REVISIÓN

Neuropatías dolorosas: fisiopatología y tratamiento A.J. Mimenza-Alvarado, J.C. Muñiz-Álvarez, B. Estañol-Vidal, J.F. Téllez-Zenteno, G. García-Ramos PAINFUL NEUROPATHIES: THEIR PATHOPHYSIOLOGY AND TREATMENT Summary. Aims. The purpose of this study is to review the different studies published in the literature concerning the different physiological mechanisms involved in the genesis of painful neuropathy, as well as the diagnostic options and the pharmacological treatments currently available. Development. Distinct pathologies usually condition painful neuropathy, one of the main ones being diabetes mellitus. The triggering phenomenon is often some kind of damage to the tissues that contain nervous pain receptors, which later gives rise to a release of proinflammatory molecules, and triggers a cascade of phenomena that result in disorders in the central and peripheral nervous system (peripheral and central sensitisation). These disorders usually produce clinical manifestations, such as allodynia, paresthesias, among others, and these are sometimes the sole manifestation of painful neuropathy. Diagnosis of this syndrome is at times complicated due to the involvement of thin fibres, which cannot be identified by the conventional methods used in neurophysiological studies. There is also a broad range of pharmaceuticals used in the treatment of painful neuropathy that range from tricyclic antidepressants, non-steroidal anti-inflammatory drugs, opioid analgesics, antiarrhythmics and even agents for topical use. Conclusions. Diagnosis of thin fibre neuropathy is usually performed by carrying out a quantitative sudomotor axon reflex test, quantitative sensory tests and a skin biopsy. As regards the pharmacological treatment, the new generation of anticonvulsive drugs like gabapentin seems to have advantages over the traditional pharmaceuticals, although their widespread use is still largely restricted by their cost. [REV NEUROL 2004; 39: 364-70] Key words. Allodynia. Fibres. Nerve. Neuropathy. Pain. Treatment.

INTRODUCCIÓN El dolor neuropático es uno de los síntomas cardinales en la afección del nervio periférico. La sensación del dolor en las neuropatías se genera por medio de impulsos nerviosos, cuando los nociceptores en tejidos sensibles, particularmente en la piel, responden a estímulos potencialmente dañinos. El dolor puede ser espontáneo o inducido por estímulos normalmente no dolorosos, como el tacto, para lo que se utiliza el término alodinia. Cabe mencionar que tanto las fibras mielinizadas A-δ como las no mielinizadas C transmiten el impulso aferente del estímulo doloroso [1]. EPIDEMIOLOGÍA Dentro del espectro de las neuropatías dolorosas es importante mencionar que la diabetes mellitus representa una de las causas de neuropatía más frecuente. En el estudio de diabetes de Rochester, el 66% de los pacientes insulinodependientes y el 59% de los no insulinodependientes desarrollaron polineuropatía [1]. Un gran número de pacientes diabéticos presentan neuropatía; ésta puede ser subclínica. El resto de las neuropatías dolorosas se presentan con menor frecuencia, y están relacionadas, unas, con mononeuritis múltiple o polineuropatía simétrica, como en el caso del hipotiroidismo, y otras, como las infecciosas, las debidas a deficiencias vitamínicas o tóxicas, deben correlacionarse con las manifestaciones clínicas del paciente (Tabla I).

Recibido: 04.09.03. Recibido en versión revisada: 12.04.04. Aceptado: 10.05.04. Departamento de Neurología y Psiquiatría. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. México DF, México. Correspondencia: Dr. Alberto José Mimenza Alvarado. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Col Sección 16. Del Tlalpan. 14389 México DF, México. E-mail: [email protected]  2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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FISIOPATOLOGÍA La vía nociceptiva comienza en los receptores del dolor, de los cuales se han descrito tres tipos: 1. Terminaciones nerviosas libres constituidas por fibras C no mielinizadas (ramificadas y glomerulares). 2. Mecanorreceptores de umbral elevado, formadas por fibras A-δ mielinizadas, responsables del dolor punzante. 3. Receptores polimodales, compuestos por fibras C responsables de la sensación dolorosa de tipo ardorosa y mantenida [3]. No está claro el mecanismo por medio del cual se desencadena el dolor. La hipótesis más aceptada sugiere que impulsos espontáneos ectópicos en las fibras nerviosas dan como resultado el dolor neuropático. Se ha demostrado mediante microneurografía que los impulsos se generan en fibras mielinizadas sensoriales. La hiperalgesia y la alodinia podrían ser resultado de la sensibilización a nociceptores o de una excitación anormal efáptica entre fibras aferentes primarias [2]. El dolor es característico de las neuropatías con afección de fibras pequeñas mielinizadas (2-6 µm de diámetro) y fibras nerviosas amielínicas de tipo C; sin embargo, algunas neuropatías con afección de fibras pequeñas no son dolorosas y otras con afectación de fibras grandes lo son. En las neuropatías, las neuronas pueden ser sensibilizadas y disparar en forma espontánea; cuando esto ocurre en fibras C, suele haber un dolor ardoroso, mientras que con fibras grandes la descarga espontánea produce parestesias. Otra teoría sugiere que tanto la hiperactividad de las fibras nerviosas pequeñas como la disminución en la actividad de las fibras nerviosas grandes llevan a una disminución en la inhibición y producen un incremento en la percepción del dolor (teoría de la puerta de dolor) [2]. El dolor aparece cuando una lesión inflamatoria en los tejidos que albergan receptores nerviosos del dolor produce la liberación de bradicininas, histamina y serotonina. Esto influye en la trascripción genética neuronal por medio de una selección de canales

