MONOGRAFÍA MÉDICA FEMISAN* Ketoconazol Clindamicina Crema Tabletas 3D y Tabletas 6D México, 2009

ÍNDICE I. II. III. IV.

DESCRIPCIÓN ...................................................................................... 3 CATEGORÍA FARMACOLÓGICA. ....................................................... 4 CARACTERÍSTICAS FISICO-QUÍMICAS............................................. 4 ESTUDIOS PRECLÍNICOS ................................................................... 5 A) ESTUDIOS IN VITRO ................................................................. 5 B) ESTUDIOS IN VIVO.................................................................... 6 V. FARMACOLOGÍA EN HUMANOS (FARMACOLOGÍA CLÍNICA) ...... 6 A) FARMACOCINÉTICA ................................................................. 6 B) FARMACODINAMIA Y MECANISMO DE ACCIÓN .................... 7 VI. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y EFICACIA CLÍNICA ................... 8 VII. EFICACIA COMPARATIVA .................................................................. 11 VIII. REACCIONES ADVERSAS (EFECTOS ADVERSOS) ......................... 12 IX. CONTRAINDICACIONES...................................................................... 12 X. ADVERTENCIAS................................................................................... 12 XI. PRECAUCIONES GENERALES........................................................... 12 A) EMBARAZO Y LACTANCIA. ...................................................... 12 XII. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.............................................. 12 XIII. ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO......................... 13 XIV. TOXICOLOGÍA...................................................................................... 13 XV. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN ................................................................ 13 XVI. SOBREDOSIFICACIÓN Y MANEJO .................................................... 13 XVII. PRESENTACIÓN Y FORMULACIÓN ................................................... 13 XVIII. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Y LEYENDAS DE PRECAUCIÓN....................................................................................... 14 XIX. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................... 15

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FEMISAN* I. DESCRIPCIÓN Femisan* es la asociación de Clindamicina, antibiótico de amplio espectro bactericida y de Ketoconazol, antimicótico fungicida de amplio espectro en tabletas vaginales para 6 días (6 D), tabletas vaginales para 3 días (3 D) y crema vaginal 6 días para el tratamiento de vulvovaginitis candidiasica, vaginosis bacteriana y vaginitis mixtas (candidiasica y bacteriana). Las vaginitis específicas y la vaginosis bacteriana son enfermedades altamente frecuentes. En la mayoría de los casos, coexisten dos o más agentes etiológicos, por lo que resulta de gran utilidad la asociación de al menos, dos agentes terapéuticos. En infecciones de etiología por candida y por bacterias, es necesario combinar fármacos con diferentes espectros de acción. Un fármaco con acción bactericida antianaeróbica (clindamicina) con un antimicótico (ketoconazol), resulta de gran valor en el tratamiento de las vaginitis. La eficacia del ketoconazol sobre Cándida albicans, y de la clindamicina sobre Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., y otras bacterias anaerobias como Bacteroides fragilis, hace a esta combinación de fármacos de gran utilidad para tratar vaginitis mixtas, o vaginosis bacterianas que después del tratamiento antibacteriano desarrollan un problema micótico. El médico con esta asociación cubre la mayoria del espectro antimicrobiano en más del 90%, pues actúa sobre los gérmenes más frecuentes que causan vaginitis y vaginosis. Así mismo, en la mayoria de los casos el médico tratante sólo dispone de su diagnóstico clínico para establecer el tratamiento, con el espectro antimicrobiano que de esta asociación asegura una alta posibilidad de éxito terapéutico. La formulación de Femisan* tanto en tabletas 6 D, 3 D y en crema vaginal, resulta en dos grandes beneficios al paciente, por un lado la reconocida efectividad de los principios activos y por otro, la seguridad y aceptación. Tanto el ketoconazol como la clindamicina tienen mínima absorción sistémica cuando se aplican por vía vaginal, lo que permite evitar los posibles riesgos de eventos adversos y toxicidad, de los principios activos administrados por vía sistémica. Se ha demostrado la eficacia de la asociación de Ketoconazol 400 mg y 800 mg más fosfato de clindamicina 100 mg en el tratamiento de vaginitis por candida albicans y vaginosis bacteriana, con duración de 6 y 3 días de tratamiento con tabletas vaginales. La crema vaginal, al tener los mismos principios activos y Monografía Médica Femisan* Tabletas 3D, 6D y Crema

