METABOLISMO DEL AGUA, DEL SODIO Y DE LA OSMOLALIDAD El presente artículo es una actualización al mes de julio del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

DISTRIBUCIÓN DEL AGUA EN EL ORGANISMO Utilizando técnicas de dilución se estableció que el total de agua corporal, en los adultos, representa entre el 40 y el 60% del peso corporal. Esta amplia variación se debe principalmente a la relación recíproca que existe entre el agua corporal y el agua que contiene la grasa, ya que en las grasas neutras no existe virtualmente agua. Por lo tanto, una persona obesa tiene menos agua en relación con su peso que una delgada. Del mismo modo, se observa una significativa diferencia entre varones y mujeres, como consecuencia, principalmente, del distinto contenido graso en uno y otro sexo (Tabla 1).

Tabla 1.- Valores medios del total de agua del organismo en personas normales (en porcentaje del peso corporal). Edad (años) 10-16 17-39 40-59 >60

Varones 58,9 60,6 54,7 51,5

Mujeres 57,3 50,2 47,7 45,5

Como resultado del crecimiento y del envejecimiento, se produce una disminución en la proporción del agua corporal total, en particular en el compartimento extracelular (Tabla 2).

Tabla 2.- Distribución del agua corporal durante la vida, expresada en porcentaje del peso corporal. Edad 0-11 días 11-180 días ½-2 años 2-7 años 7-14 años 23-54 años >60 años

Agua corporal total (%) Varón Mujer 76,4 72,8 62,2 65,5 64,2 54,3 48,6 50,8 43,4

Agua extracelular (%) 41,6 34,9 27,5 25,6 17,5 23,4 25,4

El total del agua corporal se distribuye en dos compartimentos principales: el líquido extracelular y el líquido intracelular. Por definición, el líquido extracelular comprende toda el agua que se encuentra fuera de las células, pudiendo ser dividido en los siguientes compartimentos: a. Plasma. b. Líquido intersticial y linfa: En rápido intercambio con el plasma En lento intercambio con el plasma (tejido conjuntivo y cartílago) c. Agua ósea inaccesible. d. Líquidos transcelulares (líquidos de las glándulas salivales, páncreas, hígado y árbol biliar, tiroides, gonadas, piel, mucosas del aparato respiratorio y digestivo, LCR, líquido intraluminal del aparato digestivo). En la Fig. 1 se propone la distribución del agua en el organismo. Los valores son aproximados y están sujetos a inexactitudes que dependen de las dificultades inherentes a las técnicas de determinación.

Fig. 1.- Compartimentos hídricos del organismo en un hombre normal de 70 kg, expresados en porcentaje del peso corporal y en litros.

Los compartimentos líquidos del cuerpo no son, por supuesto, espacios hídricos fijos de idéntica composición en el tiempo. Están en constante intercambio unos con otros, y a causa de las distintas propiedades de la estructura y la función celulares difieren en su composición de modo importante. Balance de agua El balance medio diario de un adulto normal se representa en la Tabla 3. Incluso en condiciones de máxima reabsorción de agua, el organismo es incapaz de evitar la pérdida insensible y continua de fluidos a través de la piel, pulmones y tracto gastrointestinal. Para reemplazar estas pérdidas extrarenales debe disponer de una ingesta adecuada de agua. Un adulto normal requiere 35 ml de agua por kg y por día; un niño, 50 a 60 ml/kg/día y un lactante, 150 ml/kg/día. Tabla 3.- Balance diario de agua. Procedencia del agua Bebidas Alimentos Oxidación celular Subtotales

Ingresos Obligatorios Facultativos 650 1.000 750 350 1.750 1.000

Orina Piel Pulmón

Egresos Obligatorios Facultativos 700 1.000 500 400 1.750 1.000

El agua que ingresa en el organismo puede provenir del exterior (agua exógena) o del metabolismo celular (agua endógena). El agua endógena es el producto de la contracción celular, la destrucción celular y la oxidación de hidratos de carbono, grasas y proteínas. El agua que se desprende por contracción y destrucción celulares alcanza a 750 ml/kg de músculo magro y se la denomina agua libre. El agua endógena tiene poca importancia en el individuo sano, pero adquiere significación en los estados de inanición. En condiciones de inanición de descanso se puede producir un total de 1.000 ml de agua endógena, a partir del catabolismo de 500 gr. de proteínas y 500 gr. de grasas. En inanición total se producen 2.000 ml de agua endógena, por el catabolismo de 1.000 gr. de proteínas y 1.000 gr. de grasa. Un adulto sano en buen estado de salud y con función renal satisfactoria puede excretar, con 400 a 600 ml de orina en 24 horas, todos los productos finales del metabolismo que requieren eliminación renal. Si la función renal está alterada, esa cifra se puede duplicar o triplicar de acuerdo con el grado de disfunción renal. Los pulmones eliminan entre 500 y 700 ml de agua diarios en forma de vapor. En pacientes taquipneicos, esta pérdida puede alcanzar a 1.000-2.000 ml. La pérdida de agua a través de la piel en forma de perspiración imperceptible llega a 200 ml por día, en pacientes febriles se pueden perder hasta 1.500 ml por día. Por vía digestiva se pierden entre 100 y 200 ml de agua por día. Las pérdidas antes citadas se han definido clásicamente como obligatorias, pues el organismo no puede prescindir de ellas, ya que son necesarias para la eliminación de los productos tóxicos del metabolismo y para mantener la termoregulación. Aparte de las precedentes, existen pérdidas facultativas que son sumamente variables y comprenden las producidas por vómitos, diarreas, excedentes de agua en orina y otros.

DISTRIBUCIÓN DEL SODIO EN EL ORGANISMO La cantidad total de sodio en el organismo oscila entre 4.200 y 5.600 mEq. Sólo de 5 a 15 mEq de sodio por litro se hallan en el interior de las células. Las sales de sodio constituyen el 90% o más del total de solutos que contiene el líquido extracelular. Su concentración normal en el suero y en el líquido intersticial oscila entre 140 y 145 mEq/l, con un total de 2.400 mEq para el líquido extracelular. En el líquido extracelular se encuentra aproximadamente la mitad del sodio total del organismo. Gran parte del sodio restante se halla en forma poco susceptible al intercambio, ligado a la estructura cristalina del hueso. El sodio óseo se divide en tres fases: sodio extracelular en el hueso, sodio intercambiable y sodio no intercambiable. El sodio extracelular en el hueso está vinculado con el cloro del líquido extracelular óseo y representa de 25 a 30 mEq por litro de hueso húmedo. El sodio óseo intercambiable se encuentra ligado al cloro y a sales solubles orgánicas e inorgánicas dentro de la sustancia intercelular del hueso. Se intercambia fácilmente con el sodio del líquido extracelular y asciende a 100 mEq/l de hueso húmedo. El sodio óseo no intercambiable está fijo a compuestos orgánicos insolubles en el hueso y llega a 200 mEq/l de hueso húmedo (Fig. 2).

Balance de sodio Una persona cuyo peso permanece invariable ingiere diariamente entre 90 y 100 mEq de sodio y excreta un valor equivalente. La excreción urinaria puede variar en el adulto de 2 a 400 mEq por día, normalmente en respuesta a cambios en la ingesta. La transpiración excesiva provoca pérdidas de sodio del orden de los 100 a 200 mEq por litro.

Fig. 2. Balance de sodio en el organismo.