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de sodio hiperexcitables, lo que desencadena potenciales de acción espontáTeoría de los impulsos Teoría de la puerta neos. Asimismo, se piensa que las alespontáneos ectópicos del dolor teraciones axonales producen un incremento en la expresión de genes que codifican canales de sodio en el cuerpo Disminución del umbral Lesión en tejidos Transcripción genética neuronal, en las dendritas de las modoloroso de nociceptores que albergan receptores neuronal, por medio de y aumento de la señal a toneuronas y en neuronas sensitivas, lo nerviosos canales de Na+ pequeños estímulos que induce la hiperexcitabilidad. Todos estos cambios contribuyen a disminuir Sensibilización el umbral doloroso de los nociceptores periférica Estímulos llegan al asta y crean un aumento de la señal para Liberación de bradicininas, dorsal de la médula; histamina, serotonina liberación de sustancia P pequeños estímulos, mecanismo que Contactos efápticos, producidos y glutamato por hiperexcitabilidad de los se conoce como sensibilización perifénervios dañados, aumento en la rica. Cuando el estímulo, producido por sensibilidad a neurotransmisores y descargas cruzadas en un potenciales de acción ectópicos de alta Acción sobre receptores grupo de neuronas Descargas repetidas en frecuencia e intensidad, llega al asta NK1 y NK2, AMPA y fibras C producen una caínicos = alteraciones despolarización mantenida dorsal de la médula, se liberan neuroen efectos de Mg++ y Ca++ transmisores excitadores, como la sustancia P y el glutamato. La sustancia P activa receptores NK1 y NK2, que se Sensibilización Afección simpática: También se producen central expresión del axón dañado cambios en los mecanismos han relacionado con la hiperalgesia y no dañado a receptores inhibitorios, debido a la [3]. Entre tanto, el glutamato actúa soα-adrenérgicos plasticidad del SNC y SNP bre receptores AMPA y caínicos que permiten la entrada de sodio. Éste imDOLOR NEUROPÁTICO pide que el magnesio bloquee el canal de calcio NMDA (N-metil-D-aspartato) y permite el ingreso continuo de Figura. Mecanismos de perpetuación o mantenimiento del dolor neuropático. calcio en la neurona, lo que produce una despolarización mantenida y un Tabla I. Etiología de las neuropatías dolorosas. aumento en la excitabilidad [4]. Por este mecanismo, las descargas repetidas de las fibras C, originadas a partir de alteraciones en los Metabólica Diabetes mellitus canales de sodio, producen una despolarización mantenida o sensibilización central, de modo que disminuye el umbral doloroso y Hipotiroidismo condicionan que ante pequeños estímulos periféricos se generen Uremia amplias descargas centrales que prolongan más tiempo las despolarizaciones dependientes del sodio [3]. Amiloidosis En el sitio del daño al nervio periférico, los canales de soEnfermedad de Fabry dio se abren a lo largo del axón, y dan como resultado descargas neurales ectópicas [5]. Posteriormente a esta sensibilizaInfecciosa Virus de inmunodeficiencia humana ción periférica existe una acumulación de canales de sodio senNeuralgia postherpética sibles y no sensibles a la tetrodotoxina a lo largo de las neuronas y en regiones del neuroma, lo que genera impulsos ectópiDeficiencia nutricional Alcohólica/deficiencia de vitamina B cos desde las fibras nerviosas pequeñas y grandes; esto se debe a la acumulación de canales de sodio no sensibles a la tretodoDeficiencia de tiamina toxina [6] (Figura). Toxinas Isionacida Los canales de sodio se pueden distinguir de acuerdo al vol(deficiencia de piridoxina) taje que los excita y a su sensibilidad a la tetrodotoxina. Existen dos tipos de canales de sodio en las neuronas sensitivas: los senVincristina sibles a la tetrodotoxina y los no sensibles a la tetrodotoxina. Nitrofurantoína Los canales sensibles a tetrodotoxina son responsables del inicio del potencial de acción y existen en todas las neuronas senArsénico sitivas. Los canales insensibles a la tetrodotoxina sólo se enTalio cuentran en neuronas sensitivas nociceptoras, tienen una activación e inactivación más lenta y se relacionan con estados de Malignidad Síndrome paraneoplásico dolor patológico [6]. Paraproteinemia La alodinia es la sensación de dolor desencadenada por un estímulo no doloroso y puede producirse por dos mecanismos: Inflamatoria Síndrome de Guillain-Barré por acción de fibras A-β mielinizadas de bajo umbral sobre un Idiopática Polineuropatía sensorial sistema nervioso central (SNC) alterado, y por una reducción en criptogénica el umbral de nociceptores terminales en la periferia [3].