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prácticamente las mismas concentraciones en cada aplicación, así como también la misma duración de tratamiento, se comporta al igual que las tabletas. Las indicaciones de Femisan* incluyen vulvovaginitis por Candida, vaginosis y asimismo las vaginitis mixtas (micóticas y bacterianas). En muchas ocasiones el médico trata un problema bacteriano pero después como complicación se presenta una vaginitis micótica, esta complicación no se presentará con Femisan*. La posología es de una tableta vaginal por 6 días (6 D) o 3 días (3 D); o el contenido de un aplicador de Femisan* crema vaginal por la noche, de preferencia al acostarse por 6 días.

II. CATEGORÍA FARMACOLÓGICA Antimicótico y antibacteriano de uso vaginal.

III. CARACTERÍSTICAS FISICO-QUÍMICAS Los genéricos ketoconazol y clindamicina, componentes de Femisan*, tienen las siguientes características: Ketoconazol es un quimioterápico derivado de imidazol que tiene como característica la presencia de un anillo dioxolano, fue desarrollado en 1970, el ketoconazol se presenta como un polvo blanco o ligeramente amarillo; es soluble en cloroformo, metanol, ácido clorhídrico diluído; es casi insoluble en agua. Su peso molecular es 531.44. La fórmula condensada es C26H28Cl2N4O4 y su fórmula desarrollada es la siguiente:(1)

Clindamicina. La lincomicina químicamente es un tioazúcar (contiene azufre), constituido por dos porciones unidas por un puente de amida, el ácido 4propilhígrico (derivado de la pirrolidina) y la metiltiolincosamidina, que es un azúcar que contiene azufre. La clindamicina es un antibiótico semisintético que se diferencia de la lincomicina por el reemplazo del hidroxilo en posición 7 de la fracción azúcar, por un átomo de cloro, con inversión de la configuración en el carbono de la posición 7.(2,3)

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La clindamicina es un polvo blanco cristalino, inoloro, de sabor amargo, muy estable al calor y a las variaciones de pH; es altamente soluble en agua, ligeramente soluble en alcohol deshidratado, es poco soluble en acetona y prácticamente insoluble en cloroformo, benceno y éter. Como fosfato de clindamicina tiene un peso molecular de 504.96 y un pH de 3.5 a 4.5; su fórmula condensada es C18H34ClN2O8PS y la fórmula desarrollada es la siguiente:(2-4)

IV. ESTUDIOS PRECLÍNICOS A) ESTUDIOS IN VITRO El ketoconazol posee acciones fungistáticas y fungicidas sobre hongos que producen las micosis superficiales y profundas. De las primeras destaca su acción contra Cándida albicans. Las concentraciones inhibitorias mínimas son variables y dependen del medio de cultivo, número y especies de hongos, temperatura, duración de la incubación y varían aproximadamente de 0.1 a 50 µg/ml.(2) Para Candida Albicans, la C.I.M. es de 1 a 16 µg/mL, para Candida Tropicalis y Candida parapsilosis es de 0.125 a 16 µg/mL. Para Aspergillus flavus de 1 a 15 µg/mL. Paracoccidioides brasiliensis de 0.002 a 0.1 µg/mL, Blastomyces dermatitides 0.1 a 2µg/mL La Clindamicina es activa in vitro e in vivo; dicha acción es principalmente bactericida, existiendo poca diferencia en la concentración que provoca un efecto bacteriostático. In vitro, las concentraciones de clindamicina de 0.04-0.4 µg/mL inhiben a la mayoría de las cepas susceptibles de Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium diphtheriae y Actinomyces. La concentración inhibitoria mínima para la mayoría de las bacterias anaerobias y microaereofílicas es 0.1-4 µg/mL.(3) Craig y Gudmundsson en 1986 demostraron que la clindamicina posee un efecto postantibiótico sobre algunos patógenos, entre los que se encuentran Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae.(4-7) Monografía Médica Femisan* Tabletas 3D, 6D y Crema

