MARCADORES TUMORALES EN GINECOLOGIA 11-01-2013

JAIME BALBIN LLANCO MIR 4º-SERVICIO DE GINECOOBSTETRICIA

...........Siempre estamos pendientes de ser concientes del estado de salud en que nos hallamos y de la posibilidad de saber a que estamos predispuestos........... •En la valoración de la salud se utiliza entre otros, parámetros que se miden por procedimientos validados. Uno de estos son los llamados marcadores o biomarcadores. •La T. A. , el nuivel de colesterol y otros son un ejemplo de biomarcador de enfermedad (cardiovascular por ejemplo). •Los BM nos han acompañado siempre y se han covertido en parte rutinaria de la atención médica

En cáncer Su detección precoz y la participación en los programas de salud son esenciales a la hora de cambiar las expectativas de la enfermedad (supervivencia y mejor calidad de vida). •En la actualidad la forma de detección que tiene más auge para identificar el proceso neoplásico antes de presentar sintomas o para identificar individuos susceptibles de padecer cáncer, es la identificación de patrones de alteraciones sutiles utilizando los llamados Biomarcadores o marcadores tumorales.

PROCESO DE CARCINOGENESIS ALTERACION GENETICA(MUTACION,ETC) O CAMBIOS EPIGENETICOS

EXPRESION DEL GEN(S) ALTERADO(S)

ESTADO DE LA(S) PROTEINA(S) ALTERADA(S)

METABOLITOS ALTERADOS

PROLIFERACION DESCONTROLADA

SUPRESION DE LA APOPTOSIS

ALTERACION DEL METABOLISMO

VASCULARIZACION AUMENTADA

Que es un biomarcador? •El concepto está sujeto a evolución. Involucra dos aspectos básicos: -Al tipo de cosas a la que se puede denominar marcador y, -Al propósito que cumplen (es decir, a lo que quiere decirnos o cuál es su rol)

ENTIDAD

DEFINICION

NATIONAL INST. OF CANCER (USA)

Molécula biológica presente en sangre u otros fluidos o tejidos como signo de proceso normal o anormal, o de una condición o enfermedad. Y que puede ser usado para ver como responde un proceso o condicion al tartamiento. También llamado marcador molecular o firma molecular.

M edic ineN et dic tio na ry

Hallazgo bioquimico que puede ser usado para medir el progreso de una enfermedad o la respueta a un tratamiento

C enter fo r bio m a rk ers Parámetro antómico,fisiológico, bioquímico o molecular asociado con la presencia y severidad del estado específico de una enfermedad in I m a g ing (M a s s a c hus e tts G e nera l H o s pita l) Caracteristicas que son objetivamente medidos y evaluados como B io m a rk e rs indicadores de un normal o anormal proceso patológico o de respuesta C o ns o rtium farmacológica a una determinada intervención (Fo unda tio n o f N a tio na l I ns titute s o f H e a lth)

QUÉ COSAS PUEDEN SER DENOMINADOS MARCADORES: (tipos)

TIPOS MOLECULAR/BIOQUIMICO

EJEMPLO CONDICION •PROT. C REACTIVA •S100 •BRCA GEN

CA 125

•INFLAMCION •MELANOMA •CA DE MAMA •CA DE OVARIO

FISIOLOGICO

FLUJO SNAGUINEO CEREBRAL

ALZHEIMER,ESQUIZOFRENIA,ACV

ANATOMICO

TAMAÑO DE CIERTAS AREAS CERBRALES

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

ROL O PROPOSITO DEL BM CLASICO

ROL

Descripción del caso

DX

AYUDAR ALDIAGNOSTICAR DE CÁNCER ANTES QUE SEA DETECTABLE POR MÉTODOS CONVENCIONALES

PRONOSTICO

IDENTIFICAR CUAN AGRESIVO ES LA ENFERMEDAD Y/O QUE PUEDE ESPERAR UN PACIENTE EN AUSENCIA DE TRATAMIENTO

PREDICTIVO

AYUDAR A A IDENTIFICAR QUE PACIENTES RESPONDERAN A DETERMINADO TRATAMIENTO

ENTONCES UN BIOMARCADOR ES: Característica objetivable de un proceso biológico normal, patológico o de respuesta a una intervención consecuencia de los niveles o actividades de un conjunto de genes-proteinas u otras sustancias moleculares

PARAMETROS:molecular.fisioló gico-anatómico Medición:test Dx-Imagen ,otros

Evaluación objetiva del estado de salud

•Facilita la comprensión y definición molecular de la enfermedad •Da información sobre su curso y predice respuesta al tratamiento

