REVISIÓN

Manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Fabry M. Mendióroz, I. Fernández-Cadenas, J. Montaner NEUROLOGICAL MANIFESTATIONS OF FABRY DISEASE Summary. Aim. To present a review of the neurological manifestations, diagnosis and treatment of Fabry disease. Development. Fabry disease is a hereditary deficiency of lisosomal alpha-galactosidase A resulting in accumulation of globotriaosylceramide in vascular endothelium and smooth-muscle cells. Neurological manifestations include severe attacks of neuropathic pain and acroparesthesias at early age and small-vessel occlusive disease in adults. Other manifestations are renal dysfunction, cardiomyopathy, abdominal pain, deafness, angiokeratoma and corneal opacity. Cerebrovascular involvement results from small-arteries lipid deposition, impairment in cerebrovascular reactivity, vertebrobasilar ectasia as well as vascular risk factors such as nephrogenic hypertension and cardiac disease. Fabry disease prevalence seems to be higher than previously described and currently many patients might be underdiagnosed. Conclusions. Fabry disease must be included in the differential diagnosis of stroke in young people, particularly in those with criptogenic etiology, vertebrobasilar location and renal dysfunction. The diagnosis has important therapeutic implications since it is available a replacement therapy with agalsidase, a recombinant enzyme which has been effective in lipid tissue clearance and clinical improvement in Fabry patients. [REV NEUROL 2006; 43: 739-45] Key words. Alpha-galactosidase. Cerebrovascular disorders. Fabry disease. Lysosomal storage diseases. Polyneuropathies. Stroke.

INTRODUCCIÓN Las complicaciones de la enfermedad de Fabry (EF), una deficiencia congénita de alfagalactosidasa A lisosomal (alfa-Gal A), son consecuencia del acúmulo progresivo de globotriaosilceramida (GL3) y otros glucoesfingolípidos relacionados. El depósito lipídico ocurre principalmente en las células del músculo liso y del endotelio vascular, y ocasiona isquemia por oclusión vascular. Los pacientes presentan una enfermedad microvascular que incide fundamentalmente en los riñones, el corazón y el sistema nervioso, aunque también afecta a la piel, la córnea y otros sistemas. La forma clásica o grave de la enfermedad se origina por la ausencia de actividad de la enzima alfa-Gal A (< 1%), mientras que defectos parciales (1-30%) producen formas incompletas con afectación predominantemente cardíaca y/o renal [1]. La EF fue descrita en 1898 por dos dermatólogos: William Anderson [2] en Inglaterra y Johannes Fabry [3] en Alemania. El déficit enzimático que produce la enfermedad se identificó en los años 60 [4]. La alfa-Gal A es una enzima lisosomal que hidroliza los residuos terminales alfa-galactosil de los glucolípidos y las glucoproteínas y su ausencia o disminución significativa conduce al acúmulo progresivo de los glucoesfingolípidos neutros GL3 y galabiosilceramida en plasma y lisosomas de múltiples tejidos, lo que provoca una sintomatología multisistémica (Fig. 1). La EF es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia recesiva ligada sexo. El gen de la alfagalactosidasa (GLA) está situado en la posición xq22 del cromosoma X, ocupa unas 12 kb y contiene siete exones con un tamaño inferior a 300 pb

Aceptado tras revisión externa: 19.07.06. Laboratorio de Investigación Neurovascular. Unidad Neurovascular. Servicio de Neurología. Hospital General Universitario Vall d’Hebron. Departamento de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona, España. Correspondencia: Dra. Maite Mendióroz Iriarte. Laboratorio de Investigación Neurovascular. Unidad Neurovascular. Servicio de Neurología. Hospital General Universitario Vall d’Hebron. Departamento de Medicina. Universidad Autónoma de Barcelona. Pg. Vall d’Hebron, 119-129. E-08035 Barcelona. Fax: +34 934 894 015. E-mail: [email protected] © 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA

REV NEUROL 2006; 43 (12): 739-745

cada uno [5]. Este gen fue clonado por Bishop et al en 1986 y codifica un precursor proteico de 429 aminoácidos. Se han descrito más de 250 mutaciones (Human Gene Mutation Database. URL: http://archive.uwcmac.uk/uncm/mg/hgnd0.html) que afectan a este gen y que son responsables del desarrollo de la enfermedad en sus portadores. En la mayoría de casos, los defectos en el gen GLA son transmitidos de padres a hijos en el seno de una familia portadora; sin embargo, también se han descrito mutaciones somáticas, es decir, mutaciones que aparecen de nuevo en un paciente sin que existan antecedentes familiares. La incidencia estimada de la EF clásica es de 1:117.000 nacimientos vivos y 1:40.000 varones, afecta a todas las etnias y es la segunda más prevalente dentro de las enfermedades lisosomales de depósito de lípidos [6]. Las manifestaciones clínicas neurológicas de la EF derivan fundamentalmente de la acumulación progresiva de la GL3 en el endotelio vascular, lo que conduce a la isquemia temprana cerebral. A continuación se exponen las principales consecuencias de dicho acúmulo en los sistemas nerviosos central y periférico. PATOLOGÍA CEREBROVASCULAR EN LA ENFERMEDAD DE FABRY Si bien es cierto que la mayoría de los ictus aparecen en pacientes que ya han sido diagnosticados, cabe la posibilidad de que éste sea la primera manifestación de la enfermedad. La forma clásica de la EF es fácilmente reconocible cuando están presentes los datos característicos de dolor paroxístico en las extremidades desde la infancia, insuficiencia renal, cardiopatía, angioqueratomas cutáneos y opacidad corneal. Sin embargo, la variabilidad fenotípica es muy alta, especialmente en las portadoras heterocigotas, y se desconoce la prevalencia real de las formas incompletas. Recientemente se ha publicado un estudio realizado en Alemania que muestra una prevalencia de la EF del 4,9% en varones y del 2,4% en mujeres en una cohorte de 721 pacientes menores de 55 años con ictus criptogénico [7]. A partir de estos datos se estima que la enfermedad podría afectar al 1-2% del total de pacientes jóvenes con ictus de cualquier etiología. La edad media de presentación de los síntomas