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B) ESTUDIOS IN VIVO 1. ESTUDIOS EN ANIMALES In vivo, el Ketoconazol es eficaz para la candidiasis vaginal en la rata, con supervivencia y curación de los animales.

2. TOXICOLOGÍA ANIMAL La toxicidad del ketoconazol por vía vaginal es irrelevante, ya que el fármaco no tiene una absorción significativa, siendo prácticamente nula. La dosis letal 50 por vía bucal es de alrededor de 500 mg/kg en el ratón y el cobayo. Los estudios in vitro utilizando ketoconazol en sistemas microbianos (Test de Ames), no han mostrado que el fármaco sea mutagénico. Además, no hay evidencia de mutagenicidad en alguna etapa del desarrollo de células germinales, en pruebas de mutagenicidad letal en ratones que reciben dosis tan altas como 80 mg/kg (10 veces la dosis máxima oral para humanos). En estudios a largo plazo con ratas y ratones, el ketoconazol no ha mostrado ser carcinogénico. Por vía sistémica, esta dosis ha mostrado ser embriotóxica en ratas, cuando se administra el medicamento durante el primer trimestre de la gestación, y ha producido distocias en ratas cuando se administra durante el tercer trimestre. Los estudios de reproducción en ratas y ratones, usando clindamicina por vía subcutánea y oral, en dosis diaria de 100-600 mg/kg, no han revelado alteraciones en la fertilidad y efectos lesivos al feto.

V. FARMACOLOGÍA EN HUMANOS (FARMACOLOGÍA CLÍNICA) A) FARMACOCINÉTICA 1. ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN El ketoconazol aplicado localmente por vía vaginal presenta una absorción sistémica prácticamente nula. Con la administración intravaginal de tabletas u óvulos de 400 mg de ketoconazol en mujeres sanas, se alcanza una concentración plasmática pico que varía desde lo indetectable hasta 20.7 ng/mL.(3) La información farmacocinética disponible del fosfato de clindamicina aplicado tópicamente, indica que la tasa de absorción sistémica es muy pobre, con la Monografía Médica Femisan* Tabletas 3D, 6D y Crema

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aplicación vaginal su absorción es del 5% rango de 0.6 al 11% y sus concentraciones en suero son de 18 a 25 ng por ml.(3)

2. METABOLISMO Y EXCRECIÓN Debido a que el ketoconazol aplicado por vía vaginal prácticamente no alcanza la circulación sanguínea, no sufre biotransformación y es eliminado por los mecanismos de autodepuración de la vagina. La clindamicina aplicada por vía vaginal es eliminada por los mecanismos de autodepuración de la vagina.

B) FARMACODINAMIA Y MECANISMO DE ACCIÓN 1. FARMACODINAMIA La acción farmacológica esencial de Femisan* es la antimicótica (ketoconazol), y antimicrobiana (clindamicina).