Los BM no son perfectos predictores o pronosticadores debido a que dependen de otros factores. Ningún BM puede detectar al 100 % de gente enferma asi como al 0% de la gente sana. •Debido a que es importante la detección precoz para mejorar la espectativa y el impacto en la supervivencia global y , ante la limitación que tienen para esto los marcadores clásicos, la ciencia busca nuevos y mejores biomarcadores. •El interés sobre lo BM a través de los años (desde 1960) se multiplicado

•Además del Dx precoz o de riesgo (screening), Se ha estimado que el manejo Individualizado del cáncer tiene y tendrá mejor impacto en la supervivencia global y con la mejor calidad de vida del paciente. •El cáncer aún siendo del mismo tipo histológico y en la misma zona en 2 o mas personas no tiene el mismo comportamiento. El cáncer no es igual en todos •Igualmente el tratamiento y la respuesta aún con el mismo fármaco(s) no es igual, tampoco la farmacocinética. •Los nuevos BMT tiene el potencial en la medicina de hacer un tratamiento individualizado o personalizado (target teraphy) •La FUENTE actual de los nuevos BMT es el conocimiento íntimo de la biologia tumoral (genes-proteinas-----vias fisiopatológicas----). Con el Proyecto Genoma Humano y la aparición de nuevos métodos como el de las “OMICAS”(genómica, proteómica, metabolómica, bioinformática) y de Tecnologia ............está siendo posible abrir los mejores enfoques de manejo.

PROCESO DE CARCINOGENESIS Y OPORTUNIDAD DE IDENTIFICAR BMT ALTERACION GENETICA(MUTACION,ETC) O CAMBIOS EPIGENETICOS

BM GENETICOS

EXPRESION DEL GEN(S) ALTERADO(S)

ESTADO DE LA(S) PROTEINA(S) ALTERADA(S)

METABOLITOS ALTERADOS

PROLIFERACION DESCONTROLADA

SUPRESION DE LA APOPTOSIS

ALTERACION DEL METABOLISMO

VASCULARIZACION AUMENTADA

T E C N O L O G I A

BM BASADOS EN ANTIGENOS CANCERIGENOS

BM METABOLICOS

BMT CLASICOS

1960

Ejm.:Antígenos. Mamografia

•No específicos •Sin mejora de la sobrevida

Fuente de muestra:sangre ,fluidos

PGH-1990 “OMICAS” + TECNOLOGIA •Microarrays •Espectrom. De masas •Bioinformática

sangre,fluido, tejido tumoral,imágen metabolismo.

NUEVOS BMT (paneles) •Detección temprana no invasiva

NUEVO TRATAMIENTO (target) •Individualizado con mejor sobrevida

USO ACTUAL DE LOS BIOMARCADORES EN CANCER •EVALUACION DE RIESGO: Antes del desarrollo del cáncer:Ejm:Detección de mutaciones de alto riesgo de cáncer mamario, ovárico -BRCA1;BRCA-2. A futuro servirá para desarrollo de fármacos que inhiben mutaciones.

•COMO DIAGNOSTICO: Ejm. Determinación del origen tumoral (ejm: determinar si es tumor primario o metastásico) viendo el patrón o perfil de un panel de características (genes, proteinas, etc)

•PRONOSTICO: Determinando el curso natural de la enfermedad tras el diagnóstico. Definir la agresividad del tumor para luego orientar el tratamiento específico.Ejm:Tumores con HER/neu2 + son más agresivos . La presencia de >5 células tumorales circulantes tiene bajas tasa de supervivencia.

•PREDICCION DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO:Existe diferencia en respuesta al tratamiento de cáncer del mismo lugar entre 2 o más personas. Ejm.:HER 2/neu + responden a trastuzumab a diferencia de los HER2/neu2 -.

•PREDICTORES DE LA DOSIFICACION O FAMACOCINETICA:hay un grupo de pacientes que tienen diferente metabolismo para ciertos quimioterápicos debido a alteración en cierto gen(s) de metabolismo.Permite dosificar el fármaco para evitar efectos tóxicos. (Ejm:Gen marcador del metabdel irinotecan o la Mercaptopurina,etc)

+MONITORIZACION DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO:Ejm. Disminución del Nùmero de Células tumorales circulantes tras QT indica que el tratamiento está funcionando, esto al igual que con otros BM indicaría por lo menos no progresión de la enfermedad.

