XVIII Congreso Español de Medicina Perinatal

Necesidades de yodo en la época perinatal S. Ares Segura, G. Morreale de Escobara, J. Quero Jiménezb a

Pediatra. Madrid. Instituto de Investigaciones Biomédicas. CSIC. Madrid. bJefe de Servicio de Neonatología. Hospital Infantil La Paz. Madrid INTRODUCCIÓN Las hormonas tiroideas tiroxina (T4) y 3,5,3'-triiodotironina (T3), son necesarias para un crecimiento y maduración del sistema nervioso central, así como en la maduración ósea, pulmonar y cardíaca durante de la vida fetal y neonatal(1,2,3,4). Durante la primera mitad del embarazo las hormonas tiroideas en el feto son predominantemente de origen materno y la tiroxina materna es la fuente más importante de T3 para el cerebro del feto, durante el período de neurogénesis(3). La aportación materna de hormonas tiroideas no se interrumpe con el comienzo de la actividad tiroidea del feto, sino que sigue hasta el nacimiento (la aportación materna de T4 representa el 20% de la hormona que se encuentra en los tejidos del recién nacido)(5,6). La secreción de hormonas yodadas por el tiroides fetal comienza a la mitad de la gestación cuando comienza a madurar el eje hipotálamo-hipófisis(7,8). En los últimos años se ha medido las concentraciones de hormonas tiroideas y la TSH en suero de fetos intraútero por cordocentesis(9,10). Los niños prematuros presentan concentraciones hormonales bajas de T4 y T4 libre(11,12), y el grado de hipotiroxinemia es mayor cuanto menor es la edad gestacional(13,14). Esto ocurre durante un período muy importante del desarrollo cerebral. Durante años se ha considerado que la hipotiroxinemia asociada a la prematuridad era una circunstancia «fisiológica y transitoria» como consecuencia de la inmadurez del eje hipotálamo-hipofisario-tiroides. Pero varios estudios recientes han demostrado que las bajas concentraciones de hormonas tiroideas se correlacionan directamente con un peor desarrollo psicomotor en los niños prematuros(15-19) se asociaban directamente al grado de hipotiroxinemia y su duración. La hipotiroxinemia durante el período neonatal es una causa importante de problemas en el desarrollo neurológico y de la aparición de parálisis cerebral a largo plazo(19). El yodo es un oligoelemento esencial para la síntesis de hormonas tiroideas. La deficiencia de yodo produce una variedad de trastornos ampliamente estudiados. En el mundo, la causa mayor de hipotiroxinemia es la deficiencia de yodo, la cual está reconocida como la causa más importante de retraso mental y de parálisis cerebral prevenible(20,21). La gravedad del daño en el sistema nervioso central no sólo está relacionada con la deficiencia nutricional de yodo, sino también con la fase del desarrollo durante la cual se produce. La más grave se produce cuando esta deficiencia de yodo aparece durante los dos primeros trimestres de la gestación. El yodo ingerido por la madre debe se suficiente para la síntesis de las hormonas tiroideas para sus necesidades propias y las del feto en desarrollo, además de aportar suficiente yodo para acumular yodo en el tiroides fetal para la síntesis de hormonas por el feto y posteriormente para suplir las necesidades del neonato. Un aporte inadecuado de yodo a la madre es especialmente peligroso en el caso de los niños que nacen prematuramente, los cuales se ven privados del aporte materno de hormonas y de yodo, antes de que su tiroides haya podido almacenar suficiente yodo como lo hubiera hecho de haber nacido a término. Alrededor del 20% de la población mundial se encuentra en situación de riesgo, y la mayoría se encuentran en países en vías de desarrollo, aunque existen áreas con deficiencia leve o moderada en países industrializados. La magnitud de este problema y la faci42