En el tubo digestivo se produce la absorción del sodio proveniente de la dieta. Existe una estrecha relación entre el sodio de la dieta, el volumen de fluido extracelular y la presión arterial media. En el estado estable, la excreción urinaria de sodio es esencialmente idéntica a la ingesta dietaria de sodio. El volumen de líquido extracelular, por su parte, aumenta en forma lineal con el aumento del sodio de la dieta. El aumento de la ingesta de sodio de un valor muy bajo a un nivel normal conduce a un aumento del 18% del volumen de líquido extracelular, aunque ello sólo se traduce en un aumento de la presión arterial del 1%. La eliminación del sodio se lleva a cabo fundamentalmente por el riñón. El determinante primario de la excreción de sodio, o primer factor, es el clearance de filtración glomerular. Cualquier cambio en éste puede condicionar un cambio en la excreción de sodio. Existe normalmente un balance entre el clearance de filtración y la reabsorción proximal de sodio, que permite amortiguar un amplio rango de cambios de la filtración glomerular. La aldosterona o segundo factor ejerce su acción más manifiesta en el túbulo contorneado distal. El tercer factor está constituido por los denominados péptidos natriuréticos. Esta familia incluye tres péptidos: el péptido natriurético atrial, el péptico natriurético cerebral y el péptido natriurético tipo C. El péptido natriurético atrial (ANP), que es el producto mejor estudiado, es secretado por la aurícula de los mamíferos, siendo especialmente reactivo a los cambios en el balance hidroelectrolítico, así como a muchas de las drogas habitualmente utilizadas en terapia intensiva, como agentes presores y anestésicos, y a los cambios inducidos por la asistencia respiratoria con presión positiva.

OSMOLALIDAD Concepto La osmolalidad es la medida del número total de partículas de soluto en relación a una masa determinada de solvente, habitualmente agua, y refleja el poder osmótico de la solución. La osmolalidad de un solvente puro es cero debido a que no contiene solutos. La adición de un mol de partículas no electrolíticas osmóticamente activas a un kilogramo de solvente determina la formación de una solución osmolal, o sea que contiene 1 osm/Kg H2O. En teoría, esta solución contiene el número de Avogadro (6,023 x 1023) de partículas de soluto. La adición de un mol de un soluto electrolítico determinará una concentración osmolal proporcional al número total de partículas disociadas y no disociadas del soluto. Por ejemplo, la disolución completa de un mol de ClNa en un kg. de agua produce una solución que contiene 1 osm/kg H2O de iones de sodio y 1 osm/kg H2O de iones cloruro, y una concentración osmolal total de 2 osm/kg H2O. La adición de solutos altera ciertas características físicas de la solución, incluyendo su descenso crioscópico, su presión de vapor y su presión osmótica. El grado de cambios en estas características es dependiente sólo de la concentración de soluto adicionado, pero es independiente de la naturaleza química del soluto. Tales cambios, conocidos como propiedades coligativas, son por lo tanto proporcionales a la osmolalidad. El número de partículas de soluto en una solución no puede ser medido directamente, pero la osmolalidad puede ser cuantificada determinando alguna de estas propiedades físicas y comparando la misma con las del solvente puro. Por ejemplo, el descenso crioscópico de 1 kg. de agua es de 1,86ºC para cada mol de soluto adicionado. Si al enfriar una

solución se constata que la misma alcanza un punto de congelación a -0,186ºC, se debe concluir que la solución tiene una osmolalidad de 0,1 osm/kg H2O o 100 mOsm/Kg H2O. Anatomía osmolal Osmolalidad sérica. La osmolalidad sérica normal oscila entre 280 y 292 mOsm/kg de agua con un promedio de 285 mOsm. El sodio y sus sales y otros electrolitos contribuyen con alrededor de 275 mOsm/kg de agua. La glucosa y los compuestos nitrogenados no proteicos generan alrededor de 10 mOsm/kg. Las proteínas son compuestos polivalentes y contribuyen muy poco a la osmolalidad. La contribución aniónica, por su parte, es menor que la participación catiónica en la osmolalidad sérica. El cálculo de la osmolalidad sérica o plasmática brinda una relación entre la suma de solutos intracelulares y extracelulares osmóticamente activos y el volumen total de agua del organismo. La concentración de sodio plasmático refleja la relación entre la cantidad de soluto y de agua presente, es decir, la osmolalidad del plasma, siendo la concentración de sodio el principal determinante de dicha osmolalidad. La concentración de sodio plasmático no indica necesariamente la presencia de un déficit o de un exceso de sodio, ni la distribución del sodio entre los espacios del organismo. Como ya se adelantó, la concentración de sodio es una medida de concentración y no de volumen, no existiendo tampoco una correlación entre concentración de sodio y el volumen de fluido extracelular. Osmolalidad urinaria. La excreción osmolal urinaria varía ampliamente con la dieta. Holmes halló que el hombre normal excreta entre 767 y 1.628 mOsm/24 horas, mientras que la mujer normal elimina entre 433 y 1.146 mOsm/24 horas. La cuantificación de la excreción de agua puede ser facilitada por el concepto de que el flujo de orina se puede dividir en dos componentes. Uno de los componentes es el volumen de orina (V) necesario para excretar los solutos a la concentración de los mismos en el plasma. Este componente isotónico ha sido denominado clearance osmolar (Cosm). El otro es el agua libre, o clearance de agua libre de solutos (cH2O).

V = cH2O + Cosm cH2O = V - Cosm Puesto que Cosm = osmolaridad urinaria (Uosm) x Flujo de orina (V) Osmolaridad plasmática (Posm) cH2O = V - Uosm x V Posm

ó

cH2O = V (1 - Uosm/Posm)

El análisis de estas relaciones revela que si la Uosm es menor que la Posm, el agua libre es positiva; cuando la Uosm = Posm el V = Cosm y el clearance de agua libre es cero; y si la Uosm es mayor que la Posm, no se excreta agua libre, y por el contrario, ésta es retenida, produciendo un clearance de agua libre negativo. Puesto que un componente considerable de la Uosm es la urea, un soluto que por virtud de su alta permeabilidad en las células no es un determinante de la osmolalidad efectiva (ver más adelante), el concepto de clearance de agua libre se ha adaptado para la consideración exclusiva del agua libre de electrolitos. Es la capacidad o no de excretar agua libre de electrolitos la que alterará la concentración de sodio en el suero. En este concepto, la Uosm es reemplazada por la suma de sodio (UNa) y potasio (UK) urinario, y la Posm por el sodio plasmático, por lo que la fórmula queda:

cH2O electrolitos = V (1 - UNa + UK) PNa

por lo que solamente se excretará agua libre cuando UNa + UK < PNa.

Determinación de la osmolalidad y gap osmolal La osmolalidad de los líquidos biológicos puede obtenerse en forma rápida, simple y segura mediante el empleo de un osmómetro. Sin embargo, en caso de no disponerse de este instrumento, se puede aplicar la siguiente fórmula para obtener una predicción bastante adecuada de la osmolalidad plasmática: Osmolalidad plasma mOsm/l = 2(Na mEq/l) + glucosa mg %/20 + urea mg%/3 La fórmula precedente determina la osmolalidad total del plasma. Si se desea obtener la osmolalidad efectiva o tonicidad, debe restarse la contribución de la urea, que atraviesa las membranas celulares y por ende, no ejerce efecto osmótico en los compartimentos del organismo. El gap osmolal es una cuantificación de la diferencia existente entre la osmolalidad medida (osm.med.) y la osmolalidad calculada (osm.cal); o sea Gap osmolal = osm.med. - osm.cal. El gap osmolal normal depende de la fórmula particular que se utilice para calcular la osmolalidad. Cuando se utiliza la ecuación precedente, el límite mayor de la diferencia es de 10 a 20 mosm/kg H2O. Una desviación mayor de 20 mOsm/kg entre ambas depende de una gran modificación del contenido del agua del suero o de la adición de un soluto que no se encuentra en la fórmula de osmolalidad calculada. La primera eventualidad corresponde a la presencia de una marcada

hiperlipemia o hiperproteinemia, que disminuye el contenido de agua del suero. Glasser y col., por su parte comprobaron que entre los solutos que podían aumentar la osmolalidad sérica se hallaban el etanol, metanol, isopropanol, etileter, acetona y etilenglicol. Una situación particular en la cual la determinación de la osmolalidad plasmática y del gap osmolal es de interés clínico, es durante la osmoterapia con manitol para el tratamiento de la hipertensión endocraneana. Distribución de solutos y osmolalidad Aunque la distribución cualitativa de solutos entre el fluido intracelular y el fluido extracelular difiere significativamente (Fig. 3), prevalece un principio fisiológico fundamental: las concentraciones totales de solutos tienden a ser iguales en ambos compartimentos. Los movimientos de agua a través de membranas semipermeables disipan rápidamente cualquier intento patológico de crear un gradiente de concentración transcelular. Por tanto, cuando un soluto tal como el sodio se acumula selectivamente en el fluido extracelular, una cantidad de agua libre se moverá desde el líquido intracelular hacia el extracelular, disminuyendo el gradiente de concentración. El movimiento neto de agua continúa hasta que se iguala nuevamente la concentración de solutos a través de las membranas. La contracción del espacio intracelular y la expansión del extracelular son consecuencias necesarias de la acumulación asimétrica de solutos. A la inversa, cuando la concentración de sodio y otros solutos extracelulares se reduce, la preservación del equilibrio osmótico requiere de la tumefacción celular. Agua corporal total (60% peso corporal = 42 L) INTRACELULAR EXTRACELULAR (40 % peso corporal = 28 L) (20 % peso corporal = 14 L) Cationes Na+ 12 mEq/L Ca2+ 4,0 mEq/L K+ 150 mEq/L Mg2+ 34 mEq/L Aniones Cloruros 4,0 mEq/L Proteínas 5,4 mEq/L HCO3H- 12 mEq/L Otros 90 mEq/L HPO4-, H2PO4- 40 mEq/L

