MONOGRAFÍA MÉDICA ®

EFUDIX LPS CON LIPOSOMAS Fluorouracilo 0.5% (F.F. Crema con liposomas)

México, Junio 2010. ÍNDICE I II III

IV V

VI

VII VIII IX X XI XII XII XIV XV XVI

XVII

XVIII XIX XX XXI

DESCRIPCIÓN............................................................................................................... 3 CATEGORÍA FARMACOLÓGICA .................................................................................. 3 CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS ....................................................................... 3 A) NOMBRE QUÍMICO .................................................................................................. 5 B) NOMBRE GENÉRICO ............................................................................................... 5 C) SINONIMOS .............................................................................................................. 5 D) FÓRMULA MOLECULAR .......................................................................................... 5 E) FÓRMULA ESTRUCTURAL ...................................................................................... 5 F) PESO MOLECULAR .................................................................................................. 5 G) FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN ......................................................... 5 ESTUDIOS PRECLÍNICOS (VER TOXICOLOGÍA) ....................................................... 6 FARMACOLOGÍA EN HUMANOS (FARMACOLOGÍA CLÍNICA) ................................. 6 A) FARMACOCINÉTICA ................................................................................................ 6 B) FARMACODINAMIA Y MECANISMO DE ACCIÓN .................................................. 7 INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y EFICACIA CLÍNICA DEL EFUDIX EN LIPOSOMAS (ESTUDIOS CLÍNICOS FASE II Y III) ............................................... 7 A) QUERATOSIS ACTÍNICA ......................................................................................... 8 B) CARCINOMA BASOCELULAR ................................................................................. 9 C) ENFERMEDAD DE BOWEN ..................................................................................... 10 D) VERRUGAS VULGARES .......................................................................................... 10 E) LESIONES POR VPH EN GENITALES .................................................................... 10 EFICACIA COMPARATIVA ............................................................................................ 11 A) QUERATOSIS ACTÍNICA ......................................................................................... 11 REACCIONES ADVERSAS (EFECTOS ADVERSOS) ................................................. 11 CONTRAINDICACIONES .............................................................................................. 11 ADVERTENCIAS............................................................................................................ 12 PRECAUCIONES ........................................................................................................... 12 USOS EN POBLACIONES ESPECIALES ..................................................................... 13 PRECAUCIONES Y RESTRICCIONES DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA .. 13 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Y DE OTRO GÉNERO ................................. 13 ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO .......... 13 TOXICOLOGÍA ............................................................................................................... 13 A) MUTAGENECIDAD Y CARCINOGENECIDAD ......................................................... 14 B) TERATOGENICIDAD Y FERTILIDAD ....................................................................... 14 DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN ............................................................................ 14 A) QUERATOSIS ACTÍNICA ......................................................................................... 15 B) CARCINOMA BASOCELULAR ................................................................................. 15 C) VERRUGAS............................................................................................................... 15 D) LESIONES DE CÉRVIX Y VAGINA .......................................................................... 15 E) LESIONES DE VULVA Y PENE ................................................................................ 15 MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN E INGESTA ACCIDENTAL ......................... 15 PRESENTACIÓN Y FORMULACIÓN ............................................................................ 16 CONSERVACIÓN Y LEYENDAS DE PRECACUCIÓN ................................................. 16 REFERENCIAS BIBLIGRÁFICAS .................................................................................. 17

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EFUDIX LPS® (Fluorouracilo en liposomas 0.5%) I. DESCRIPCIÓN El Fluorouracilo es un antimetabolito que interfiere con la síntesis del DNA al inhibir la actividad de la enzima timidilato sintetasa, impide de manera selectiva el crecimiento de las células neoplásicas. Se utiliza tópicamente en dermatología para queratosis actínica (donde también cura las lesiones incipientes en piel), enfermedad de Bowen, epiteliomas basocelulares y verrugas vulgares.(1) En ginecología se indica en el manejo de lesiones causadas por el virus del papiloma humano como condilomas y/o papilomas. En cérvix: Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (Displasia leve NIC-1); Vagina: Neoplasia intraepitelial vaginal (Displasia leve NIVA-1, displasia moderada NIVA II y displasia severa NIVA-III), Condilomatosis vaginal y vulvar, así como verrugas genitales (vulva, zona perianal, pene y meato urinario). Efudix LPS es una nueva formulación en crema con liposomas a una concentración de fluorouracilo al 0.5 %. El Fluorouracilo es poco soluble en agua, por lo que se ha ideado un nuevo sistema de liberación mediante liposomas, que permite una adecuada penetración, logrando concentraciones efectivas en el sitio de acción con cantidades pequeñas de fluorouracilo (5-FU), lo que permite éxito terapéutico con una significativa reducción de las reacciones adversas al tratamiento.(24)