lidad con la que se puede corregir, llevó a la Organización Mundial de la Salud en su 43 reunión anual(22) a proponer la urgente eliminación de la deficiencia de yodo en el mundo para el año 2000. Las Naciones Unidas reunidas en la Cumbre de la Infancia en 1990, firmaron una declaración que comenzaba con un llamamiento universal para dar a cada niño un futuro mejor «el desarrollo de la salud infantil y su nutrición es nuestra primera tarea»(23) y se puede afirmar como derecho humano básico de la infancia que «todo niño tiene el derecho a una cantidad suficiente de yodo en su dieta» y «toda madre debe tener una nutrición suficiente de yodo para evitar que el niño tenga un desarrollo mental afectado por una carencia de este micronutriente esencial». La suficiente ingestión de yodo materna también asegura que la madre aporte cantidades adecuadas de yodo a través de la leche durante la lactancia y, por lo tanto, «la lactancia materna es la mayor fuente de yodo para el niño y se debe promocionar la lactancia materna exclusiva hasta los 4-6 meses de vida»(23). Pero el neonato puede encontrarse en una situación de deficiencia de yodo si la lactancia materna no es posible como ocurre en la mayoría de los niños que nacen prematuramente. La ingestión de yodo de los niños recién nacidos depende del contenido de yodo de la leche materna o de la fórmula para su alimentación. La cantidad mínima de yodo recomendada (RDA) en 1989 por la Academia de Ciencias Americana(24), la Academia Americana de Pediatría(25) y la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica ESPGAN(26,27) era de 40 µg para niños de 0-6 meses, aumentando posteriormente con la edad (tabla 1). Para alcanzar estas recomendaciones, la Academia Americana de Pediatría y la ESPGAN establecieron que el contenido de yodo mínimo para las fórmulas infantiles fuera de 5 µg I/100 kcal, equivalente a 3,5 µg/dl y que el de las fórmulas infantiles para prematuros fuera de 7 µg I/dl(25,26,27,28). Los niños prematuros tendrían que ingerir más de 500 ml de fórmula al día para alcanzar las recomendaciones de 40 µg I(29,30). El metabolismo de los niños prematuros presenta unas características especiales comparados con los niños a término. Delange et al(31) encontraron que la excreción urinaria de yodo en los niños prematuros es 1,5 veces mayor que en los neonatos a término, y TABLA 1. INGESTAS MÍNIMAS DE YODO, RECOMENDADAS ANTES DE 1992 Y A PARTIR DE 1992 Grupo

Edad

A: µg de I /día Antes de 1992

B: µg de I /día Desde 1992

0-5 meses 6-12 meses 1-3 años 4-6 años 7-10 años

35-40 50 70 90 120

90 90 90 90 120

150 175 200

150 230 * 260 *

> 30 µg/kg/día

Prematuros Niños

Adultos Mujeres embarazadas Mujeres lactantes

A: RDA de Academia Americana de Ciencias, Academia Americana de Pediatría y ESPGAN. B: RDA por ICCIDD (International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders) en 1992. * Recientemente (después de 1992) ha elevado a 200-300 µg/día las recomendaciones para embarazadas.

Ponencia neonatal: el tiroides perinatal

que, por lo tanto, los niños prematuros se encuentran frecuentemente en balance negativo de yodo. Como consecuencia, necesitan más yodo para construir sus depósitos intratiroideos. Delange(31,32) propuso que para alcanzar la situación de balance de yodo positivo, los niños prematuros necesitarían un mínimo de 30 µg I/kg /día, los niños a término (15 µg I/kg/día), y correspondería a una RDA de 90 µg/día. Teniendo en cuenta esto estudios, las recomendaciones fueron revisadas en 1992 por el Comité Internacional para el Control de los Trastornos producidos por la Deficiencia de Yodo (ICCIDD)(32) (tabla 1). El consenso fue que las fórmulas para niños prematuros contengan 20 µg I/dl, y las fórmulas de inicio 10 µg I/dl(32). Estas recomendaciones están por debajo del límite máximo de contenido de yodo para las fórmulas infantiles establecido por Fisher como la máxima ingestión de yodo compatible con una función tiroidea normal en neonatos a término y prematuros (100 µg/kg/día)(33). A continuación se exponen los datos de un estudio que se realizó para valorar el contenido de yodo de las fórmulas artificiales para la alimentación infantil, y valorar la ingestión de yodo y la función tiroidea de los neonatos a término y los neonatos prematuros durante los primeros meses de vida(29,34,35,36). PACIENTES Y MÉTODOS Incluimos en el estudio 115 niños prematuros (semanas 27 y 36 de gestación con pesos de 900-4.200 g) y 28 niños sanos a término nacidos en el Servicio de Neonatología del Hospital La Paz de Madrid(29). Durante el período de estudio, no se utilizaron antisépticos tópicos con yodo. Los niños que habían sido expuestos a exámenes radiológicos o quirúrgicos con compuestos yodados fueron excluidos. En cada caso se recogió una muestra de leche materna, fórmula, y orina de 24 horas. Se recogieron muestras de sangre para la determinación de hormonas tiroideas (T4, T4 libre, T3) y de TSH y tiroglobulina (se determinaron por RIA e IRMA). La concentración de yodo en las muestras de leche materna y fórmulas infantiles se determinó con el método modificado de Benotti y Benotti(37). Contenido de yodo en las fórmulas infantiles Para determinar cuál era el contenido real de yodo de las fórmulas utilizadas para niños prematuros y evaluar la ingestión real de yodo se realizó un estudio en España en 1992 (9 marcas y 32 preparados)(29). Se evaluaron 71 muestras de leche de madres de niños prematuros y 13 madres de niños a término. La concentración media de la leche de las madres fue de 10,0 ± 1,0 µg I/dl. Posteriormente se analizaron las fórmulas infantiles españolas en 1998 (13 marcas comerciales y 68 preparados). La figura 1 muestra las concentraciones medias de las fórmulas analizadas comparadas entre sí en 1992 y 1998, y comparadas con el contenido mínimo recomendado(29). Ingestión de yodo en los niños a término y prematuros: la ingesta de yodo de los recién nacidos está directamente relacionada con el contenido de yodo de las fórmulas infantiles y con el volumen ingerido diariamente. El volumen está directamente relacionado con el peso y la madurez del neonato (figura 2 panel A). La ingestión de yodo se determinó con el contenido de yodo en leche materna y fórmulas y el volumen de alimento que habían ingerido en 24 horas(29). El volumen de leche o fórmula ingerido en 24 horas por los niños prematuros y a término se muestra en la figura 2 los niños muy inmaduros no alcanzan el volumen de 150-200 ml/kg/día hasta que tienen 1 mes o 2.000 g de peso(30). La ingesta real de los niños prematuros no alcanzan las recomendaciones de yodo diarias hasta por lo menos los 2 meses de vida(29) (fig. 2 panel B). Como consecuencia del volumen ingerido por los niños, la

