilidad, afectando de forma inicial a la musculatura de las cinturas pélvica y escapular. Puede haber afectación visceral con disfagia, alteraciones de la conducción cardiaca, afectación pulmonar con fibrosis difusa e intersticial. Menos frecuente es la aparición de síndrome de Raynaud, fiebre o artralgias El diagnóstico diferencial incluye el eccema de contacto, la dermatitis seborreica, el liquen plano, la erupción polimorfa solar, la dermatitis atópica y la psoriasis. Algunos fármacos pueden producir lesiones similares a las de la dermatomiositis. Existen Ac no específicos, como los ANA a títulos bajos. Si se asocian a otras enfermedades del tejido conectivo, aparece anti-RNP (LES), anti-pm-Scl (esclerodermia) y anti-Ku (esclerodermia o lupus). Pueden encontrarse Ac antimioglobínicos y antimiosínicos, pero son más específicos los anti-Jo-1, anti-PL7 y anti-PL12 que, junto con los anti-OJ y los anti-EJ, anti-SR-P y los anti-Mi-2, forman los llamados Ac antisintetasa contra ciertas proteínas plasmáticas y contra el ADN. Existe alteración de las enzimas musculares: CK, aldolasa y, en caso de miositis activa, elevación de las transaminasas y de la LDH(74,77). El tratamiento de la enfermedad cutánea incluye la evitación de la luz solar, los corticoides tópicos y los antihistamínicos. Algunos pacientes requieren cloroquina o esteroides sistémicos. Cuando no hay respuesta a los esteroides sistémicos se han usado inmunosupresores(74). Artritis reumatoide Es enfermedad autoinmunitaria caracterizada por una poliartritis crónica simétrica y que asocia cambios cutáneos en forma

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de nódulos, que afectan cara de extensión de antebrazos, dorso de manos y rodillas, orejas, región sacra y glútea, con otras lesiones como son la vasculitis periungueal y el eritema palmar. A veces existe afectación visceral(78). La vasculitis afecta a vasos de pequeño y mediano tamaño, y se manifiesta como ulceraciones y petequias o púrpura palpable. Menos frecuente es la aparición de una dermatosis neutrofílica, en forma de placas urticariformes crónicas bien delimitadas. El 25% de los pacientes con enfermedad de Still o artritis reumatoide juvenil asocian un exantema papuloeritematoso de predominio vespertino, con lesiones eritematosas rodeadas de un halo claro, de hasta 3 mm de diámetro, confluentes y que afectan tronco, extremidades y cara. Suelen coincidir con un pico de fiebre y decaimiento junto con síntomas articulares, que, con más frecuencia, afectan rodillas, tobillos, carpos, columna cervical y caderas. En la mitad de los niños, la enfermedad cursa con brotes recurrentes y remite sin secuelas En la enfermedad de Still de inicio en la edad adulta aparece un exantema que afecta al tronco y extremidades, respetando la cara, palmas y plantas, y que sólo aparece en los picos febriles y es evanescente(79). Alteraciones cutáneas secundarias a una hipersensibilidad genética a agentes fisicoquímicos Se trata de un grupo de trastornos hereditarios que asocian anormalidades cutáneas, oculares, nerviosas, inmunológicas, hematopoyéticas, esqueléticas y gastrointestinales. Todos ellos tienen en común una hipersensibilidad celular frente a algunos agentes físicos, como la luz ultravioleta, o químicos, como determinados fármacos(80). Vasculitis Las vasculitis componen un amplio grupo de enfermedades caracterizadas por la afectación fundamentalmente cutánea y la aparición de manifestaciones sistémicas de diferente grado. En general, están producidas por un mecanismo inmunopatogénico cuyo órgano diana inicial es el endotelio vascular(81). Las manifestaciones clínicas son muy variables y dependen de los órganos o tejidos afectados por el proceso. Las vasculitis sistémicas pueden ser una manifestación aislada, o estar en relación con otras enfermedades, como las del tejido conjuntivo, infecciones o neoplasias(82,83). La afectación cutánea suele manifestarse como un exantema maculopapuloso que se sigue de otras lesiones, fundamentalmente una púrpura palpable, resultado de la extravasación de eritrocitos a la dermis, o máculas no palpables, urticaria, vesículas y úlceras. Las lesiones suelen aparecer en las piernas y nalgas, debido al incremento de la presión hidrostática. Histológicamente se caracterizan por infiltración de neutrófilos, leucocitoclasia, necrosis fibrinoide, tumefacción y proliferación de las células endoteliales(81). El tratamiento consiste en la administración de glucocorticoides y/o inmunomoduladores. Las hemos dividido siguiendo la clasificación de Fauci (Tabla I)(84,85):