II. CATEGORÍA FARMACOLÓGICA Antimetabolito y antineoplásico.

III. CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS Los antimetabolitos incluyen un grupo de medicamentos que inhiben la función del DNA y RNA en diversas maneras. Uno de los agentes, que mejor caracterizan a la clase de los antimetabolitos de primidinas halogenadas, es el fluorouracilo. En éste, el flúor en la posición 5, permite que la molécula mimetizar químicamente al uracilo para poder intervenir en la síntesis de DNA.(2) El fármaco se presenta como un polvo blanco, prácticamente inodoro, cristalino, moderadamente soluble en agua y ligeramente soluble en alcohol. Un gramo de fluorouracilo es soluble en 100 mL de propilenglicol, sin embargo la solubilidad del fármaco en este vehículo se incrementa conforme aumenta el pH. Es

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prácticamente insoluble en cloroformo y éter. Es fotosensible, por lo que debe protegerse de la luz.(4,5) Para optimizar la penetración en piel del Fluorouracilo micronizado (95% 10 micrones) se utilizó crema con liposomas, éstos son esferas de lípidos con varias capas y un centro hidrofílico, que se usan como transportadores de medicamentos hidrofílicos y lipofílicos,(25) además, facilitan la penetración, el mantenimiento y la liberación prolongada de los principios activos. Al aplicar esta nueva fórmula sobre la piel y mucosas, de inmediato, actuará el Fluorouracilo libre y, posteriormente, el microencapsulado, esto es importante debido a que se reduce de manera significativa la concentración del principio activo y en consecuencia también los picos iniciales altos de fluorouracilo, esto se traduce en un efecto, inicial y permanente, deseado, con una disminución de las reacciones adversas locales. Gracias a estas características de los liposomas, las formulaciones que los contienen son una forma más efectiva y menos tóxica de tratamiento que las cremas convencionales.(24,25) El liposoma tiene la propiedad de pegarse a la superficie celular, pero, para penetrar al interior de la célula, requiere interactuar con los péptidos de penetración celular (CPPs), éstos se encuentran localizados en la membrana celular y se dividen en dos clases, la primera, consiste en péptidos anfipáticos con forma de hélice (proteína que en sus extremos tiene aminoácidos básicos y un aminoácido aromático.) que contienen lisina y, la segunda, incluye péptidos ricos en arginina.(26) La interacción permite que el liposoma ingrese a la célula sin modificaciones y activo Esta crema es de alta viscosidad, ideal para mantener la estabilidad de los liposomas y del fluorouracilo. Los primeros se encuentran solos o conteniendo fluorouacilo (0.25 g en 100 g de crema) el resto del fluorouracilo se encuentra libre en la misma cantidad, por lo cual la concentración final es al 0.5%. El volumen de microencapsulación ha sido comprobado y determinado mediante resonancia paramagnética electrónica. El tamaño de los liposomas es entre 200300 nm, con lo cual se obtiene una adecuada penetración transdérmica con permanencia en la epidermis. La porción microencapsulada, se obtiene mediante el uso de liposomas deshidratados, sin usar solventes orgánicos, que al rehidratarlos con una solución de fluorouracilo, éste último penetra en el liposoma. (25)

Además, la crema de Efudix LPS, contiene alantoína y aceite de almendras, los cuales tienen propiedades emolientes y humectantes, que al mantener la zona afectada con una humedad adecuada, favorecen la rápida cicatrización y disminución de molestias secundarias a la irritación y ulceración, esto, trae en consecuencia, una mayor tolerancia al tratamiento y una aceleración en la resolución del padecimiento.

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A) NOMBRE QUÍMICO:

5-fluoropiridina-2,4(1H,3H)-diona(7)

B) NOMBRE GENÉRICO: Fluorouracilo

C) SINÓNIMOS: 5-FU, 5-Fluorouracilo

D) FÓRMULA MOLECULAR: C4 H3 FN2 O2 (7)

E) FÓRMULA ESTRUCTURAL:

F) PESO MOLECULAR: 130.1(7)

G) FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cada 100 g de crema contienen: 5-Fluorouracilo Liposomas 90 PL (aditivo) transportador del activo Excipiente cbp

0.50 g 33.35 g 100.00 g.

IV. ESTUDIOS PRECLÍNICOS (VER TOXICOLOGÍA)

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V. FARMACOLOGÍA EN HUMANOS (FARMACOLOGÍA CLÍNICA) A) FARMACOCINÉTICA 1. ABSORCIÓN La absorción sistémica del fluorouracilo, no liposomal, posterior a la aplicación tópica, es insignificante (menos del 10%) aunque la absorción a través de mucosas puede ser mayor, como sucede con otros medicamentos.(4) Con la aplicación tópica de 5-FU se observó una Cmax de 5.050 a 27.200 ng/ml, una Tmax de 0.999 a 1.075 horas y un área bajo la curva (ABC) de 14.507 a 37.518 ng•h/ml.(6) En otro estudio, un gramo de fluorouracilo, en una base de petrolato hidrofílico, fue aplicado a la piel enferma, en cara (excepto los párpados) y cuello, aproximadamente 6% del fármaco se absorbió sistémicamente. (4) No hay estudios publicados hasta la fecha en donde se mencione la farmacocinética de fluorouracilo aplicado en tracto genital inferior (cérvix, vagina, vulva.) En el caso del Efudix LPS, a pesar de tener un facilitador como los liposomas para penetrar en piel, al contener una concentración diez veces menor de fluorouracilo (0.5%), se espera que el principio activo que llegue al torrente sanguíneo sea inferior al originado por el Efudix no liposomal debido, a que aún absorbiéndose de manera hipotética el 100% de Efudix LPS, solo se conseguiría llegar a los mismos niveles sanguíneos producidos por el EFUDIX no liposomal, ésto garantiza un mejor perfil de seguridad.