Cationes Na+ 142 mEq/L Ca2+ 2 mEq/L K+ 4,5 mEq/L Mg2+1,1 mEq/L Aniones Cloruros 104 mEq/L Proteínas 14 mEq/L HCO3H- 24 mEq/L Otros 5,9 mEq HPO4-, H2PO4- 2,0 mEq/L INTERSTICIAL (11,5 L)

PLASMA (2,5 L)

Fig. 3.- Distribución del agua y de los electrolitos en un hombre joven de 70 kg.

REGULACIÓN DEL BALANCE HÍDRICO Y DE LA OSMOLALIDAD

En los sujetos sanos, la presión osmótica de los fluidos orgánicos se mantiene dentro de un rango marcadamente estrecho. Aun en presencia de cambios significativos en la dieta, el medio ambiente y la actividad, la osmolalidad del plasma rara vez se desvía de su valor basal de 285 mOsm/kg. Esta constancia se logra fundamentalmente por el ajuste rápido en el ingreso o egreso de agua, que contrarresta los cambios en la concentración de solutos. El elemento principal en este sistema homeostático es un grupo de neuronas osmosensibles localizado en el hipotálamo, adyacente al cuerpo celular de la neurohipófisis. Estos osmoreceptores son capaces de detectar pequeños cambios en la concentración plasmática de sodio y otros solutos y convertir esta información en señales nerviosas que influyen sobre la sed y la secreción de hormona antidiurética (Fig. 4) Regulación de la sed La sensación que impulsa a beber, la sed, desempeña un papel esencial en la regulación del volumen y la tonicidad de los líquidos corporales. La sensación de sed depende de la excitación de centros corticales. Aunque la sed es una sensación cortical y consciente, se ha demostrado que existen centros nucleares hipotalámicos esenciales para integrar las diversas señales que condicionan la ingestión de agua. Los estudios de Andersson han demostrado que estos centros se encuentran en las áreas ventromedial y anterior del hipotálamo. Su destrucción produce una significativa hipodipsia o adipsia, mientras que su estimulación eléctrica genera una polidipsia extrema, que culmina con una intoxicación acuosa grave. Los impulsos estimuladores o inhibidores que se originan en los núcleos hipotalámicos se trasmiten al cerebro y se hacen conscientes, trasformándose de tal modo la sensación de sed o la carencia de ésta en la conducta apropiada del individuo. Estos impulsos corticales o de origen voluntario pueden condicionar la sensación de sed y determinan lo que se denomina apetito de la sed o hábito voluntario de beber. Los centros de la sed están situados próximos a los núcleos hipotalámicos que regulan la producción y liberación de hormona antidiurética. Estos dos centros deben hallarse integrados fisiológicamente para mantener normal el agua total del cuerpo. Por consiguiente, no es de extrañar que una mayor sensación de sed produzca, a su vez, un aumento de la liberación de HAD, que determina una mayor conservación renal de agua. Los estímulos que inhiben la sensación de sed inhiben asimismo la liberación de HAD e inician la reacción de depleción acuosa.

OSMOREGULACION HIPERTONICIDAD

HIPOTONICIDAD

Estimulación de los osmoreceptores hipotalámicos Sed

Liberación HAD

Inhibición de los osmoreceptores hipotalámicos Inhibición liberación HAD Bloqueo de la sed

Ingreso de agua

Supresión ingreso de agua Retención renal de agua

Excreción renal de agua ISOTONICIDAD Fig. 4.- Resumen del balance osmolal.

En la Tabla 4 se indican los estimulantes y los inhibidores de la sed, que son similares a los que condicionan la liberación o el bloqueo de la liberación de hormona antidiurética.

Tabla 4.- Estimulantes e inhibidores de la sed. Estimulantes: 1.- Osmóticos: Contracción del volumen intracelular secundaria a hiperosmolalidad de los líquidos extracelulares (pérdida de agua, infusión de manitol o solución salina hipertónica) 2.- No osmóticos: a.- Descenso de la presión arterial en los baroreceptores carotídeos y aórticos secundario a hipovolemia o descenso del volumen minuto cardíaco b.- Disminución en la tensión de la pared auricular izquierda, secundaria a reducción en el volumen intratorácico de sangre (hipovolemia, ortostatismo, PEEP) c.- Estrés emocional o dolor d.- Agentes colinérgicos y beta adrenérgicos e.- Drogas: morfina, barbitúricos, nicotina Inhibidores: 1.- Osmóticos: Expansión del volumen intracelular secundaria a hipoosmolalidad de los líquidos extracelulares (ingesta de agua, infusión de soluciones hipotónicas) 2.- No osmóticos: a.- Aumento de la presión arterial en los baroreceptores aórtico y carotídeos, secundario a expansión del LEC con aumento del volumen minuto cardíaco. b.- Aumento de la tensión de la pared de la aurícula izquierda secundario a un aumento del volumen de sangre intratorácico (hipervolemia, decúbito, respiración con presión negativa) c.- Ocasionalmente el stress emocional. d.- Drogas: alcohol, difenilhidantoina, atropina y agentes alfa adrenérgicos.

El mayor estímulo fisiológico de la sed es un descenso del 1 al 2% en el valor del agua corporal total, con un aumento proporcional de la osmolalidad de los líquidos corporales y una pequeña deshidratación celular. De la misma manera, la sed puede originarse, a pesar de un aumento en el agua corporal total o en el volumen del líquido intersticial, en aquellas circunstancias que condicionan un descenso del volumen efectivo de sangre circulante, o cuando existe un descenso de la tensión arterial o del gasto cardíaco. En estas circunstancias, se considera que el incremento de la sed está correlacionado con un aumento de los niveles de angiotensina, mas que con la acción de baroreceptores cardiovasculares o receptores de volumen. Regulación renal de la excreción de agua El riñón produce aproximadamente 150 litros de filtrado glomerular isotónico por día. En el túbulo proximal, aproximadamente el 66% de este filtrado es reabsorbido en forma isotónica, aumentando tal reabsorción a más del 80% en condiciones de depleción de volumen. En los segmentos más distales del nefrón, el agua y los electrolitos son reabsorbidos en forma independiente (Fig. 5).

En el segmento descendente del asa de Henle, el agua es reabsorbida mientras los solutos son retenidos, alcanzando una osmolalidad en la parte terminal del túbulo de aproximadamente 1.200 mmol/kg. El segmento ascendente del asa de Henle y el túbulo distal son relativamente impermeables al agua. En estos segmentos, definidos en conjunto como los segmentos de dilución, los electrolitos son reabsorbidos, diluyendo en forma progresiva el fluido tubular hasta una osmolalidad mínima de menos de 50 mmol/kg. En el conducto colector, la reabsorción del agua es modulada por la HAD. En respuesta a la hipotonicidad, la secreción de HAD es suprimida, la permeabilidad al agua del conducto colector es baja, y se excreta una orina diluida. Durante la hipertonicidad, la secreción de HAD es estimulada, aumenta la permeabilidad del ducto al agua, y en última instancia resulta la excreción de una orina concentrada. Debido a que la reabsorción de agua varía como una función continua de los niveles de HAD circulantes, la osmolalidad urinaria puede ser regulada en forma precisa, variando de menos de 100 mmol/kg a 800 a 1.200 mmol/kg. Corteza Medular externa

Medular interna

Fig. 5.- Representación esquemática del mecanismo de concentración de la orina (Modelo de Kokko y Rector).