a) ACTIVIDAD ANTIFÚNGICA Actúa contra blastomyces (B. dermatitidis), histoplasmosis, coccidioidomicosis, Criptococcus neoformans, Epidermophyton floccosum, histoplasma capsulatum, Malassezia furfur, Microsporum canis, M. Gypseum, Trichophyton mentagofites, T. rubrum, T. tonsurans, paracoccidioidomicosis, Aspergillus F., Nocardia, Petrellidum B., C. albicans, C. tropicalis y C. parapsilosis; así mismo actúa contra bacterias como el staphylococcus aureus, S. epidermidis, enterococci, y algunos protozoarios como la Leishmania.(1)

b) ACCIÓN ANTIMICROBIANA El espectro antimicrobiano de la clindamicina abarca la mayoría de los cocos grampositivos aerobios incluyendo al Staphylococcus aureus (incluido el resistente a otros antibióticos como la penicilina, tetraciclinas, cloranfenicol y eritromicina), el Streptococcus pyogenes o estreptococo beta hemolítico, el Streptococcus viridans o estreptococo alfa hemolítico y el Streptococcus pneumoniae. Es activa contra la mayoría de los microorganismos anaeróbicos y microaerofílicos gramnegativos y grampositivos incluyendo Actinomyces, Bacteroides fragilis y Bacteroides melaninogenicus, Mobiluncus spp., Eubacterium, Fusobacterium, Propionibacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae y Mycoplasma. Algunas cepas de Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae pueden ser inhibidos por la clindamicina.(2,3,8) El Streptococcus faecalis es poco sensible. En general no son susceptibles las bacterias gramnegativas salvo la Escherichia coli o colibacilos entéricos. Por otra Monografía Médica Femisan* Tabletas 3D, 6D y Crema

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parte, los hongos, rickettsias y virus no son sensibles, pero el Actinomyces israeli es susceptible.

2. MECANISMO DE ACCIÓN El ketoconazol produce su acción deletérea sobre los hongos por modificaciones de membrana celular, con distorsión de la forma de las células, aumento de la permeabilidad de aquélla, con escape de los elementos vitales, lo que trae aparejado trastornos del metabolismo y necrosis celular de los hongos, como ha sido demostrado in vitro. Se ha demostrado que la unión del ketoconazol con la membrana celular de los hongos se efectúa con los esteroles de la misma. El ketoconazol inhibe las enzimas citocrómicas P-450 en los hongos y evita la conversión de lanosterol a ergosterol en la membrana de las células micóticas. Esto incrementa ampliamente la permeabilidad y destrucción de la membrana celular del hongo. A un nivel molecular, uno de los átomos de nitrógeno del anillo imidazol se une a la enzima P-450 del hongo (lanosterol 14 Alfa-desmetilasa), interrumpiendo el paso de lanosterol a ergosterol. En adición, puede inhibir a las enzimas citocromo-c-oxidasa y peroxidasa.(1,9) Por otro lado, in vitro, concentraciones bajas de ketoconazol (0.01 µg/ml) evitan que la Cándida albicans forme seudohifas, y este efecto aumenta la fagocitosis del hongo por los polimorfonucleares ya que estos fagocitan más fácilmente las células en fase de levadura que en fase micelial.(1,9,10) El fosfato de clindamicina es inactivo hasta que se hidroliza para dar lugar a clindamicina libre; las fosfatasas de la piel y mucosas rápidamente hidrolizan al fármaco después de su aplicación en esos sitios. La clindamicina actúa sobre las bacterias inhibiendo la síntesis proteica; para ello, se une a la subunidad 50S de los ribosomas y actúa en dos formas: • Impide la unión del complejo aminoácido-RNA de transferencia al ribosoma (semejante al cloranfenicol). • Inhibe el mecanismo de translocación (al igual que los macrólidos), paso normalmente necesario para la formación de la cadena polipeptídica al dejar libre cada vez el lugar del ribosoma donde ha de unirse un nuevo aminoácido.(3,5)

VI. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y EFICACIA CLÍNICA Femisan* esta indicado en vagintis por candida, vaginosis bacteriana (Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp, Bacteroides fragilis, vaginitis mixta (bacteriana y candidiásica).(1-3,9,11)