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La alodinia es una consecuencia del incremento en la respuesta central a las fibras A-β que ingresan en la lámina II de la médula espinal. Debe considerarse que, normalmente, la lámina II del asta posterior de la médula espinal recibe inervación de fibras C; pero, en la alodinia, la fibras A-β, que se encargan de transmitir impulsos táctiles también llegan a esta lámina; de esta manera, los estímulos no dolorosos se sienten como dolorosos [3]. El continuo ingreso de aferencias al cuerno dorsal da como resultado que las descargas espontáneas de las fibras C sensitivas generen una sensibilización en las neuronas del cuerno dorsal (sensibilización central), las cuales incrementan su excitabilidad en tal grado que terminan por responder de manera patológica a los estímulos normales como si fueran estímulos dolorosos [6]. También los impulsos nociceptivos continuos inducen cambios en las vías nociceptivas o imposibilitan mecanismos inhibitorios, lo que va seguido por un incremento en la sensación del dolor e incapacidad para diferenciar un estímulo doloroso de un estímulo inocuo; todo esto, debido a la plasticidad del sistema nervioso. La plasticidad del SNC y periférico (SNP) –cambios específicos que tienen lugar en neuronas de segundo orden en el cuerno dorsal y más rostralmente–, lleva a la sensibilización central, que consiste en la alteración de receptores y cambios en algunos genes. En resumen, esta sensibilización central describe un incremento en la excitabilidad de las neuronas nociceptivas del SNC tras el daño al nervio periférico [2]. También existen contactos efápticos después del daño al nervio periférico, los cuales desencadenan, por la hiperexcitabilidad subyacente de los nervios dañados, un incremento en la sensibilidad a neurotransmisores, descargas cruzadas en un grupo de neuronas y pérdida del aislamiento de los axones que permite la despolarización desde fibras nerviosas cercanas [2]. También se presentan cambios en la inhibición segmentaria y descendente en las neuronas del cuerno dorsal, ya que el disparo de las neuronas del cuerno dorsal, que se estimula por aferentes primarios, se inhibe por entradas segmentarias y descendentes [5]. El daño al nervio periférico disminuye la inhibición local, además de la pérdida de interneuronas inhibitorias en la lámina II del cuerno dorsal y una regulación decreciente del ácido γaminobutírico (GABA) y los receptores opioides, los cuales actúan presinápticamente sobre neuronas del cuerno dorsal [1]. El dolor neuropático podría exacerbarse por factores que incrementan la función simpática, incluyendo la ansiedad y ejercicio. Después del daño, tanto el axón dañado como el no dañado expresan receptores α-adrenérgicos y se hacen sensibles a las catecolaminas circulantes y a la noradrenalina desde las terminales simpáticas posganglionares. El daño al nervio periférico también induce la ramificación de los axones simpáticos dentro del ganglio de la raíz dorsal, donde forman canastas alrededor de los cuerpos celulares de neuronas sensitivas [5]. En resumen, en el sitio del daño periférico, los canales de sodio que se extienden a lo largo del axón se activan, lo que resulta en descargas neurales espontáneas y ectópicas. Las proyecciones desde neuronas nociceptivas en el ganglio de la raíz dorsal a las interneuronas espinales incrementan la excitación mediante la liberación de sustancia P, una proteína relacionada con el gen de la calcitonina y el glutamato. Las neuronas de segundo orden de la médula espinal, las cuales se activan normalmente por glutamato a través de receptores AMPA, son inducidas a disparar de forma espontánea (sensibilización central) a través del receptor de NMDA. La excitación de las neuronas de segundo orden lleva a un incremento en el calcio intracelular y en la activación de proteincinasas, que fosforilan las proteínas intracelulares, tales como

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Tabla II. Síntomas positivos y negativos. Positivos

Negativos

Síntomas sensitivos Parestesias

Adormecimientos

Dolor (quemante, opresivo, Falta de sensación toque eléctrico, alodinia) Inestabilidad postural Síntomas motores