739

M. MENDIÓROZ, ET AL

Figura 1. Defecto metabólico en la enfermedad de Fabry. El déficit de actividad de la enzima alfa-Gal A produce el acúmulo de glucoesfingolípidos, principalmente de la globotriaosilceramida (GL3) (adaptado de [1]).

cerebrovasculares fue de 38,4 años en los varones y de 40,3 años en las mujeres. Estos datos sorprenden por la alta prevalencia de la EF encontrada respecto a la diagnosticada en la práctica clínica habitual, por lo que es probable que esta entidad esté actualmente infravalorada. Grewal revisó la frecuencia, la distribución y la etiología del ictus en los pacientes diagnosticados de EF en el National Institutes of Health durante un período de 25 años [8]. De los 33 casos de Fabry estudiados, ocho pacientes sufrieron un ictus (24%). En todos los casos la afectación fue de vaso pequeño. La edad media de los pacientes al sufrir el evento vascular fue de 28 años. Sorprendentemente las tasas de actividad enzimática de la alfa-Gal A no fueron diferentes entre los enfermos que presentaron un ictus y los que no lo hicieron. El estudio de una serie más reciente de 98 pacientes realizado por MacDermot et al [9] confirma la misma frecuencia de aparición del ictus. Se ha descrito la aparición de calcificaciones en los ganglios de la base en la tomografía computarizada craneal (TAC) de estos pacientes. Sin embargo, en muchos casos la TAC resulta normal, por lo que es aconsejable realizar una resonancia magnética (RM) craneal como técnica de neuroimagen de elección ante la sospecha de esta entidad. La mayoría de los enfermos presenta infartos lacunares que predominan en el territorio posterior (Fig. 2). En este sentido, un estudio de RM en pacientes con EF [10] demostró que todos los enfermos mayores de 54 años tenían lesiones cerebrales. Recientemente se ha descrito una alteración de la señal en las secuencias potenciadas en T1 en la RM en ambos núcleos pulvinares como un hallazgo altamente sugestivo de la EF [11]. Además, el uso de técnicas de espectroscopía muestra una extensión difusa de dichas lesiones en el parénquima cerebral con un descenso en el índice N-acetil-aspartato/creatina [12]. Mitsias et al [13] revisaron de forma sistemática los datos de 43 varones y 10 mujeres que habían presentado un ictus. Observaron que la edad de presentación del ictus era unos siete años más precoz en los varones (33,8 años) que en las mujeres (40,3 años). La sintomatología que presentaban estos pacientes aparece resumida en la tabla I. Observaron que la recurrencia de un evento cerebrovascular se producía en el 76% de los varones y en el 60% en las mujeres. Los depósitos de GL3 se encuentran ampliamente distribuidos en los vasos cerebrales, así como en neuronas de la médula

740

Figura 2. Imágenes hiperintensas en la sustancia blanca bihemisférica e infarto lacunar en el tálamo izquierdo. Secuencias potenciadas en T2 en la resonancia magnética craneal de un enfermo con enfermedad de Fabry.

espinal, tronco cerebral, amígdala, hipotálamo y córtex entorrinal [14]. Aunque se cree que la afectación estructural de la vasculatura cerebral desempeña un papel fundamental en los eventos isquémicos, la fisiopatología del ictus no está completamente aclarada en esta entidad. Una revisión de la literatura indica que la isquemia cerebral en pacientes con EF ya se produce con alteraciones vasculares leves o moderadas y que las mujeres portadoras, con una forma menos agresiva de la enfermedad, presentan una alta recurrencia de trombosis intravasculares [13]. Además de las oclusiones vasculares por el depósito lipídico, los pacientes con EF pueden presentar otras causas que contribuyan al evento cerebrovascular. Estos pacientes a menudo desarrollan insuficiencia renal e hipertensión arterial (HTA), que son factores de riesgo clásicos de ictus. Se piensa que el predominio de infartos lacunares podría responder a las altas tasas de HTA nefrógena, junto con la oclusión por depósito de las arterias perforantes [15,16]. La afectación cardíaca de la EF también puede predisponer a sufrir un ictus, ya que en estos pacientes se produce con frecuencia insuficiencia mitral, miocardiopatía hipertrófica, trastornos de la conducción y cardiopatía isquémica. El depósito en las arterias coronarias conduce a infartos de miocardio prematuros que pueden ocasionar anomalías de motilidad de la pared y formación de trombos murales que generen ictus de etiología cardioembólica [17]. El prolapso de la válvula mitral ocurre en un 56% de los pacientes con Fabry. En las variantes atípicas de Fabry, ‘formas cardíacas’, también se ha identificado una afectación neurológica. Así, en el estudio de Nakao et al [18], de los siete pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo afectados de EF, dos presentaron un evento cerebrovascular (un ictus isquémico y uno hemorrágico). Por tanto, estas variedades in-