TABLA I. Clasificación vasculitis (Fauci) 1. Vasculitis necrosantes generalizadas: si no se tratan, producen una disfunción orgánica irreversible y un desenlace mortal • Poliarteritis nudosa (PAN clásica y polivasculitis microscópica). • Síndrome de Churg-Strauss o granulomatosis alérgica • Síndrome vasculítico de superposición: formas atípicas de la enfermedad que no se pueden incluir en ninguna de las vasculitis conocidas. Pronóstico grave 2. Granulomatosis de Wegener 3. Arteritis de la temporal 4. Arteritis de Takayasu 5. Púrpura de Schönlein-Henoch 6. Vasculitis de hipersensibilidad: limitadas a la piel, raramente acompañadas de lesión visceral, con frecuencia son autolimitadas y con pronóstico favorable generalmente 7. Otros síndromes vasculíticos: enfermedad de Kawasaki. Enfermedad de Buerger. Síndrome de Behçet y otras vasculitis diversas

Síndromes vasculíticos con carácter sistémico • Panarteritis nudosa (PAN) y poliangeítis microscópica (PAM): es una vasculitis de arterias de mediano y gran calibre y arteriolas que afecta con mayor frecuencia a varones. Es característica la formación de dilataciones aneurismáticas de hasta 1 cm a lo largo de las arterias afectadas. El cuadro clínico consiste en fiebre, astenia y mialgias en más de la mitad de los casos. Puede aparecer neuritis e insuficiencia renal y es frecuente la hipertensión arterial. La afectación cutánea incluye púrpura palpable, livedo reticularis, ulceraciones, isquemia digital y la rara aparición de los nódulos subcutáneos de Kussmaul, que siguen el trayecto de los vasos(82). Aparece un aumento de reactantes de fase aguda. La PAM se caracteriza por presentar en el 60% p-ANCA antimieloperoxidásicos positivos; en la PAN clásica estos títulos son positivos en un bajo porcentaje (20%)(83). • Síndrome de Churg-Strauss o granulomatosis alérgica: afecta sobre todo a vasos de mediano tamaño y es frecuente encontrar antecedentes de atopia, asma o rinitis. Las manifestaciones sistémicas son a menudo inespecíficas, como fiebre o malestar general. Los fenómenos pulmonares son muy frecuentes y dominan el cuadro clínico; consisten en crisis asmáticas graves e infiltrados pulmonares (transitorios y focales), también es frecuente el derrame pleural. Un tercio de los pacientes padecen cardiopatía. También puede aparecer polineuropatía, enfermedad intestinal isquémica, gastroenteropatía eosinófila, inflamación ocular, perforaciones nasales o glomerulonefritis. La manifestación cutánea más frecuente es la púrpura palpable, pero también son habituales la urticaria y las erupciones eritematosas polimórficas. En un tercio de los pacientes aparecen nódulos subcutáneos. Con menos frecuencia