Fasciculaciones

Debilidad

Calambres

Atrofia

los receptores NMDA. Las dinorfinas, que se encuentran normalmente en los síndromes dolorosos crónicos, también pueden contribuir a la excitación ectópica de las neuronas de segundo orden a través de excitación de receptores de NMDA. Asimismo, también hay pérdida de la inhibición por regulación decreciente en la recaptura de GABA a través de una alteración en la regulación de los receptores de GABA [5]. Otra causa de dolor continuo, hiperalgesia e hiperpatía asociados a signos de hiperactividad simpática, como piel eritematosa, fina, sudorosa o seca, crecimiento exagerado de las uñas y edema, es el síndrome de dolor regional complejo [7]. Comprende el tipo I –anteriormente distrofia simpaticorrefleja–, que se produce cuando la agresión que ha dado lugar al síndrome no ha sido nerviosa, sino osteoarticular, y el tipo II –anteriormente causalgia–, cuando se relaciona con una lesión nerviosa, por ejemplo, traumática. El síndrome de dolor regional complejo aparece algún tiempo después del traumatismo, que puede ser leve y desproporcionadamente menor que la gravedad del síndrome doloroso [8]. Cabe mencionar que existe una pobre correlación entre los cambios morfológicos observados en la biopsia de nervio y la intensidad del dolor. Esto podría explicarse por el hecho de que los impulsos ectópicos podrían iniciarse en sitios de regeneración axonal o en fibras disfuncionales más proximales o distales al sitio del segmento de nervio biopsiado. CUADRO CLÍNICO La afectación de los diversos tipos de fibras nerviosas periféricas da lugar a manifestaciones positivas y negativas (Tabla II). Las manifestaciones positivas se refieren a la hiperfunción desordenada de las fibras nerviosas, mientras que las manifestaciones negativas se deben a la disminución en la función de las fibras afectadas [2]. DIAGNÓSTICO Debido a que en las neuropatías dolorosas suele haber afectación de las fibras nerviosas de pequeño calibre, los hallazgos en la exploración física y electrofisiológica pueden ser normales, con lo que el único dato clínico es el dolor. Para estos casos deberá recurrirse a pruebas neurofisiológicas especiales, como son la prueba cuantitativa axonal sudomotora (QSART, del inglés quantitative sudomotor axon test), pruebas sensitivas cuantitativas (QST, del inglés quantitative sensory test) y la biopsia de piel [9]. La QSART, que cuantifica la sudación, es un método práctico, altamente específico y sensible (sensibilidad aproximada del 80%) para documentar el daño en las fibras nerviosas pequeñas [5].

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NEUROPATÍAS DOLOROSAS

Las QST, que incluyen la determinación de la respuesta simpática refleja y de las respuestas vasomotoras, también pueden utilizarse para demostrar afectación en las neuropatías sensitivas dolorosas con afectación a fibras nerviosas pequeñas. Se han desarrollado para evaluar y cuantificar la función sensitiva en pacientes con síntomas neurológicos o en aquellos con riesgo de desarrollar enfermedades neurológicas. La QST calcula el umbral sensitivo de una manera calibrada, mediante estímulos vibratorios, térmicos o dolorosos, que suelen elegirse debido a que se relacionan con distintas vías neuroanatómicas con poblaciones discretas de fibras. Es importante mencionar que estas pruebas son psicofísicas, requieren la cooperación del paciente y su resultado representa el estado subjetivo del paciente [9]. Por tanto, la sensibilidad y la especificidad son más bajas que las pruebas sudomotoras o la biopsia de piel. La biopsia de piel, de técnica fácil y mínimamente invasiva, consiste en la identificación de fibras nerviosas intraepidérmicas desmielinizadas. Tiene el inconveniente de ser una técnica poco disponible en muchos centros [10]. La densidad de estas fibras se reduce significativamente en la piel de los pacientes con neuropatía sensitiva dolorosa y tiene una sensibilidad algo mayor para documentar afectación de las fibras nerviosas pequeñas. Aproximadamente un 10% de los pacientes con prueba de sudación normal tendrán biopsias de piel anormal. Como ya se ha mencionado, en aquellos pacientes que presentan una neuropatía dolorosa, se descartarán causas metabólicas (glucemia en ayuno, curva de tolerancia a la glucosa, perfil tiroideo, concentración de creatinina y urea), tóxicas (uso de agentes quimioterapéuticos, concentración de talio y arsénico), deficiencias nutricionales (concentración de vitamina B12, tiamina), procesos infecciosos inflamatorios (infección por virus de inmunodeficiencia humana –VIH–, síndrome de GuillainBarré), así como procesos malignos (paraneoplásicos o paraproteinemias). Cabe mencionar que la sistematización de los estudios deberá realizarse en el contexto clínico de cada paciente. También es importante mencionar que para algunos casos se requerirá la biopsia de nervio (amiloidosis, vasculitis), mientras que en los casos de procesos neoplásicos o paraneoplásicos, se requerirá la determinación de anticuerpos específicos. TRATAMIENTO El tratamiento es multidisciplinario, ya que se deben considerar numerosos factores. A menudo, el tratamiento farmacológico es empírico, aunque actualmente hay un buen número de estudios clínicos controlados que sirven de guía para un mejor tratamiento médico. Cuando el síntoma predominante es dolor de gran intensidad, puede ser necesaria una estrategia con dos o más fármacos con diferente mecanismo de acción. Considerando los diferentes mecanismos por los que se origina el dolor, existe una variedad de medicamentos que pueden ser efectivos (Tabla III). Antidepresivos tricíclicos (ATC) Los ATC son los medicamentos mejor estudiados y más ampliamente prescritos para la neuropatía dolorosa, incluida la polineuropatía diabética. En diferentes estudios clínicos controlados, han mostrado su eficacia en el alivio del dolor de la polineuropatía diabética [11-13]. Los ATC aumentan la norepinefrina postsináptica, que es un

