Psicología Conductual, Vol. 6, Nº 1, 1998, pp. 29-48

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NEUROPSICOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA Raúl Espert1 Universidad de Valencia

José Francisco Navarro Universidad de Málaga

Marien Gadea Universidad de Valencia

Resumen La investigación en el campo de los déficits neuropsicológicos que presentan los pacientes esquizofrénicos ha progresado sustancialmente en las últimas dos décadas. No obstante, el estado actual de la neuropsicología no permite la obtención de perfiles diferenciales válidos, consistentes y fiables en esta enfermedad. El patrón que se ha detectado más frecuentemente en el contexto de un juicio clínico se compone de un deterioro mnésico inespecífico, alteraciones atencionales que se pueden manifestar en forma de baja receptividad hacia los estímulos externos o de incapacidad para identificar e inhibir estímulos irrelevantes, alteraciones práxicas y déficits en las funciones ejecutivas o "prefrontales", que incluyen pobreza en la habilidad para planificar, alteración del juicio social, falta de iniciativa y anhedonia. Por otro lado, en relación con los tests neuropsicológicos, el test de clasificación de cartas de Wisconsin (Wisconsin Card Sorting Test, WCST) y el test de la fluencia verbal con consigna fonética (FAS) constituyen las dos pruebas más útiles por su alta sensibilidad al déficit cognitivo que presentan los pacientes esquizofrénicos. PALABRAS CLAVE: Neuropsicología, esquizofrenia. Abstract Research of neuropsychological deficits found in schizophrenic patients has advanced considerably in the last two decades. However, the actual condition of neuropsychology does not allow us to obtain a consistent, valid and differential neuropsychological profile of this illness. The pattern detected most frequently in the context of a clinic judgement includes an inespecific mnesic deficit, attentional disturbances that can manifest themselves as a low ability to process the external stimuli or as an incapacity to identify and inhibit the irrelevant stimuli, apraxic disfunctions and impairment in executive or "prefrontal" functions, which include poor ability to make plans, social judgement altered, lack of insight and anhedo1 Correspondencia: Raúl Espert Tortajada , Area de Psicobiología. Facultad de Psicología, Universitad de Valencia, Avda. Blasco Ibañez, 21, 46010 Valencia (España). E-Mail: Raul.Espert@ uv.es

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nia. On the other hand, the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the verbal fluency task with phonetic key (FAS), are probably the most useful neuropsychological tests with a high sensibility to detect the cognitive impairment present in schizophrenic patients KEY WORDS: Neuropsychology, schizophrenia.

Introducción Emil Kraepelin, padre de la nosología psiquiátrica, fue el primer autor que identificó la Demencia Precoz como una enfermedad con características distintivas en 1896, proponiendo la existencia de deterioros mnésicos y atencionales en esta patología en su libro "Psiquiatría Clínica", aunque en posteriores ediciones revisó estas impresiones. En la séptima edición argumentó que "existe un característico y progresivo, pero no muy importante, deterioro de la memoria desde el inicio de la enfermedad" (Kraepelin, 1902), distinguiendo entre la memoria retrógrada (intacta en los pacientes esquizofrénicos) y la memoria anterógrada, a la que se refiere en el párrafo entrecomillado. Sin embargo, en la octava edición revisó este argumento afirmando que "la memoria está comparativamente poco alterada" (Kraepelin, 1913). En la última edición de su texto clásico atribuyó el bajo rendimiento de los pacientes en pruebas de memoria a deterioros de naturaleza atencional. Kraepelin documentó la presencia de deterioro en las funciones ejecutivas de los pacientes esquizofrénicos, describiendo alteraciones en el juicio, anticipación, solución de problemas, planificación y conductas dirigidas hacia una meta. También describió déficits en el control cognitivo, incluyendo la meta-atención, el autocuestionamiento, el autocontrol, la autoevaluación, la autocorrección y la autorregulación (Zec, 1995). La creciente influencia de la teoría psicodinámica en la primera mitad del siglo XX propició una pérdida de interés por el estudio de los déficits cognitivos en la esquizofrenia. De hecho, la mayor parte de autores de la época asumieron implícitamente que los bajos rendimientos mostrados en los tests neuropsicológicos eran secundarios a los trastornos del pensamiento o a problemas motivacionales de las personas diagnosticadas de esquizofrenia. Como consecuencia de estos planteamientos, se descartaron las aplicaciones de protocolos neuropsicológicos en la valoración psiquiátrica, incluyendo la esquizofrenia (Randolph, Goldberg y Weinberger, 1993). A finales de los años 70 se publicaron varios artículos en los que se informaba que los pacientes con esquizofrenia constituían el único grupo psiquiátrico que obtenía resultados en pruebas neuropsicológicas que eran muy semejantes a los obtenidos por muestras de pacientes con daño cerebral (Goldstein, 1978; Heaton, Boade y Johnson, 1978; Malec, 1978). Estos hallazgos sugerían la posibilidad de la existencia de un proceso neuropatológico intrínseco en la esquizofrenia. Sin embargo, algunos investigadores todavía cuestionaban el papel que los factores motivacionales, los trastornos del pensamiento, los efectos secundarios de la medicación y la institucionalización podían tener en los déficits neuropsicológicos detectados (Heaton et al., 1979). Estudios posteriores no pudieron confirmar un papel

