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colaboración especial Rev. Esp. Med. Nuclear 21, 1 (65-76), 2002

Marcadores tumorales de secreción y cáncer de mama A RUIBAL, C DE LA PIEDRA* Departamento de Medicina Nuclear. Laboratorio de Bioquímica. Sección de Fisiopatología Ósea *. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.

Resumen.—Se revisan los marcadores tumorales de secreción más utilizados en la clínica diaria, haciendo hincapié en aquellos aspectos fisiopatológicos que tienen gran interés práctico. Asimismo, se expone el posible valor de otras sustancias de reciente introducción que pueden ser incorporadas a la clínica en un futuro próximo. PALABRAS CLAVE: Marcador tumoral. Cáncer de mama. SECRETION TUMOR MARKERS AND BREAST CANCER Summary.—The tumor secretion markers used most in the daily practice are reviewed, emphasizing the physiological aspects having great practical usefulness. Likewise, the possible value of other recently described substances which could be introduced into the daily practice in the next future is explained. KEY WORDS: Tumor marker. Breast cancer.

INTRODUCCIÓN

El cáncer de mama constituye, en la mayoría de los países industrializados, la primera causa de mortalidad por cáncer en el sexo femenino y representa aproximadamente el 25% de los fallecimientos (excluidos los accidentes) en las mujeres con edades comprendidas entre los 35 y 54 años. En los últimos años su incidencia se ha incrementado notablemente, de tal modo que en la década de los 40 uno de cada 22 mujeres era diagnosticada de este tumor, pasando esa proporción a 1 de cada 8 en la de los 90 y se considera que en 1996 se habrá llegado a detectar casi un millón de casos en todo el mundo 1.

Correspondencia: A. RUIBAL MORELL Departamento de Medicina Nuclear Fundación Jiménez Díaz Avda. Reyes Católicos 2 28040 Madrid Rev. Esp. Med. Nuclear, 2002;21:65-76

Son numerosas las facetas desconocidas de este tumor; sabemos que existen una serie de factores que pueden favorecer su génesis y desarrollo (menarquia precoz, menopausia tardía, número de embarazos, edad del primer parto, etc.) y que en él subyace una base hormonal; sin embargo, las lagunas al respecto son abundantes y, en los últimos años, se ha sugerido la íntima relación hormonas esteroideas - factores de crecimiento como algo esencial en su desarrollo. Tambien sabemos, tras el estudio de los cánceres de mama en familias que existe una susceptibilidad autosómica dominante en un grupo, genes de baja penetrancia en otro y factores ambientales en el resto 2. Un aspecto interesante, basado en los datos epidemiológicos y en los factores de riesgo, es el concerniente al posible papel de la proliferación celular en la iniciación del cáncer de mama y el de la diferenciación como un potente inhibidor de este proceso 3. Asimismo, las investigaciones actuales sugieren que es un cáncer homólogo al de próstata 4, dadas las similitudes biológicas entre ambos, hecho que tiene trascendencia clínica. El diagnóstico de este proceso es muy eficaz con los medios que actualmente tenemos, especialmente los relacionados con la imagen, pero, y a pesar de los avances terapéuticos, la mortalidad por el cáncer de mama se mantiene. Ello quiere decir que es necesario mejorar en su conocimiento, tratamiento y control evolutivo. MARCADORES TUMORALES DE SECRECIÓN

Los marcadores tumorales de secreción tienen su origen en la propia célula tumoral o el organismo sobre el que asienta, reflejando la propia dinámica de la neoformación maligna o bien la lucha de huésped contra el tumor. No son específicos de un determinado cáncer, se pueden elevar en situaciones no neoplásicas que debemos conocer (tabla I), no se deben emplear como elementos diagnósticos salvo rarísimas 71

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Tabla I

Tabla II

FACTORES GENERALES QUE INFLUYEN EN LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DE LOS MARCADORES TUMORALES (MODIFICADO DE 67-69)

CORRELACIONES SIGNIFICATIVAS ENTRE EL CA15.3 SÉRICO Y OTROS PARÁMETROS DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA (TOMADO DE 70)

1. Número de células productoras 2. Heterogeneidad tumoral 3. Grado de diferenciación 4. Síntesis y expresión intracelular 5. Liberación del marcador 6. Otras características del tumor: ritmo de crecimiento y recambio celular, infuencias hormonales y de factores de crecimiento 7. Vascularización 8. Metabolismo: vida media biológica – hepático – renal – biliar – en otros sitios 9. Otros: – sexo – edad – ayuno – hábito fumador – anticonceptivos – menstruación – embarazo – lactación – ritmo circadiano – edad 10. Factores circulantes – coexpresión de otros epitopos – antígenos similares – heterogeneidad del marcador secretado – hipergammaglobulinemia – inmunocomplejos circulantes – anticuerpos murinos 11. Factores metodológicos y estadísticos 12. Otros factores. – ciertas drogas que interfieren en el metabolismo – fenómeno «spike»