Conceptualmente, el manejo renal del agua puede ser separado en tres procesos interrelacionados: 1) la liberación de fluido a los segmentos diluyentes del nefrón; 2) la separación de los solutos del agua en el segmento de dilución; y 3) la reabsorción variable de agua en el conducto colector. Los primeros dos procesos ocurren independientemente de la osmolalidad de los fluidos orgánicos y de la composición y volumen definitivos de la orina. Por el contrario, la reabsorción de agua en el colector está finamente regulada en función de la osmolalidad sérica, y es el determinante final de la composición y del volumen de la orina.

La dilucion máxima de la orina requiere: 1) del aporte de un volumen adecuado de fluido a los segmentos diluyentes del nefrón; 2) de la generación de un fluido máximamente hipotónico en los segmentos de dilución, y 3) del mantenimiento de la impermeabilidad al agua en los conductos colectores. La liberación de fluido al segmento de dilución es influenciada tanto por la filtración glomerular como por la función de los túbulos proximales. La reducción en la filtración glomerular y los estados asociados con un aumento de la reabsorción proximal (depleción de volumen, insuficiencia cardíaca, cirrosis) disminuyen el aporte de fluidos y limitan la generación de agua libre en los segmentos de dilución. La alteración del transporte de electrolitos en los segmentos de dilución, como ocurre en la enfermedad intersticial renal o como resultado del empleo de diuréticos, aumentan el nivel mínimo lograble de osmolalidad en el fluido tubular, y también limitan la generación de agua libre. El mantenimiento de la impermeabilidad al agua en el túbulo colector requiere la supresión de la secreción de HAD. La producción de una concentración urinaria máxima requiere la generación y el mantenimiento de un gradiente de concentración intersticial corticopapilar y la utilización de este gradiente para la reabsorción de agua desde el conducto colector. El gradiente de concentración intersticial, que aumenta desde la isotonicidad en la unión corticomedular hasta casi 1.200 mmol/kg en la punta de las papilas, es generado por el efecto multiplicador de contracorriente del asa de Henle. El funcionamiento normal de este multiplicador depende de una adecuada disposición de fluido en la rama fina ascendente del asa de Henle y de la acumulación de solutos en el intersticio medular. El soluto acumulado en mayor volumen es el cloruro de sodio, que es activamente transportado hacia el intersticio desde el asa ascendente, y la urea, que es reabsorbida desde el conducto colector medular. El mantenimiento del gradiente de concentración requiere que el agua reabsorbida desde el tubo colector retorne a la circulación sistémica, mientras que los solutos permanecen atrapados en el intersticio medular. Esto se logra a través de la organización de la circulación de la médula, donde se localizan los vasa recta, que actúan como intercambiadores de contracorriente. Cualquier proceso que lesione la generación o el mantenimiento del gradiente intersticial deteriorará la capacidad de concentración urinaria. Esto incluye la enfermedad intersticial renal, el empleo de diuréticos de asa, la malnutrición proteica, que disminuye la generación de urea, los estados de diuresis osmótica, y otros estados de alto flujo urinario. El funcionamiento del gradiente de concentración osmótica intersticial es dependiente de la acción de la HAD en el ducto colector. En respuesta a esta hormona, la permeabilidad al agua del conducto colector aumenta, permitiendo la extracción progresiva del agua hasta que, a nivel de la papila, el fluido tubular alcanza un equilibrio osmótico con el intersticio papilar (1.000 a 1.200 mosm/kg). Por tanto, para lograr una máxima concentración urinaria, tanto la secreción de HAD como la respuesta del túbulo colector a ésta deben ser normales. Acción de la hormona antidiurética Mediante su acción sobre el túbulo renal, la hormona antidiurética (HAD) o argininavasopresina ejerce un rol fundamental en la regulación homeostática del volumen y de la osmolalidad de los fluidos corporales. La arginina-vasopresina es codificada por un gen de 2,5 kb localizado en la región cromosómica 20p13.

La vasopresina es un nonapéptido con un puente disulfuro entre dos aminoácidos cisteína. La vasopresina es sintetizada como una protohormona en las neuronas magnocelulares localizadas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. La hormona y la neurohipofisina, una proteína de transporte, migran a través del tracto supraóptico hipofisario hacia las terminales axonales de las neuronas magnocelulares, localizadas en la pars nervosa de la hipófisis posterior, donde la vasopresina es almacenada en gránulos. La vasopresina es liberada desde las terminales axonales a un ritmo que aumenta en función del aumento de la frecuencia de los potenciales de acción que estimulan estas neuronas. Sólo el 10 al 20% del pool total de hormona dentro de la posterohipófisis puede ser liberado. Cuando esta cantidad es descargada a la circulación, la vasopresina continúa siendo secretada en respuesta a un estímulo apropiado, pero a una intensidad mucho menor. El proceso total de síntesis, transporte y almacenamiento de la vasopresina en la neurohipófisis toma entre una y dos horas. La regulación de la liberación de vasopresina es compleja y está determinada por estímulos osmóticos y no osmóticos. Como resultado, la liberación de vasopresina es influenciada por estímulos del sistema nervioso central, hipotalámicos directos, y por otras hormonas y mediadores circulantes. El aumento de la osmolalidad del plasma (regulación osmótica) y la hipovolemia severa y la hipotensión (regulación hipovolémica) son los estímulos más potentes para la liberación de vasopresina. El dolor, las nauseas, la hipoxia y el estímulo faringeo, así como estímulos químicos exógenos y endógenos también aumentan la liberación de vasopresina. Estos últimos pueden producir una liberación relativamente inapropiada de vasopresina resultando en un exceso en la retención de agua e hiponatremia; este síndrome es conocido como síndrome de secreción inapropiada de HAD. La hiperosmolalidad es un poderoso estímulo para la liberación de vasopresina. En los mamíferos se han desarrollado conductas apropiadas (sed y apetito) y respuestas fisiológicas (vasopresina y hormona natriurética) para mantener la osmolalidad del fluido extracelular. La regulación osmótica de la producción y liberación de vasopresina es controlada por osmoreceptores localizados en forma periférica y central. Los osmoreceptores periféricos están localizados en la región de la vena porta, lo que permite la detección inmediata del impacto osmótico de los alimentos ingeridos. La vía ascendente aferente se dirige a través del nervio vago hacia el núcleo en el cerebro, el que se proyecta a las neuronas magnocelulares del hipotálamo. Los cambios en la osmolalidad sistémica también son detectados centralmente en regiones del cerebro excluidas de la barrera hematoencefálica. Finalmente, las neuronas magnocelulares del hipotálamo son depolarizadas en forma directa por condiciones de hipertonicidad (liberando más vasopresina) y son hiperpolarizadas por condiciones hipotónicas (liberando menos vasopresina). El umbral osmótico para la liberación de HAD es de aproximadamente 280 mOsm/kg H2O. Por debajo de este umbral no existen niveles detectables de HAD. El control osmótico de la HAD es tan sensible que un cambio del 1-2% en la osmolalidad plasmática es suficiente para provocar un cambio detectable en la hormona. La hipotensión y la disminución del volumen intravascular son potentes estímulos no osmóticos que aumentan en forma exponencial los niveles de vasopresina. Es interesante que el aumento en los niveles de vasopresina no altera la osmoregulación normal, debido a que la hipotensión aumenta la relación osmolalidad plasmática-vasopresina, de modo que se requieren mayores niveles de vasopresina plasmatica para mantener la osmolalidad normal. La hipovolemia