Alergia cutánea

se encuentran petequias, infartos cutáneos, urticaria o livedo reticularis(82,83). En prácticamente todos los pacientes existe eosinofilia intensa (más de 1.000 células/mL en el 80%). Se asocia a p-ANCA. Granulomatosis de Wegener Es una vasculitis necrosante destructiva de arterias pequeñas y vénulas de diversos órganos, especialmente de las vías respiratorias superiores, pulmón y los riñones. Cursa con pansinusitis, perforación de tabique nasal y deformación nasal y aparición infiltrados pulmonares bilaterales múltiples, a menudo cavitados. Clínicamente, los pacientes suelen presentar signos de obstrucción nasal, epistaxis, rinorrea purulenta, fiebre y, en ocasiones, neuritis, afectación ocular y signos de enfermedad coronaria. Los síntomas renales, presentes en más del 80% de los pacientes, pueden aparecer meses o años después de la afectación respiratoria(85). La afectación cutánea aparece en aproximadamente el 50% de pacientes. Inicialmente aparecen nódulos inflamatorios cutáneos profundos, de evolución aguda o indolente. La manifestación más frecuente es la púrpura, localizada en las extremidades inferiores. También puede haber lesiones ulceradas, pápulas inflamatorias, paniculitis(83) o nódulos subcutáneos(85). La lesión anatomopatológica cutánea más habitual es la vasculitis leucocitoclástica. La determinación de c-ANCA se considera una prueba específica de esta enfermedad. Arteritis de la temporal(87) Afecta a grandes vasos y se caracteriza por la aparición de fiebre, anemia, VSG elevada y cefalea en un paciente anciano. La isquemia y necrosis del cuero cabelludo y lengua son raras. En una minoría aparece cianosis y palidez secundaria a la isquemia en la parte distal de las extremidades(83). Arteritis de Takayasu Afecta a grandes vasos, con predilección para el cayado aórtico y sus ramas. La clínica suele ser claudicación y/o dolor en relación a los vasos afectados(87). Púrpura de Schönlein-Henoch o púrpura anafilactoide(83) Afecta habitualmente a niños menores de 16 años, aunque puede presentarse a cualquier edad. Las lesiones cutáneas aparecen en casi el 100% de los pacientes y se manifiestan como púrpura palpable (fundamentalmente en nalgas y miembros inferiores). También aparecen de forma constante artralgias y es frecuente la fiebre, el compromiso gastrointestinal (dolor abdominal cólico, alteración del hábito intestinal, rectorragia) y la glomerulonefritis leve (hematuria y cilindros hemáticos), habitualmente sin deterioro importante de la función renal). Su curso suele ser autolimitado con recuperación completa, después de varios episodios de remisiones y exacerbaciones durante un período que oscila entre 6 y 16 semanas. Los adultos tienen mayor tendencia a seguir un curso evolutivo crónico.

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TABLA II. Clasificación de las vasculitis por hipersensibilidad 1. Asociada a estímulos exógenos: • Enfermedad del suero: presentan fiebre, urticaria, artralgias y linfadenopatía, 7-10 días después de la primera exposición, y 2 a 4 días después de la administración de una proteína heteróloga o un fármaco • Vasculitis por fármacos: penicilina, sulfamidas, fenitoína, alopurinol • Vasculitis asociadas a enfermedades infecciosas: estreptococos, estafilococos, micobacterias, VHC (crioglobulinemia mixta esencial) 2. Asociada supuestamente a antígenos endógenos: • Vasculitis asociada a enfermedades del tejido conjuntivo: LES, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, dermatomiositis • Vasculitis asociada a neoplasias: linfomas, leucemias, carcinomas • Vasculitis asociada a otras enfermedades: hepatitis crónica activa, cirrosis biliar primaria, colitis ulcerosa, fiebre reumática, mucoviscidosis • Vasculitis asociada a deficiencias congénitas del complemento

La característica distintiva de la púrpura de Schönlein-Henoch es la existencia de depósitos de IgA en el mesangio glomerular y en los vasos afectados. Las lesiones cutáneas muestran histológicamente una vasculitis leucocitoclástica(82). Vasculitis por hipersensibilidad o leucocitoclástica Se caracterizan por la afección inflamatoria de los vasos de pequeño calibre (arteriolas, capilares y, con más frecuencia, vénulas poscapilares), con lesiones en las que se observan neutrófilos fragmentados (leucocitoclasia), hallazgo característico de esta enfermedad. Con frecuencia están en relación con la exposición a antígenos de naturaleza muy variada (Tabla II)(85). Aunque pueden presentar un componente sistémico, la afectación de la piel es la manifestación más frecuente. En el 50% de los casos la enfermedad presenta también manifestación clínica sistémica. La lesión más típica y frecuente es la púrpura palpable de presentación súbita, distribución simétrica y de predominio en zonas de presión hidrostática (en las extremidades inferiores o en las nalgas y la espalda en los pacientes hospitalizados). Puede acompañarse de prurito, ardor o dolor. La duración de las lesiones suele ser de 1 a 4 semanas. Otras manifestaciones cutáneas que pueden aparecer son máculas, pápulas, vesículas, bullas, nódulos subcutáneos, livedo reticularis, úlceras y urticaria. A veces están acompañadas de edema. Al cabo de 1 a 4 semanas suelen desaparecer espontáneamente, aunque al curar pueden dejar hiperpigmentación. Es frecuente la presencia de febrícula y artralgias, así como síntomas gastrointestinales, pulmonares, neurológicas (neuropatía periférica) y renales (glomerulonefritis)(85).