+DETECCION DE RECURRENCIA: La reaparición del incremento de un BM de seguimiento puede anteceder a la reaparición de tejido tumoral detectable. Actualmente se puede determinar riesgo de recurrencia durante el Dx inicial y Tto primario y no en el seguimiento Ejm :ONCOTYPE Dx en Ca de mama

USO DE LOS BIOMARCADORES EN MEDICINA ONCOLOGICA PREVIO AL CANCER

DIAGNOSTICO

EVALUACION DE RIESGO

DIAGNOSTICO

TENGO RIESGO INCREMENTADO DE CANCER?

DESPUES DEL DIAGNOSTICO DEL CANCER

PRONOSTICO

TENGO CANCER? CUAL ES EL QUE TIPO DE CURSO ESPERADO CANCER TENGO? DE MI CANCER?

POST TRATAMIENTO

PREDICCION DE RESPUESTA LA TRATAMIENTO

FARMACOCINETICA

MI CANCER RESPONDERÁ A ESTE TRATAMIENTO?

QUE DOSIS DEBO COMO RESPONDE VOLVERÁ A RECIBIR? MI CANCER A REAPARECER MI NORMAL, BAJAS ESTE CANCER? DOSIS O TRATAMIENTO? NINGUNA?

MONITORIZACION DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO

RECURRENCIA

MARCADORES TUMORALES IMPORTANTES EN GINECOLOGIA. •Antígeno cancerigeno 125(CA-125). •Gonadotropina coriómnica humana. Fracción B (b-hcg) •Alfa fetoproteina (AFP) •Inhibina •Estradiol •Antígeno carcinoembrionario (CEA) •Antígeno de carcinoma de células escamosas (SCC) •Sustancia inhibidora miulleriana (MIS) •Topoisomerasa II •Antígeno carbohidrato 19-9 •Antígeno cancerígeno 27-29 •Transcriptasa reversa telomerasa humana (hTERT) •Ferritina

POTENCIALES MARCADORES TUMORALES EN GINECOLOGIA

•Acido lysofosfatídico •Factor de crecimiento tumoral determinado-MIB-1. •L1 (CAM) •Mesotelina •Proteina 4 del epidídimo humano (HE4) •Osteopontina •Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) •Interleukina 8 (IL-8) •Factor estimulante de la colonia de macrófagp (M-CSF) •Factor de crecimiento insulinlike.unido a la proteina-3 •Inhibidor de la tripsina asociado a tumor •Ciclina E •OVX 1

CANCER DE CERVIX

ANTIGENO DE CARCINOMA DE CELULAS ESCAMOSAS SCC (NACB) •Su principal uso es en la monitorización tras tratamiento y detección de recurrencia en caso de cáncer avanzado con fuerte correlación ......... N.E III. •En identificación de grupos de alto riesgo para Ca. de células escamosas o adenoescamosas y, para predecir respuesta al tto. Hace falta más pruebas de utilidad (III-IV). •En cuanto a su rol pronóstico antes del tto: no válido para individualizar tto. (III) •No se recomienda como screening III---G.R :A

+CA125 Y CEA: en adenocarcinoma ha probado poca utilidad sobre su uso en pronóstico, predicción y monitorización.

Nuevos BM.: •En Dx de Ca temprano destacan La S100A9 Y HSP 60 •p16,INK4A, CDC6, and MCM5:como marcadores pronóstico en lesiones preneoplásicas e invasivas. •hTERT mRNA propuesto para Dx temprano en el futuro •Citoqueratinas (TPA,TPS,Cyfra 21-1)

•Potenciales BM de Rpta. Al tto QT:células con incremento de expresión de S100A9 Y Galectin-7 y disminución de la PMN 238 Y HSP 70 son resistentes a la QT con cisplatino y paclitaxel.

CANCER DE OVARIO •No existe ningún marcador de detección o screening suficientemente válido en la población general. CA125 •No es específico de cáncer de ovario y tiene poca evidencia en detección temprana •En detección temprana, la estrategia mejor recomendada en la actualidad es el uso del CA125 en combinación con la exploración ecográfica tv y bimanual.Representa el triaje de pacientes para cirugía primaria (solo el 50% de pacientes con Estadio I tiene el CA125 elevado) •La ACOG y la Soc. de Oncologia Ginecológica recomienda evaluación por el oncólogo ginecólogo ante una mujer posmenopáusica con masa tumoral sugestiva de cáncer ovárico y CA125 >35 U/mL. En caso de premenopáusicas si los valores de CA125 >200U/Ml.