desvía la relación osmolalidad-vasopresina hacia arriba y a la izquierda cambiando el umbral para la liberación de vasopresina sin cambiar la sensibilidad de la relación. Los estímulos de volumen y presión modifican la liberación de vasopresina. En forma inespecífica, impulsos aferentes de receptores de la aurícula izquierda, arco aórtico y seno carotideo transportados por el nervio vago inhiben la secreción de vasopresina; a la inversa, la reducción en la intensidad de la descarga aumenta la liberación de vasopresina. La expansión de volumen y los grandes aumentos en la presión arterial inhiben en forma transitoria la liberación de vasopresina, debido más a la acción de receptores auriculares de distensión que de baroreceptores arteriales. Otros estímulos no osmóticos que son relevantes en la enfermedad crítica y en el shock séptico incluyen mediadores y hormonas que estimulan en forma directa la liberación de vasopresina, tales como la acetilcolina, histamina, nicotina, dopamina, prostaglandinas, angiotensina II y otras catecolaminas. En los pacientes críticos, la PaCO 2 elevada o la PaO2 baja estimulan los quimioreceptores del cuerpo carotideo y aumentan los niveles de vasopresina. Dentro de los inhibidores de la liberación de vasopresina se incluyen los opioides, el ácido aminobutírico y el péptido natriurético atrial. La inhibición neurohumoral de la liberación de vasopresina es mediada por el óxido nítrico a través de la guanosina monofosfato. La norepinefrina tiene efectos complejos sobre la liberación de vasopresina. Los niveles plasmáticos de vasopresina son menores de 4 pg/ml en el paciente normalmente hidratado en ayunas. El mecanismo renal de osmoreceptores-vasopresina es exquisitamente sensible. Como resultado, pequeños aumentos de la osmolalidad plasmática son rápidamente sensados, se libera vasopresina, y la osmolalidad urinaria aumenta, corrigiendo el aumento en la osmolalidad plasmática. La deprivación de agua aumenta la osmolalidad plasmática y eleva los niveles de vasopresina a 10 pg/ml. El aumento máximo de la osmolalidad urinaria requiere niveles de vasopresina cercanos a 20 pg/ml. La vasopresina es rápidamente metabolizada por vasopresinasas del hígado y del riñón, teniendo una vida media de 10 a 35 minutos. Una reducción del 75% en la filtración glomerular reduce el clearance de vasopresina al 30% en perros, y el hígado y los intestinos comparten el clearance esplácnico de la vasopresina por igual. Los efectos renales de la vasopresina son complejos y requieren el conocimiento de la interrelación entre el balance osmoregulador y renovascular para interpretar los efectos de la hormona en la función renal y en el volumen minuto urinario. La vasopresina regula la osmolalidad urinaria aumentando la permeabilidad al agua de la membrana luminal del conducto colector cortical y medular, activando los receptores V2. Estos receptores están localizados en la membrana basolateral de las células principales del epitelio tubular de los conductos colectores. La activación del receptor V2 resulta en la generación de AMP cíclico y la activación de la proteín-kinasa A. La proteín-kinasa A por su parte, estimula la inserción de un canal de agua denominado acuaporina 2 (AQP2) en la membrana apical de los conductos colectores a través de vías que aun no han sido dilucidadas. Una vez que la AQP2 se inserta en la membrana apical, las moléculas de agua pueden entrar a las células principales. El agua sale de estas células en la membrana basolateral hacia el lado sanguíneo a través de canales de acuaporinas 3 y 4 (AQP3 y AQP4), resultando en la reabsorción transcelular de agua. Cuando el estímulo para la reabsorción de agua termina, la AQP2 es removida de la membrana apical por endocitosis.

La vasopresina contribuye además a la concentración de la orina aumentando el gradiente de concentración medular activando distintos transportadores de urea. La vasopresina también induce una disminución selectiva en el flujo sanguíneo de la medular interna sin alterar el flujo sanguíneo cortical, lo que contribuye a crear una capacidad máxima de concentración en el riñón. Mientras que los solutos sufren reabsorción activa a nivel del túbulo distal, la magnitud de la reabsorción de agua en este segmento depende fundamentalmente de la presencia de HAD. En su ausencia se produce un transporte mínimo de agua hacia los capilares circundantes, y el líquido hipotónico que proviene del asa de Henle se hace progresivamente más hipotónico como consecuencia de la reabsorción activa de solutos. De tal modo, cuando la HAD se halla ausente, el contenido de solutos en la porción más distal del túbulo contorneado distal alcanza los valores más bajos que pueden observarse a lo largo de todo el nefrón, posiblemente del orden de 15 a 30 mOsm/kg. Esto es lo que ocurre durante la diuresis acuosa, en la diabetes insípida o en cualquier situación que impida actuar a la HAD. Cuando la cantidad de HAD presente es máxima, el túbulo contorneado distal es completamente permeable al agua, facilitando una reabsorción máxima de la misma, y a medida que se reabsorban solutos por mecanismos activos, el contenido tubular en este segmento se aproximará a la isotonicidad. Si la cantidad de HAD de que se dispone es inferior al máximo, la permeabilidad tubular al agua en este nivel se encontrará proporcionalmente disminuida, será menor la cantidad de agua que difundirá siguiendo a los solutos y el contenido tubular será hipotónico. La máxima concentración de orina que se alcanza en el hombre moderadamente hidropénico es de alrededor de 1.000 a 1.100 mOsm/kg, y puede llegar en circunstancias extremas a 1.400 mOsm/kg. En resumen, cuando los niveles plasmáticos de HAD son indetectables (< 1 pmol/l) el riñón excreta más de 10 litros de orina muy diluida por día. A la inversa, cuando el nivel plasmático alcanza a 5 pmol/l o más, el riñón excreta una orina muy concentrada en un volumen de aproximadamente 500-1.000 ml/día. La sensibilidad del sistema es tan alta que un cambio en la osmolalidad plasmática de 1 mOsm/kg es suficiente para aumentar la concentración de la orina en 100 mOsm/kg. Paradójicamente, las dosis bajas de vasopresina inducen diuresis en humanos con síndrome hepatorenal e insuficiencia cardiaca congestiva, en pacientes en shock séptico, y en pacientes con hipotensión inducida por milrinona. El mecanismo de este efecto diurético de la vasopresina no ha sido totalmente explicado. Probablemente se produzca una subregulación de los receptores V2. Regulación de la excreción renal de sodio En la Tabla 5 se indican los distintos factores que aseguran el control de la excreción de sodio de modo de mantener un volumen de líquido extracelular prácticamente constante.

Tabla 5.- Factores involucrados en el control de la excreción de sodio 1.- Cambios en el volumen de líquido extracelular: Expansión: aumento de la excreción de sodio Contracción: disminución de la excreción de sodio 2.- Modificaciones en el aporte de sodio de la dieta: Reducción: disminución de la excreción de sodio Aumento: aumento de la excreción de sodio 3.- Cambios en el clearance de filtración glomerular. 4.- Cambios en la reabsorción tubular: Aldosterona Péptidos natriuréticos Ocitocina Cambios hemodinámicos: presión arterial

Aproximadamente 25 mEq de sodio en 180 litros de fluido son liberados diariamente en el filtrado glomerular de una persona normal. Alrededor del 60% de esta carga es reabsorbida a lo largo del túbulo contorneado proximal, alrededor del 25% a lo largo del asa de Henle, incluyendo la rama fina ascendente; alrededor del 5 al 7% a lo largo del túbulo contorneado distal, y el 3 al 5% a lo largo del sistema colector. Todas las células transportadoras de sodio a lo largo del nefrón expresan la bomba de Na-K ATPasa, inhibible por ouabaina, en su superficie basolateral, en contacto con la sangre. En la membrana luminal, por su parte, se expresan una serie de vías que permiten que el sodio entre a las células. Ante los cambios en el volumen de fluido extracelular, se producen una serie de respuestas integradas en el riñón (Fig. 6). Los mayores sistemas antinatriuréticos son el eje renina-angiotensinaaldosterona y el aumento de la actividad nerviosa eferente simpática renal. El mecanismo natriurético más importante es la natriuresis por presión, debido a que el nivel de perfusión renal determina la magnitud de respuesta de todos los otros sistemas natriuréticos. Los péptidos natriuréticos atriales, ya descritos, constituyen el mayor sistema natriurético hormonal. La angiotensina es una glicoproteína de 56 kD producida y secretada por el hígado. La renina es producida por el aparato yuxtaglomerular del riñón. La renina cliva el aminoácido 10 Nterminal del antiotensinógeno. Este decapéptido (angiotensina I), es clivado a su vez por la enzima de conversión de angiotensina (ACE). El producto resultante, angiotensina II, aumenta la resistencia vascular sistémica, estimula la secreción de aldosterona de las glándulas suprarrenales, y aumenta la reabsorción de sodio por los tubulos renales. Estos efectos disminuyen el sodio urinario y la excreción de cloruro.