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Otros síndromes vasculíticos incluyen • Enfermedad de Kawasaki: se caracteriza por la aparición, en niños de fiebre de 1 ó 2 semanas de evolución, que se acompaña de conjuntivitis y uretritis. Aparecen eritema, sequedad y agrietamiento de labios, faringitis no exudativa y eritema lingual con papilas prominentes. Varios días después, aparece edema de manos y pies, eritema y dolor a la palpación. Días o semanas después aparece descamación. El eritema suele ser difuso y polimórfico, con elementos urticarianos, morbiliformes, anulares o en placas. Suele ser un proceso benigno, aunque en un 25% de los casos se asocia a aparición de aneurismas en las arterias coronarias. El tratamiento con gammaglobulina intravenosa a altas dosis y AAS disminuye la prevalencia de afectación coronaria cuando se inicia en fases precoces(83). • Enfermedad de Buerger: es una enfermedad vascular periférica y oclusiva que afecta a arterias y venas(84). • Síndrome de Behçet: es una venulitis leucocitoclástica y con afectación de vasos de cualquier tamaño caracterizado por la aparición de aftas en boca y genitales. La lesión inicial es una mácula eritematosa que evoluciona a úlcera dolorosa, de base necrótica, en 48 horas. A veces se asocian foliculitis, lesiones acneiformes y eritema nudoso. Es típico el fenómeno de la patergia o respuesta cutánea a los traumatismos(88). La aparición de uveítis posterior puede ocasionar ceguera. Las aftas se suelen tratar con esteroides tópicos y un anestésico local. La colchicina, dapsona y pentoxifilina pueden reducir la gravedad. Se han empleado también corticoides e inmunosupresores en los casos graves. En la enfermedad sistémica con afectación ocular grave se ha empleado con éxito Ac anti-TNFα(89). • Síndrome de Cogan(85): asocia una queratitis intersticial no sifilítica, síntomas vestibulares y auditivos y una vasculitis que afecta principalmente la aorta. • Erythema elevatum diutinum: es una enfermedad cutánea crónica de etiología desconocida que cursa con la aparición de lesiones no purpúricas papulonodulares eritematosas, que se distribuyen de forma simétrica sobre la superficie de extensión de las extremidades(81). Suele responder muy bien al tratamiento con dapsona. • Enfermedad de Eales: se manifiesta por episodios recurrentes de hemorragias retiniana y vítrea. • Enfermedad de Khölmeier-Degos: es una vasculitis de pequeños vasos localizada en la piel y en el intestino. Se manifiesta por lesiones necrosantes cutáneas en forma de cicatrices aporcelanadas de bordes telangiectásicos, junto con malabsorción e isquemia intestinal. Determinadas infecciones, como las rickettsiosis, pueden invadir el endotelio de los vasos pequeños y causar vasculitis. Histiocitosis Grupo de síndromes caracterizado por la proliferación de macrófagos en diferentes órganos, bien de forma localizada y nodular o de forma difusa e infiltrativa. La clasificación es difí-