ingesta de yodo de los niños de 27-30 semanas de gestación y la de los niños con patología neonatal grave, era inferior durante la primera semana de vida (7,5 ± 1,8 µg I/día) que la de los niños sanos (16,5 ± 1,6 µg I/día). La ingesta de yodo al mes de vida era de 13,1 ± 2,2 µg I/d (27-30 semanas y enfermos) y de 19,3 ± 2,5 µg I/día en sanos y de 25,1 ± 2,8 µg I/día en niños a término. Por lo tanto el volumen de alimento que pueden tomar los neonatos es menor del necesario para que el aporte de yodo sea el adecuado y que ambos factores determinan que la cantidad de yodo ingerida diariamente por los neonatos a término y especialmente por los niños prematuros es menor que la cantidad mínima recomendada. Excreción urinaria de yodo: la excreción urinaria de yodo se calcula con el volumen de orina y la concentración urinaria de yodo en 24 horas. Durante la primera semana de vida, la excreción urinaria de yodo es mayor en los niños de 27-30 semanas que en semanas posteriores. Estos niños excretan 1,5 veces más yodo que los niños más maduros y los niños sanos, independientemente de su ingesta de yodo(29,35). En la figura 3 se compara la excreción urinaria con la ingesta de yodo, para los niños prematuros y los niños a término. Balance de yodo: el balance de yodo diario se define como la diferencia entre la ingesta de yodo y la excreción de yodo. La mayoría de los niños prematuros de 27-30 semanas de gestación se encuentran en balance negativo durante la primera semana de vida. En la figura 4 se observa que el balance de yodo negativo es transitorio, y que el balance se hace positivo a medida que aumenta la edad y la maduración. Muchos de los niños de 31-36 semanas que presentaban patología neonatal y de los niños de bajo peso para la edad gestacional, excretaban más yodo en orina que los niños sin patología de la misma edad gestacional a pesar de que la ingesta de yodo era similar en ambos grupos. Estos datos sugieren que los niños prematuros en balance negativo son «incapaces de retener» el yodo que ingieren, y durante los primeros días de vida, un aumento de la ingesta de yodo puede no corregir el balance negativo. La mayoría de los niños de 31-36 semanas de edad gestacional sin patología y los niños a término se encuentran en balance positivo de yodo, y este balance aumenta cuanto mayor es la ingesta de yodo independientemente de la edad gestacional. El yodo «retenido» aumenta desde el 40% del yodo ingerido, en prematuros de 30 semanas, hasta el 80% del ingerido, en el recién nacido a término. El balance de yodo frente a la ingesta de yodo se exponen en la figura 5, panel izquierdo. En el panel derecho de la figura 5 se presenta el balance de yodo como el porcentaje de la ingesta de yodo. Como se observa, la capacidad de «retener» el yodo ingerido no es constante y aumenta con la ingesta, la edad y la maduración. Parámetros de función tiroidea: los parámetros de función tiroidea de niños prematuros son inferiores a los de niños a término incluso en niños que presentaron una ingesta de yodo similar en ambos grupos. Los datos indican que la ingesta de yodo está directamente correlacionada con la edad posmenstrual, pero con independencia de la edad, está directamente relacionada con las concentraciones hormonales. Los niños con ingestas menores de 40 µg I/día presentaban concentraciones de T4 libre y T3, así como concentraciones elevadas de Tg y TSH, respecto a los niños de la misma edad con ingestas de yodo por encima de las RDA (fig. 6)(35). Comparación entre los niños prematuros y los fetos intraútero: Hemos comparado los parámetros de función tiroidea de los niños prematuros con los de los obtenidos en fetos intraútero por cordocentesis(10). Las concentraciones de la T4 libre de los niños nacidos prematuramente está por debajo del intervalo de confianza del 95% de los valores de los fetos de la misma edad gestacional. No se trata de que los prematuros sean hipotiroxinémicos con respec43