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significativo en cada una de esas variables examinadas en la expresión de las alteraciones neuropsicológicas, reforzando la interpretación de la esquizofrenia como una disfunción cerebral (Heinrichs, 1993). La llegada de las técnicas de neuroimagen estructural y funcional propició un apoyo adicional a estos puntos de vista. Los primeros estudios "in vivo" efectuados con tomografía computarizada (TC) mostraron que los pacientes esquizofrénicos tenían unos ventrículos cerebrales de mayor tamaño que los controles (Shelton y Weinberger, 1986). Este hallazgo fue confirmado por un gran número de estudios con resonacia magnética (RM), estableciendo una base empírica que confirmaba la presencia de anormalidades estructurales en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos (Zigun y Weinberger, 1992; Nestor et al., 1993; Seidman et al., 1994; Andreasen et al., 1994). Asimismo, varios estudios han informado acerca de la correlación negativa entre el tamaño ventricular y el grado de deterioro detectado por los tests neuropsicológicos (Lawson, Walsman y Weinberger, 1988; Buchanan et al., 1994; Hemsley, 1994). Las técnicas de neuroimagen funcional (SPECT y TEP) han permitido detectar una asociación entre el deterioro cognitivo y la hipofrontalidad (Buschbaum et al., 1990; Ebmeier et al., 1993; Frith, 1995; Hook et al., 1995; Morice y Delahunty, 1996), e incluso han vinculado una forma de deterioro cognitivo (la baja ejecución en el test de clasificación de cartas de Wisconsin, WCST) con una disminución del flujo sanguíneo cerebral en la corteza prefrontal (Weinberger, Bernan e Illowsky, 1988; Van der Does y Van den Boch, 1992; Lysaker, Bell y Beam-Goulet, 1995). Existe un acuerdo bastante amplio entre los autores respecto a que la esquizofrenia representa una enfermedad cerebral que implica un deterioro de la función neuropsicológica (Norman et al., 1997). Quizás la evidencia más clara de ello se deriva de una serie de estudios realizados en gemelos monozigóticos discordantes para la esquizofrenia. En los gemelos afectados se encontró que tenían ventrículos más grandes e hipocampos atrofiados (Suddath et al., 1990), con una ejecución peor en una amplia muestra de pruebas neuropsicológicas (Goldberg et al., 1990) y menor flujo sanguíneo cerebral regional en la zona de la corteza prefrontal que los gemelos no afectados por la enfermedad. Los estudios de familias y de gemelos indican que los factores genéticos son importantes, aunque todavía no se han identificado los genes implicados en la predisposición a padecer la esquizofrenia. Los factores ambientales también adquieren relevancia y podrían explicar las variaciones estacionales en los nacimientos de personas con esquizofrenia, además de las variaciones regionales en la incidencia de esta enfermedad. En la actualidad se está evaluando hasta qué punto las complicaciones obstétricas, la influencia de posibles agentes víricos (v.g., virus influenza), las diferencias sexuales, y factores ontogenéticos pueden estan implicados en la etiología de la esquizofrenia. De hecho, varias observaciones apoyan la teoría de que esta grave patología puede ser resultado de alteraciones neuro-ontogenéticas que podrían ser responsables de las anormalidades estructurales y funcionales detectadas en los cerebros de personas esquizofrénicas mediante técnicas de neuroimagen (Harrison, 1995; Frith, 1995; Rodríguez-Arias et al., 1996; Rossell y David, 1997). En las Tablas 1 y 2 se detallan, respectivamente, los hallazgos neuropatológicos macroscópicos y microscópicos comúnmente hallados en el cerebro de personas diagnosticadas de esquizofrenia.