excepciones y su principal aplicación reside en el seguimiento para detectar precozmente la existencia de recidivas y /o metástasis, y para conocer la eficacia de la opción terapéutica utilizada, si bien debemos ser cautos a la hora de su valoración 5-6. Los más interesantes en el cáncer de mama son los siguientes: CA15.3: es un antígeno circulante expresado por las células del cáncer de mama y definido por dos anticuerpos monoclonales: 115D8 y DF3. No es específico de aquel carcinoma y podemos ver elevaciones en el suero de pacientes con cáncer de pulmón, digestivos y ováricos, principalmente de tipo seroso. Es el marcador de referencia y rara vez determina falsas elevaciones en procesos no tumorales, destacando al respecto ciertas hepatopatías crónicas (tabla II), alRev. Esp. Med. Nuclear, 2002;21:65-76

PARAMETRO VCM Act. Protrombina F. alcalina GGT Bilirrubina total A. glicocólico Albúmina Gammaglobulinas IgG IgA IgM

r 0,21 –0,18 0,30 0,16 0,20 0,21 –0,22 0,24 0,19 0,39 0,25

p 0,007 0,02 0,00007 0,04 0,009 0,007 0,004 0,002 0,015 40 U/ml (%)

Valor máximo

7,5 0,6 3,5 7,0 0,6 0,8 2,6 1,7 8,3 0 3,1

57 99 56 70 48 43 49 43 66 40

226 170 85 100 164 121 116 60 24 44 1.220

asocian a ciertas enfermedades (tabla IV), pero rara vez superan los 10-12 ng/ml. Algunos grupos lo dosifican simultáneamente con el CA15.3. En análisis multivariante, el tamaño, la afectación ganglionar axilar y el descenso del CEA > 33% fueron factores pronósticos independientes de recidiva. Asimismo, el tamaño, los ganglios axilares, el grado histológico y las concentraciones preoperatorias de CEA (≥ 2ng/ml) y CA15.3 (≥ 25U/ml) se comportaron como factores pronósticos independientes de supervivencia global 13.

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Otros Marcadores definidos por anticuerpos monoclonales: incluyen el antígeno mucinoso asociado al cáncer (MCA), el CA549, la mucina del cáncer de mama (BCM), el CAM26 y CAM29, el antígeno mamario sérico (MSA), el CA27.29, el antígeno asociado al cáncer (CASA) y las glucoproteínas asociadas al tumor (TAG12 y TAG72). En general, su eficacia no supera a la del CA15.3, que sigue siendo el marcador de referencia, si bien merece destacarse la existencia de correlaciones significativas entre las concentraciones séricas de MSA y el grado histológico, tamaño y metástasis, así como un mayor porcentaje de positividades en relación al CA15.3, CA549 y CEA. El MCA no se eleva en el suero de sujetos fumadores, pero sí en el de mujeres embarazadas (tercer trimestre), cosa que no ocurre con el CA15.3. En procesos no tumorales, los porcentajes de positividades oscilan entre el 12 y 20% (hepatopatías crónicas y pulmonares), siendo del 6-9% en los de origen mamario sin que se suelan sobrepasar las 15 U/ml. En los tumores mamarios, su expresión es independiente de la histología, se eleva en fases iniciales y es un útil parámetro de seguimiento. El CA549 no se incrementa con la edad y en mujeres embarazadas, siendo los porcentajes de positi-

Tabla V COMPONENTES DE LA FAMILIA CEA (TOMADO DE 72) Tabla IV PRINCIPALES FACTORES QUE PUEDEN INCIDIR EN LA CONCENTRACIÓN SÉRICA DE LOS PRINCIPALES MARCADORES DE SECRECIÓN UTILIZADOS EN EL CÁNCER DE MAMA (MODIFICADO DE 47, 68, 71)

1. Antígenos con reacción cruzada no específicos (NCA) – NCA50 – NCA75-97 – NCA90-160 – NCA-110 – NCA2-160

CEA – Hepatopatías – Trastornos intestinales – Mastopatías fibroquísticas – Bronquitis crónica – Insuficiencia renal – Hábito fumador CA15.3 – No influencia de la fase del ciclo menstrual – Correlación positiva con la cifra de estradiol sérica – Hepatopatías – Procesos intestinales benignos: úlceras, inflamatorios – Neumoconiosis, tuberculosis – Autoinmunes – Endocrinopatías – Insuficiencia renal – Embarazos – Lactación – Procesos benignos ginecológicos Rev. Esp. Med. Nuclear, 2002;21:65-76

2. Glicoproteínas biliares (BGP) – BGP I – BGP II – BGP III 3. Antígenos fetales normales (NFA) – NFA 1 – NFA 2 – NFCA 4. Otras moléculas – NGP – CCEA-2 – TEX – 160 KD – CELIA – SP-1 – CEX – BE 73