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FÓRMULAS DE CONTINUACIÓN

FÓRMULAS DE INICIO Enerlet 1 Almiron 1 NADO 1 Nidina 1 Nativa 1 Blemil 1 Aptamil 1 Bledina 1 Puleva 1 Pascual 1 Adapta 1 Nogamil 1 Hero 1 Dorlat 1 Nutriben Natal Enfalac 1 Milumil 1 Auxolac 1 Miltina 1

Enerlet 2 Nativa 2 Nutriben cont Almiron 2 Nidina 2 NADO 2 Auxolac 2 Puleva 2 Similac 2 Aptamil 2 Nogamil 2 Hero 2 Pascual 2 Miltina 2 Adapta 2 Blemil 2 Enfalac 2 Milumil 2 0

5

10

15

20

0

25

FÓRMULAS PARA PREMATUROS

10

15

20

25

20

25

FÓRMULAS ESPECIALES Almiron sin L Nogamil soja Almiron AR Nutriben soja O-Lac Aptamil HA Miltina S Modar Mix Puleva L Modar digest Enfamil AR Nutramigen Miltina HA Nogamil sin lac Enfalac LS Blemil AR Pregestimil DAMIRA Peptinaut AI 110

NEONATAL

Alprem

Preaptamil

Bleviprem

Adapta Prem

Pregomin

Prenogamil 0 5 10 Contenido de yodo en 1992 Contenido de yodo en 1998

5

15

20

25

0

5

10

15

Figura 1. Contenido de yodo medio de las fórmulas analizadas individualmente en 1992 y 1998. Se incluyen los nombres comerciales de cada preparado. Las líneas discontinuas con flechas en ambos extremos indican las recomendaciones actuales.

to a los neonatos a término, sino que lo son con respecto a la T4 libre que hubiesen tenido de seguir desarrollándose in útero. Esto se ilustra en la figura 7, en la que se superponen las concentraciones de T4 libre y TSH de los prematuros estudiados por Ares et al(35) los datos de fetos de la misma edad gestacional. Las concentraciones de TSH del feto in utero son más altas que las de recién nacidos a término, y que las del adulto. Las concentraciones de TSH del prematuro son mucho más bajas que las de fetos de la misma edad gestacional. Es muy probable que estas concentraciones altas de TSH in utero son necesarias para la plena maduración funcional del tiroides fetal. Se han detectado receptores de TSH en el cerebro y en los pulmones. Hipotiroxinemia de los niños prematuros, deficiencia de yodo y su papel en el desarrollo cerebral La frecuencia de hipotiroidismo congénito es de aproximadamente 1 en 3000 nacidos vivos. Pero la prematuridad es mucho más 44

frecuente, y va en aumento el número de prematuros nacidos con menos de 27 semanas de gestación. El posterior desarrollo neurológico, motor y mental, sobre todo en el caso de los grandes prematuros, puede presentar problemas importantes hasta en el 50 % de ellos(38,39). Estos resultados están estrechamente relacionados con la reciente demostración(40) de que muchos prematuros, estudiados a los 8 años de edad, tienen reducido el volumen de determinados núcleos cerebrales. Nos parece muy interesante que muchos de éstos coinciden con núcleos cerebrales cuya función está afectada en el cretinismo neurológico, de la misma forma que son semejantes muchas de las manifestaciones clínicas encontradas en los grandes prematuros y las descritas en habitantes de áreas de deficiencia de yodo. En varios estudios se ha descrito que los prematuros con concentraciones más bajas de hormonas tiroideas tienen un peor desarrollo psicomotor que el de prematuros con concentraciones más parecidas a las de neonatos a término(15-19). Reuss et al(19) en