2. DISTRIBUCIÓN Por vía parenteral el fluorouracilo se distribuye en tejidos y fluidos extracelulares incluyendo mucosa intestinal, médula ósea, hígado, cerebro, líquido cefalorraquídeo y tejido neoplásico. Las mayores concentraciones se alcanzan en sangre, hígado, nódulos linfáticos y tumores. (5) Por vía tópica no hay información disponible, fundamentalmente por la dificultad en la medición o detección del principio activo al ser las concentraciones mínimas

3. METABOLISMO La mayor porción del fármaco, administrado por vía sistémica es metabolizada en el hígado. La dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es una enzima esencial que degrada del 80 al 90% del fluorouracilo,(6) cataliza la biotransformación del 5-FU para producir el primer metabolito inactivo 5-fluoro-5,6-dihidrouracilo (5-FDHU). La ausencia o disminución de su actividad puede inducir toxicidad.(23) Monografía Médica Efudix LPS® Crema

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A la fecha no hay información publicada respecto al metabolismo del fluorouracilo tópico.(4)

4. EXCRECIÓN La administración sistémica origina metabolitos que son excretados como bióxido de carbono por vías respiratorias, y como urea y otros metabolitos por orina y bilis EN un estudio abierto, los pacientes tratados con fluorouracilo crema al 5%, tuvieron una excreción acumulada promedio en 24 horas de 120 mcg y un índice de excreción máxima promedio de 40 mcg/hora. Por el contrario la concentración al 0.5%, no liposomal sino en microesponjas, tuvo una excreción de 3 mcg en 24 horas y de 0.39 mcg/hora. (5) No hay datos de la excreción urinaria de Efudix LPS, pero con lo anterior puede deducirse que las concentraciones serán muy semejantes al último. También se excreta por bilis y pulmón como dióxido de carbono.(5)

B) FARMACODINAMIA Y MECANISMO DE ACCIÓN El fluorouracilo es un antimetabolito pirimidínico que ejerce su efecto citotóxico al inhibir la enzima timidilato sintetasa, bloqueando, en consecuencia, la formación del DNA. El fluorouracilo es convertido a través de una serie de pasos en monofosfato de fluorodesoxiuridina, el cual, al interactuar de manera covalente con la timidilato sintetasa, inhibe la formación del timidilato a partir del uracilo, que es un precursor del fosfato de timidina, uno de los cuatro desoxirribonucleótidos necesarios para la síntesis de DNA. Otras acciones del fluorouracilo incluyen su incorporación incorrecta al DNA, lo que lleva a la ruptura de una cadena y a su incorporación aberrante en el RNA, interfiriendo subsecuentemente en su funcionamiento normal. Las células tumorales requieren más DNA y RNA debido a que se multiplican rápidamente y, por lo tanto, son más sensibles a los efectos citotóxicos del fluorouracilo.(15) La selectividad del fluorouracilo se debe a que las células cancerígenas tienen mutaciones, entre ellas, una menor actividad de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), enzima que metaboliza el fluorouracilo y por lo tanto desintoxica a la célula del 5-FU, es por eso que las células sanas con una adecuada actividad de DPD no son afectadas por el fluorouracilo. (20)

VI. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y EFICACIA CLÍNICA DEL EFUDIX LPS (ESTUDIOS CLÍNICOS FASE II Y III) Las indicaciones aprobadas para el fluorouracilo son:

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Dermatología: Tratamiento de queratosis actínica, enfermedad de Bowen, carcinoma basocelular superficial, epidermodisplasia verruciforme, verruga vulgar, queratoacantoma, condiloma y/o papiloma. Específicamente indicado en lesiones cuya localización o tamaño dificulten el tratamiento quirúrgico. Auxiliar en el tratamiento de psoriasis de las uña. Por lo general, el fluorouracilo no actúa sobre epitelioma espinocelular. Ginecología y urología: Lesiones causadas por el virus del papiloma humano: condilomas y/o papilomas. Cérvix: Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (Displasia leve NIC-1). Vagina: Neoplasia intraepitelial vaginal (Displasia leve NIVA-1, displasia moderada NIVA II, displasia severa NIVA-III). Condilomatosis vaginal y vulvar, así como verrugas genitales (vulva, zona perianal, pene y meato urinario).