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vidades en los procesos mamarios benignos menores del 2%; también son raras las elevaciones en otras patologías no tumorales, excepto en las hepatopatías crónicas (26%). En los cánceres de mama se correlaciona con el estadio clínico y es un útil parámetro indicador de respuesta a la terapia y de las recidivas. Se asocia con el tamaño, adenopatías y lugar de las metástasis. Su comportamiento es mejor que el del CEA y similar al del CA15.3. El CAM26 y CAM29 definen un epitopo que se ha comportado de gran valor en la clínica diaria, siendo su sensibilidad un poco peor que la de otros marcadores, pero su especificidad mayor. EL CA27.29 está definido por el anticuerpo monoclonal 27.29 (IgG1) y reside en una mucina de alto peso molecular, correlacionándose con el estadio clínico. Merecen destacarse los altos porcentajes de positividades en los sujetos No (18%), N + < 3 (36%) y N + > 3 (61%), así como en los M+ (85%). Recientemente, se ha visto que el CA27.29 discrimina mejor que el CA15.3 los pacientes con cáncer de mama de los sujetos sanos, presentando una sensibilidad global superior (34,9% vs 22,5%) no correlacionándose, como el CA15.3, con la edad, estado menopáusico y la presencia o no de receptores esterioideos 14. Es un gran marcador de las metástasis óseas sometidas a tratamiento, superando en eficacia a la fosfatasa alcalina 15 y sus resultados parecen ser similares a los del CA15.3 16. TAG12: parece ser de utilidad en estos tumores y en el seguimiento puede mostrar presencia de enfermedad tumoral en los casos con CA15.3 normal 17. Otros marcadores: Podemos destacar los siguientes: Queratinas: las queratinas, miembros de los filamentos intermedios, son proteínas del citoesqueleto que pueden ser clasificadas en básicas 1-8 o ácidas 9-20. Su peso molecular varía entre 68 KDa (queratina 1) y 40 KDa (queratina 19) y su distribución tisular puede ser en epitelios simples o estratificados. En situaciones neoplásicas, el patrón tisular de las queratinas es el mismo que en condiciones normales, pero su cantidad se incrementa notablemente, pudiendo ser utilizadas como marcadores tumorales. La liberación tisular de estas sustancias no está plenamente demostrada, pero parece ser que la lisis juega un papel importante, así como la proliferación y la apoptosis celular. Entre ellas destacan el antígeno polipeptídico tisular (TPA) y el polipeptídico tisular específico (TPS). El TPA (citoqueratinas 8, 18 y 19) es indicador de proliferación celular y se incrementa en el 10Rev. Esp. Med. Nuclear, 2002;21:65-76

18% de los procesos mamarios benignos, llegando hasta el 70% cuando son de carácter inflamatorio. En los tumores mamarios, es un útil elemento para evaluar la respuesta al tratamiento, mejor marcador que el CEA y es de gran valor en conjunción con el CA15.3. El TPS (citoqueratina 18) se asocia a mayores porcentajes de positividades que otros marcadores en los tumores mamarios, correlacionándose con el estadio, tamaño, afectación ganglionar y metástasis a distancia, reflejando de un modo muy sensible las metástasis óseas y hepáticas, prediciendo la respuesta al tratamiento y correlacionándose activamente con la proliferación celular tisular. Incrementos del TPS (> 25%) suelen predecir progresión de la enfermedad muy precozmente 18. El interés clínico del cyfra 21,1 (fragmentos solubles de la citoqueratina 19) está por establecer en este tipo de tumores. erbB2 /HER-2/neu: se han descrito elevaciones de la proteína oncogénica erbB2 en pacientes con cáncer de mama 19 y las concentraciones séricas (incrementadas en el 80% de los tumores neu tisular positivo) reflejan la existencia de diseminación tumoral, especialmente en los casos hormonoindependientes y son de utilidad como parámetro de seguimiento. Asimismo, junto al CEA y CA15.3 ayuda a detectar recidivas y metástasis (69,5% y 76,3%) 20. Imoto 21 obtienen una sensibilidad del 38%, correlacionándose las cifras elevadas con el tamaño, estadio, grado histológico, infiltración linfática, adenopatía axilares y la sobreexpresión tisular del gen, pero no con los receptores esteroideos; tambien, fue de utilidad para detectar recidivas. Asimismo, se ha comprobado que cifras superiores a 50 U/ml indican una menor supervivencia global. Se cree que los niveles pretratamiento de esta proteína oncogénica se correlacionan con el número de ganglios axilares afectados en mujeres con cáncer de mama estadios II y III; asimismo, cuando éstas son sometidas a tratamientos quimioterápicos, se ha visto que el estado ganglionar axilar fue el factor pronóstico más importante para la supervivencia libre de enfermedad, seguido de las concentraciones de erbB2 tras el tratamiento. Los niveles pretratamiento (100 fmol/mL) tuvieron valor pronóstico sólo en los casos con más de tres ganglios afectados. También se ha visto que el riesgo de recidivas es 3,6 veces superior y el de metástasis viscerales de 2,4 cuando existen elevaciones séricas del neu. La liberación del ectodominio del oncogen en los carcinomas mamarios se realiza mediante un sistema diferente, lento, y no activado por la protein74