Ponencia neonatal: el tiroides perinatal

Volumen de fórmula

Ingesta de yodo

250

100 A

B 80

150

60 µg I/día

mL/kg

200

100

40

50

20

0

0 28

30

32

34

36

38

40

42

44

46

28

30

32

34

36

38

40

42

44

46

Edad posmenstrual (semanas) Niños a término

Niños prematuros

Figura 2. panel A: Volumen medio de fórmula ingerida en función del peso en los niños prematuros y en los niños a término. La zona punteada corresponde al volumen de 150-200 ml/kg recomendado para los neonatos. panel B: La media (± ES) de ingesta de yodo diaria en los niños prematuros y a término en función de su edad. La banda punteada corresponde a la mínima ingesta recomendada desde 1992 de 30 mg/kg/día.

Ingesta

Balance de yodo en niños de 27-30 semanas de gestación

Prematuros +40

Término

+30

Prematuros Balance de yodo (µµg/día)

Excreción Término 100

80

+

+20 +10 0 –10

µg I/día

60 –20 5 40

15

30 45 Edad posnatal (días)

60

120

Figura 4. Se presenta los balances medios (± ES) de los niños de 27-30 semanas de gestación a diferentes edades posnatales. El balance de yodo es negativo durante la primera semana de vida, y se va haciendo positivo con la edad.

20

0 28

30

32

34

36 38 40 Edad posmenstrual (semanas)

42

44

46

Figura 3. Se presentan los datos de la ingesta y la excreción media (± ES) de los niños prematuros y a término en función de la edad posmenstrual.

un grupo de más de 400 prematuros menores de 34 semanas describieron que existe una relación entre concentraciones bajas de tiroxina, parálisis cerebral y retraso en el desarrollo psicomotor a la edad de 2 años. Después de ajustar los datos a la edad gestacional y a otras variables perinatales, se encontró un aumento 4 veces superior de parálisis cerebral y una reducción de 7 puntos en la escala de Bayley en los prematuros con hipotiroxinemia transitoria (2.6 desviaciones estándar (DE) por debajo de los valores normales en neonatos a término) en comparación con el grupo con con-

centraciones normales de tiroxina. En el estudio de Ouden et al.(18) la disfunción neurológica en niños de 5 años y el fracaso escolar en niños de 9 años se relacionaban con las concentraciones bajas de T4 libre en el período neonatal y se encontró que el riesgo de padecer minusvalías aumentaba el 30 % por cada disminución equivalente a 1 DE de las concentraciones de T4 encontradas en neonatos a término. La hipotiroxinemia del prematuro no puede ya considerarse como un episodio «fisiológico», ya que la situación fisiológica sería su desarrollo in utero, con concentraciones de T4L y TSH mucho más altas y las alteraciones de las hormonas tiroideas son más marcados cuando la ingesta de yodo es insuficiente(41). Ya se realizaron varios intentos de contrarrestar esta hipotiroxinemia mediante el tratamiento posnatal con T4, con resultados variables, posiblemente por fallos en el diseño experimental(42-45). En los últimos 10 años se han publicado estudios con administración de L-tiroxina en prematuros, valorando si dicho tratamiento 45

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Niños prematuros Niños a término Balance de yodo

+80

100

+

+60

80

% de la ingesta de yodo

µg I/día

+40

+20

0

60

40

20

–20

–40

0 0

20

40 Ingesta de yodo (µµg/día)

60

80

28

30

32

34 36 38 40 42 Edad posmenstrual (semanas)

44

46

Figura 5. Panel izquierdo: se exponen los valores individulales del balance de yodo de los niños a término y prematuros en función de la ingesta de yodo. Cuando la ingesta es similar, independientemente de la edad, no existen diferencias entre el balance en ambos grupos. Panel derecho: El balance positivo se expresa como porcentaje (media ± ES) de la ingesta de yodo, en función de la edad posmenstrual en niños prematuros y a término.