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neurotransmisor que tiene una acción inhibitoria sobre las vías medulares. Se cree que modulan el sistema nociceptivo central (tálamo). El efecto analgésico resulta independiente de su acción antidepresiva. Los ATC no solamente bloquean los receptores (5-HT) y a la norepinefrina, sino que también inhiben receptores histaminérgicos, adrenérgicos y colinérgicos. La variabilidad en el alivio del dolor de los ATC puede explicarse por el hecho de que cada tricíclico posee un perfil distinto de actividad en cada sitio de estos neurotransmisores. Al utilizar ATC, se recomienda siempre comenzar con dosis bajas (p. ej., 10 mg de amitriptilina) y aumentar gradualmente hasta encontrar una dosis óptima para aliviar el dolor o bien hasta que aparezca un efecto secundario. Los efectos secundarios incluyen sedación, estreñimiento, sequedad de las mucosas y retención urinaria. El bloqueo de los receptores α-adrenérgicos puede tener como consecuencia la hipotensión postural. En la neuropatía diabética, en estudios de doble ciego controlados se ha demostrado la eficacia de la amitriptilina y la imipramina. En la neuralgia postherpética, la amitriptilina ha sido efectiva para el alivio de dolor [14]. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) La fluoxetina no ha mostrado efectividad comparada con el placebo en pacientes diabéticos con neuropatías dolorosas. La paroxetina, en dos estudios, proporcionó beneficio en el alivio del dolor en la neuropatía diabética [12]. Estos agentes no se recomiendan para el tratamiento de la neuropatía dolorosa; en cambio, cuando existe un estado depresivo comórbido a la neuropatía dolorosa, lo que es frecuente, ha tenido buenos resultados. Bupropión Inhibe la recaptación de la norepinefrina. En un estudio cruzado controlado con placebo se demostró que el bupropión de liberación prolongada en dosis de 150-300 mg/día es efectivo y bien tolerado para el tratamiento de la neuropatía dolorosa, y produce mejoría o ausencia de dolor en el 73% (p < 0,001) [14]. Se presentaron efectos adversos en el 53% de los pacientes, de los cuales el más frecuente fue la sequedad de mucosas, seguida de cefalea, insomnio, temblor, estreñimiento, mareo y convulsiones. En el mismo estudio se evaluó la calidad de vida y la actividad diaria, y se demostró mejoría en ambas variables. Sin embargo, se necesitan estudios a gran escala para confirmar los resultados encontrados en este estudio. Anticonvulsionantes Se han utilizado por la notable similitud que existe entre los mecanismos bioquímicos y fisiopatológicos observados en la epilepsia y el dolor neuropático [15]. Con el desarrollo de modelos experimentales para el dolor neuropático y la demostración de la plasticidad cerebral, ha tenido un mayor desarrollo la búsqueda de terapias para el dolor que tiene mecanismos en común, como las descargas espontáneas neuronales y de las fibras nerviosas. Carbamacepina Su mecanismo de acción es central y periférico, y modula los canales de sodio dependientes de voltaje. En 12 estudios clínicos se ha evaluado la eficacia de la car-

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Tabla III. Fármacos empleados para la neuropatía dolorosa Dosis inicial

Dosis de mantenimiento

Efectos colaterales

Amitriptilina

10 mg/día

75-150 mg/día

Sedación, estreñimiento, sequedad de mucosas, retención urinaria, visión borrosa, confusión, desorientación

Nortriptilina

10 mg/día

75-150 mg/día

Igual que el anterior

Paroxetina

10 mg/día

20-60 mg/día

Sudación, náusea, anorexia, diarrea, mareo, impotencia, disminución de la libido, estreñimiento, cefalea, somnolencia

Citalopram

10 mg/día

20-60 mg/día

Igual que el anterior

Venlafaxina

37,5 mg/día

150-375 mg/día

Cefalea, náusea, vómito, pérdida de peso, anorexia, estreñimiento, diarrea, boca seca, insomnio, diarrea

Bupropión

100 mg/día

150-300 mg/día

Agitación, sequedad de mucosas, cefalea, insomnio, temblor, estreñimiento, mareo, convulsiones

Carbamacepina

200 mg/día

300-1.000 mg/día

Somnolencia, mareo, inestabilidad para la marcha, náusea, vómito, nistagmo, anemia aplásica

Fenitoína

300 mg/día

300-500 mg/día

Náusea, vómito, nistagmo, confusión, visión borrosa, hiperplasia gingival, hepatotoxicidad, LEG, discrasias sanguíneas

Gabapentina

900 mg/día

1.800-3.600 mg/día

Mareo, somnolencia, ataxia, fatiga, nistagmo, visión borrosa, temblor, dispepsia, boca seca, náusea, vómito, leucopenia

Lamotrigina

25 mg/día

200-400 mg/día

Náusea, estreñimiento, somnolencia, mareo, ataxia, diplopía, anemia aplásica, alteración de la memoria

Topiramato

25 mg/día

400-800 mg/día

Somnolencia, ataxia, pérdida de memoria, alteraciones del lenguaje, nistagmo, temblor, dolor abdominal, ansiedad

Mexiletina

150 mg/día

600-1.200 mg/día

Dispepsia, mareo, temblor, ataxia, insomnio, diarrea, nerviosismo, cefalea, acúfenos, hepatotoxicidad, arritmias

Clonidina

50 µg (transdérmico)

50-100 µg

Boca seca, sedación, bradicardia, hipotensión, abstinencia posterior a su uso crónico

Morfina

30 mg/día

60-120 mg/día

Sedación, mareo, estreñimiento, retención urinaria, depresión respiratoria, hipotensión