A) QUERATOSIS ACTÍNICA El fluorouracilo crema al 5% ha demostrado en múltiples estudios su eficacia del 82 al 98% para la curación de queratosis actínica(1,21). El Fluorouracilo permite el tratamiento de áreas extensas, así como el de lesiones subclínicas, sin embargo su desventaja es la irritación cutánea que produce, por este motivo se desarrollo el Efudix LPS con los siguientes resultados: Ranone y Colaboradores. En un estudio piloto prospectivo, de corte longitudinal, abierto, comparativo, no controlado, al azar, con 30 pacientes (en publicación), se compararon distintos esquemas de dosificación. Se incluyeron pacientes de ambos sexos, con diagnóstico de queratosis actínica, entre 45 y 75 años de edad, se asignaron a uno de tres grupos de tratamiento con 5-FU tópico al 0.5% en liposomas, el grupo A recibió dos aplicaciones diarias durante un máximo de 4 semanas; el grupo B una aplicación diaria durante un máximo de 4 semanas, en ambos casos la duración dependió de la respuesta, la aplicación vespertina fue con placebo; el grupo C recibió el tratamiento tres veces a la semana (lunes, miércoles y viernes) hasta la desaparición de la lesión o nueve semanas de tratamiento. En todos los pacientes se observó una reducción del tamaño de la lesión no encontrándose diferencias estadísticamente significativas entre el Grupo A y B en ninguno de los períodos de observación. Se encontraron diferencias significativas entre el grupo B (12 ± 37.94 mm 2) y el C (117.20 ± 142.90 mm2) a la semana cinco y (p= 0.048 IC95% -209.01 - 1.38); y entre el grupo A (0) y el C (117.20 ± 142.90 mm2) a la misma semana (p= 0.029 IC95% 219.42 a -14.97). El resultado de la biopsia final mostró que en el grupo A hubo 4/10 pacientes sin datos de queratosis actínica, en el grupo B 8/10, y en el grupo C 4/10, (p= 0.85 prueba exacta de Fisher). Sólo se reportaron dos eventos adversos en un paciente del grupo A que fueron irritación local y prurito intenso, que cedieron sin necesidad de suspender el tratamiento o utilizar medidas adicionales. Los esquemas de dosificación A y C demostraron similar eficacia histopatológica y mínimas diferencias en la

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evolución clínica de la curación, el mejor grupo fue el B, ya que 8 casos fueron reportados con ausencia de lesión por histopatología. Asimismo, ambos tratamientos demostraron seguridad y tolerancia clínica. En este estudio se observó que el manejo de fluorouracilo en liposomas una vez al día, es eficaz, además se observó una menor irritación con esta dosificación comparada con la de dos veces al día y una respuesta más rápida comparada con la de 3 veces a la semana, por lo que con esta dosis se consigue un equilibrio entre irritación/curación, que se ve reflejado en una mayor comodidad para el paciente; todo esto facilita un mejor apego al tratamiento, lo que incrementaría la posibilidad de éxito terapéutico.(27)

B) CARCINOMA BASOCELULAR El fluorouracilo al 5% se utiliza en el tratamiento del carcinoma basocelular superficial (también llamado epitelioma basocelular), de manera efectiva.(4) Se ha reportado curación histológica hasta del 90% en un tiempo promedio de 10.5 semanas con buena tolerancia y además se obtiene un buen resultado cosmético y altos niveles de satisfacción del paciente.(14)

Con el Efudix LPS se realizó un estudio para el manejo del carcinoma basocelular, por Ranone y Colaboradores (en prensa), que fue prospectivo, de corte longitudinal, abierto, comparativo entre los distintos esquemas de dosificación, no controlado, al azar. Se reclutaron 38 pacientes de ambos sexos, portadores con diagnóstico de carcinoma basocelular mayores de 21 años de edad. Los pacientes fueron divididos en 2 grupos, cada uno recibió la medicación: 5-FU tópico al 0.5% en liposomas en diferentes esquemas de dosificación, grupo A, dos veces al día por un máximo de 5 semanas, Grupo B, una vez al día por un máximo de 5 semanas. El número total de pacientes que curaron, sin tomar en cuenta el tipo de lesión fue de 10/20 casos (50%) para el grupo que recibió 5 FU al 0.5% en liposomas una vez al día contra 13/16 (81%) para grupo 5 FU al 0.5% en liposomas dos veces al día (p = 0.054), mostrando una tendencia a mayor índice de curación con esta última dosificación. En ninguno de los pacientes se observaron eventos adversos durante el período del tratamiento. Los esquemas de dosificación A y B demostraron similar eficacia de curación, cuando esta se evaluó estratificando por el tipo de lesión, encontrada en la biopsia final, se encontró una tendencia en los pacientes con Carcinoma Basocelular del tipo pápulo nodular y que recibieron el 5 FU en liposomas al 0.5% dos veces al día tenían una mejor respuesta que los pacientes del otro grupo, 71 Vs 27.27%. Las diferencia en síntomas y signos fue mínimas lo que indica que las dos dosificaciones fueron bien toleradas; no se encontraron eventos adversos con estos esquemas de tratamiento a lo largo del estudio. En este estudio se demostró que ambas dosificaciones fueron efectivas para el carcinoma basocelular, sin embargo, la de dos veces al día tuvo una mayor eficacia, además la presencia de eventos adversos fue mínima y similar en

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ambos grupos, por lo que en este caso la dosis recomendada es dos veces al día.(29)

C) ENFERMEDAD DE BOWEN El Fluorouracilo ha demostrado eficacia en el tratamiento de la Enfermedad de Bowen.(17,22) En base a los resultados observados en queratosis actínica donde la eficacia del fluorouracilo en liposomas es similar a la crema, se puede asegurar que Efudix LPS pueda tener eficacia similar a la crema al 5%.