Aumento de la reabsorción tubular de sodio Aumento ERSNA

Aumento angiotensina II

Aumento activación de baroreceptores

Aumento aldosterona

Aumento fracción de filtración renal

Aumento de renina Disminución presión arterial Contracción espacio extravascular Volumen espacio extravascular normal Expansión espacio extravascular

Aumento ANP

Aumento presión arterial Aumento presión hidrostática intersticial renal

Aumento quininas Aumento prostaglandinas

Disminución reabsorción tubular de sodio ERSNA: actividad nerviosa simpática eferente renal; ANP: péptido natriurético atrial Fig. 6.- Respuesta integrada del riñón ante los cambios en el volumen de líquido extracelular.

La aldosterona, hormona mineralocorticoide por excelencia, entra al nefrón distal a través de la membrana plasmática e interaciona con su receptor, denominado receptor Tipo I. Esta interacción inicia la inducción de nuevas proteínas que, por mecanismos aun no dilucidados, aumentan el número de canales de sodio y de bombas Na-K ATPasa en la superficie celular. Esto aumenta el transporte trasespitelial de sodio y de potasio. La hormona natriurética atrial, por su parte, aumenta cuando se produce un aumento de la precarga con la consiguiente dilatación auricular. La hormona tiene diversas funciones que incluyen pero no están limitadas a la estimulación de la actividad vagal aferente, aumento de la permeabilidad capilar, inhibición de la reabsorción de sodio y agua a nivel renal, inhibición de la liberación de renina, e inhibición de la contracción arteriolar. Estos efectos reducen la actividad nerviosa simpática, reducen la generación de angiotensina II, reducen la secreción de aldosterona, reducen la resistencia periférica total, y desplazan fluidos desde la vasculatura hacia el intersticio. El efecto neto de estas acciones es disminuir el volumen minuto cardiaco, el volumen vascular y la resistencia

periférica. Muchos efectos de los péptidos auriculares están disminuidos en pacientes con desordenes edematosos. PATOLOGIA DE LA OSMOLALIDAD En condiciones normales, la osmolalidad sérica es mantenida en límites estrechos y oscila entre 285 y 295 mOsm/Kg H2O. Las modificaciones no compensadas de solutos o de solvente originan cambios en más o en menos de la osmolalidad, es decir, los denominados estados hiperosmolales o hipoosmolales. ESTADOS HIPEROSMOLALES Los estados hiperosmolales pueden definirse como aquéllos en que la osmolalidad efectiva de los líquidos corporales se halla por encima de los valores normales. Esto generalmente obedece a una pérdida de agua corporal en mayor proporción que la eliminación concomitante de cloruro de sodio, con eliminación de orina hipotónica, o bien a la adición de un soluto que no es capaz de penetrar libremente en las células, como el manitol o la glucosa hipertónica (Tabla 6). Tabla 6.- Diagnóstico diferencial de la hipertonicidad. LEC Sodio Agua Fisiopatología plasmático Deficiencia aislada Normal Ingreso de agua < que ↑ ↓ de agua la pérdida (ingreso disminuido) Ingreso de agua < que ↓ ↑ ↓ la pérdida (aumento de la pérdida) Categoría

Deficiencia neta de fluido hipotónico

Exceso de fluidos hipertónicos

Ejemplos Hipodipsia Carencia de agua Hipertermia Hiperventilación Diabetes insípida

↓

↑

N

↑

↓

↑

Pérdida de agua > Quemaduras pérdida de sodio Vómitos, diarreas Pérdida isotónica con Obstrucción intestinal N ó ↓ ingreso de agua < que la pérdida Ingreso de agua < que Diuréticos ↓ la pérdida

Nó↑

↑

Nó↑

↓↓

Acumulación de solutos efectivos

Hiperglucemia, manitol, CO3HNa

Se analizarán a continuación las situaciones clínicas que con mayor frecuencia cursan con hiperosmolalidad.

SÍNDROME DE HIPERNATREMIA Definición. Se agrupan bajo esta denominación las situaciones clínicas en las cuales el sodio sérico aumenta por encima de 150 mEq/L. Como el sodio tiene un acceso muy limitado al interior de las células, su aumento en el espacio extracelular condicionará una inmediata salida del agua intracelular, con objeto de mantener el equilibrio osmótico. De este modo se genera una pérdida neta de agua intracelular y una deshidratación intracelular verdadera. Etiología. En prácticamente todos los casos la causa de la hipernatremia es una pérdida de agua que excede a la pérdida de sodio, y el estado hipernatrémico refleja, en definitiva, un ingreso inadecuado de agua (Tabla 7). La existencia de un mecanismo de sed normal reviste gran importancia fisiológica en estas circunstancias, ya que es virtualmente imposible una hipernatremia acentuada en un sujeto con un sistema nervioso central intacto y con libre acceso al agua. Tabla 7.- Principales causas de hipernatremia. 1.- Sobrecarga sódica: a.- Exceso de aporte de sodio: • Por boca: error en la preparación de biberones, ingesta de agua de mar • Por vía endovenosa: empleo de soluciones salinas hiperosmolales, empleo de bicarbonato de sodio en reanimación • Enemas salinas hipertónicas b.- Retención de sodio: • Hiperaldosteronismo primario, síndrome de Cushing 2.- Deshidratación: a.- Defecto de aporte de agua: • Adipsia, coma, disminución de la conciencia b.- Pérdidas de agua superiores a las pérdidas de sal: • Por vía renal: diabetes insípida (central o nefrogénica), diuresis osmótica, empleo de diuréticos • Por vía extrarenal: digestiva, cutánea, respiratoria 3.- Hipernatremia esencial o neurogénica

Epidemiología. Palevsky y col. han descripto dos poblaciones distintas de pacientes con hipernatremia. La primera, compuesta de pacientes con sodio sérico elevado al ingreso al hospital, representa el 0,2% de todas las admisiones. Estos pacientes son ancianos, y más del 60% son transferidos desde guarderías. Estos pacientes en general son portadores de infecciones graves. El segundo grupo desarrolla la hipernatremia durante la internación, con una incidencia total del 1%. Se trata de pacientes de edad media, no difiriendo en tal sentido de la población hospitalaria general. La hipernatremia adquirida en el hospital resulta de la inadecuada prescripción de fluidos en pacientes que tienen pérdidas de agua aumentadas y una incapacidad para aumentar su ingreso

