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Matronas Prof. 2008; 9 (1): 15-20

profesión Artículo especial

Estudios experimentales Experimental studies Begoña Bermejo Fraile Médica. Doctora en Metodología de Investigación Biomédica. Servicio de Docencia, Investigación y Desarrollo Sanitarios. Departamento de Salud del Gobierno de Navarra

RESUMEN

ABSTRACT

Este artículo describe los aspectos esenciales en el diseño y análisis de los estudios experimentales: selección de pacientes, distribución aleatoria, enmascaramiento, seguimiento, análisis de los datos y presentación de resultados. Se describen también los estudios cuasiexperimentales y los principales sesgos que conllevan.

This article presents the basical aspects in experimental studies design and analysis: patient recruitment, randomization, blinding, follow-up, data analysis and presentation of results. Quasi-experimental studies and the main bias they can carry are also described.

Palabras clave: estudios experimentales, estudios cuasiexperimentales.

Key words: experimental studies, quasi-experimental studies.

INTRODUCCIÓN

sigue a los sujetos durante un tiempo, el que se considere pertinente según la patología y los eventos que se quieran observar, y se valoran los resultados, obteniendo así unas conclusiones.

El objetivo de los estudios experimentales es evaluar los efectos de cualquier intervención, ya sea preventiva, curativa o rehabilitadora. Por ejemplo, la efectividad de diferentes tratamientos para la anemia ferropénica durante el embarazo, la efectividad de las medidas de apoyo a la lactancia materna o la determinación de los efectos de las prostaglandinas sobre la maduración cervical o la inducción del trabajo de parto. Se llama ensayo clínico cuando el estudio se realiza en un contexto clínico, en la consulta, con pacientes, y ensayo de campo cuando la intervención se lleva a cabo fuera del contexto clínico y lo que se prueba es, por ejemplo, una vacuna. El diseño clásico de un estudio experimental es como el de la figura 1. Se selecciona un grupo de individuos con unos criterios más o menos restrictivos, se les solicita el consentimiento informado y se dividen aleatoriamente en dos grupos: un grupo de estudio (el que se somete a la vacuna, la intervención quirúrgica, el programa de educación sanitaria o el medicamento que se quiere experimentar) y un grupo control (al que se le da un placebo, otro tratamiento o simplemente nada). Se

Correspondencia: Begoña Bermejo Fraile Correo electrónico: [email protected]

SELECCIÓN DE LA MUESTRA Los criterios de selección (criterios de inclusión y exclusión) son los que definen la población a la que después querremos generalizar (extrapolar) los resultados del estudio, motivo por el que se denomina población diana. Pueden ser características sociodemográficas: edad, sexo, raza, profesión, nivel socioeconómico; características de la enfermedad en estudio: curso, tipo, estadio, etiología, complicaciones, duración, tratamiento actual, tratamientos previos; contraindicaciones para el tratamiento, otras enfermedades o tratamientos que interfieren con el que se está probando; accesibilidad geográfica y temporal (hospital, centro y periodo en el que se han reclutado los pacientes) y, por supuesto, la aceptación del individuo para participar en el estudio, previa información de las características del mismo.

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Población Consentimiento informado Criterios de selección Participantes Grupo intervención

Asignación aleatoria

Grupo control

Pérdidas

Pérdidas Enmascaramiento

No cumplidores

No cumplidores

Reacciones adversas

Reacciones adversas Respuestas

Análisis por intención de tratar

Respuestas

Comparación Interpretación Resultados / conclusiones Figura 1. Ensayo aleatorio controlado

Estos criterios son más o menos restrictivos en una búsqueda de equilibrio entre la validez interna y la validez externa. La validez interna se refiere al hecho de que los resultados del estudio no están sesgados y se llega a unas conclusiones correctas, válidas. La validez externa es la capacidad de extrapolación de esos resultados, teniendo en cuenta que sólo se pueden generalizar unos resultados «válidos» a una población que, en los aspectos relevantes, es de similares características a la muestra de estudio. Imaginemos que se trata de un ensayo clínico en el que se quieren comparar diferentes formas de tratamiento de la anemia ferropénica durante el embarazo. Los criterios de selección en principio son: mujer embarazada y con anemia ferropénica. Pero dentro de este grupo de mujeres, puede haber algunas que presentan contraindicaciones para el tratamiento con hierro o intolerancia, pueden presentar otras enfermedades o tratamientos que interfieran con el hierro, o pueden estar siguiendo una dieta especial que modifica la efectividad del tratamiento. Con el fin de aumentar la validez del estudio, y que nada ajeno al tratamiento interfiera con los resultados, se puede decidir excluir a estas mujeres, siempre que no constituyan un número muy elevado, que provoque que al final los resultados del estudio sólo se pudieran generalizar a un sector muy pequeño de la población. Ejemplo: Se llevó a cabo un ensayo clínico para comparar la efectividad de dos fármacos para la prevención de la demencia senil. Los criterios de inclusión eran personas mayores de 65 años no diagnosticados de demencia. Con el fin de que los fármacos que se probaban no interfiriesen con otros tratamientos o enfermedades, se excluyeron los pacientes hipertensos, hipercolesterolémicos,