cil debido a que a menudo existen características clínicas que son compartidas por varios de ellos: Histiocitosis X de células de Langerhans(90): asocia cuatro entidades que podrían ser diferentes estadios de una única entidad y que tienen en común la proliferación incontrolada de células de Langerhans, histiocitos, macrófagos, eosinófilos, y linfocitos por un defecto tímico que lleva a un déficit de linfocitos supresores. Enfermedad de Letterer-Siwe: forma diseminada de evolución aguda que aparece antes de los 2 años. La lesión típica es una pequeña pápula traslúcida, de 1 ó 2 mm de diámetro, ligeramente sobreelevada y de color rosa-amarillento que, por lo general, se localiza en el tronco y cuero cabelludo y que a menudo asocia descamación. Pueden aparecer alteraciones ungueales. Cursa en brotes y se pueden afectar otros órganos, como el tejido cerebral, hígado y pulmón. Evolución mortal de forma progresiva. Enfermedad de Hand-Schüller-Christian: forma diseminada de evolución crónica y progresiva. La tríada clásica con exoftalmos, lesiones osteolíticas en cráneo y diabetes insípida no siempre se encuentra. Son características las lesiones mucocutáneas vesículo-pustulosas que, a veces, forman placas. En fases más avanzadas frecuentemente se asocian en la parte medial del tórax, espalda y región témporo-parietal, pudiendo volverse xantomatosas. Debe sospecharse esta entidad en niños con dermatitis seborreica que no responde a tratamiento. Las lesiones en las mucosas, por lo general, son nódulo-ulcerosas y afectan, fundamentalmente, a las encías. Suele haber alteración pulmonar con tos seca, disnea y neumotórax espontáneo. Granuloma eosinófilo: las lesiones mucocutáneas son raras, nódulo-ulcerosas y afectan preferentemente a las mucosas y región perigenital, perioral y perianal. Lo más típico es la aparición de una lesión única en un hueso del cráneo, fémur, mandíbula, ilíacas y clavículas. Enfermedad de Hashimoto-Pritzker: aparecen numerosos nódulos diseminados y sobreelevados, de consistencia firme y de color rojo pardusco, que pueden aumentar en tamaño y en cantidad durante las primeras semanas de vida y formar costras pardas que se desprenden y, a veces, dejan cicatrices blancuzcas atróficas. Histiocitosis cutáneas no X(91): son una serie de enfermedades no agresivas que afectan tanto a niños como a adultos, generalmente autolimitadas, y que se caracterizan por la proliferación de histiocitos sin células de Langerhans. Xantogranuloma juvenil: se caracteriza por lesiones pápulonodulares amarillentas. Existe una forma papulosa, con numerosas lesiones (más de 100) hemisféricas, firmes, de 2 a 5 mm de diámetro, que inicialmente son rojo-marronáceas pero rápidamente se tornan amarillentas, localizadas en la parte superior del cuerpo; la afectación mucosa es rara. La forma nodular, menos frecuente, cursa con nódulos redondeados, de 10 a 20 mm de diámetro, rojos o amarillentos, con telangiectasias en su superficie; la afectación mucosa es más común. Son asintomáticas. Puede existir prurito acuagénico. Las manchas café con leche se

Alergia cutánea

asocian, en aproximadamente el 20% de los pacientes, con la forma papulosa. Histiocitosis eruptiva generalizada: consiste en la erupción de numerosas pápulas ovales o redondeadas sintomáticas, rojos o azules oscuras, de 3 a 10 mm. En los adultos, tienen distribución simétrica y pueden afectar a las membranas mucosas mientras que, en los niños, las lesiones son irregulares, aparecen diseminadas y existe poca afectación mucosa. Histiocitosis cefálica benigna: aparición de pápulas ovales o redondeadas asintomáticas, ligeramente sobreelevadas, rosadas o marronáceas, de 2 a 8 mm de diámetro, localizadas inicialmente en párpados, frente y mejillas; posteriormente se extienden a cabeza y cuello, pudiendo aparecer en hombros y brazos. Las mucosas se respetan, así como las palmas y plantas(92). Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva: las lesiones varían desde máculas amarillentas a pápulas amarillo-marronáceas, placas y nódulos que pueden ulcerarse. La aparición de linfadenopatía cervical bilateral masiva no dolorosa es fundamental. Xantoma diseminado: aparición de cientos de pápulas marronáceas al principio y posteriormente amarillentas, que afectan simétricamente al tronco, cara y parte proximal de las extremidades, que en los pliegues y flexuras tienden a formar placas verrugosas. En el 50% de los casos, también se observan lesiones xantomatosas en la mucosa de la boca, faringe, laringe y en la conjuntiva y la córnea. Xantoma papular: aparición de lesiones asintomáticas pápulonodulares, de 2 a 12 mm de diámetro, asintomáticas y amarillentas, con una distribución generalizada que ocasionalmente afecta a las mucosas. Xantogranuloma necrobiótico: lesiones pápulo-nodulares con coloración rojiza, violácea o amarillenta, con atrofia central y telangiectasias o zonas de ulceración que se van volviendo placas bien delimitadas. La mayoría son asintomáticas y afectan sobre todo a la cara (área periorbitaria), tronco y extremidades. Ocasionalmente se afecta la mucosa oral. Histiocitosis progresiva nodular: erupción progresiva de cientos de pápulas superficiales amarillo-anaranjadas y nódulos profundos que miden de 1 a 5 cm, que normalmente se localizan en el tronco. Histiocitosis progresiva mucinosa hereditaria: aparecen numerosos nódulos rojizos asintomáticos generalizados. Sarcoidosis Es una enfermedad multiorgánica que puede producir alteraciones en cualquier órgano o sistema, aunque lo hacen con más frecuencia. en el pulmón, piel, ojos y ganglios linfáticos. Asocian manifestaciones cutáneas específicas (granuloma) en el 30% de los pacientes(93). Lesiones específicas son el lupus pernio (lesión indurada, violácea, que afecta, sobre todo, a los ojos, nariz, pliegue nasolabial y boca(94)). Otras son las placas simétricas purpúreas sobreelevadas e induradas, de aparición fundamentalmente en extremidades, espalda y nalgas, y las erupciones máculo-papulosas que afectan a cara, nuca y parte superior de la espalda (las más frecuentes en la raza negra). Normalmente las lesiones no son ni pruriginosas ni ulceradas.