D) VERRUGAS VULGARES En diversos estudios, el fluorouracilo ha demostrado eficacia hasta el 95% en el tratamiento de verrugas vulgares y, es un medicamento seguro y de utilidad para el manejo de esta entidad, particularmente en niños, en donde los métodos ablativos suelen ser dolorosos. (18,19) En base a los resultados observados en queratosis actínica donde la eficacia del fluorouracilo en liposomas es similar a la crema no liposomal, se puede asegurar que Efudix LPS pueda tener eficacia similar a la concentración del 5%.

E) LESIONES POR VPH EN GENITALES En ginecología las indicaciones son:  Cérvix: Lesiones causadas por VPH (virus de papiloma humano). Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado: displasia leve NIC-I.  Vagina: Neoplasia intraepitelial vaginal: Displasia leve NIVA-1 displasia moderada NIVA-2 y displasia severa NIVA-3. Condilomatosis vaginal.  Vulva: Condilomatosis vulvar.  Pene: Lesiones ocasionadas por VPH en pene, escroto y meato urinario. En ginecología y urología, el fluorouracilo al 5% ha demostrado ser efectivo en el manejo de lesiones ocasionadas por el virus del papiloma humano (VPH). En una revisión se menciona que el fluorouracilo (5-FU) se ha utilizado de manera eficaz para el manejo de condiloma genital en la región perianal, vulvar, escrotal y en pene.(10,13) En otros estudios y revisiones, también se ha demostrado su eficacia en el manejo de la neoplasia intraepitelial en cérvix y vagina,

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reportándose curación completa corroborada histológicamente con biopsia (11,12) También se ha reportado manejo concomitante con crioterapia y otros métodos ablativos, donde se ha reportado un efecto sinérgico y disminución en el riesgo de recidivas.(1) En México, la experiencia con el fluorouracilo es muy extensa, utilizándose en las Instituciones de Salud públicas y privadas. Existen estudios en neoplasias intravaginales y, en condilomas anogenitales, perineales y de periné. Actualmente hay estudios en desarrollo para estas indicaciones, sin embargo en base a los resultados observados en queratosis actínica, donde la eficacia del fluorouracilo en liposomas es similar a la crema, podemos asegurar que Efudix LPS tiene eficacia similar a la crema al 5% para el uso ginecológico y urológico.

VII.

EFICACIA COMPARATIVA A) QUERATOSIS ACTÍNICA

Domínguez y Colaboradores. En un estudio comparativo al azar, doble ciego, evaluaron una formulación de fluorouracilo al 0.5% encapsulado en liposomas en el tratamiento de la queratosis actínica. Se enrolaron pacientes >35 años, n=120, con diagnóstico clínico de queratosis actínica y confirmado por biopsia, se asignaron a tres grupos de tratamiento; Grupo A, fluorouracilo en liposomas 0.5% por la mañana y por la noche placebo; Grupo B, fluorouracilo en liposomas 0.5% por la mañana y por la noche; y Grupo C, fluorouracilo al 5% por la mañana y por la noche, durante 4 semanas. Los pacientes fueron evaluados semanalmente, a partir del inicio del tratamiento, durante 4 semanas y a la séptima. En el grupo A se incluyeron 40 pacientes; en el B 38 y en el C 42; no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las características demográficas o tipo de piel entre los grupos. La desaparición de la lesión a las 7 semanas de tratamiento se observó en el grupo A en 27/40 (67.50%), en el grupo B en 24/38 (63.15%) y en el C en 33/42 (78.50%,) estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. No se reportaron eventos adversos que obligaran a suspender el tratamiento, sin embargo, sí se observó, de manera estadísticamente significativa, un menor ardor, erosión y prurito en el grupo A comparado con los otros dos. Los resultados obtenidos muestran que la eficacia del fluorouracilo en liposomas al 0.5% una vez al día, para obtener la resolución histológica de la lesión queratósica, es similar a la formulación al 5%, dos veces al día, esta cómoda dosificación, aunado a una menor irritación, favorecería su tolerabilidad y generaría un mejor apego a tratamiento, que en consecuencia incrementaría su eficacia para eliminar éstas lesiones.(28)

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VIII. REACCIONES ADVERSAS (EFECTOS ADVERSOS) Las reacciones adversas reportadas posteriores a la aplicación tópica del fluorouracilo en liposomas fueron eritema, edema, erosión, ulceración, ardor, dolor y prurito en menor intensidad que la crema al 5%.