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quinasa C. Se trata de una vía a través del pervanadato, inhibidor de tirosin-fosfatasas, que es bloqueada por inhibidores de metaloproteasas como EDTA, TAPI-2 y batmastat. El inhibidor tisular 1 de metaloproteasas inhibe este proceso, mientras que no lo hace el tipo 2 22. En los tumores erbB2+ a nivel tisular la determinación sérica de la proteína oncogénica es de utilidad para detectar las recidivas y es mejor que el CEA y CA15.3 23. Sialoproteína ósea: es una proteína de la matriz ósea que interviene en la mineralización y en las interacciones célula-célula. Recientemente se ha visto que su mecanismo de adhesión al hueso se realiza merced a ciertas integrinas. Se comporta como un indicador de peor pronóstico y de un mayor riesgo de desarrollar metástasis óseas. Cifras > 24 ng/ml se asocian a un riesgo de 94.1. No se eleva notablemente cuando las metástasis son viscerales 24. Factor de crecimiento insulínico (IGF-1): se ha observado que, en mujeres premenopáusicas y menores de 50 años, la concentración sérica del factor de crecimiento insulínico tipo I se correlaciona con un mayor riesgo de cáncer de mama. También se correlaciona positivamente con el tamaño y desciende tras el tratamiento con tamoxifen. Concentraciones < 120 ng/ml se asocian con una mayor supervivencia. En los procesos benignos existe una menor relación IGF1+IGF2/IGFBP3, lo que determina una reducida concentración libre de factores de crecimiento y un efecto protector de la transformación maligna 25. Las concentraciones séricas de las proteínas unidoras del factor de crecimiento insulínico (IGFBP) 6, 3 y 1 son menores en los sujetos con cáncer que con procesos benignos, lo que apoya una mayor biodisponibilidad del IGF1 que podría ejercer su efecto biológico. La IGFBP3 se correlaciona directamente con el tamaño, la IGFBP6 con el antígeno prostático específico (PSA) y la IGFBP1 negativamente con este último, todo lo cual sugiere una mayor efectividad biológica del factor de crecimiento 26. Byrne y cols. 27 han demostrado el interés de la relación IGF1/IGFBP3 que se correlaciona positivamente con la densidad mamagráfica y un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas. Selectina E soluble: esta molécula de adhesión se expresa en las metástasis hepáticas y su forma soluble es indicadora de las mismas, si bien se han descrito elevaciones en procesos infecciosos/inflamatorios mamarios. Se correlaciona con el tamaño tumoral y se ha visto que se comporta como factor proRev. Esp. Med. Nuclear, 2002;21:65-76

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nóstico independiente, tras análisis multivariante, del intervalo libre de enfermedad en los casos sin afectación ganglionar axilar 28-29. D- dímeros: existen aumentos de los niveles de estos productos de degradación de la fibrina en pacientes con cáncer frente a procesos benignos y en los carcinomas invasivos en relación a los in situ. Concentraciones superiores a 100 ng/ml se correlacionan positivamente (p: 0,001) con el estadio clínico, la afectación ganglionar axilar y linfovascular 30, manteniéndose su valor tras análisis multivariante. Anticuerpos p53: la concentración sérica de estos anticuerpos se correlaciona con la tisular y negativamente con la supervivencia en estos tumores malignos, pero no con el estadio clínico. Asimismo, junto con la edad y el estadio fue factor pronóstico independiente, tras análisis multivariante, según algunos grupos 31. En pacientes con carcinomas ductales in situ, es posible detectarlos en un 12% de los casos, asociándose a tamaños inferiores a 5 mm. Hemos de resaltar que es un tema abierto y sujeto acontroversias por la disparidad de resultados descritos en la literatura. ICAM-1 s: l forma soluble de la molécula de adhesión intercelular se asocia con la presencia de metástasis hepáticas u óseas, correlacionándose los niveles con los de la selectina E y los de interleucina 6 (IL6). Se comporta, además, como un parámetro indicador de un peor pronóstico. Se eleva en pacientes con pT1, con o sin afectación axilar, en relación a los sujetos normales y con patologías benignas (30% vs 2%), pero no se correlaciona con la progresión, por lo que puede ser considerarse un marcador precoz de transformación 32. IL6: la interleucina 6 se correlaciona con las concentraciones del factor de crecimiento del epitelio vascular (VEGF) en los casos avanzados. Se han descrito elevaciones en el 48% de los casos metastáticos, especialmente en vísceras. Asimismo, se asocia con la falta de respuesta a la hormonoterapia y una peor supervivencia, siendo factor pronóstico independiente tras análisis multivariante 33. Se ha visto también que es un indicador de la resistencia al acetato de medroxiprogesterona en los casos de cáncer de mama avanzado o recurrente 34 y de la afectación pulmonar tras radioterapia. Linfocitos p43+: la isoferritina placentaria (p43) es una proteína con acciones inmunosupresoras y se detecta en la superficie de los linfocitos de pacientes con cáncer de mama. Mediante técnicas de 75