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Pueden aparecer lesiones inespecíficas, como eritema nodoso (nódulos subcutáneos en cara anterior de las piernas) y eritema multiforme(93), alopecia, eritrodermia, nódulos subcutáneos y sequedad ictiósica pruriginosa(94). Se pueden asociar a enfermedad pulmonar intersticial con tos o disnea, adenopatías intratorácicas y cervicales, uveítis y afectación de glándulas salivales, entre otras. Síndrome de Reiter Es una artropatía seronegativa caracterizada por la asociación de manifestaciones cutáneo-mucosas, articulares con artritis y sinovitis, y oculares (conjuntivitis y uveítis)(95). La afectación cutánea puede preceder a la aparición del resto de síntomas. La afectación cutaneomucosa consiste en una balanitis circinada, con erosiones anulares de borde elevado con costras; menos frecuente es la queratodermia blenorrágica, con máculas eritematosas y vesículas de base eritematosa que tienden a coalescer, que están recubiertas de costra y que afectan a palmas y plantas; también puede haber una afectación ungueal, con hiperqueratosis subungueal y onicólisis. Tiene tendencia a recurrir, sobre todo en los ojos, nariz, pliegue nasolabial y boca. También puede asociar uretritis, prostatitis y trastornos cardiacos. El tratamiento incluye terapia antibiótica, esteroides tópicos y antiiflamatorios, según el grado de afectación. Reticulohistiocitosis multicéntrica Enfermedad sistémica adquirida caracterizada por la aparición de nódulos cutáneos de pequeño tamaño eritemato-violáceos (sobre todo en cara, manos, pabellón auricular, antebrazo y cuero cabelludo) subcutáneos mucosos y sinoviales, así como por lesiones destructivas en periostio y hueso(96). Amiloidosis La amiloidosis se debe al depósito de proteínas amiloideas de carácter insoluble y fibrilar, en los espacios extracelulares de órganos y tejidos. Sus manifestaciones clínicas incluyen fatiga, disnea, edema, parestesias y pérdida de peso(97). Existen diferentes tipos de amiloidosis: amiloidosis sistémicas y amiloidosis localizadas(98). Existen 3 formas de amiloidosis sistémicas: amiloidosis relacionada con cadenas ligeras (AL), amiloidosis por amiloide A o amiloidosis secundaria, y amiloidosis heredofamiliares. En las amiloidosis localizadas o limitadas a órganos, según la naturaleza bioquímica de la proteína amiloidea, el amiloide se puede depositar en un único órgano. La amiloidosis cutánea localizada tiene tres formas clínicas: • Amiloidosis liquenoide: se caracteriza por pápulas rojo pardusco aislado y muy pruriginosas en las piernas. • Amiloidosis nodular: son lesiones nodulares, lisas, únicas, múltiples, con púrpura o sin ella, en extremidades, cara o tronco. • Amiloidosis macular: lesiones maculares reticuladas, pruriginosas, de color gris-pardo en la parte superior de la espalda, que presentan un aspecto característico de ondas.