REV NEUROL 2006; 43 (12): 739-745

ENFERMEDAD DE FABRY

Tabla I. Sintomatología vascular en pacientes homocigotos con enfermedad de Fabry. Hemiparesia

63%

Vértigo

39%

Diplopia

37%

Disartria

30%

Nistagmo

26%

Cefalea

24%

Ataxia

21%

completas cuya frecuencia podría ser incluso más elevada que la de las formas clásicas de Fabry deben también ser tenidas en cuenta por el neurólogo. En el estudio de Mitsias et al [13] existía una predilección por la afectación de las arterias del territorio posterior, por lo que se postuló que la gran prevalencia de las arterias dolicoectásicas en esta localización en los pacientes con EF podría ser otro de los mecanismos del ictus. Además, se resalta la posibilidad de que las arterias craneales dolicoectásicas produzcan complicaciones neurológicas no isquémicas de tipo compresivo (hidrocefalia, atrofia óptica, parálisis oculomotora, neuralgia del trigémino, disfunción del par craneal VIII y parálisis del hipogloso). El depósito lipídico en las células del músculo liso de estas arterias podría alterar la integridad estructural de estos vasos y favorecer fenómenos de dolicoectasia vascular. Esta alteración de la circulación cerebral posterior también se ha demostrado mediante estudios de tomografía por emisión de positrones [19]. En los últimos años se han implicado nuevos mecanismos en la fisiopatología cerebrovascular de la EF. Recientemente se ha demostrado que estos pacientes presentan niveles elevados de factores endoteliales protrombóticos y de la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria, que inducen una situación procoagulante, así como una reactividad vascular funcional alterada debido a la disfunción autonómica [20]. También existe un incremento en la reactividad vascular mediada por el endotelio por vías independientes del óxido nítrico [21]. Las variaciones que se observan en el flujo sanguíneo cerebral parecen tener importancia en la patogénesis de las complicaciones vasculares, aunque los resultados hasta el momento son controvertidos. En este sentido, Moore et al [22] observaron un incremento del flujo cerebral global, aunque con cierto predominio en el territorio posterior, mientras que en el estudio realizado por Hilz et al [23] aparece una disminución de la velocidad media de flujo en el segmento proximal de la arteria cerebral media en los pacientes respecto a los controles. Por otro lado, es probable que existan factores genéticos que modulen la expresión fenotípica de la EF como recientemente han publicado Altarescu et al [24]. Estos autores encuentran que diferentes polimorfismos en los genes de la interleucina 6, la sintetasa de óxido nítrico endotelial, el factor V y la proteína Z se asocian con un mayor grado de lesiones cerebrales detectadas en la RM. Los cuatro casos de hemorragia cerebral descritos hasta 1996 se debían a HTA incontrolada secundaria a uremia. De todas formas, el hecho de que se produjeran en pacientes muy jóvenes hace pensar que la afectación estructural, ocasionada por el

REV NEUROL 2006; 43 (12): 739-745

depósito de glucoesfingolípidos en el vaso en que se produce la rotura, contribuye de forma decisiva al sangrado. También parece necesario el estudio sistemático de las mujeres portadoras dado que la afectación neurológica podría constituir uno de los principales problemas de salud para este subgrupo de pacientes [25]. En esta población, los síntomas neurológicos centrales y periféricos resultan los más precoces y frecuentes (77%) seguidos de la afectación cardíaca (59%) y renal (40%) [26]. La alteración de la sustancia blanca demostrada por RM es semejante en mujeres y varones en cuanto a distribución y gravedad [27]. OTRAS MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS EN LA ENFERMEDAD DE FABRY El dolor intenso es una de las complicaciones más frecuentes de la EF y a menudo se acompaña de trastornos autonómicos (hipo/ anhidrosis, alteración de la constricción pupilar y de la reactividad vascular) [28]. Casi en un 90% de los niños homocigotos, el dolor es el primer síntoma de la enfermedad que los lleva a la consulta de pediatría. Suele comenzar en la primera década o al inicio de la pubertad, y la edad media de aparición es de 9,4 años en varones y de 16,9 años en mujeres [29]. El dolor es de tipo neuropático, urente, se localiza en manos y pies, y puede acompañarse de acroparestesias de evolución crónica. Es típico que el dolor, de gran intensidad, aparezca de forma paroxística en las extremidades inferiores para después generalizarse, lo que se conoce como ‘crisis de Fabry’. Estas crisis tienen una duración de minutos a semanas y con frecuencia se desencadenan por otra enfermedad intercurrente, ejercicio, fatiga, estrés o cambios meteorológicos. Con frecuencia se acompañan de fiebre y aumento de la velocidad de sedimentación globular, por lo que se confunden con cuadros reumatológicos. Al avanzar la edad el dolor episódico tiende a desaparecer, aunque esto no siempre ocurre. El depósito de GL3 se ha descrito en las raíces dorsales [30] y en los ganglios simpáticos [31]. Sin embargo, algunos autores sugieren que el origen del dolor podría deberse a una afectación más periférica y relacionarse con una vasoconstricción dependiente de la temperatura de los vasa nervorum, que produciría la disfunción de las fibras C y Ad. En la EF se produce una polineuropatía con afectación predominante de fibra pequeña y puede suceder que el estudio neurofisiológico (velocidades de conducción, latencias distales) sea normal. Los tests que miden la reactividad simpática son más sensibles y suelen estar alterados de forma constante, por lo que son de gran ayuda para el diagnóstico [32]. Otras estructuras donde se deposita GL3 son el núcleo de Onuf, el nervio vago y los plexos mientéricos. Esta última localización se relaciona con trastornos de la motilidad gastrointestinal que cursan con episodios de dolor pospandrial o diarrea, presentes en al menos el 50% de los pacientes [33]. Los enfermos de EF también presentan una disfunción cocleovestibular en forma de hipoacusia progresiva (22%) y sordera súbita (32%) [34]. Se han descrito casos aislados de aparición de meningitis aséptica [35], demencia vascular [36] y síndrome de fasciculaciones y calambres sin polineuropatía asociada [37] como forma de presentación de la EF. DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE FABRY La escasa especificidad de la afectación vascular neurológica implica que el diagnóstico etiológico únicamente será posible si