oral de agua libre en respuesta a la hipertonicidad. El aumento de la pérdida hídrica es causada por una alteración de la capacidad de concentración renal en el 89% de los pacientes, así como por un aumento de las pérdidas extrarenales: pérdida enteral 40%; pérdidas insensibles 56%. Fisiopatología. Se realizará el análisis fisiopatológico del síndrome de hipernatremia tomando como base la clasificación etiológica descripta en la Tabla 7. 1.- Síndrome hipernatrémico por sobrecarga sódica a.- Exceso de aporte de sodio. Una ingesta muy elevada de sal sin un volumen adecuado de agua puede dar lugar a una hipernatremia grave, tal como ocurrió en el Binghampton General Hospital en 1962, en que por error se prepararon biberones con sal en lugar de azúcar, y fallecieron seis de los 14 lactantes expuestos. Una situación análoga se comprueba en los náufragos que ingieren agua de mar con un elevado contenido de cloruro de sodio. La administración de soluciones endovenosas hiperosmolales en pacientes incapaces de referir sensación de sed es otra causa de hipernatremia por exceso de aporte. Un aporte de 300 mEq de bicarbonato de sodio, situación frecuente en el tratamiento del paro cardíaco, elevará la concentración de sodio sérico en 7 mEq y la osmolalidad en 14 mOsm/Kg. La expansión del espacio intracelular, por su parte, será de sólo 250 ml. 2.- Síndrome hipernatrémico por deshidratación: La deshidratación puede definirse como un estado clínico de deficiencia de agua, en el cual se ha perdido un 6% o más del peso corporal en forma de agua. Para la situación particular que nos ocupa, el déficit de agua es mayor que el déficit concomitante de sodio, y ello determinará un estado hipernatrémico hiperosmolal. a.- Defecto de aporte de agua. Es característico del paciente con trastornos de la conciencia incapaz de referir sensación de sed y de beber normalmente. Por lo general, se agregan hipertermia y pérdidas extrarenales que agravan la deshidratación. b.- Pérdidas de agua superiores a las pérdidas de sal. La situación creada por la diabetes insípida será tratada por separado. Es de particular interés la deshidratación con hipernatremia que se produce como consecuencia de la diuresis osmótica. Un ejemplo típico es el del paciente comatoso alimentado por sonda nasogástrica con una dieta rica en proteicas y escasa en agua. La mayor parte de las proteínas no se utilizan y se transforman en urea, cuya excreción determina una diuresis osmótica persistente. Esto, al igual que los otros tipos de diuresis osmótica, producirá un volumen grande de orina que será hipotónica con respecto al plasma. El flujo urinario relativamente alto produce la falsa impresión de que el paciente recibe un aporte hídrico adecuado, cuando en realidad se está estableciendo una contracción progresiva del volumen de agua corporal total. Ha sido descrito un cuadro característico de contracción hiperosmolal e hipernatremia en relación con el empleo de diálisis peritoneal hipertónica.

El inadecuado reemplazo de las pérdidas de agua es la base fisiológica de la hipernatremia que ocurre en los grandes quemados, donde varían sin embargo los mecanismos de pérdida de agua. En este sentido, se han definido como factores causales el inadecuado reemplazo de las pérdidas por evaporación, la diuresis osmótica causada por un incremento de solutos en el filtrado glomerular, el déficit en la regulación osmolal y el probable rol de la sepsis. La hipernatremia ha sido observada durante el período de recuperación de la insuficiencia renal aguda parenquimatosa y después de la resolución de la azoemia prerrenal. En ambas condiciones, la formación de orina con un exceso de agua en relación con su contenido isoosmótico de sodio ha sido imputada como mecanismo productor del aumento del sodio sérico. La hipernatremia fue también descrita como complicación potencial inmediata al trasplante renal. Los pacientes diabéticos descompensados presentan habitualmente un estado hiperosmolar. A pesar del reemplazo cuidadoso de agua y electrolitos, la hiperosmolalidad y la hipernatremia son condiciones frecuentes en los pacientes hipercatabólicos. El catabolismo del glucógeno y de las grasas produce agua metabólica y calorías. Los osmoles generados habitualmente se trasforman en dióxido de carbono, que se elimina por el pulmón. La combustión de estos dos substratos tiende a disminuir la osmolalidad de los líquidos orgánicos. La degradación proteica, por el contrario, involucra la formación de un exceso de sustancias osmóticamente activas, que tienden a aumentar la osmolalidad del organismo. Por tanto, la degradación metabólica de los carbohidratos produce agua libre, mientras que el catabolismo proteico produce osmoles libres. Hipernatremia esencial o neurogénica: Se denomina hipernatremia esencial o neurogénica al cuadro clínico que aparece en pacientes aparentemente normohidratados, oligodípsicos o adípsicos, que presentan una hipernatremia permanente sin hemoconcentración. Este proceso se ha descrito en relación con afecciones de la región hipotalámica anterior, de naturaleza tumoral, inflamatoria, degenerativa o traumática: pinealoma ectópico, craneofaringioma, adenoma cromófobo, glioma del quiasma, teratomas, aneurisma de la arteria cerebral anterior, traumatismo de cráneo, hidrocefalia, microcefalia, inflamaciones inespecíficas, etcétera. Las exploraciones hidroelectrolíticas realizadas en estos pacientes ponen de manifiesto que la hipernatremia neurogénica está vinculada con un trastorno de la hidratación, consecuencia a su vez de un defecto del aporte de agua por adipsia y de un exceso de eliminación por insuficiencia de HAD. La constitución progresiva de este desequilibrio permite la adaptación por la aparición de mecanismos compensadores. Hipernatremia en UTI: En los pacientes críticos en UTI, varios factores se combinan para ponerlos en riesgo de hipernatremia. Muchos pacientes están intubados, y la mayoría tiene una alteración temporaria o definitiva de la conciencia. Estos pacientes son incapaces de compensar la pérdida excesiva de fluidos. En adición, muchos de ellos es probable que presenten enfermedades de base que producen

un aumento en la pérdida de agua y o un impedimento a la conservación renal de agua. Por último, los pacientes en UTI generalmente requieren infusiones de grandes volúmenes de fluidos debido a la naturaleza de la enfermedad de base (sepsis, hipovolemia). Estos fluidos son habitualmente isotónicos o discretamente hipertónicos. Si estos pacientes no reciben un aporte adecuado de agua libre de sodio, es probable que desarrollen hipernatremia. Polderman y col. comprobaron, en un estudio de un año en una UTI polivalente, una incidencia de hipernatremia a la admisión del 8,9%, y el desarrollo de hipernatremia durante la estadía en UTI en el 5,7% de los pacientes. La mortalidad asociada con la hipernatremia a la admisión fue del 20,3%, mientras que aquellos pacientes que desarrollaron hipernatremia en UTI presentaron una mortalidad más elevada, del 32%. En general, la corrección de la hipernatremia adquirida en UTI resultó más dificultosa y en general más tardía que en el caso de la hipernatremia al ingreso. Análisis fisiológico. Las consecuencias fisiológicas de la pérdida pura de agua son fácilmente deducibles. Existe una reducción proporcional del agua en los espacios intracelular y extracelular. Esta pérdida proporcional se distribuye de acuerdo con la distribución de solutos; por lo tanto, dos tercios de la pérdida derivan del espacio intracelular y un tercio del extracelular. Por ejemplo, si se pierden seis litros de agua en un individuo normal de 70 Kg, el agua corporal total disminuirá de 42 (60% de 70 Kg) a 36 litros. El nuevo valor de sodio puede ser calculado según:

[Na normal (mEq/l)] x [Agua corporal total normal] = [Na presente (mEq/l)] x [Agua corporal presente] o [Na normal (mEq/l) x [Agua corporal total] [Na presente (mEq/l)]

=

[Agua corporal presente]

Para el ejemplo, el sodio presente será: [Na presente] = (140) x (42)/(36) = 163 mEq/l Puesto que el compartimento intravascular representa 1/12 del agua corporal total, sólo 80 ml de cada 1000 ml de pérdida hídrica provendrán de este compartimento, en consecuencia, en el ejemplo precedente, el compartimento intravascular habrá perdido 480 ml. Para depletar el compartimento intravascular en forma suficiente como para inducir hipotensión, o sea, más de 1.000 ml, se requerirá una pérdida total de agua mayor de 12 litros, lo cual elevaría el sodio sérico por encima de 190 mEq/l. Obviamente, la pérdida exclusiva de agua no podría inducir hipotensión. Excepto que el sodio se encuentre considerablemente elevado, por encima de 170 mEq/l, la presencia de hipotensión debe sugerir una pérdida concomitante de sodio o vasodilatación, ambas situaciones comunes en los pacientes críticos.