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Tabla VI OTROS MARCADORES SÉRICOS DESCRITOS MARCADOR

UTILIDAD

Prolactina (73) Antígeno prostático específico (PSA) (74) Hormnas esteroideas (75) N- acetilglucosaminidasa (b NAG) (76)

Mayor riesgo de cáncer de mama Peor evolución en ciertas terapias marcador de seguimiento con métodos ultrasensibles Riesgo de cáncer de mama Seguimiento correlación con CEA y CA15.3

Silalil Lewis X (77) CD44v5 (78) Factor de crecimiento hepatocitos (HGF) (79) IL2sR (80) Factor de crecimiento tumoral beta 1 (TGFb1) (81) BT1 (82) CD44v6 (83) Sialidasa (84) Estradiol y testosterona (85) Antígeno prostático específico libre (PSAL) (86) Homocisteína (87) Anticuerpos antimalignina (88) Factor de crecimiento epitelio vascular (VEGF) (89)

Similar a la selectina E Marcador de diseminación menos sensible que el CA15.3 Marcador de metástasis Riesgo de recidivas Fibrosis tras radioterapia dintel 96 pg/ml: S: 76%, E: 74% Evolución Metástasis distantes Correlación inversa con el grado histológico Mayor riesgo Diagnóstico Tratamiento hormonal Diagnóstico y seguimiento Correlación con estadio Monitorización metástasis Mayores cifras en ductales que en lobulillares Elevaciones con el tratamiento con tamoxifen Diferente comportamiento entre suero y plasma Resultados discordantes con clinica Peor pronóstico Riesgo de cáncer de mama Diagnóstico Diagnóstico Correlación inversa con el riesgo de desarrollar posteriormente cáncer de mama Correlación directa con metástasis Peor pronóstico Marcador de este tumor Elevación en cánceres de pulmón Indicador de progresión Mayores concentraciones en Tumores y asociación con afectación axilar Diagnóstico diferencial entre cáncer y sujetos normales Marcador de metástasis pleurales Indicador de un estadio avanzado Factor de peor pronóstico

DNA tumoral (90) Ácidos grasos de fosfolípidos (91) MMP9 (92) Microsatélites anormales (93) Alfa fetoproteína durante el embarazo (94) Albúmina urinaria (95) MMP-9 en la fracción de euglobulinas (96) Factor tisular (97) Trombospondina (98) Nucleósidos modificados urinarios (99) CA125 (100)

citometría de flujo y con un dintel del 2% se logra una sensibilidad del 91,7% y una especificidad del 89,3% 35. Neopterina: es producida por los monocitos/macrófagos tras su estimulación con interferón gamma y es un marcador de la respuesta inmune. Su concentración urinaria está elevada en el 18% de los carcinomas mamarios, no correlacionándose con el tamaño y la afectación ganglionar, pero si con la existencia de metástasis distantes y el grado de diferenciación. Asimismo, se mostró como factor pronóstico independiente de supervivencia, tras análisis multivariante, junto a las metástasis distantes y la Rev. Esp. Med. Nuclear, 2002;21:65-76

afectación ganglionar. En ausencia de esta última, la elevación de la neopterina se asoció con un riesgo de muerte de 2 36. Fas soluble: el sistema fas es un regulador de la apoptosis. El fas es un receptor de membrana que existe en dos formas: transmembrana, que tras su unión al ligando determina la apotosis, y soluble, que inhibe este proceso mediante la neutralización de su ligando. Ueno y cols. 37 han observado que las concentraciones séricas de la forma fas soluble eran mayores en los tumores mamarios asociándose con un peor pronóstico y comportándose como factor pronóstico tras análisis multivariante de intervalo li76