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Tabla 1. Hallazgos neuropatológicos macroscópicos en la esquizofrenia (modificado de Harrison, 1995) PARAMETRO / ESTRUCTURA

ALTERACION EN LA ESQUIZOFRENIA

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PESO ENCEFALICO VOLUMEN CORTICAL LONGITUD CEREBRAL VENTRICULOS LATERALES LOBULO TEMPORAL MEDIAL GANGLIOS BASALES

-

CUERPO CALLOSO TALAMO DORSOMEDIAL AREA GRIS PERIVENTRICULAR SUSTANCIA NEGRA (LATERAL) CISURA DE SILVIO

- DISMINUIDO - DISMINUIDO - DISMINUIDO - AUMENTO DE TAMAÑO - DISMINUCION DE TAMAÑO - DISMINUCION DE TAMAÑO EN G. PALLIDUS - AUMENTO DE TAMAÑO EN EL CUERPO ESTRIADO - TAMAÑO O FORMA ANORMAL - DISMINUCION DE TAMAÑO - MAS DELGADA - DISMINUCION DE VOLUMEN - MAS CORTA EN EL HEMISFERIO IZQUIERDO - ANORMAL

- PATRON DE SURCOS Y CISURAS

Tabla 2. Hallazgos citoarquitectónicos en la esquizofrenia (modificado de Harrison, 1995) AREA

PARAMETRO ALTERADO

- CORTEZA ENTORRINAL / GIRO PARAHIPOCAMPICO - HIPOCAMPO

- CITOARQUITECTURA ANORMAL - DISMINUCION DEL NUMERO, TAMAÑO O DENSIDAD DE LAS NEURONAS PIRAMIDALES - MALFORMACION EN NEURONAS PIRAMIDALES - DENSIDAD INTERNEURONAL DISMINUIDA - AUMENTO DEL Nº DE AXONES VERTICALES - DENSIDAD INTERNEURONAL DISMINUIDA - TAMAÑO NEURONAL DISMINUIDO - UBICACION DE LAS NEURONAS NADPH ALTERADA - DISMINUCION EN EL NUMERO DE NEURONAS - DISMINUCION EN EL NUMERO DE NEURONAS - TAMAÑO NEURONAL DISMINUIDO - NEURONAS HINCHADAS CON ACUMULACIONES GRANULARES - AUMENTO EN EL NUMERO DE NEURONAS COLINERGICAS

- CIRCUNVOLUCION DEL CINGULO (AREA 24) - CORTEZA FRONTAL (AREAS 4/10) - CORTEZA FRONTAL (AREA 9) - CORTEZA PREFRONTAL Y TEMPORAL - TALAMO DORSOMEDIAL - NUCLEO ACCUMBENS - SUSTANCIA NEGRA (LATERAL) - NUCLEOS SEPTALES - NUCLEOS PEDUNCULOPONTINOS

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Actualmente, los investigadores reconocen que algunos factores psicosociales tales como sucesos vitales adversos y una elevada expresión emocional en el seno familiar pueden incrementar la probabilidad de recaída en esta enfermedad. A pesar de la gran cantidad de trabajos que aportan datos a favor de todas las teorías planteadas, el estudio de la esquizofrenia requiere una visión multidisciplinar, de modo que actualmente se entiende que la interacción de varios factores causales pueden ser el detonante para la expresión de esta enfermedad (Wright y Woodruff, 1995). En este sentido, en el diagrama 1 se resumen esquemáticamente algunas de la principales teorías etiológicas explicativas de la esquizofrenia. Diagrama 1. Representación esquemática de algunas teorías etiológicas de la esquizofrenia y sus posibles mecanismos de interacción (Modificado de Wrigth y Woodruff, 1995) ESTADIO EVOLUTIVO:

FACTORES AMBIENTALES: Anormalidades genéticas

UTERO:

Inestabilidad durante el desarrollo

Proteínas regulatorias

Desarrollo cerebral fetal: -Proliferación celular -Migración celular -Diferenciación celular -Muerte celular

-Complicaciones obstétricas -Infecciones víricas

Cuerpo: INFANCIA: -Anormalidades físicas menores Cerebro: -Desajuste conductual -Ligeros signos neurológicos -Enfermedad neurológica -Traumatismos craneoencefálicos -Infecciones víricas -Nutrición ADULTO:

Estructura cerebral: -Reducción del volumen cerebral -Reducción de lóbulos temporales -Disminución en el cuerpo calloso -Asimetrías cerebrales Neuroquímica cerebral: -Aumento en la densidad de los receptores D4

Fármacos -Sucesos vitales -Estresores psicosociales

Función cerebral: -Delirios y alucinaciones -Trastornos del pensamiento -Síntomas negativos Problemas psicosociales: -Desempleo -Disputas familiares -Institucionalización