Cuadro clínico. La deshidratación es el síntoma dominante que afecta a la vez los compartimentos intracelular y extracelular. Esta deshidratación puede entrañar una pérdida de peso considerable, y el paciente referirá sensación de sed siempre que su estado de conciencia lo permita. La febrícula acompaña ocasionalmente a la hipernatremia, y desaparece cuando una hidratación adecuada revierte la situación. Los síntomas y signos más importantes asociados con la hipernatremia están referidos al sistema nervioso central. Los trastornos neurológicos que determina la hipernatremia pueden ser atribuidos a la alteración de la concentración de electrolitos en los líquidos intra y extracelular del cerebro, con cambios en el volumen celular. Las células del cerebro son singulares por la capacidad que tienen de preservarse de la deshidratación, mediante la generación de nuevos solutos intracelulares, tales como la betaina, mioinositol y la glicerofosfocolina. Los nuevos solutos intracelulares atraen agua y mantienen el volumen celular. Los cambios osmolares también pueden determinar un daño lesional directo de las estructuras vasculares del cerebro. En la hipernatremia aguda y grave, el desplazamiento osmótico del agua desde el interior de las células conduce a una abrupta deshidratación del cerebro, pudiendo producir ruptura vascular, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea y daño neurológico permanente o muerte. La brusca contracción cerebral es contrarrestada por una respuesta adaptativa que se inicia rápidamente y consiste en la ganancia de solutos por el cerebro que tiende a restaurar la pérdida de agua. Esta respuesta conduce a la normalización del volumen cerebral y justifica la escasa sintomatología de la hipernatremia que se desarrolla lentamente. Sin embargo, la normalización del volumen cerebral no corrige la hiperosmoalidad en el cerebro. En pacientes con hiperosmolalidad prolongada, el tratamiento agresivo con fluidos hipotónicos puede producir edema cerebral que puede conducir al coma, convulsiones y muerte. El efecto primario de la hipernatremia y de la hiperosmolalidad es habitualmente la depresión del sensorio, con letargo que progresa al coma. En los niños son comunes los signos de irritabilidad y un chillido audible. Puede aparecer rigidez muscular con espasticidad. Se han descrito temblores y ataques epilépticos. Las alucinaciones son frecuentes. En pacientes con hipernatremia neurógena de larga evolución puede predominar la debilidad muscular, acompañada en ocasiones de pseudoparálisis. En los niños, la hipernatremia grave y prolongada puede generar lesión cerebral permanente, con espasticidad y retardo del crecimiento y del desarrollo intelectual. Los síntomas pulmonares son muy frecuentes y consisten en taquipnea que agrava la deshidratación, pausas apneicas e infecciones agudas. Los efectos cardiovasculares de la hipernatremia están relacionados principalmente con el descenso de la volemia por deshidratación. No hay cambios electrocardiográficos característicos de la hipernatremia. Laboratorio. La natremia es elevada y suele oscilar entre 150 y 180 mEq/l. La cloremia se eleva concomitantemente con la natremia, y la potasemia es variable. La acidosis metabólica es frecuente. La osmolalidad plasmática está siempre aumentada, en general por encima de 340 mOsm/kg H2O. La uremia está moderadamente aumentada, por insuficiencia renal funcional. La eliminación urinaria de sodio es comúnmente baja.

Diagnóstico. La evaluación inicial de un paciente con hipernatremia involucra el reconocimiento del estado de la volemia (Fig. 7). Los pacientes con hipernatremia hipovolémica pierden tanto sodio como agua, pero relativamente más agua. En el examen físico, exhiben signos de hipovolemia. Las causas principales son las pérdidas hipotónicas de agua desde el riñón o desde el tracto gastrointestinal. La hipernatremia euvolémica refleja pérdidas de agua acompañadas por una ingesta inadecuada. Puesto que esta hipodipsia es infrecuente, la hipernatremia habitualmente aparece en personas que no tiene acceso al agua o que presentan trastornos neurológicos que distorsionan la percepción de la sed, tratándose en particular de niños y ancianos. Las pérdidas extrarenales de agua se producen desde la piel o el tracto respiratorio, en pacientes febriles o con otros estados hipermetabólicos. La presencia de una osmolalidad urinaria muy alta refleja una respuesta intacta de los osmoreceptores, la hormona antidiurética y el riñón. El valor de sodio urinario (UNa) varía con la ingesta de sodio. Las pérdidas renales de agua que conducen a la hipernatremia euvolémica son consecuencia de un defecto en la producción o liberación de vasopresina (diabetes insípida central) o un trastorno en la respuesta del conducto colector a la hormona (diabetes insípida nefrogénica). Evaluación del estado de la volemia Hipovolemia

Euvolemia (no edemas)

Agua total ↓↓ Sodio total ↓

UNa>20 Pérdidas renales Diuréticos Postobstrucción Enfermedad renal Intrínseca

Agua total ↓ Sodio total ↔

UNa20

UNa variable

Pérdidas extrarenales Sudoración excesiva Quemaduras Diarreas Fístulas

Hipervolemia

Pérdidas extrarenales Pérdidas insensibles Respiratorias Cutáneas

Ganancia de sodio Primaria (ingesta) Hiperaldosteronismo Síndrome Cushing Diálisis hipertonica Solución de CO3HNa

Fig. 7.- Algoritmo diagnóstico para la hipernatremia

Pronóstico. La mortalidad de los estados hiperosmolales crónicos es elevada. En un grupo de pacientes ancianos hospitalizados con hipernatremia (Na>148) la mortalidad fue del 42%, siete veces más que la correspondiente a pacientes de igual grupo de edades sin aumento del sodio. Tratamiento. El manejo de los estados hipernatrémicos requiere, aparte de la resolución de las causas específicas que los condicionan, la administración de solvente. El tratamiento de la hipernatremia tiene como objetivo restaurar a la normalidad la osmolalidad y el volumen. La velocidad de corrección depende de la velocidad de desarrollo del

síndrome y de los síntomas asociados. La hipernatremia crónica es bien tolerada, y la corrección rápida no ofrece ventajas y puede ser riesgosa por cuanto produce edema cerebral. La velocidad de corrección de la hipernatremia crónica (de más de dos días de evolución) no debe exceder de 0,7 mEq/l/hora o alrededor del 16% de la natremia sérica por día. La hipernatremia aguda debe ser tratada rápidamente. Cuando la hipernatremia se acompaña de alteraciones hemodinámicas debido a depleción de volumen, la solución inicial debe ser la salina isotónica, el propósito es restaurar el volumen rápidamente sin reducir en forma concomitante y brusca el sodio sérico. Una valoración aproximada del balance negativo de agua de un paciente hipernatrémico, suponiendo que la pérdida de agua no ha sido acompañada por una pérdida de sodio concomitante, se obtiene con la siguiente fórmula: Déficit de agua libre = 0,6 x peso corporal (kg) x [(sodio plasmático/140) - 1] Este cálculo asume condiciones de estado estable en el momento de la determinación del sodio sérico. La mitad de la pérdida puede ser reemplazada en las primeras 12 horas y el resto en un período de 24 a 36 horas. Las pérdidas concomitantes, insensibles y renales, que ocurren durante el período de rehidratación, también deben ser reemplazadas. Las pérdidas de agua pueden ser reemplazadas utilizando una solución de dextrosa al 5% o una solución de agua destilada por vía digestiva. En pacientes con hipernatremia secundaria a la administración de solutos, la misma es aguda y debe ser corregida rápidamente. Estos pacientes habitualmente están sobrecargados de volumen y requieren la administración de agua y la remoción de solutos, lo cual se puede lograr con el empleo de un diurético de asa que facilita la excreción de sodio. En pacientes con sobrecarga volumétrica masiva o insuficiencia renal, puede ser necesario el empleo de diálisis. En la hipernatremia neurogénica, se han recomendado la rehidratación, la restricción sódica y el empleo de vasopresina.

DIABETES INSÍPIDA Concepto. La diabetes insípida central es el síndrome resultante de la insuficiencia de producción o liberación de hormona antidiurética en el sistema neurohipofisario, en cantidades suficientes como para asegurar la conservación renal de agua libre necesaria para el equilibrio homeostático. Se requiere la pérdida de aproximadamente el 75% de las neuronas secretoras de ADH para que se desarrolle una poliuria clínicamente importante. Muchos pacientes tienen una diabetes insípida incompleta, y por tanto, retienen una capacidad limitada para concentrar la orina y conservar agua libre en la etapa de estimulación osmótica o hemodinámica importante. En presencia de una diabetes insípida completa, se produce una pérdida de grandes volúmenes de orina hipotónica (osmolalidad