IX. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. No debe aplicarse en los ojos. Debe evitarse su uso durante el embarazo y la lactancia. Efudix no debe ser utilizado en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa, la cual cataboliza al Fluorouracilo, ya que puede ocasionar una intoxicación severa.

X. ADVERTENCIAS Si los pacientes con queratosis actínicas bajo tratamiento con 5-fluorouracilo se exponen en forma prolongada a la luz del sol, se incrementará la intensidad de reacción inflamatoria y, en algunos casos, puede persistir después de suspender el tratamiento. El Fluorouracilo cuando se aplica en dosis elevadas más de 800 mg ( más de 8 tubos) diariamente en extensas áreas ulceradas de la piel, puede favorecer su absorción sistémica y, con ello, la producción de efectos citotóxicos, como depresión de la médula ósea.(4) El fluorouracilo no debe ser utilizado en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa, la cual cataboliza al Fluorouracilo, ya que puede ocasionar una intoxicación severa la cual se manifiesta con neutropenia, disfunción cerebelar o neurotoxicidad posterior a la aplicación del fluorouracilo. En cérvix y vagina, debe aplicarse por el médico tratante y, en vulva, su aplicación deberá ser con explicación previa y vigilancia médica estrecha.

XI. PRECAUCIONES Al aplicarse fluorouracilo tópico debe evitarse la exposición a los rayos solares o fuentes de radiación ultravioleta, ya que el tratamiento incrementa la sensibilidad a la luz. Al utilizar el fluorouracilo cerca de los ojos, nariz y boca debe aplicarse con precaución.(4)

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En cérvix y vagina, el fluorouracilo debe ser aplicado exclusivamente por el médico tratante. Se aconseja después de la aplicación utilizar un tampón vaginal y uso de óxido de zinc o vaselina en la vulva. En caso de que el paciente presente afectación sistémica como neutropenia, disfunción cerebelar o neurotoxicidad posterior a la aplicación de fluorouracilo, considerar la posibilidad de una deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa, la cual se puede diagnosticar con el hallazgo de altas concentraciones de uracilo y timina en la orina.

XII. USOS EN POBLACIONES ESPECIALES A) Uso en niños: La seguridad y efectividad en niños no ha sido establecida.(5)

B) Uso en ancianos: No se han observado diferencias significativas en seguridad y eficacia en pacientes mayores de 65 años.(5)

C) Uso en embarazo y lactancia: No se use durante el embarazo y la lactancia.(5)

XIII. PRECAUCIONES Y RESTRICCIONES DURANTE EL EMBARAZO Y LACTANCIA No se ha determinado la seguridad del uso del fluorouracilo tópico durante el embarazo. La FDA (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos, clasifica al fluorouracilo en la Categoría X de fármacos restringidos durante el embarazo. Por vía inyectable, lo clasifica como categoría D. El Comité de Evaluación de Fármacos Australiano, lo clasifica como Categoría D. Se ha documentado que la exposición a Fluorouracilo durante el primer trimestre del embarazo, ha presentado originado anomalías congénitas múltiples.(2,8) A las mujeres en etapa reproductiva, se les debe advertir que eviten el embarazo por el peligro potencial para el feto durante la terapia con fluorouracilo. (5,9) Se desconoce si el fluorouracilo se distribuye a la leche materna. Se recomienda que las mujeres en etapa de lactancia la suspendan mientras reciben el tratamiento.(5)

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XIV. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Y DE OTRO GÉNERO Con el uso tópico hasta la fecha se desconocen.

XV. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS PRUEBAS DE LABORATORIO

DE

A la dosis recomendada no se presentan alteraciones.

XVI. TOXICOLOGÍA A) MUTAGENICIDAD Y CARCINOGENICIDAD El fluorouracilo ha mostrado efecto mutagénico en algunas cepas de Salmonella typhimurium y en Saccharomyces cerevisiae. Adicionalmente, el fármaco fue mutagénico en la prueba micronuclear en células de médula ósea de ratón y a muy altas concentraciones produjo rupturas cromosomales en fibroblastos de hamsters “in vitro”. Aunque el riesgo de mutagénesis en pacientes que reciben fluorouracilo no ha sido evaluado, la posibilidad debe ser considerada.(3) El potencial carcinogénico del fluorouracilo no se ha estudiado a largo plazo, ni tampoco se ha observado en otros estudios en animales hasta por 1 año con la administración oral o sistémica, sin embargo, “In vitro”, el fármaco ha inducido transformación oncogénica de fibroblastos de embriones de ratón. El riesgo carcinogénico en humanos es desconocido.(3) No existen estudios para determinar los efectos del fármaco sobre la fertilidad cuando es administrado por vía tópica.(3)