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El ketoconazol ha demostrado su eficacia en el tratamiento de las infecciones por Cándida albicans, localizadas en vagina, ya sea con la terapia tópica vaginal o por vía oral.(9,12) Gerhard en 90 pacientes con candidiasis vaginal las dividió en tres grupos que recibieron: el primero 400 mg de ketoconazol, el segundo 800 mg y el tercero placebo, todos por via vaginal en una sola dosis, encontrando curación en el grupo de placebo 43%, en el grupo de 400 mg 60% y en el grupo de 800 mg 76%.(13) Ene(14) en 80 pacientes sanas las dividió en 4 grupos: al primero le administró Ketoconazol oral 400 mg, al segundo 400 mg por via vaginal, a un tercero 800 mg por via vaginal y un cuarto le administró 1200 mg tambien por via vaginal en dosis únicas, no encontrando eventos adversos, ni sistémicos ni locales, además no encontró datos de absorción sistémica negligibles. La clindamicina también ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la vaginosis bacteriana, tanto por vía sistémica como tópica vaginal.(11,15) En un estudio(15) multicéntrico doble ciego comparando con placebo, con aplicación de clindamicina crema vaginal al 2% durante 7 días, se encontró que el 66% del grupo al que se le administró la clindamicina resolvió la vulvovaginitis y en el grupo de placebo un 34%. La presencia de parto prematuro fue similar en ambos grupos pero la infección transparto fue de 11% con el grupo de clindamicina y 18% con el placebo. McCormack(16) compara la efectividad de Clindamicina al 2% crema vaginal vs triple sulfonamidas también en crema vaginal, en el tratamiento de vaginosis bacteriana durante 7 días. Setenta y nueve pacientes recibieron crema de clindamicina y 79 triple sulfonamidas en crema vaginal, encontrando curación clínica en el 69.6% de las 79 pacientes vs 41.8 % de clindamicina y triple sulfas respectivamente. Concluyen los autores que clindamicina al 2% crema vaginal es más efectiva que la crema con triple sulfas. Mikamo(17) compara la clindamicina oral 450 mg 3 veces al día por 7 días vs clindamicina crema vaginal al 2% también por 7 días, en 2 grupos de 50 pacientes cada uno, no encontrando diferencia significativa en la eficacia pero se obtuvieron más eventos adversos con el uso oral (4 con trastornos gastrointestinales, uno con elevación de transaminasas, 3 con irritación vulvovaginal) que con el vaginal (uno con irritación vulvovaginal). Stein(18) en un estudio comparativo de clindamicina crema vaginal al 2% vs crema vaginal de placebo, a 134 pacientes con vaginosis bacteriana las dividió en 2 grupos, 65 con clindamicina y 69 con placebo, ambos durante 7 días. En el grupo clindamicina 77% se curaron clínicamente contra 25% del grupo placebo, microbiológicamente hubo curación en 91% del grupo clindamicina contra 29% Monografía Médica Femisan* Tabletas 3D, 6D y Crema