+Por si solo, el CA125 es útil en la monitorización del estado de un paciente con cáncer conocido de ovario. +Niveles 6 VECES ):ESTUDIO PLCO-(Am J Obstet Ginecol-Nov 2005)

•Recomienda cribado combinado : Con CA 125 Y ECOGRAFIA •En caso de mutación del gen BRCA 1 o de genes de reparación como MLH1,MSH2 Y MSH 6, se recomienda iniciar screening entre los 30-35 años. •En pacientes portadoras de mutación en el gen BRCA2 se recomienda iniciar screening entre los 35-40 años.

OTROS MARCADORES DE USO CLINICO ACTUAL •CA 19-9: especialmente en seguimiento de tumores mucinosos borderline. •CEA frecuente en cáncer metástasico en ovario (origen mamario,gastrointestinal)

TUMORES FUNCIONANTES Y GERMINALES

Los marcadores asociados con actividad hormonal y enzimática aportan en algún tipo de tumor una mayor especificidad. •La AFP determina a los tumores del seno endodérmico •La HCG para teratomas y tumores de células embrionarias. •La LDH para el disgerminoma. •Son de interés en el seguimiento si se encuentran elevados antes del tratamiento.

TUMOR DE CELULAS DE LA GRANULOSA •Inhibina: Su elevación en posmenopáusicas o en premenopáusias con amenorrea e infertilidad indica es muy sugerente aunque no específica. •Junto con la melan-A, la alfa inhibina son un medio de identificación de este tipo de tumores por sus diferentes apariencias histológicas. •También se puede utilizar al estradiol en la detección de recurrencia en caso de tumores secretantes de estradiol. •Sustancia inhibidora Miulleriana : su elevación es altamente específica en postmenopausicas.

ACTUALMENTE Y A FUTURO Mediante la creación de biobancos certificados ( para almacenam. de tejidosfluidos).: •Se estudia el patrón o perfil de proteinas en sangre y tejidos (proteómica) para Dx precoz ante el fracazo del Ovasure y Ovacheck. •Se apuesta por el descubrimiento de paneles o perfiles de proteinas en vez de 1 sola: Ej. OVA1(4 proteinas) en DX.Clasifica a las mujeres en grupos de alto o bajo riesgo . •Existen estudios de precisión Dx del subtipo de Ca epitelial.: Ej.: ESTUDIO/ CANADA: con 9 de 22 BM (CDKN2A, DKK1, HNF1B, MDM2, PGR, TFF3, TP53, VIM, WT1) ------ayudará planificar y diferenciar tratamiento.

Determinación de subtipo de tumor maligno de ovario a través de Marcadores moleculares

Como Predictores de Rpta. A Tto: en cáncer avanzado (proteómica) •Se ha encontrado al Receptor del EGF,c-Jun NH2-terminal kinasa y Smad 3 como predictores de Rta tras 3 ciclos de QT. •ESTUDIO OVCAD (ensayo Europeo en ejecución) con trazas moleculares de DNA.RNA Y proteinas para determinar enfermedad residual mínima. •ESTUDIO OvaRI para predecir citorreducción completa (comparando un panel de7 proteinas con el CA125). Mejor sensibilidad y especificidad.

•En screening en la población general :ESTUDIO UKCTOCS con el CA125 Y ECOGRAFIA –Resultado final en 2015.

CANCER DE ENDOMETRIO •G-Univ. Toronto: ha identificado 2 proteinas :Chaperonina 10(HSP 10) Y Calgranulina (S100A8) en tejido endometrial maligno que no están en tejido sano. •Además con proteómica:se ha identificado un panel de 5 proteinas que pueden diferenciar tejido maligno de sano con Sens. de 85% y Espec. de 93 %. •Grupo chino: Ha encontrado entre un conjunto de proteinas a la Cyclophilin A como marcador de proliferación.Pot- marcador para terapia dirigida. •La presencia de la Proteina unida a la ácido graso epidermal y la Calcyphosina está asociado a mal pronóstico y son propuestos como BM con este fin.

CANCER VULVAR •NO existe MT con rol Dx o tratamiento.se están realizando estudios aún no validados. •Entre los estudios actuales se encuentra . La evaluación del pronóstico con microarrays: Anticuerpos contra un panel compuesto por COX-2, caspasa 3, Receptor del factor de crecimiento epidermal, P16 INKA, CYCLINA D1 Y Ki-67 (en muestras tumorales). •La sobreexpresión de COX-2 Y LA ausencia de caspasa 3 son asociados a pobre supervivencia según análisis univariado.

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