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El aspecto de estas tres formas es idéntico al de las que aparecen en amiloidosis sistémicas (AL), aunque están limitadas a la piel. La afectación cutánea es una de las manifestaciones más características de la amiloidosis primaria (AL). Las lesiones consisten en púrpura tras un traumatismo, “púrpura del pellizco” (púrpura del párpado superior cuando se pellizca o frota el párpado). También son típicas las pápulas o placas ligeramente elevadas y céreas en zona axilar, anal o inguinal, cara, cuello, oído y lengua con o sin púrpura. En mucosas puede aparecer macroglosia (lengua aumentada de tamaño de forma difusa de consistencia firme, “leñosa”). En la AA (amiloidosis secundaria) no existen lesiones dérmicas características, a excepción de la macroglosia, y, en ocasiones, pápulas y hemorragias e hiperpigmentación. En las pruebas de laboratorio aparece trombocitosis, proteinuria, aumento de la creatinina, hipercalcemia y aumento de la IgG(99). El pronóstico es malo si existe afectación renal e infausto en la amiloidosis AL con mieloma múltiple. El tratamiento con fármacos citotóxicos en las amiloidosis AL asociadas a mieloma múltiple puede modificar su evolución. Conectivopatías hereditarias Los trastornos hereditarios que afectan a los principales tejidos conectivos del organismo como el hueso, la piel, el cartílago, los vasos sanguíneos y las membranas basales, se encuentran entre las enfermedades genéticas más frecuentes del ser humano. Dentro de este grupo destacan la osteogénesis imperfecta, el síndrome Ehlers-Danlos, el síndrome de Marfan, la epidermólisis ampollosa y el síndrome de Alport(100).

DERMATOSIS DEL EMBARAZO Existe una gran confusión en la literatura debido al uso de diferentes términos para definir la misma entidad. Las dermatosis específicas del embarazo se pueden subdividir siguiendo la nomenclatura de Holmes y Black, que intentaron una clasificación que acabara con la confusión previa(101). • Prurito de la embarazada o colestasis recurrente del embarazo: cursa con piel normal excepto por la presencia de escoriaciones. El picor puede ser el único síntoma al principio y poco a poco cada vez es más intenso y más generalizado; suele preceder varias semanas a la ictericia. Aparece casi siempre en el tercer trimestre(102). En el 50% de los casos hay historia familiar(103). El riesgo para el feto incluye distrés neonatal y nacimiento pretérmino. El prurito puede responder a emolientes y antipruriginosos tópicos. Los antihistamínicos no suelen ser efectivos. La radiación UVB ha sido efectiva en algunos casos. La colestiramina ha sido eficaz en más de la mitad de las pacientes pero se necesitan más ensayos que valoren la seguridad para el feto(104).El ácido ursodesoxicólico, que también aumenta la excreción de ácidos biliares, parece más efectivo que la colestiramina y se ha mostrado seguro para la madre y el feto(105).