Oxicodeína

20 mg/día

40-80 mg/día

Somnolencia, mareo, estreñimiento, náusea, vómito, cefalea, boca seca, depresión respiratoria, hipotensión

Metadona

7,5 mg/día

20-60 mg/día

Sudación, linfocitosis, aumento de prolactina, albúmina y globulinas

Fentanil

25 µg/parche

25-75 µg/h/día

Depresión respiratoria, bradicardia

150 mg/día

600-1.200 mg/día

Dispepsia, mareo, temblor, ataxia, insomnio, diarrea, nerviosismo, cefalea, acúfenos, hepatotoxicidad, arritmias

Capsaicina

0,075%

Aplicar cuatro veces al día

Sensación ardorosa o quemante tras su aplicación

Lidocaína

5%

3 parches para 12 h

Eritema localizado, sensación ardorosa, edema en el sitio de aplicación

Antidepresivos tricíclicos

ISRS (inhibidores de recaptación de serotonina)

Otros antidepresivos

Anticonvulsionantes

Antiarrítmicos

Analgésicos opioides

Analgésicos no opioides Tramadol Anestésicos tópicos

bamacepina en el dolor neuropático. En tres estudios de doble ciego controlados por placebo en pacientes con neuralgia del trigémino mostró ser superior al grupo placebo. En un estudio se observó que a los tres días de tratamiento se había controlado el dolor; otro señaló que a los 14 días de tratamiento más del 70% tenían una respuesta favorable [15].

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Se ha comparado la carbamacepina con otros fármacos, como la tizanidina (agonista α2-adrenérgico) tocainidina (antiarrítmico) y pimocide (antipsicótico) en estudios de doble ciego. La carbamacepina fue superior a la tizanidina, similar a la tocainidina y menos efectiva que el pimocide; pero este último presentó efectos adversos en el 83%.

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NEUROPATÍAS DOLOROSAS

En la neuropatía diabética se ha verificado la eficacia de la carbamacepina en el control del dolor. En estudios de doble ciego fue superior al placebo. En un estudio se comparó con un grupo tratado con una combinación de nortriptilina y flufenacina; hubo mejoría con los dos tratamientos, pero sin una diferencia significativa entre ambos grupos [15]. En un estudio sobre el dolor central tras unACV isquémico no se encontró eficacia estadística, comparado con el placebo. Se ha comunicado la eficacia de la carbamacepina en las neuralgias postherpética, tabética y glosofaríngea. La dosis utilizada es de 300-1.000 mg/día en dosis divididas. Los efectos adversos más frecuentes con somnolencia, el mareo y la inestabilidad de la marcha. La interacción con otros medicamentos ha limitado su uso. Cabe mencionar que estos estudios fueron pioneros y, en ocasiones, la metodología no es la adecuada o es insuficiente. Se puede obtener su concentración sérica, para una mejor administración (4-12 µg/mL). Fenitoína Se han publicado estudios donde se demuestra su eficacia en la polineuropatía diabética; sin embargo, los resultados han sido contradictorios en otro estudios. Se informó de mejoría con fenitoína, en neuropatías dolorosas de diferente etiología, administrada por vía intravenosa en dosis de 15 mg/kg en infusión de 2 h. Aunque estos estudios demuestran su eficacia, los datos actuales son insuficientes para demostrar su utilidad en la neuropatía dolorosa [15]. Gabapentina Es un análogo del GABA y su posible mecanismo de acción sobre los canales de calcio α2-δ explica su participación en el alivio del dolor. En dos grandes estudios clínicos aleatorizados se estableció la eficacia de la gabapentina en el tratamiento de las neuropatías dolorosas; en uno de éstos se incluyó a pacientes diabéticos con polineuropatía y, en los otros, a pacientes con neuralgia postherpética [13]. En los pacientes con polineuropatía diabética se observó el alivio del dolor en la segunda semana de tratamiento con una dosis promedio de 1.800 mg/día, además de mejorar la calidad de vida de los pacientes. Se ha comparado con la amitriptilina, sin haber encontrado diferencias significativas. La gabapentina ha mostrado eficacia en el alivio del dolor y los síntomas asociados en pacientes con neuropatía diabética y neuralgia postherpética en dosis que van de 900 a 3.600 mg al día, dividido en tres dosis. El mareo y la somnolencia son los efectos adversos más frecuentemente encontrados, aunque en general se toleran bien. Actualmente, tal vez es el fármaco de elección para el dolor neuropático. Lamotrigina Es un antiepiléptico nuevo que actúa bloqueando los canales de sodio dependientes de voltaje e inhibe la liberación de glutamato. Su eficacia se ha puesto de manifiesto en diversos estudios en pacientes con diagnóstico de neuralgia del trigémino resistente a otros medicamentos, como también en la neuropatía asociada al VIH [16]; en cuanto al dolor central posinfarto cerebral isquémico, hay resultados contradictorios. En un estudio aleatorizado de doble ciego controlado con placebo, se evaluó la eficacia de lamotrigina en la neuropatía diabética y se demostró una efectividad estadísticamente significativa (p < 0,001) en el alivio del dolor [17].