741

M. MENDIÓROZ, ET AL

existe un alto grado de sospecha y si ante cualquiera de los hallazgos se realiza una exploración sistemática y detenida que debería dirigirse a confirmar otras manifestaciones de la enfermedad como las cutáneas (angioqueratoma), las oculares (opacidad corneal) y los signos de polineuropatía. Aproximadamente un 20-40% de los pacientes con EF han sido diagnosticados con anterioridad de forma incorrecta. Los diagnósticos erróneos más frecuentes aparecen en la tabla II. El diagnóstico definitivo se establece mediante la demostración de una actividad muy baja o indetectable de la enzima alfa-Gal A en leucocitos, plasma, fibroblastos cultivados o biopsia de tejidos [38]. Algunos fármacos, como la amiodarona, pueden interferir en el resultado del estudio enzimático. En orina se puede constatar una excreción excesiva de ceramidas di y trihexosa, y niveles elevados de GL3 en plasma. Una vez realizado el diagnóstico mediante el ensayo de la actividad enzimática de la alfa-Gal A, se recomienda el estudio genético para designar la mutación responsable y confirmar el diagnóstico. Es conveniente realizar el árbol genealógico completo de la familia para identificar a las posibles portadoras y el riesgo de transmisión a las siguientes generaciones. En las mujeres portadoras, los niveles de actividad de alfa-Gal A suelen ser intermedios entre los hallados en individuos normales y los de pacientes afectados. Sin embargo, debido a la inactivación al azar del cromosoma X, las portadoras pueden expresar también niveles normales de alfa-Gal A. Se ha estimado que la medición de la actividad enzimática sólo es capaz de detectar dos tercios de las portadoras [39], por lo que para su correcta identificación debería realizarse el estudio genético. El diagnóstico precoz posibilita el estudio de los familiares, el consejo genético y abre la posibilidad de realizar futuros diagnósticos prenatales a las portadoras. Además, facilita la instauración de un tratamiento precoz que puede evitar la progresión del acúmulo celular de GL3 hasta producir daños tisulares irreversibles. Las alteraciones que se detectan en el gen GLA de pacientes afectados por la EF son diversas y en la mayoría de casos son específicas para cada familia. No existen mutaciones hot spot que se encuentren frecuentemente en la población afectada como sucede con otras enfermedades hereditarias [40]. Hasta la fecha se han descrito más de 250 mutaciones en el gen GLA que incluyen diversas alteraciones genéticas, como mutaciones puntuales de cambio de sentido, mutaciones sin sentido, deleciones o inserciones que desplazan la pauta de lectura, y mutaciones que causan la pérdida de exones. Esto obliga a secuenciar el gen completo en cada nuevo caso índice en que queramos confirmar el diagnóstico. Clásicamente se ha asociado a un patrón de transmisión recesiva ligada al cromosoma X, de tal manera que la EF afectaría a todos los varones, mientras que las mujeres serían portadoras de esta enfermedad. Según esto, tan sólo un 1% de las mujeres desarrollaría formas graves y la variabilidad fenotípica se explicaría por la inactivación al azar de uno de los cromosomas X durante la embriogénesis (efecto Lyon). Como consecuencia de este efecto, las portadoras de los trastornos enzimáticos ligados al cromosoma X tienen dos poblaciones de células en proporciones variables, unas con actividad enzimática alterada y otras con actividad normal. Sin embargo, se ha observado que la frecuencia de la afectación orgánica en el sexo femenino es mucho mayor de la esperada a priori y generalmente se manifiesta como formas incompletas. Por este motivo, últimamente se está cuestionando el patrón hereditario y se plantea la posibilidad de que se trate de una enfermedad dominante ligada al sexo con una penetrancia baja [41].