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bre de enfermedad y supervivencia global. Asimismo, se correlaciona con la existencia de metástasis hepáticas. Laminina: es un constituyente de la matriz extracelular cuyas concentraciones pueden incrementarse en numerosos tumores. En los de mama, sus niveles son superiores a los normales y especialmente cuando hay metástasis, correlacionándose positivamente con el CA15.3. Sidhom y cols. 38, utilizando como dintel 1,4 U/ml, obtienen unas sensibilidades y especificidades del 75 y 97%, con un valor predictivo positivo del 98%, negativo del 66% y una eficacia del 82%. También fue de gran valor para detectar la existencia de metástasis. Proteína transportadora de riboflavina: Concentraciones > 1 ng/ml se observan en el 88% de los carcinomas I-II y el 100% de los III-IV, siendo su sensibilidad del 92,3%, especificidad: 88%, valor predictivo positivo 88,9% y negativo del 91,7%. Parece ser, pues, de gran valor para los estadios iniciales 39. Otros: en la tabla VI se exponen otras sustancias relacionadas con el cáncer de mama, pero con un interés reducido o por establecer en la práctica diaria. Marcadores de remodelado óseo: El hueso está constituido por un componente mineral (hidroxiapatita), una matriz orgánica formada fundamentalmente por colágeno tipo I, proteínas no colágenas como la osteocalcina, y glucosaminoglicanos y un componente celular. Las células del hueso son los osteoblastos, encargados de la formación del hueso y los osteoclastos, responsables de su destrucción o resorción. El hueso es un tejido dinámico sometido a un proceso continuo de formación y resorción que se denomina remodelado. En la edad adulta existe un exquisito equilibrio entre ambas actividades, hecho que se denomina acoplamiento 40. Sin embargo, existen una serie de situaciones patológicas en las que predomina una determinada actividad del remodelado sobre otra, como puede ser la osteoporosis, en que la resorción supera a la formación. En estos casos resulta de gran utilidad la medida de las actividades formadora y resortiva ósea. Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo son sustancias que se encuentran en la sangre y en la orina, susceptibles de ser determinadas en el laboratorio y cuyos niveles reflejan la actividad osteoblástica (marcadores de formación ósea) u osteoclástica (marcadores de resorción). Entre los marcadores de formación ósea se encuentran la osteocalcina (proteína específicamente sintetizada por el osteoblasto), los Rev. Esp. Med. Nuclear, 2002;21:65-76

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propéptidos amino y carboxi terminal del procolágeno I (liberados durante la síntesis del colágeno y proporcionales a la misma) y la fosfatasa alcalina total, así como la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina, actividad enzimática del osteoblasto implicada en el proceso de mineralización de la matriz. Entre los marcadores bioquímicos de resorción ósea se incluyen los productos derivados de la degradación del mineral óseo como el cociente calcio/creatinina en orina, enzimas liberadas por el osteoclasto activo como la fostatasa ácida tartrato resistente (FATR), y diversos productos derivados de la degradación del colágeno, entre los que podemos mencionar la hidroxiprolina, la piridinolina (PYR) y la desoxipiridinolina (DPYR), el telopéptido amino terminal del colágeno I (NTX), y dos telopéptidos carboxiterminales (ICTP y CTX). Existen, al respecto, un gran número de revisiones sobre el tema 41-43. Una situación patológica en la que se encuentra alterado el remodelado óseo son las metástasis óseas. Las células cancerosas, que logran sobrevivir en el interior de la médula ósea, interaccionan con los osteoblastos y osteoclastos normales a través de la liberación local de citoquinas y de factores de crecimiento, que alteran el remodelado óseo conduciendo a osteolisis u osteoesclerosis. Determinadas células tumorales liberan factores que estimulan la actividad osteoclástica como el péptido relacionado con la paratohormona, los factores de necrosis tumoral alfa y beta, y otras citoquinas como las interleucinas 1 y 6. En el caso de las metástasis óseas de tipo esclerótico las células óseas segregan factores que estimulan los osteoblastos como el factor de crecimiento epidermoide (EGF), los factores de crecimiento transformante alfa y beta (TGFα, TGFβ) o factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs). En ambos tipos de metástasis existe una profunda alteración de la actividad remodeladora del hueso 44-45. Debido a ello, los marcadores bioquímicos de remodelado se encuentran alterados y pueden servir como indicadores de la presencia de metástasis óseas en los procesos cancerosos 46. Asimismo, presentan la ventaja sobre la gammagrafía ósea de que son técnicas no invasivas, sencillas de realizar en el laboratorio y pueden utilizarse con la frecuencia con la que se desee, tanto con fines diagnósticos, como en el seguimiento de los diversos tratamientos. Para el clínico, la evaluación de la presencia de metástasis óseas en el cáncer es importante, ya que orienta de algún modo su decisión terapéutica. En este momento, los investigadores se hacen las siguientes preguntas: 77