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La dosis se inicia con 25 mg al día durante dos semanas, y se aumenta gradualmente hasta 400 mg al día. Los efectos adversos frecuentes son náuseas, estreñimiento, somnolencia, mareo, ataxia, diplopía y, en muy raras ocasiones, reacción alérgica. En suma, la lamotrigina es efectiva en la neuralgia del trigémino, en la neuropatía por VIH y en la neuropatía diabética [16-18]. Otros antiepilépticos, como la oxcarbacepina, la zonisanida y el levetiracetam han demostrado su eficacia en el tratamiento del dolor neuropático en informes preliminares [13]. Antiarrítmicos Mexiletina Es un antiarrítmico de la clase 1 que actúa bloqueando los canales de sodio y puede causar prolongación del segmento Q-T, así como producir muerte súbita. Ha mostrado su efectividad en el tratamiento del dolor en pacientes diabéticos con neuropatía. Se debe usar con precaución y llevar un control con electrocardiogramas seriados. Su uso todavía es limitado [19]. Clonidina Es un agonista α2-adrenérgico con actividad en el sistema nerviosos central. Se cree que actúa inhibiendo las vías sensitivas en el bulbo y la médula que son dependientes de noradrenalina. Está disponible en presentación oral, intratecal y como parche transdérmico [20]. En la neuropatía diabética dolorosa los estudios han mostrado su efectividad por vía transdérmica. En la neuralgia postherpética ha tenido buenos resultados, particularmente en pacientes que han respondido a un bloqueo ganglionar. Se considera un agente de segunda línea, posterior a los ATC y los anticonvulsionantes. Se tolera mejor en pacientes jóvenes. Entre sus efectos colaterales está el síncope. Opioides Se han utilizado en pacientes con neuralgia postherpética por vía intravenosa con resultados positivos en cuanto al dolor; otros artículos sugieren que la neuropatía dolorosa responde a opioides. Su principal uso es en aquellos pacientes en los que han fracasado los medicamentos de primera y segunda línea. Tramadol Es un analgésico con dos mecanismos de acción: 1. Es un débil agonista del receptor µ. 2. Es un débil inhibidor de la noradrenalina y de la recaptación de serotonina. Actúa como opioide y como antidepresivo. Los estudios clínicos controlados con placebo han revelado su superioridad respecto al placebo en mejorar el dolor en la neuropatía diabética dolorosa. Puede causar náuseas, somnolencia y confusión. Agentes tópicos Lidocaína La fórmula tópica de lidocaína se presenta en gel y en parches dérmicos, y se ha demostrado su efectividad en la neuralgia postherpética en varios estudios de doble ciego controlados con placebo. También se ha utilizado en la neuropatía dolorosa asociada al VIH y en diabéticos con polineuropatía. La concentración sérica requerida está muy por debajo de lo referido para su actividad antiarrítmica; eso la hace muy segura, incluso para pacientes con problemas cardíacos. Un efecto adverso comunicado es la presencia de exantema en el lugar de aplicación, aunque es raro [17].

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Capsaicina Se obtiene de la planta de chile o ají, y se encuentra en una presentación tópica (0,075%). Reduce el dolor neuropático en pacientes diabéticos en un 40% y también es efectiva en la neuralgia postherpética. Un problema para el tratamiento es que se

debe aplicar cuatro veces al día. Los resultados son contradictorios, ya que hay pacientes que refieren una sensación ardorosa o quemante tras la aplicación. Se puede utilizar como coadyuvante a otro tratamiento de primera línea en casos seleccionados [21]. Es mejor tomada que por vía tópica.

BIBLIOGRAFÍA 1. Micheli F, Nogués MA, Asconapé JJ, Fernández MM, Biller J, eds. Principios de neurología clínica. Argentina: Médica Panamericana; 2002. p. 1070-171. 2. American Academy of Neurology. Syllabic on CD-Rom. Painful Neuropathies. 53 Annual Meeting. Philadelphia; 2001. 3. Caviedes BE, Herranz JL. Avances en la fisiología y en el tratamiento del dolor neuropático. Rev Neurol 2002; 35: 1037-48. 4. Besson JM. The neurobiology of pain. Lancet 1999; 353: 1610-5. 5. Mendell JR, Sahenk Z. Painful sensory neuropathy. N Engl J Med 2003; 348 : 1243-55. 6. Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms and mangement. Lancet 1999; 353: 1959-64. 7. Raja SN, Grabow TS. Complex regional pain syndrome I (reflex sympathetic dystrophy). Anesthesiology 2002; 96: 1254-60. 8. Zarranz JJ, ed. Neurología. Madrid: Harcourt-Brace; 1998. p. 673-719. 9. Shy ME, Frohman EM, So YT, Arezzo JC, Cornblath DR, Giulian MJ, et al. Quantitative sensory testing. Report of the therapeutics and technology assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2003; 60: 898-904. 10. Holland NR, Stocks A, Hauer P, Cornblath DR, Griffin JW, MacArthur JC. Intraepidermal nerve fiber density in patients with painful sensory neuropathy. Neurology 1997; 48: 708-11. 11. Portenoy RK. Clínicas neurológicas de Norteamérica. Madrid: Interamericana; 1989. 12. Max MB, Lynch SA, Muir J, Shoafi SE, Smoller B, Dubner R. Effects