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del grupo placebo, los eventos adversos reportados fueron mínimos y similares en ambos grupos. Fischbach y colaboradores(11) analizaron la eficacia de la clindamicina por vía tópica vaginal, comparada contra metronidazol por vía oral en el tratamiento de la vaginosis bacteriana. Realizaron un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, en 407 pacientes de tres diferentes países (Alemania, Austria y Suiza), dividas en dos grupos. El primer grupo recibió clindamicina por vía tópica vaginal una vez al día (al acostarse) por 7 días y cápsulas de placebo, mientras que el segundo grupo fue tratado con metronidazol, 250 mg dos veces al día durante 7 días, y placebo por vía tópica vaginal. El análisis del estudio demostró que no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento. La curación fue de 83% en el grupo clindamicina y 78% en el grupo metronidazol, concluyendo que el metronidazol oral y la clindamicina tópica vaginal tienen similar eficacia en el tratamiento de la vaginosis bacteriana. Nyirjesy(19) en un estudio compara la efectividad de clindamicina vaginal y de metronidazol en 55 pacientes con presencia de Mobiluncus, utilizó clindamicina vaginal en crema en una sóla dosis o metronidazol gel vaginal, encontrando curación en el 45% del grupo clindamicina contra 20% del grupo metronidazol. Lamont(20) estudió la eficacia de clindamicina crema vaginal al 2% durante 3 días comparado con placebo en 404 pacientes embarazadas con vulvovagintis. Se tomaron en cuenta los criterios de Amsel para su valoración. Resultados en el grupo clindamicina usando las 5 características de los criterios hubo curación en el 70.8% vs 12% de placebo. Los autores concluyen que el tratamiento con crema vaginal de clindamicina por 3 días es mucho más efectivo que el placebo y es bien tolerado por la madre. Sobel(21) compara la efectividad de clindamicina óvulos vaginales por 3 días vs clindamicina vaginal crema durante 7 días, divididos en dos grupos, el de óvulos con 204 pacientes y el de crema con 180 pacientes. Encontrando la misma eficacia y tolerabilidad con los dos esquemas. Ahmed(22) a un grupo de pacientes con vaginosis bacteriana las dividió en dos grupos, el primero con 107 pacientes recibieron clindamicina crema vaginal al 2% por 3 días y un segundo grupo de 114 pacientes que recibieron crema vaginal de placebo también por 3 días, encontrando en los resultados una diferencia significativa entre crema vaginal con clindamicina y crema vaginal con placebo, encontrando curación del 75 % con clindamicina y 13 % con placebo. Pavoneen(23) compara el uso de clindamicina 100 mg óvulos vaginales durante tres días en 200 pacientes contra el uso de metronidazol oral durante siete días en 196 pacientes, obteniendo resultados similares.

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En un estudio practicado en 81 pacientes comparando el uso de la asociación de ketoconazol 400 mg más clindamicina 100 mg por seis días vs ketoconazol 800 mg más clindamicina 100 mg por tres días más tres días de placebo en estudio doble ciego, se observaron los mismos resultados en curación clínica de 87.8% en el primer grupo y de 85% en el segundo grupo, sin ser la diferencia estadísticamente significativa. En cuanto a curación microbiológica, 85% en el primer grupo y 80% en el segundo grupo, también sin ser la diferencia estadísticamente significativa, demostrando que con la asociación de 800 mg más 100 mg es más rápida la acción. Los eventos adversos reportados fueron de carácter local y leve (prurito y ardor) en 5 pacientes (6.17%), siendo similar en ambos grupos.(24) Hernández Bueno(25) en estudio multicéntrico encuestó a 1,198 ginecólogos para identificar diversos esquemas terapéuticos en el manejo de vaginitis mixtas candidiasica y bacteriana. Encontrando que los esquemas más utilizados fueron la combinación de ketoconazol y clindamicina y la de Metronidazol más nistatina; concluyendo que más del 90% de los médicos entrevistados prescriben la combinación de clindamicina-ketoconazol como tratamiento de elección para la vaginitis mixta.

VII. EFICACIA COMPARATIVA Gomez Bravo(26) en un estudio con 70 pacientes donde compara la eficacia de la combinación clindamicina 100 mg más ketoconazol 400 mg en tabletas vaginales vs metronidazol 500 mg más nistatina 100,000 UI en óvulos vaginales, ambos una aplicación diaria por 6 días se obtuvieron los siguientes resultados: curación microbiológica 76.47% con el grupo KC y de 67.85% en el grupo MN. Curación clínica 72.72% para el grupo KC y 66.6% para el grupo MN. No se encontraron eventos adversos en ninguno de los dos grupos. Castillo(27) en un estudio doble ciego con 105 pacientes cursando el tercer trimestre de embarazo con vulvovaginitis por candida y vaginosis bacteriana confirmado con frotis y cultivo de exudado vaginal, se dividieron en 2 grupos, a uno se le administró la combinación de ketoconazol 400 mg más clindamicina 100 mg tabletas vaginales, una por la noche durante 6 días, y un segundo grupo se le administró clindamicina por vía oral 300 mg cada 12 hrs por 6 días, siendo el objetivo la prevención de ruptura de membranas. Resultados: en el grupo KC tabletas vaginales no se presentó ningún caso de ruptura prematura de membranas y en el grupo Clindamicina oral se presentó un caso. No se presentaron eventos adversos en ninguno de los dos grupos. La presecia de levaduras en el frotis final, fue negativo en el grupo KC en el 92.3%, y en el grupo clindamicina oral 76.9% respectivamente.