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1. ¿Son capaces lo marcadores bioquímicos de remodelado óseo de indicar la presencia de metástasis óseas? 2. ¿Es posible que lleguen a detectar la presencia de micrometástasis cuando otras técnicas como la gammagrafía ósea no son aún suficientemente sensibles? 3. ¿Podrían utilizarse para seguir la progresión de la enfermedad y determinar la mayor o menor extensión de las metástasis esqueléticas en los procesos cancerosos? 4. ¿Sirven, por tanto, para el seguimiento del efecto producido por los tratamientos sobre dichas metástasis? Desde 1948 se sabe que los cánceres de mama metastatizan muy frecuentemente en los huesos y estudios posteriores lo han confirmado 47. En la actualidad se está profundizando en las bases celulares y moleculares que hacen que las células de cáncer de mama colonicen de forma preferente el hueso 48. Aunque las metástasis óseas producidas por el cáncer de mama son fundamentalmente de tipo osteolítico, se suelen encontrar afectadas en estas pacientes tanto la actividad osteoclástica como la osteoblástica. Posiblemente, al igual que otras técnicas, los marcadores del remodelado no puedan ser el «patrón oro» para el manejo de las metástasis óseas, pero si pueden ayudar, en conjunción con otras determinaciones, a tener mayor seguridad en un determinado diagnóstico y, sobre todo, a seguir la progresión de la enfermedad y el efecto de los tratamientos. Citaremos a modo de ejemplo una serie de trabajos sobre el tema. Maemura y cols. 49, en un estudio sobre los niveles del marcador de resorción ICTP en el suero de 83 pacientes con cáncer de mama, encontraron que los niveles de éste estaban significativamente elevados con respecto a los de los enfermos sin metástasis óseas. Por otra parte, las concentraciones de ICTP se correlacionaban con el número de lesiones óseas presentes y con la progresión de la enfermedad. Estos autores concluyen que, combinada con estudios de imagen, la determinación de ICTP ofrece una información adicional muy valiosa sobre la extensión de las metástasis óseas y la evolución dentro de la respuesta al tratamiento. Ulrich y cols. 50, realizaron un estudio utilizando la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina (marcador de formación) y el NTX y el ICTP (marcadores de resorción) y encontraron una sensibilidad clínica para los diferentes puntos de corte de las metástasis óseas del 92%, 79%, 91% respectivamente. En otro trabajo reciente, Berenson y cols. 51 apoyan el uso del NTX para evaluar el efecto de los Rev. Esp. Med. Nuclear, 2002;21:65-76

bifosfonatos pamidronato y ácido zolendrónico en el tratamiento de las metástasis óseas en el cáncer de mama. Lufter y cols. 15 compararon la especificidad y sensibilidad del marcador tumoral CA27.29 y el marcador de remodelado óseo DPYR para el diagnóstico de metástasis óseas en el cáncer de mama. El primero presenta mayores niveles de especificidad y sensibilidad, aunque la DPYR presenta la misma utilidad que el CA27.29 para el seguimiento del tratamiento de estas pacientes con pamidronato. Otro marcador de resorción ósea de reciente aparición que se está utilizando en el estudio de las metástasis óseas en el cáncer de mama es la fracción 5b de la FATR 52. Demers y cols. 53 han publicado recientemente un trabajo en que se demuestran que tanto los niveles de NTX como los de la isoenzima ósea de la fosfatasa alcalina muestran una correlación significativa con la presencia y extensión de las metástasis óseas. Más aún, el nivel de dichos marcadores era capaz de distinguir si el tipo de metástasis es lítico o blástico. A pesar de lo anteriormente descrito, creeemos que son necesarios más trabajos para establecer los puntos de corte más adecuados en los niveles de los marcadores de formación y resorción ósea, lo que nos permitirá posiblemente diagnosticar precozmente la presencia y tipo de metástasis óseas en un paciente neoplásico. El estudio bioquímico del proceso se va imponiendo en la práctica diaria 54. En los últimos años se ha desarrollado un nuevo campo en relación con los marcadores tumorales de secreción y es la detección de células tumorales circulantes, con la finalidad de poder precisar el estadio clínico de un tumor (sospecha de diseminación en casos teóricamente localizados) y detectar precozomente la reactivación de la enfermedad 55-58. Son numerosos los estudios efectuados para logar evidenciar células metastáticas en diferentes lugares diana, habiéndose resaltado las dificultades biológicas 55, la existencia de falsos positivos, la necesidad de escoger muy bien los posibles indicadores y descrito innovaciones técnicas encaminadas a obviarlas. Entre los resultados obtenidos podemos destacar los siguientes: En médula ósea (MO): El uso del Acm 2E11 frente a la TAG72 evidenció sobre 1.293 casos un 46% de positividades. De los pacientes que murieron por metástasis, el 80% tenían positividad en MO y el 75% de los pacientes con metástasis presentaron positividad en dicha localización. El estudio de estas células fue factor pronóstico independiente tras análisis multivariante, especialmente en los tumores menores de 2 cm. Otros 78