of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy. N Engl J Med 1992; 326: 1250-6. 13. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, Schwartz SL, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1873-42. 14. Semenchuk MR, Sherman S, Davis B. Double-blind, randomized trial of bupropion SR for the treatment of neuropathic pain. Neurology 2001; 57: 1583-8. 15. Backonja M-M. Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain. Neurology 2002; 59 (Suppl 2): S14-7. 16. Simpson DM, Olney R, McArthur JC, et al. A placebo-controlled trial of lamotrigine for painful HIV-associated neuropathy. Neurology 2000; 54: 2115-9. 17. McCleane G. 200 mgs daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Pain 1999; 83: 105-7. 18. Einsenberg E, Lurie Y, Braker C, Daoud D, Ishay A. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 57: 505-9. 19. Stracke H, Meyer UE, Schumacher HE. Mexiletine in the treatment of diabetic neuropathy. Diabetes Care 1992; 15: 1550-5. 20. Mark SW. Treatment options for refractory pain. The role of intratecal therapy. Neurology 2002; 59 (Suppl 2): S18-24. 21. Capsaicin Study Group. Effect of treatment with capsaicin on daily activities of patients with painful diabetic neuropathy. Diabetes Care 1992; 2: 159-65.

NEUROPATÍAS DOLOROSAS: FISIOPATOLOGÍA Y TRATAMIENTO Resumen. Objetivo. El presente trabajo pretende hacer una revisión de los diversos mecanismos fisiopatológicos involucrados en la génesis de la neuropatía dolorosa, las opciones diagnósticas, así como los diversos tratamientos farmacológicos disponibles en la actualidad, comunicados en diversos estudios. Desarrollo. Diversas patologías suelen condicionar neuropatía dolorosa, y una de las principales es la diabetes mellitus. El fenómeno desencadenante suele ser un daño a tejidos que albergan receptores nerviosos del dolor, que posteriormente producen una liberación de moléculas proinflamatorias y desencadenan una cascada de fenómenos que culminarán en alteraciones del sistema nervioso central y periférico (sensibilización periférica y central). Estas alteraciones suelen dar manifestaciones clínicas, como son alodinia y parestesias, entre otras, y que en ocasiones son la única manifestación de la neuropatía dolorosa. El diagnóstico de ésta, en ocasiones, es complicado, debido a la afección de fibras delgadas, que no se pueden identificar por los métodos convencionales de estudios neurofisiológicos. También existe una amplia variedad de fármacos utilizados para el tratamiento de la neuropatía dolorosa, que incluyen antidepresivos tricíclicos, antinflamatorios no esteroideos, analgésicos opioides, antiarrítmicos e incluso agentes de uso tópico. Conclusiones. El diagnóstico de la neuropatía de fibras delgadas se suele realizar por medio de una prueba cuantitativa axonal sudomotora, pruebas sensitivas cuantitativas y una biopsia de piel. En cuanto al tratamiento farmacológico, los anticonvulsionantes de nueva generación, como la gabapentina, parecen tener ventajas sobre los fármacos tradicionales, aunque su coste todavía suponga una limitación para su uso. [REV NEUROL 2004; 39: 364-70] Palabras clave. Alodinia. Dolor. Fibras. Nervio. Neuropatía. Tratamiento.

NEUROPATIAS DOLOROSAS: FISIOPATOLOGIA E TRATAMENTO Resumo. Objectivo. O presente trabalho pretende fazer uma revisão dos diversos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na génese da neuropatia dolorosa, as opções de diagnóstico, assim como os diversos tratamentos farmacológicos disponíveis na actualidade, comunicados em diversos estudos. Desenvolvimento. Diversas patologias costumam condicionar a neuropatia dolorosa, e uma das principais é a diabetes mellitus. O fenómeno desencadeante é habitualmente uma lesão dos tecidos que contêm receptores nervosos da dor, que posteriormente produzem uma libertação de moléculas pró-inflamatórias, e desencadeiam uma cascata de fenómenos que irão culminar em alterações do sistema nervoso central e periférico (sensibilização periférica e central). Estas alterações costumam dar manifestações clínicas, como alodinia, parestesias, entre outras, e que por vezes são a única manifestação da neuropatia dolorosa. O seu diagnóstico é ocasionalmente complicado, devido ao envolvimento de fibras delgadas, que por métodos convencionais de estudos neurofisiológicos não se podem identificar. Também existe uma ampla variedade de fármacos utilizados para o tratamento da neuropatia dolorosa, desde anti-depressivos tricíclicos, anti-inflamatórios não esteróides, analgésicos opióides, anti-arrítmicos e inclusivamente agentes de uso tópico. Conclusões. O diagnóstico da neuropatia de fibras delgadas costuma realizar-se mediante a realização de uma prova quantitativa axonal sudomotora, provas sensitivas quantitativas e a biopsia de pele. Quanto ao tratamento farmacológico, os anticonvulsivantes de nova geração, como a gabapentina, parecem ter vantagens sobre os fármacos tradicionais, embora o seu custo represente uma limitação para o seu uso. [REV NEUROL 2004; 39: 364-70] Palavras chave. Alodinia. Dor. Fibras. Nervo. Neuropatia. Tratamento.

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