742

Tabla II. Diagnósticos erróneos más frecuentes de la enfermedad de Fabry. Artritis reumatoide Fiebre reumática Artropatía crónica inflamatoria Eritromelalgia Síndrome de Raynaud Dolores de crecimiento Cólico renal Apendicitis Enfermedad de Menière Dermatomiositis Sinusitis Hipertensión arterial Insuficiencia renal crónica de origen no determinado Vasculitis sistémica Lupus eritematoso Fibromialgia (pseudodiagnóstico)

TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS Como prevención primaria del ictus debemos realizar un control estricto de la presión arterial y de los otros factores de riesgo modificables. Si el paciente ha padecido un ictus, se realiza la prevención secundaria con antiagregantes (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, clopidogrel, triflusal...). Desconocemos por falta de estudios el antiagregante de elección y si la asociación de antiagregantes produciría algún beneficio adicional. La administración de ticlopidina modificó de forma significativa la agregación plaquetaria en pacientes con Fabry [42], pero se desconoce si dicho fenómeno puede tener implicaciones en la práctica clínica. Tampoco se sabe si el uso de estos fármacos tiene alguna utilidad en la prevención primaria. En los casos en que la etiología sea cardioembólica habrá que iniciar un tratamiento anticoagulante. Demuth et al [43] encontraron en un estudio de 12 pacientes con EF cifras significativamente elevadas de homocisteína plasmática. Estos autores creen que el tratamiento con ácido fólico y vitamina B podría resultar beneficioso para estos pacientes, aunque sería necesario confirmarlo con un estudio más amplio. Otro apartado relevante es el de la elección del mejor analgésico para estos pacientes [44]. Hasta el momento se han usado de forma habitual agentes bloqueadores de los canales de sodio, como la carbamacepina y la fenitoína. Recientemente se ha introducido la gabapentina, que ha mostrado un buen control del dolor [45]. De forma anecdótica se ha publicado el uso de neurotrofinas y morfina en dosis bajas con aceptables resultados [46]. En el año 2003, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense aprobó la terapia de sustitución enzimática (TSE) mediante la utilización de la enzima recombinante agalsidasa β, mientras que en Europa está aprobado el uso tanto de agalsidasa β como agalsidasa α desde agosto de 2001. La TSE tiene co-

REV NEUROL 2006; 43 (12): 739-745

ENFERMEDAD DE FABRY

mo finalidad reducir la acumulación intralisosomal de GL3 e impedir la formación de nuevos depósitos. Consiste en reemplazar la enzima inactivada por la forma activa y la enzima recombinante utilizada tiene la estructura modificada para facilitar la captación celular. Se administra por vía intravenosa cada dos semanas en una dosis de agalsidasa α de 0,2 mg/kg de peso o de agalsidasa β de 1 mg/kg de peso. Los ensayos clínicos recientes, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo han demostrado que la TSE con alfa-Gal A recombinante se tolera bien, es efectiva para reducir los niveles plasmáticos y tisulares (piel, riñón y corazón) acumulados del lípido GL3 y estabiliza la función renal [47-49]. En un estudio inicial [47] se encontró una reducción del dolor en los pacientes tratados. Sin embargo, en fases más avanzadas del ensayo clínico [48] se produjo una mejoría en ambos grupos (fármaco/placebo) a lo largo del seguimiento, sin diferencias significativas entre los dos grupos, lo cual apuntaba hacia un efecto placebo. Por otro lado, el estudio de Schiffmann et al [49] demostró una mejoría del dolor y de la calidad de vida asociada a éste, y permitió reducir la medicación analgésica habitual de los pacientes tratados. Sin embargo, aunque parece claro que el tratamiento con agalsidasa hace desaparecer los depósitos endoteliales microvasculares de GL3 de los riñones, el corazón y la piel, la dificultad de acceso al sistema nervioso hace que dichas hipótesis no hayan sido suficientemente demostradas en el sistema nervioso. Por el momento no existen pruebas técnicas no invasivas adecuadas que permitan monitorizar la situación de los depósitos acumulados a nivel cerebral. En cuanto a las pruebas de neuroimagen, Jardim et al [50] estudiaron los cambios observados en las secuencias convencionales de RM cerebral de ocho pacientes que habían recibido agalsidasa α durante un año. Concluyeron que la RM podría resultar sensible para valorar la respuesta al tratamiento. Fellgiebel et al [51] proponen que las imágenes obtenidas con un tensor de difusión, una nueva forma de cuantificar los cambios estructurales cerebrales, podrían servir para monitorizar el efecto de la TSE. Por otro lado, parece que la TSE tras seis meses de tratamiento produce un beneficio en la circulación cerebral, ya que se ha constatado la normalización de las velocidades de flujo que estaban incrementadas de forma patológica en las principales arterias intracraneales de estos pacientes [52]. Además de la TSE, resulta probable que en el futuro tanto la terapia por inhibición de sustrato como la terapia génica se muestren como tratamientos muy esperanzadores para los pacientes con EF [53].