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grupos no emplean la citometría de flujo (CMF) y sí técnicas magnéticas de enriquecimiento celular con el Acm A45-B/B3 frente a las citoqueratinas 8, 18 y 19. Se ha visto que la existencia de niveles elevados de u-PA en las micromestástasis en médula ósea en pacientes con cáncer de mama, se asocia con un peor pronóstico, por lo que deben estar sujetas a terapias más agresivas. Algunos grupos utilizan la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) para descubrir las células metastáticas mamarias tanto en médula ósea como en sangre periférica, si bien existe la posibilidad de falsos positivos por la expresión de dicha proteína en los osteoblastos. La positividad celular se asocia con una menor supervivencia libre de enfermedad (RR: 1,34), si bien son necesarios más estudios, especialmente técnicos, para precisar el papel clínico de su determinación rutinaria 59. En sangre periférica: se han utilizado técnicas de citometría de flujo y de RT-PCR para el receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR, constatándose un porcentaje de positividades del 22%. Mediante CMF, algunos autores 60 definen las células epiteliales circulantes como ácido nucleico +, CD45 - y citoqueratina +, así como mucina 1 +, llegando a la conclusión de que puede esta técnica ser de gran utilidad para la detección precoz y monitorización del proceso, poseyendo, además, valor pronóstico. Soria y cols. 61 han estudiado la actividad telomerasa como indicadora de la presencia de células tumorales circulantes, detectando su presencia en el 84% de los pacientes con cáncer de mama, pero no en sujetos normales. Otros grupos emplean RT-PCR para el CEA, citoqueratina 19 y maspina, obteniendo los mejores resultados con el primero (63% de positividades), que cursó con una especificidad del 100%, mientras que la citoqueratina presentó una sensibilidad del 70% y un 11% de falsos positivos 62. También se pueden estudiar aberraciones cromosómicas (7, 12, 17 y 17q.2-q12) y microsatélites 63, 64 o utilizar la RT-PCR para detectar el oncogen HER-2/neu 65. En el ganglio centinela: se usan técnicas de RT-PCR para el CEA y mammaglobina con muy buenos resultados. También la citoqueratina 20 puede ser de gran utilidad, tanto para detectar células metastáticas en el ganglio centinela como en sangre, pues tiene una gran especificidad, superando al CEA, citoqueratina 19 y MUC-1 66. A veces, y aun empleando RT-PCR, el uso de queratinas 8, 16, 19, estromelisina 3, maspina y MUC-1 no son de utilidad para detectar células tumorales en los ganglios linfáticos. La técnica del coRev. Esp. Med. Nuclear, 2002;21:65-76

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loide marcado con 99mTc (ganglio centinela) se ha mostrado de gran utilidad clínica, siendo utilizada por la mayoría de los hospitales en los tumores mamarios y, especialmente en los melanomas, con la finalidad de visualizar el/los ganglios de drenaje del cáncer y cuya evidencia no siempre se asocia a su afectación tumoral. CONSIDERACIONES FINALES

Tenemos numerosos marcadores, pero en la práctica diaria necesitamos utilizar indicadores de masa (CEA, CA15.3, etc.), de proliferación (una queratina) y, en ocasiones, parámetros de afectación ósea. En general, es suficiente utilizar el CA15.3 u otro de los descritos con anticuerpos monoclonales, asociado al CEA o a una queratina y conviene recordar la influencia del carácter hormonal del tumor sobre los marcadores séricos y que es la propia evolución del marcador la que nos está reflejando la dinámica neoplásica. Asimismo, la elevación del CEA y CA15.3 antes de la existencia de síntomas o detección de las metástasis mediante la clínica y exploraciones complementarias (radiológicas) se ha constatado por diferentes grupos, de tal modo que se acepta que aproximadamente un 45% de los pacientes que desarrollaron metástasis presentaron previamente una elevación de uno u otro marcador, con un intervalo medio de 3 a 18 meses. Desde un punto de vista práctico, un aspecto que nos interesa resaltar es: ¿Deben tratarse los pacientes con elevación mantenida del marcador en ausencia de clínica? Nuestra opinión es que cuando se disponga de terapias efectivas, como ocurre con tumores de otras localizaciones, un paciente debe ser tratado con la existencia única de la elevación (dintel de alarma) del marcador tumoral, pues en teoría es el reflejo de una reactivación del proceso. El avance en la biología tumoral y en el conocimiento de los cambios que experimenta la célula transformada van a permitir ir introduciendo nuevas sustancias que contribuyan a un mejor control del enfermo neoplásico desde un punto de vista diagnóstico y del seguimiento. BIBLIOGRAFÍA 1. Parkin DM. The global burden of cancer. Seminars in Cancer Biology 1998;8:219-25. 2. Sellers TA, King RA, Cerhan JR, Chen PL, Grabrick DM, Kushi LH, et al. Fifty-year follow-up of cancer incidence in a his79

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