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Una de las controversias más persistentes en el campo de la neuropsicología de la esquizofrenia radica en si este trastorno se caracteriza por un déficit generalizado, con una afectación similar de todas las funciones cognitivas o si, por el contrario, los trastornos neuropsicológicos son heterogéneos. El estado actual de la cuestión no permite la delimitación de un perfil claro del déficit neuropsicológico en esta patología. Las pruebas neuropsicológicas se están aplicando con mayor frecuencia y rigor en los estudios y la práctica clínica diaria de la psiquiatría y la psicología. Una reciente revisión realizada por Keefe (1995) demuestra que dichas pruebas pueden proporcionar a los investigadores una mejor comprensión de la relación entre los deterioros cognitivos centrales y otros síntomas, identificar predictores cognitivos acerca del curso de la enfermedad y proporcionar un método para discriminar entre formas heterogéneas de algunos síndromes psiquiátricos. No obstante, y a pesar de sus indudables aportaciones científicas, el estado actual de la neuropsicología no permite la obtención de perfiles diferenciales válidos, consistentes y fiables en la esquizofrenia (Hegarty et al., 1994). Como resultado de todo ello, un perfil neuropsicológico hipotético sólo se puede basar en la consistencia con la que los déficits son detectados en el contexto de un juicio clínico. Con estas limitaciones en mente revisaremos las áreas cognitivas que tradicionalmente han estado implicadas en los estudios sobre la esquizofrenia: los déficits atencionales, las alteraciones mnésicas, las funciones ejecutivas y práxicas, los patrones de habla y la inteligencia (Randoph et al., 1993).

Déficits atencionales Kraepelin consideró que los déficits atencionales constituían una característica neuropsicológica central en los pacientes esquizofrénicos (Kraepelin, 1913). Durante los años 50 y 60, David Shakow desarrolló una teoría cognitiva basada en una serie de experimentos efectuados con tiempo de reacción en la que, según el autor, los esquizofrénicos fallaban en la capacidad para percibir y responder ante situaciones objetivas debido a su baja receptividad a los estímulos externos, su falta de ajuste al ambiente y su poca capacidad para inhibir los estímulos irrelevantes (Shakow, 1979). Según esta teoría, la preparación a la respuesta en los esquizofrénicos se ve comprometida por una focalización atencional inadecuada dirigida hacia los aspectos menores o irrelevantes de la situación estimular. Este primer abordaje experimental de Shakow sobre la función atencional en la esquizofrenia fue continuado por varios estudios que comparaban a pacientes esquizofrénicos e individuos "con riesgo" con sujetos normales en una amplia variedad de medidas atencionales. La atención es un constructo poco consensuado entre los autores que engloba a varios procesos cognitivos (memoria a corto plazo, atención sostenida, almacenamiento sensorial y atención selectiva) que en ocasiones se solapan. Por ello la naturaleza concreta del déficit atencional en estos pacientes resulta difícil de establecer. Por un lado, a determinados pacientes les resulta muy complicado dejar de atender a los estímulos irrelevantes presentes en una determinada situación (hiperatención) y, por otro, existen pacientes que son poco hábiles para atender y seleccionar estímulos (hipoatención). Sobre la base de esta distinción se ha formulado la hipótesis