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VIII. REACCIONES ADVERSAS (EFECTOS ADVERSOS) Femisan* puede producir reacciones adversas en personas susceptibles, que consisten en manifestaciones locales de tipo irritación y prurito. El fosfato de clindamicina puede producir resequedad de la mucosa vaginal. El uso de clindamicina intravaginal puede ocasionar el desarrollo de microorganismos no susceptibles, particularmente levaduras. Trastornos gastrointestinales como náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea y colitis seudomembranosa han sido observados con la administración oral y parenteral de la clindamicina; se ha reportado diarrea en menos del 0.1% de 73,000 pacientes que utilizaron clindamicina por vía tópica en piel. Por vía vaginal, las posibilidades son muy remotas.

IX. CONTRAINDICACIONES Femisan* está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al Ketoconazol o a las lincosamidas (Clindamicina y lincomicina). La clindamicina por vía tópica en piel está contraindicada en pacientes con historia de enteritis regional, colitis ulcerativa o colitis asociada a antibióticos.

X. ADVERTENCIAS El uso prolongado de cualquier medicamento por vía tópica puede causar hipersensibilidad.

XI. PRECAUCIONES GENERALES El uso prolongado de cualquier medicamento por vía tópica, puede causar hipersensibilidad. Durante el embarazo debe emplearse de preferencia Femisan tabletas o la crema sin utilizar el aplicador.

A) EMBARAZO Y LACTANCIA

Estudios clínicos(27) utilizando fosfato de clindamicina por vía intravaginal en mujeres en el segundo y tercer trimestre del embarazo, no han reportado efectos nocivos sobre la madre y/o el producto. Sin embargo, no existe información referente al uso de fosfato de clindamicina en el primer trimestre de la gestación, por lo que su uso dependerá de que el médico considere que los beneficios potenciales justifiquen los posibles riesgos.(3)

XII. INTERACCIONES FARMACOLÓGIAS Por vía vaginal no se ha descrito ninguna interacción. Monografía Médica Femisan* Tabletas 3D, 6D y Crema

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XIII. ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO No se han descrito.

XIV. TOXICOLOGÍA

No hay evidencias de embriotoxicidad en humanos.(1-3,9) La toxicidad de Femisan aplicado por vía vaginal es irrelevante, ya que el medicamento alcanza la circulación en mínimas proporciones.

XV. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Femisan* 6D o crema vaginal: Una tableta o un aplicador con 5 g de crema por vía vaginal profunda, una vez al día, de preferencia por la noche al acostarse, durante 6 días consecutivos. En niñas y pacientes nubiles el contenido de un aplicador untado sobre región vulvar. Femisan* 3D, aplicación de una tableta por vía vaginal profunda, una vez al día, de preferencia por la noche al acostarse, durante 3 días consecutivos.

XVI. SOBREDOSIFICACIÓN Y MANEJO No se han reportado casos de sobredosificación.

XVII. PRESENTACIÓN Y FORMULACIÓN Femisan* tabletas vaginales 6D Cada tableta contiene: Ketoconazol 400 mg Fosfato de clindamicina equivalente a 100 mg de clindamicina Excipiente c.b.p 1 tableta. Caja con 6 tabletas. Femisan* tabletas vaginales 3D Cada tableta contiene: Ketoconazol 800 mg Fosfato de clindamicina equivalente a 100 mg de clindamicina. Excipiente c.b.p 1 tableta. Caja con 3 tabletas

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Femisan* crema vaginal Cada 100 g de crema vaginal contienen: Ketoconazol 8g Fosfato de clindamicina equivalente a 2 g de clindamicina Excipiente c.b.p 100 g Cada aplicador con 5 g de crema contiene 100 mg de clindamicina y 400 mg de ketoconazol. Caja con tubo de 30 g de crema y 6 aplicadores desechables.