B) TERATOGENICIDAD Y FERTILIDAD El fluorouracilo puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas. En animales, el fármaco ha demostrado potencial teratogénico a dosis 1–3 veces mayores que las máximas recomendadas en seres humanos. Las malformaciones fetales incluyen, paladar hendido, defectos esqueléticos y deformidades en extremidades. El fármaco no se ha estudiado en animales en cuanto a los efectos potenciales sobre el desarrollo perinatal o postnatal, sin embargo atraviesa la placenta en ratas y ha causado un incremento en la reabsorción y embroletalidad. En monos, las dosis mayores a 40mg/kg resultaron en aborto de todos los embriones expuestos al fármaco. (3) Cuando se administra el fluorouracilo en ratas preñadas causa anormalidades en las patas posteriores, microftalmos, onfalocele, paladar hendido y, en monos ocasiona retardo en el crecimiento intrauterino y muerte fetal.(8)

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En general los agentes antineoplásicos cuando se administran durante el primer trimestre del embarazo incrementan el riesgo de malformaciones congénitas, pero cuando se dan durante el segundo y tercer trimestre se cree que solo incrementan el riesgo de retardo en el crecimiento intrauterino.(8)

XVII. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN Fluorouracilo crema se aplica tópicamente, en una cantidad suficiente para cubrir las lesiones; si los dedos son utilizados para aplicar el fármaco, deben lavarse las manos después de aplicar el fármaco.

A) QUERATOSIS ACTÍNICA El esquema sugerido para la aplicación de Efudix LPS, consiste en aplicar el medicamento 1 vez al día, durante 4 semanas, en toda la región afectada. El tratamiento puede continuar hasta que se alcance la respuesta inflamatoria deseada. (27,28) Las lesiones ocultas que son afectadas con la aplicación de fluorouracilo pueden ser visibles,(16) ésto indica los sitios de queratosis actínica subclínica. La curación completa puede ocurrir entre 1 a 2 meses después de terminar la terapia tópica con fluorouracilo. La recuperación cutánea puede acelerarse al término del tratamiento administrando un corticosteroide tópico.(4)

B) CARCINOMA BASOCELULAR Efudix LPS se administra dos veces al día, en principio por 5 semanas, sin embargo, puede requerir hasta 10-12 semanas antes de la remisión total de las lesiones..(29)

C) VERRUGAS Aplicar EFUDIX LPS con parche oclusivo 1 vez al día por un período de 2 a 3 semanas. En verrugas plantares se recomienda realizar dermoabrasión previa a la aplicación del fluorouracilo.

D) LESIONES DE CÉRVIX Y VAGINA La aplicación debe ser efectuada exclusivamente por el médico, una vez a la semana por un período de 8 semanas, después de la aplicación del EFUDIX LPS se debe colocar un tampón vaginal (el cual se retirará al día siguiente) y óxido de zinc en la vulva al terminar el procedimiento y al día siguiente, para proteger el área y evitar la irritación de la piel sana.

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E) LESIONES DE VULVA Y PENE Aplicar una capa delgada de EFUDIX LPS sobre la lesión, previamente aseada, diariamente por la noche o cada tercer día por un período de 4 a 6 semanas. Se aconseja aplicar óxido de zinc en el resto del área.

XVIII. MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN E INGESTA ACCIDENTAL No se han reportado sobredosificaciones a la fecha con el uso tópico de fluorouracilo. La tolerancia máxima por ingesta de fluorouracilo es de 6 gramos del principio activo. La ingestión accidental de grandes cantidades de fluorouracilo tópico, más de 1200 g de fluoracilo en liposomas (alrededor de 60 tubos de Efudix LPS) puede manifestarse por leucopenia, trombocitopenia, estomatitis, diarrea, ulceración gastrointestinal y sangrado, así como hemorragia por cualquier sitio. Si se presentan leucocitosis y granulocitopenia, el paciente debe aislarse y recibir profilaxis contra las infecciones.(4)

XIX. PRESENTACIÓN Y FORMULACIÓN Caja con tubo con 20 g de crema.

XX.

CONSERVACIÓN Y LEYENDAS DE PRECAUCIÓN

Consérvese el tubo bien tapado a temperatura ambiente a no más de 30°C Su venta requiere receta médica Se utilizará únicamente bajo estricta vigilancia médica No se deje al alcance de los niños Literatura exclusiva para médicos

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XXI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. 2.

3. 4.

5. 6.

7. 8.

9. 10.

11.

12.

13. 14.

15. 16.