cardiópatas, broncópatas, etc. y en tratamiento médico por cualquier patología. Las conclusiones del estudio fueron muy válidas, pero difícilmente extrapolables, ya que son pocos los mayores de 65 años que no están en tratamiento médico o no presentan alguna patología.

TAMAÑO DE LA MUESTRA En estadística, el tamaño de la muestra actúa como una lupa: si se estudian muchos individuos, cualquier pequeña diferencia resulta estadísticamente significativa y, en cambio, cuando el tamaño de la muestra es pequeño grandes diferencias pueden no resultar estadísticamente significativas. Aquí es importante recalcar que una asociación estadísticamente significativa no quiere decir que sea clínicamente relevante. La «p» no proporciona en absoluto una medida de la magnitud del efecto. Una p=0,001 no quiere decir que el efecto sea mayor que si ha resultado p=0,78. Ejemplo: Se comprueba en un estudio pequeño que un medicamento disminuye la presión arterial diastólica de media 30 mmHg, no resultando estas diferencias estadísticamente significativas (p=0,32). En cambio, en otro estudio con un número de pacientes muchísimo mayor, se observa que otro medicamento disminuye la presión arterial diastólica de media 6 mmHg, siendo estas diferencias estadísticamente significativas (p=0,01). Así, a simple vista, ¿cuál parece mejor fármaco para la hipertensión? Estudiar pocos sujetos no sirve de mucho, pero estudiar muchos tampoco. ¿Cuántos pacientes estudiar? Los necesarios para que una diferencia clínicamente relevante, si existe, resulte estadísticamente significativa.

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Hay todo un abanico de fórmulas para responder a esta pregunta, todas ellas cargadas de una gran subjetividad (cuál es esa diferencia clínicamente relevante, cuál es la variabilidad, con qué error alfa y qué potencia), con lo que se termina concluyendo que el cálculo del tamaño de la muestra es, fundamentalmente, una cuestión de sentido común: si el evento que se quiere estudiar es poco frecuente (incidencia de malformaciones congénitas) será necesario estudiar más pacientes que si el evento es relativamente frecuente, por ejemplo cesáreas.

ASIGNACIÓN ALEATORIA Se lleva a cabo un ensayo clínico para ver la efectividad de las medidas de apoyo a la lactancia materna. Para ello, se compara a un grupo de madres que reciben apoyo con un grupo de madres que no lo reciben. En la lactancia materna influyen variables como la edad de la madre, nivel de estudios, situación laboral, lactancias previas, etc. La única forma de ver cuál es el efecto atribuible al apoyo es que los dos grupos sean similares en todos estos factores, y que la única diferencia sea que unas mujeres reciben apoyo y otras no, de modo que si es mayor la lactancia materna en el grupo que recibe apoyo, esta diferencia sólo puede atribuirse a lo único que diferencia a los dos grupos: el recibir o no las medidas de apoyo. Una de las formas de conseguir que los dos grupos sean similares es mediante el azar. Para ello, se asigna un número a cada uno de los sujetos que participan en el ensayo (generalmente, por orden de entrada en el estudio) y, mediante el ordenador, se pueden crear tablas de números aleatorios, de modo que los números 1, 5, 8, 9 y 10, por ejemplo, pertenecen a un grupo y los números 2, 3, 4, 6 y 7 pertenecen al otro. Esta distribución aleatoria facilita, aunque no garantiza, que todas las variables que pueden influir en los resultados del estudio (en el ejemplo, la edad de la madre, el nivel de estudios, la situación laboral…) se distribuyan de igual manera en los dos grupos. Esto es así especialmente si se estudian muchos sujetos. De todos modos, siempre es conveniente comprobar que las características basales de ambos grupos son similares, que la asignación aleatoria «ha funcionado bien».