CONCLUSIONES La EF cursa habitualmente con complicaciones neurológicas periféricas y centrales. En la infancia y la adolescencia son características las crisis de dolor paroxístico y acroparestesias en las extremidades debido a una polineuropatía de fibra pequeña. En el adulto se desarrolla una enfermedad vascular cerebral con afectación de vaso pequeño y de predominio en el territorio posterior, y el ictus puede ser la manifestación inicial de la EF. Es probable que se trate de una entidad infradiagnosticada y el neurólogo debería considerarla en el diagnóstico diferencial de los pacientes jóvenes con ictus criptogénico, especialmente si aparece en el territorio vertebrobasilar y si se acompaña de insuficiencia renal. Una correcta anamnesis que valore la historia familiar y el antecedente de dolor en las extremidades, así como la exploración física minuciosa en busca de signos característicos de la EF como opacidad corneal (cornea verticillata), angioqueratomas cutáneos e hiporreflexia puede ayudar al diagnóstico. La fisiopatología del ictus en estos casos no está completamente aclarada, pero existen varios factores que pueden contribuir, como la oclusión de arterias perforantes por el depósito lipídico, la alteración de la autorregulación de la circulación cerebral, los niveles elevados de factores endoteliales protrombóticos y una alta prevalencia de arterias dolicoectásicas en el territorio posterior. Además, estos pacientes pueden desarrollar una HTA secundaria a la insuficiencia renal y miocardiopatía que actuarían como factores de riesgo vascular predisponentes. La técnica de neuroimagen de elección para el estudio de estos pacientes es la RM cerebral, que suele mostrar infartos lacunares y alteración parcheada de la sustancia blanca. Las mujeres heterocigotas deben ser minuciosamente estudiadas puesto que desarrollan la enfermedad, aunque en general de forma más tardía y leve. Habitualmente el diagnóstico se establece mediante la demostración de una actividad reducida (< 30%) de la enzima alfa-Gal A en plasma y leucocitos. Es recomendable determinar la mutación mediante el estudio genético, especialmente en el caso de las portadoras que pueden tener una actividad enzimática conservada. La detección de esta patología es de gran importancia puesto que en la actualidad disponemos de un TSE con la enzima recombinante agalsidasa. Aunque se ha demostrado que la administración de agalsidasa disminuye los depósitos de GL3 del endotelio vascular de varios órganos, se desconoce el efecto que puede tener en la circulación cerebral. En el futuro deberemos emplear técnicas no invasivas que permitan monitorizar la situación de los depósitos acumulados en el cerebro para facilitar el seguimiento y valorar la respuesta al TSE en estos pacientes.

BIBLIOGRAFÍA 1. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. α-galactosidasa A deficiency: Fabry disease. In Scriver CR, et al eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8 ed. Vol 3. N. York: McGraw-Hill; 2001. p. 3733-74. 2. Anderson W. A case of angiokeratoma. Br J Dermat 1898; 1: 113-7. 3. Fabry J. Ein beitrag zur kenntnis der Purpura haemorrhagic a nodularis (Purpura papulosa haemorrhagica hebrae). Archives Dermatology Syph 1898; 43: 187-200. 4. Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L. Enzymatic defect in Fabry’s disease: ceramide-trihexosidase deficiency. N Engl J Med 1967; 276: 1163-7. 5. Kornreich R, Desnick RJ, Bishop DF. Nucleotide sequence of the human alpha-galactosidase A gene. Nucl Acid Res 1989; 17: 3301-2. 6. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281: 249-54. 7. Rolfs A, Bottcher T, Zschiesche M, Morris P, Winchester B, Bauer P, et

REV NEUROL 2006; 43 (12): 739-745

al. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet 2005; 366: 1794-6. 8. Grewal RP. Stroke in Fabry’s disease. J Neurol 1994; 241: 153-6. 9. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygoous males. J Med Genet 2001; 38: 750-60. 10. Crutchfield KE, Patronas NJ, Dambrosia JM, Frei KP, Banerjee TK, Barton NW, et al. Quantitative analysis of cerebral vasculopathy in patients with Fabry disease. Neurology 1998; 50: 1746-9. 11. Takanashi J, Barkivich J, Dillon WP, Sherr EH, Hart KA, Packman S. T1 hyperintensity in the pulvinar: key imagine feature for diagnosis of Fabry disease. Am J Neuroradiol 2003; 24: 916-21. 12. Tedeschi G, Bonavita S, Banerjee TK, Virta A, Schiffmann R. Diffuse central neuronal involvement in Fabry disease: a proton MRS imaging study. Neurology 1999; 52: 1663-7.