3,5

25

T3 (nmol/l)

T4 libre (pmol/l) 3,0 20

*

*

2,5

15

*

*

*

2,0 1,5

10 1,0 5

0,5 0,0

0 27-30

31-33

27-30

34-36

34-36

*

*

31-33

34-36

5

100

TSH (mU/l)

Tg (ng/ml) 80

31-33

*

*

*

4

60

3

40

2

20

1

0

0 27-30

31-33

34-36

27-30

Ingesta de yodo menor de 40 µg/día Ingesta de yodo mayor de 40 µg/día

Figura 6. Los valores medios (± ES) de las concentraciones circulantes de T4 libre, T3, TSH y Tg ajustados por análisis de covarianza a la edad gestacional, en los niños prematuros de diferentes edades gestacionales con ingestas mayores y menores de 40 µg/día. * Diferencias significativas p 30 µg I/kg desde 1992(29) hasta al los 2 meses de vida y la de los niños a término hasta al menos las 4-6 semanas de vida. Creemos que los niños prematuros están en una situación nutricional de deficiencia de yodo, la cual afecta a su función tiroidea(29,34,35,36). Los niños prematuros se consideran, por lo tanto, como un grupo de riesgo de presentar deficiencia de yodo y de sufrir las consecuencias, independientemente del estado de aporte de yodo en el resto de la población. La deficiencia de yodo es uno de los principales factores que se asocian a la hipotiroxinemia, alteraciones de los parámetros de función tiroidea, e hipotiroidismo neonatal transitorio(8,12,31,41). Se concluye que es importante evitar la deficiencia de yodo en los niños prematuros. Se debe asegurar que el aporte de yodo sea suficiente para que la glándula del niño prematuro pueda ir madurando, captando yodo y sintetizando hormonas tiroideas desde el nacimiento. También hay que tener en cuenta el volumen que puede ingerir un niño prematuro, y utilizar las fórmulas con una concentración adecuada para asegurar que la ingesta sea al menos la míni-

ma recomendada, incluso se podrían añadir suplementos de yodo si la cantidad aportada por la fórmula es insuficiente. Sin embargo, incluso cuando se corrige la deficiencia y la ingesta de yodo es la adecuada, los niños prematuros pueden presentar hipotiroxinemia durante un período importante del desarrollo cerebral. BIBLIOGRAFÍA 1. Greenberg AH, Najjar S, Blizzard RM. Effects of thyroid hormons on growth, differentiation and development. En Greep RO, Astwood DH, eds. Handbook of physiology, Section 7, Volume III, American Physiological Society, Washington DC, 1974; 377-390. 2. Legrand J. Thyroid hormone effects on growth and development In: Hennemann G, ed. Thyroid hormone metabolism. Nueva York: Marcel Dekker, 1986; 503-534. 3. Contempré B, Jauniaux E, Calvo RM, Jurkovic D, Campbell SM, Morreale de Escobar G. Detection of thyroid hormone in human embryonic cavities during the first trimester of pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 1.719-1.722. 4 Karmarkar M, Prabarkaran D, Godbole M. 5'-Monodeiodinase activity in developing human cerebral cortex. Am J Clin Nutr 1993; 57 (supl 2): 291-294. 5. Vulsma T, Gons MH, de Viljder J. Maternal-fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organification defect of thyroid agenesis. N Engl J Med 1989; 321: 13-16. 6. Calvo RM, Obregón MJ, Ruiz de Oña C, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G. Congenital hypothyroidism, as studied in rats: Crucial role of maternal thyroxine but not of 3,5,3'-triiodothyronine in the protection of the fetal brain. J Clin Invest 1990; 86: 889-899. 7. Fisher DA, Dussault JH, Sack J, Chopra IJ. Ontogenesis of pituitarythyroid function and metabolism in man, sheep and rat. Rec Progr Horm Res 1977; 33: 59-116. 8. Morreale de Escobar G, Escobar del Rey F. Thyroid physiology in útero and neonatally. In: Rubery E, Smales E, eds. Iodine prophylaxis following nuclear accidents. Oxford: Pergamon Press, 1990; 3-32. 9. Ballabio M, Nicolini, Jowett T, Ruiz de Elvira MC, Ekins RP, Rodeck CH. Maturation of thyroid function in normal human foetuses. Clin Endocrinol (Oxf) 1989; 31: 565-571.

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XVIII Congreso Español de Medicina Perinatal

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