• Penfigoide gestacional o herpes gestationis. Es una enfermedad ampollaitaria autoinmune, que aparece en el embarazo y posparto inmediato. Suele debutar durante el segundo o tercer trimestre de embarazo, como lesiones pápulo-vesiculosas de pequeño tamaño, que se agrupan y que suelen aparecer en el curso de una erupción eritematosa o una urticaria. Afectan el área periumbilical y las extremidades aunque se pueden extender a la espalda, cara anterior del tórax, palmas y plantas. Las lesiones evolucionan a vesículas o bullas y son extremadamente pruriginosas(106). Esta entidad se relaciona con el grupo de penfigoides ampollosos en términos de biología molecular y de inmunogenética: el Ac es una IgG1 dirigida contra el AgBP180, que es una glicoproteína de los hemidesmosomas(103,107) El autoanticuerpo IgG circulante contra la membrana basal se correspondería con el llamado factor HG, y activa la vía clásica del complemento(108). El diagnóstico se realiza mediante inmunofluorescencia directa en piel lesional, perilesional y piel no afectada, que demuestra un depósito lineal de C3 a lo largo de la membrana basal y, en el 25-30% de los pacientes, también se encuentra depósito de IgG1(108). El tratamiento suele requerir esteroides orales en los casos refractarios. En el postparto responden a la ciclofosfamida, piridoxina, sales de oro o metrotexato. En los casos crónicos se ha usado, de forma excepcional, la ooforectomía con goselina o ritodrina. Existen casos publicados de tratamiento del herpes gestationis en el postparto con tetraciclinas(103). • Erupción polimorfa de embarazo o prurigo del embarazo de inicio tardío o PUPPP (pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy) o eritema tóxico del embarazo. Es una erupción que aparece en el tercer trimestre de embarazo, caracterizada por la aparición de urticaria, pápulas y placas eritematosas, lesiones en diana tipo eritema exudativo multiforme o vesículas, de etiología desconocida. En un 75% de los casos se presenta por primera vez en primigestas, con lesiones que suelen aparecer en abdomen, sobre todo en las estrías, respetando la zona periumbilical y que se pueden extender al tronco, extremidades inferiores y nalgas; es muy raro que afecte a cara, brazos y plantas. Suelen desaparecer después del parto y, en el 50% de las gestaciones posteriores, la enfermedad recurre (106). La patogénesis no está bien establecida, pero se han involucrado las hormonas sexuales o la distensión rápida del abdomen en las primigrávidas, lo que dañaría el tejido conectivo, permitiendo la creación de neoantígenos. Se ha visto también una relación con las gestaciones múltiples(109). Recientemente se ha podido demostrar la presencia de DNA fetal en las lesiones, aunque todavía se desconoce su origen(110). La histología es inespecífica y no existen alteraciones de laboratorio. El diagnóstico diferencial incluye las erupciones por fármacos, la dermatitis de contacto, el eritema multiforme o bien el herpes gestationis. Si se considera esta última posibilidad, se ha de realizar inmunofluorescencia directa en la piel perilesional para descartarlo. El tratamiento es sin-

Alergia cutánea

tomático con antipruriginosos tópicos y antihistamínicos orales. A veces se necesita un tratamiento con un ciclo corto de esteroides(106). • Prurigo del embarazo o prurigo gestacional de Besnier (pp) o dermatitis papulosa: aparece en una fase temprana, aunque puede persistir hasta después del parto. Cursa con pápulas agrupadas y lesiones costrosas en la superficie de extensión de las extremidades y hombros. No suele cursar con lesiones urticariformes, a diferencia de la erupción polimorfa. No suele recidivar en gestaciones posteriores. En varios estudios se ha encontrado una asociación con la dermatitis atópica y niveles elevados de IgE. También se ha encontrado relación con una historia familiar de ictericia del embarazo(103). El tratamiento es sintomático, con antipruriginosos tópicos y antihistamínicos orales. La dermatitis papulosa del embarazo aparece en los tres primeros meses de embarazo y podría ser una variante grave del prurigo del embarazo, aunque es una entidad mal definida. Se caracteriza por la aparición de pápulas eritematosas con un costra central, generalizadas, sin predilección por ninguna área en concreto. Se asocia a mortalidad fetal de un 20%. Asocia alteraciones en los niveles de estrógenos y cortisol, que están disminuidos, y aumento de las gonadotropinas coriónicas en el último trimestre(106). El tratamiento es con esteroides sistémicos La foliculitis del embarazo, descrita por Zoberman, se corresponde con una foliculitis estéril que mejora después del parto y se ha asociado con bajo peso al nacimiento y con recién nacido varón. No existe evidencia de asociación con alteraciones inmunológicas u hormonales. Se ha sugerido que esta entidad podría incluirse dentro del PUPPP(103). Por último, una entidad aparte es la dermatitis autoinmunitaria por progesterona, de la que sólo existe un caso documentado. Cursa con la aparición de lesiones pápulo-pustulosas acneiformes en las superficies extensoras de brazos, muslos, antebrazos, manos y nalgas en los tres primeros meses de embarazo(111). El término también se ha aplicado a otras dermatosis clínicas, como urticaria, eccema, eritema exudativo multiforme…, que cursan con una prueba positiva en intradermorreacción frente a la progesterona.

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