XVIII. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Y LEYENDAS DE PRECAUCIÓN Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. No se deje al alcance de los niños. Su venta require receta médica.

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XIX. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. American Hospital Formulary Service. 8:14.08 Anti-infective Agents Antifungals Azoles Ketoconazole. In: Gerald K.McEvoy, editor. AHFS Drug Information.Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc; 2009. 2. American Hospital Formulary Service. 8:12.28.20 Anti-infective Agents Antibacterials Miscellaneous Antibacterials Lincomycins Clindamycin. In: Gerald K.McEvoy, editor. AHFS Drug Information.Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc; 2009. 3. American Hospital Formulary Service. 84:04.04 Skin and Mucous Membrane Agents Anti-infectives Antibacterials Clindamycin Phosphate (Topical). In: Gerald K.McEvoy, editor. AHFS Drug Information.Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc; 2009. 4. Dámaso López D. Macrólidos y Lincosamidas. Antibacterianos.Madrid, España: Impresión A.T; 1990. p. 375-416. 5. Litter M. Clindamicina. In: Manuel Litter, editor. Farmacología Clínica y Experimental. 7 ed. El Ateneo; 1986. p.1511-4. 6. Heizmann WR., Schmid R., Heilmann F., et al. Association experiments with aerobic and anaerobic pathogens: a model of in-vitro susceptibility testing in mixed infections. Activity of enoxacin, clindamycin, and metronidazole. Infection 1989;17(3):160-4. 7. Sande MA., Mandell GL. Antimicrobial Agents Clindamycin. In: Alfred Goodman Gilman, editor. The Pharmacological Basis ofTherapeutics. 8 ed. Pergamon Press; 1990. p. 1135-7. 8. LeFrock JL., Molavi A., Prince RA. Clindamycin. In: Angela M.Ristuccia, Burke A.Cunha, editors. Antimicrobial Therapy. Raven Press; 1984. p 235-47. 9. Heel RC., Brogden RN., Carmine A., et al. Ketoconazole: a review of its therapeutic efficacy in superficial and systemic fungal infections. Drugs 1982;23(1-2):1-36. 10. Litter M. Ketoconazol. In: Manuel Litter, editor. Farmacología Clínica y Experimental. 7 ed. El Ateneo; 1986. p. 1638-40. 11. Fischbach F., Petersen EE., Weissenbacher ER., et al. Efficacy of clindamycin vaginal cream versus oral metronidazole in the treatment of bacterial vaginosis. Obstet Gynecol 1993;82(3):405-10. 12. Lyman Caron A., Walsh Thomas J. Systemically administered Antifungal agents. Rev Drugs 44[1], 9-35. 1992. Ref Type: Journal (Full) 13. Gerhard I., Ohlhorst D., Eggert-Kruse W., et al. [Topical one-time therapy with ketoconazole: a double-blind randomized study in vaginal mycosis]. Mycoses 1989;32(5):253-65. 14. Ene MD., Williamson PJ., Daneshmend TK., et al. Systemic absorption of ketoconazole from vaginal pessaries. Br J Clin Pharmacol 1984;17(2):173-5. 15. Kekki M., Kurki T., Pelkonen J., et al. Vaginal clindamycin in preventing preterm birth and peripartal infections in asymptomatic women with bacterial vaginosis: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol 2001;97(5 Pt 1):6438. Monografía Médica Femisan* Tabletas 3D, 6D y Crema

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