743

M. MENDIÓROZ, ET AL

13. Mitsias P, Levine SR. Cerebrovascular complications of Fabry’s disease. Ann Neurol 1996; 40: 8-17. 14. De Veber GA, Schwarting GA, Kolodny EH, Kowall NW. Fabry disease: immunocytochemical characterization of neuronal involvement. Ann Neurol 1992; 31: 409-15. 15. Lou HOC, Reske-Nielsen E. The central nervous system in Fabry’s disease. Arch Neurol 1971; 25: 351-9. 16. Taglianini F, Pietrini V, Gemignani F. Anderson-Fabry’s disease: neuropathological and neurochemical investigation. Acta Neuropathol (Berl) 1982; 56: 93-98. 17. Becker AE, Schoorl R, Balk AG, Heide RM. Cardiac manifestactions of Fabry’s disease. Am J Cardiol 1975; 36: 829-835. 18. Nakao S, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Tanaka A, Tahara M, et al. An atypical variant of Fabry’s disease in men with left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1995; 333: 288-93. 19. Moore DF, Herscovitch P, Schiffmann R. Selective arterial distribution of cerebral hyperperfusion in Fabry disease. J Neuroimaging 2001; 11: 303-7. 20. DeGrabba T, Azhar S, Dignat-George F, Brown E, Boutiere B, Altarescu G, et al. Profile of endothelial and leukocyte activation in Fabry patients. Ann Neurol 2000; 47: 229-33. 21. Altarescu G, Moore DF, Pursley R, Campia U, Goldstein S, Bryant M, et al. Enhanced endothelium-dependent vasodilation in Fabry disease. Stroke 2001; 32: 1559-62. 22. Moore DF, Scott LT, Gladwin MT, Altarescu G, Kaneski C, Suzuki D, et al. Regional cerebral hyperperfusion and nitric oxide pathway dysregulation in Fabry disease: reversal by enzyme replacement therapy. Circulation 2001; 104: 1506-12. 23. Hilz MJ, Kolodny EH, Brys M, Stemper B, Haendl T, Marthol H. Reduced cerebral blood flow velocity and impaired cerebral autoregulation in patients with Fabry disease. J Neurol 2004; 251: 564-70. 24. Altarescu G, Moore DF, Schiffmann R. Effect of genetic modifiers on cerebral lesions in Fabry disease. Neurology 2005; 64: 2148-50. 25. Bird TD, Lagunoff D. Neurological manifestations of Fabry disease in female carriers. Ann Neurol 1978; 4: 537-40. 26. Deegan P, Baehner AF, Barba-Romero MA, Hughes D, Kampmann C, Beck M. Natural history of Fabry disease in females in the Fabry Outcome Survey. J Med Genet 2006; 43: 347-52. 27. Fellgiebel A, Muller MJ, Mazanek M, Baron K, Beck M, Stoeter P. White matter lesion severity in male and female patients with Fabry disease. Neurology 2005; 65: 600-2. 28. Cable WJ, Kolodny EH, Adams RD. Fabry disease: impaired autonomic function. Neurology 1982; 32: 498-502. 29. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 2001; 38: 730-60. 30. Gadoth N, Sandbank U. Involvement of dorsal root ganglia in Fabry’s disease. J Med Genet 1983; 20: 309-12. 31. Hozumi I, Nishizawa M, Ariga T, Inoue Y, Ohnishi Y, Yokoyama A, et al. Accumulation of glycosphingolipids in spinal and sympathetic ganglia of a symptomatic heterozygote of Fabry’s disease. J Neurol Sci 1989; 90: 273-80. 32. Politei JM, Pagano MA. Neuropatía periférica en la enfermedad de Anderson-Fabry: fisiopatología, evaluación y tratamiento. Rev Neurol 2004; 38: 979-83. 33. Banikazemi M, Ullman T, Desnick RJ. Gastrointestinal manifestations of Fabry disease: clinical response to enzyme replacement therapy. Mol Genet Metab 2005; 85: 255-9. 34. Germain DP, Avan P, Chassaing A, Bonfils P. Patients affected with Fabry disease have an increased incidence of progressive hearing loss

and sudden deafness: an investigation of twenty-two hemizygous male patients. BMC Med Genet 2002; 11: 3-10. 35. Perrot X, Nighoghossian N, Derex L, Hermier M, Guggon N, Boulliat J, et al. Vertebro-basilar ischemic strokes and aseptic meningitis, late complications of Fabry’s disease. Rev Neurol (Paris) 2002; 158: 596-8. 36. Mendez MF, Stanley TM, Medel NM, Li Z, Tedesco DT. The vascular dementia of Fabry’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 1997; 8: 252-7. 37. Nance CS, Klein CJ, Banikazemi M, Dikman SH, Phelps RG, McArthur JC, et al. Later-onset Fabry disease: an adult variant presenting with the cramp-fasciculation syndrome. Arch Neurol 2006; 63: 453-7. 38. Chamoles NA, Blanco M, Gagilo D. Fabry disease: enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper. Clin Chim Acta 2001; 308: 195-6. 39. Linthorst GE, Vedder AC, Aerts JM, Hollak CE. Screening for Fabry disease using whole blood spots fails to identify one-third of female carriers. Clin Chim Acta 2005; 353: 201-3. 40. Shabbeer J, Yasuda M, Benson SD, Desnick RJ. Fabry disease: Identification of 50 novel alpha-galactosidase A mutations causing the classic phenotype and three-dimensional structural analysis of 29 missense mutations. Hum Genomics 2006; 2: 297-309. 41. Whybra C, Kampmann C, Willers I, Davies J, Winchester B, Kriegsmann J, et al. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations of disease in female heterozygotes. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 715-24. 42. Sakuraba H, Igarashi T, Shibata T, Suzuki Y. Effect of vitamin E and ticlopidine on platelet aggregation in Fabry’s disease. Clin Genet 1987; 31: 349-54. 43. Demuth K, Germain DP. Endothelial markers and homocysteine in patients with classic Fabry disease. Acta Paediatr Suppl 2002; 91: 57-61. 44. MacDermot J, MacDermot KD. Neuropathic pain in Anderson-Fabry disease: pathology and therapeutic options. Eur J Pharmacol 2001; 429: 121-5. 45. Ries M, Mengel E, Kutschke G, Kim DS, Birklein F, Drummenauer F, et al. Use of gabapentin to reduce chronic neuropathic pain in Fabry disease. J Inherit Metab Dis 2003; 26: 413-4. 46. Gordon KE, Ludman MD, Finley GA. Successful treatment of painful crises of Fabry disease with low dose morphine. Pediatr Neurol 1995; 12: 250-1. 47. Eng CM, Banikazemi M, Gordon RE, Goldman M, Phelps, Kim L, et al. A phase 1/2 clinical trial of enzyme replacement in Fabry disease: pharmacokinetic, substrate clearance, and safety studies. Am J Hum Genet 2001; 68: 711-22. 48. Eng CM, Guffon N, Wilcox W, Germain DP, Lee P, Waldek S, et al. Safety and efficacy of recombinant human a-galactosidase A replacement therapy in Fabry’s disease. N Engl J Med 2001; 345: 9-16. 49. Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA III, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2743-9. 50. Jardim L, Vedolin L, Schwartz IV, Burin MG, Cecchin C, Kalakun L, et al. CNS involvement in Fabry disease: clinical and imaging studies before and after 12 months of enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis 2004; 27: 229-40. 51. Fellgiebel A, Mazanek M, Whybra C, Beck M, Hartung R, Muller KM, et al. Pattern of microstructural brain tissue alterations in Fabry disease A diffusion-tensor imaging study. J Neurol 2006; 253: 780-7. 52. Moore DF, Altarescu G, Ling GS, Jeffries N, Frei KP, Weibel T, et al. Elevated cerebral blood flow velocities in Fabry disease with reversal after enzyme replacement. Stroke 2002; 33: 525-31. 53. Cabrera-Salazar MA, Novelli E, Barranger JA. Gene therapy for the lysosomal storage disorders. Curr Opin Mol Ther 2002; 4: 349-58.

MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD DE FABRY Resumen. Objetivo. Realizar una revisión actualizada de las complicaciones neurológicas de la enfermedad de Fabry, su diagnóstico y su tratamiento. Desarrollo. La enfermedad de Fabry, una deficiencia hereditaria de alfagalactosidasa A lisosomal, produce el acúmulo progresivo de globotriaosilceramida en las células del endotelio y del músculo liso de la pared vascular. Neurológicamente cursa con crisis de dolor neuropático y acroparestesias en las extremidades desde la infancia y con enfermedad cerebrovascular de vaso pequeño en el adulto. Suele acompañarse también de insuficiencia renal, miocardiopatía, dolor abdominal, disfunción cocleovestibular, angioqueratomas cutáneos y opacidad corneal. En la fisiopato-

MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS DA DOENÇA DE FABRY Resumo. Objectivo. Realizar uma revisão actual das complicações neurológicas da doença de Fabry, do seu diagnóstico e terapêutica. Desenvolvimento. A doença de Fabry é uma deficiência hereditária do enzima alfa-galactosidase A lisosomal, que produz uma acumulação progressiva de globotriaosilceramida no endotélio e músculo liso da parede vascular. As manifestações neurológicas mais frequentes são crises de dor neuropática e acroparestesias na infância e doença cerebrovascular no adulto por alterações da microcirculação cerebral. Estas manifestações neurológicas podem associar-se a insuficiência renal, miocardiopatia, dor abdominal, disfunção cocleovestibular, angioqueratomas cutâneos e opacidade

744

REV NEUROL 2006; 43 (12): 739-745

ENFERMEDAD DE FABRY

logía del ictus intervienen la oclusión de las arterias perforantes por depósito lipídico, la alteración en la autorregulación de la circulación cerebral y la frecuente asociación de dolicoectasia en el territorio vertebrobasilar, así como otros factores de riesgo predisponentes, como la hipertensión arterial nefrógena y las alteraciones cardíacas. La prevalencia de la enfermedad parece ser mayor de la descrita previamente, por lo que en la actualidad es probable que muchos enfermos con formas incompletas no se diagnostiquen de forma correcta. Conclusiones. La enfermedad de Fabry debe entrar siempre en el diagnóstico diferencial del ictus en pacientes jóvenes, especialmente si es de etiología criptogénica, la localización es posterior y se asocia con insuficencia renal. El diagnóstico tiene importantes implicaciones terapéuticas puesto que disponemos de un tratamiento sustitutivo con la enzima recombinante agalsidasa, que ha demostrado disminuir el depósito lipídico y mejorar la sintomatología de estos enfermos. [REV NEUROL 2006; 43: 739-45] Palabras clave. Agalsidasa. Déficit de alfagalactosidasa. Enfermedad cerebrovascular. Enfermedad de Fabry. Enfermedad lisosomal. Ictus. Polineuropatía periférica.

REV NEUROL 2006; 43 (12): 739-745

da córnea. Alterações na auto-regulação da circulação cerebral e oclusão das artérias perfurantes por depósitos lipídicos, frequentemente associadas a dolicoectasia vertebrobasilar são fenómenos que contribuem para a fisiopatologia desta doença; outros factores predisponentes são a hipertensão arterial nefrogénica e cardiopatias. A prevalência desta patologia parece ser superior à descrita previamente, pelo que é provável que actualmente muitos doentes com formas subtis da doença não estejam devidamente diagnosticados. Conclusões. A doença de Fabry deve entrar sempre no diagnóstico diferencial do ictus criptogénico do território vertebrobasilar em doentes jovens, associado ou não a insuficiência renal. O diagnóstico tem importantes implicações terapêuticas dada a disponibilidade clínica de uma terapêutica etiológica com o substituto enzimático recombinante agalsidase, que demonstrou diminuir os depósitos lipídicos e melhorar a sintomatologia destes doentes. [REV NEUROL 2006; 43: 739-45] Palavras chave. Agalsidase. Défice de alfa-galactosidase. Doença cerebrovascular. Doença de Fabry. Doença lisosomal. Ictus. Polineuropatia periférica.

745