ENMASCARAMIENTO Cualquier intervención (medicación, psicoterapia, información) puede producir, por simple sugestión, una mejoría (o empeoramiento), que es independiente del efecto específico del tratamiento. Es lo que se denomina «efecto placebo»; para poder contrarrestarlo, se debe

enmascarar el tratamiento, es decir, que los sujetos no sepan qué es lo que están tomando: si el fármaco que se evalúa, otro fármaco o un placebo. Pero también el investigador puede transmitir su entusiasmo o escepticismo a sus pacientes, su confianza en que un determinado tratamiento vaya bien. Para evitar este sesgo del investigador, es preferible que éste tampoco conozca a qué grupo pertenece el paciente, qué tratamiento está tomando. Incluso es conveniente que quien realiza el análisis estadístico tampoco conozca el grupo de tratamiento, simplemente compara el grupo A con el B, porque si lo sabe «se pueden estrangular los datos hasta que confiesen». Si sólo es el individuo participante en el estudio quien desconoce el grupo en el que está es un ensayo simple ciego; si, además, lo desconoce el investigador, doble ciego; y es triple ciego cuando además desconocen el grupo el estadístico, la matrona, el patólogo, el microbiólogo, etc. Enmascarar un fármaco es relativamente sencillo: se trata de hacer un preparado que debe tener las mismas características organolépticas (forma, color, olor, sabor). Pero, ¿cómo se enmascaran las medidas de apoyo a la lactancia materna, la psicoterapia, o una intervención quirúrgica? No siempre es fácil el enmascaramiento, pero tampoco imprescindible.

SEGUIMIENTO El seguimiento de los sujetos debe ser el adecuado al proceso concreto que se estudia: corto, como la administración de uterotónicos y ver cómo se desarrolla el trabajo de parto, o largo, como valorar los efectos en la edad adulta de la lactancia materna. A menor seguimiento, menos probables son las pérdidas en el estudio, pero lo realmente importante es asegurar la comparabilidad de los dos grupos, de modo que las pérdidas no estén asociadas al desenlace que queremos estudiar. Las pérdidas se pueden deber a ineficacia del tratamiento (el paciente se cansa y abandona), por efectos adversos, por curación (para qué continuar), por enfermedades intercurrentes, por un cambio de domicilio o, simplemente, por un cambio de opinión. Si en un estudio se pierden pacientes precisamente porque se curan, los que permanecen son los que peor han evolucionado, con lo que llegaríamos a la conclusión (errónea, no válida, sesgada) de que el tratamiento no es eficaz. Es preciso adoptar medidas para asegurar el máximo seguimiento: informar a los participantes en el estudio sobre la importancia del seguimiento íntegro, tener datos para localizar al sujeto o a un familiar; algunos datos incluso se pueden obtener por teléfono (por ejemplo, supervivencia).

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CUMPLIMIENTO El que el individuo tome o no el tratamiento que se le ha asignado depende, entre otros, de la forma de administración, dosis, duración del tratamiento (puede ser muy largo en las enfermedades crónicas). Cómo analizar después a los sujetos «no cumplidores» tiene, como veremos más adelante, importantes connotaciones metodológicas. El tratamiento con hierro puede, además de ser de larga duración, producir molestias gástricas, diarrea o estreñimiento. Si de entrada «nos aseguramos» que las mujeres que participan en el estudio cumplirán con todo el tratamiento, podemos llegar a unos resultados muy válidos. Pero la realidad es muy distinta: nos dice que un elevado porcentaje abandona el tratamiento debido a estos efectos adversos. De entrada, seleccionar o no sujetos más probablemente cumplidores, depende de qué se valore más, si eficacia o efectividad, o de si se quieren conocer los resultados en una situación ideal o en la situación real. Aquí es importante aclarar la diferencia entre eficacia y efectividad: eficacia es la consecución de unos objetivos en condiciones ideales, las del laboratorio, las del ensayo clínico; en cambio, efectividad es la consecución de esos mismos objetivos en las condiciones reales. Ejemplo: Un fármaco para la hipertensión puede ser realmente eficaz, disminuye significativamente la presión arterial, pero es necesario tomar el medicamento cuatro veces al día, y su sabor no es muy agradable. A la hora de la verdad, el paciente en muchas ocasiones se olvida de tomar el fármaco, con lo que, en las condiciones reales, las de la vida diaria, ya no resulta tan efectivo y ya no logra disminuir la presión arterial como cuando, estando en el hospital y bajo las condiciones del ensayo clínico, se le administraba el tratamiento cuatro veces al día.

Clofibrato

Placebo p= 0,55

20,0%

20,9%

Cumplidores No cumplidores

Cumplidores No cumplidores

15,0%

24,6%

p