Dinehart SM. The treatment of actinic keratoses. Journal of the American Academy of Dermatology. 2000; 42: S25-S28. Chabner BA., Amrein PC., et al. Antineoplastic agents. Chapter 51, Goodman & Gilman´s. The pharmacological basis of therapeutics, 11th Ed., Mc Graw Hill, USA: 2006, on line book. AHFS: American Hospital Formulary Services Drug Information® (2009); 10:00 Antineoplastic Agents, Fluorouracil; on line book. AHFS: American Hospital Formulary Services Drug Information® (2009); 84:00 Skin and Mucous Membrane Agents; 84:92 Skin and Mucous Membrane Agents, Miscellaneous, Fluorouracil (Topical) on line book. Micromedex: Drugdex: Evaluation Drug. 5-fluorouracil. USA 2009. Levy S., Furst K., Chern W. A Pharmacokinetic Evaluation of 0.5% and 5% Fluorouracil Topical Cream in Patients with Actinic Keratosis. Clin Ther 2001; 23: 908-920. Micromedex: Martindale: The extrapharmacopoeia. 5-fluorouracil. USA 2008. Stephens JD., Golbus MS., Miller TR., et al. Multiple congenital anomalies in a fetus exposed to 5-fluorouracil during the first trimester. Am J Gynecol 1980; 137: 747-749. Stadler HE & Knowles J: Fluorouracil in pregnancy: effect on the neonate. JAMA 1971; 217: 214-215. Mayeaux Harper MB., Barkscale W., Pope JB. Noncervical Human Papillomavirus Genital Infections. American Family Physician. 1995; 52(4): 1137-1146. Syed TA., Qureshi ZA., Ali Ahmad S., et al. Management of intravaginal warts in women with 5-Fluorouracil (1%) in vaginal hydrophilic gel: a placebo-controlled double-blind study. International Journal of STD & AIDS. 2000, 11: 371-374. Pride GL., Chuprevich TW. Topical 5-Fluorouracil Treatment of Transformation Zone Intraepithelial Neoplasia of Cervix and Vagina. Obstet Gynecol. 1982; 60: 467-472. Rosemberg SK. Sexually Transmitted Papillomaviral Infections: III. Management of Male Partner. Urology. 1988; 35(5): 375-378. Gross K., Kircik L., Kricorian G. 5% 5-Fluorouracil cream for the treatment of small superficial basal cell carcinoma: efficacy, tolerability, cosmetic outcome and patient satisfaction. Dermatol Surg 2007;33:43340. Lee S., Selva D., Huilgol SC., et al. Pharmacological treatments for basal cell carcinoma. Drugs. 2007;67(6):915-34. Smith RS., MorhernVB., Piacquadio DJ. Bilateral comparison of the efficacy and tolerability of 3% diclofenac sodium gel and 5% 5-fluorouracil cream in the treatment of actinic keratoses of the face and scalp. J Drugs Dermatol 2006;5(2):156-9.

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17

17.

18.

19. 20.

21.

22.

23.

24.

25.

26. 27.

28.

29.

Graham BD., JetmoreAB., Foote JE., et al. Topical 5-Fluorouracil in the management of extensive anal Bowen’s disease: a preferred approach. Dis Colon Rectum. 2005;48(3):444-50. Salk RS., Grogan KA., Chang TJ. Topical 5% 5-fluorouracil cream in the treatment of plantar warts: a prospective, randomized, and controlled clinical study. Journal of Drugs in Dermatology. 2006;5(5):418-24. Hursthouse MW. A controlled trial on the use of topical 5-fluorouracil on viral warts. British Journal of Dermatology. 1975;92(1):93-6. Oka H., Ikeda K., Yoshimura H., et al. Relationship between p53 status and 5-fluorouracil sensivity in 3 cells lines. Mutation Research. 2006;606(1-2):52-60. Barrera MV., Herrera E. Topical chemotherapy for actinic keratosis and nonmelanoma skin cancer: current options and future perspectives. Actas Dermosifiliogr. 2007;98:556-62. Stone N., Burge S. Bowen’s disease of the leg treated with weekly pulses of 5% fluorouracil cream. British Journal of Dermatology. 1999;140:987988. Di Paolo A., Danesi R., Falcone A., et al. Relationship between 5fluorouracilo disposition, toxicity and dihydropyrimidine dehydrogenase activity in cancer patients. Annals of Oncology. 2001;12:1301-06. Glavas-Dodov M., Fredro-Kumbaradzi E., Calis S., Goracinova K, Mladenovska K., Simonosvska M, et al. Formulation and characterisation of 5-fluorouracil loaded liposomes. Bulletin of the Chemists and Technologists of Macedonia 2004;23(1):13-8. Azevedo EG, Ramaldes GA, Frézard F, Vilela JMC, Andrade MS, Ferreira LAM. Characterization of Liposomes Containing 5-Fluorouracil in Hydrophilic Gel Using Atomic Force Microscopy. Microsc Microanal 2005;11(Supp 3):62-5. Torchilin VP. Multifunctional nanocarriers. Adv Drug Deliv Rev 2006 Dec 1;58(14):1532-55. Ranone VA., Lopes DRA. Estudio piloto con 5-fluorouracilo al 0.5% en liposomas con objeto de definir la dosis efectiva. Documentos internos de Valeant Pharmaceuticals. Domínguez L., Hojyo T., Eljure N., Ranone VA., Garibay VM., Fortuño CV. Estudio comparativo entre 5-fluorouracilo al 0.5% en liposomas vs 5fluorouracilo al 5% crema en el tratamiento de la queratosis actinica. En trámites de publicación. Ranone VA., Lopes DRA. Estudio clínico Fase II en Carcinoma Basocelular con el objeto de evaluar Eficacia y Seguridad del 5Fluorouracilo al 0.5% en Liposomas. Documentos internos de Valeant Pharmaceuticals.

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