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de que la hiperatención y la hipoatención son procesos que están, respectivamente, mediados por una hiperactividad e hipoactividad colinérgica cortical (Sarter, 1994; Ganzelves y Haenen, 1995; Mar, Smith y Sarter, 1996). Existe un amplio número de paradigmas atencionales en los cuales frecuentemente los esquizofrénicos cometen más errores en comparación con los controles: tareas de recuerdo serial inmediato, "span" de aprehensión, enmascaramiento visual retroactivo, tests de cancelación de dígitos, tiempo de reacción simple, escucha dicótica y pruebas de ejecución contínua (Rossell y David, 1997). El recuerdo serial inmediato implica la repetición ordenada de una serie de números o dígitos. Los esquizofrénicos suelen rendir peor que los controles en este tipo de tarea, con o sin la presencia de distractores adicionales, indicando un deterioro de las funciones de memoria a corto plazo y de la atención simple (Frame y Oltmans, 1982). Las tareas de "span" de aprehensión implican la búsqueda de un item particular (item diana) de entre en conjunto de estímulos visuales presentados mediante un taquistoscopio. Los pacientes que sufren esta enfermedad ejecutan esta tarea mucho peor que los controles cuando crece el número de estímulos a los que hay que atender (Heinrichs, 1993). En las tareas de enmascaramiento visual retroactivo se presenta taquistoscópicamente un estímulo diana, seguido por estímulos enmascarados que interfieren o dificultan su identificación perceptiva. Los estudios efectuados sugieren que los esquizofrénicos requieren un intervalo anormalmente largo entre el estímulo diana y los estímulos enmascarados para identificar el estímulo correcto (Sacuzzo, Cadenhead y Braff, 1996; Rund, Oie y Sundet, 1996; Green, Nuechterlein y Breitmeyer, 1997). Las pruebas de cancelación de dígitos requieren que el sujeto tache un dígito determinado en el menor tiempo posible, discriminándolo de otros dígitos impresos en una hoja de papel. Este tipo de tareas suelen resultar bastante difíciles para los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia, en comparación con los controles; esto se refleja neurofisiológicamente mediante un incremento de la amplitud de la onda P50 (Cullum et al., 1993). Los pacientes esquizofrénicos también presentan déficits en las tareas de tiempo de reacción simple, en las cuales deben apretar una tecla del ordenador lo más rapidamente posible cuando ven u oyen un determinado estímulo. Las pruebas de tiempo de reacción complejo les resultan más difíciles que las de reacción simple dada la poca habilidad de estos sujetos para beneficiarse de los intervalos interestímulo predecibles. Conforme los intervalos predecibles son más largos la ejecución de estos pacientes se deteriora más (Nuechterlein y Dawson, 1984; Lieh-Mark y Lee, 1997). Usando paradigmas de escucha dicótica también se han detectado problemas en la atención sostenida de los pacientes esquizofrénicos. En este tipo de tarea el sujeto escucha a través de unos auriculares estímulos verbales que le llegan simultáneamente a cada uno de los oídos, teniendo que atender selectivamente uno de los mensajes e ignorar el otro. Los pacientes suelen cometer más errores de omisión que los controles, lo cual indica una mayor susceptibilidad a la distracción. Estudios recientes con tomografía por emisión de positrones (PET) detectan de forma consistente una menor activación del giro temporal superior derecho de los esquizofrénicos (O´Leary, 1996). Otros trabajos muestran que este tipo de pacientes no

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presentan la normal ventaja del oído derecho en pruebas de escucha dicótica relacionadas con el lenguaje (Green, Hugdahl y Mitchell, 1994; Grosh, Docherty y Wexler, 1995; Bruder et al., 1995). Finalmente, uno de los paradigmas atencionales más empleados en los estudios de esquizofrenia es la prueba de ejecución contínua. Este test requiere una vigilancia sostenida y consiste en la presentación contínua de estímulos, normalmente letras o números. El sujeto debe dar cuenta de la aparición de ciertos estímulos mientras poco a poco dichos estímulos se van degradando hasta hacer la identificación muy difícil. Los esquizofrénicos suelen mostrar una peor ejecución en los diversas variedades de esta prueba (Buchanan et al., 1997). A pesar de que estos resultados pueden invitar a concluir que los esquizofrénicos padecen trastornos atencionales de forma selectiva, los estudios efectuados en la población de riesgo ofrecen datos intrigantes. En este sentido, los familiares de esquizofrénicos, e incluso personas normales con perfiles que puntúan alto en esquizofrenia en el test MMPI u otras escalas semejantes, también presentan problemas de tipo atencional (Nuechterlein y Dawson, 1984). Lamentablemente, además de los problemas para definir la atención y de la presencia de déficits atencionales en algunos de los familiares normales de los pacientes esquizofrénicos, las estructuras neurales implicadas en el control atencional están ampliamente distribuídas, incluyendo la corteza prefrontal, la corteza parietal inferior, la corteza cingulada anterior, la formación reticular, el cuerpo estriado y el tálamo. Pese al notable avance experimentado en la neuroimagen funcional, actualmente no se conoce todavía cuál es la contribución precisa de cada una de estas estructuras al complejo proceso atencional. Por todo ello, una definición amplia de los trastornos atencionales en la esquizofrenia resulta poco útil para proporcionar pistas acerca de la neurofisiopatología de este trastorno (Norman et al., 1997). Algunos autores han sugerido que las anormalidades atencionales pueden preceder al inicio de los síntomas esquizofrénicos y, aunque existen evidencias de ello, resultan todavía necesarios un mayor número de estudios prospectivos (Heaton y Drexler, 1987; Goldberg et al., 1990).

Trastornos mnésicos Numerosos estudios apoyan la hipótesis de que la esquizofrenia se caracteriza por un déficit evidente de las funciones mnésicas. De hecho, una parte significativa de las publicaciones centradas en el posible correlato anatómico de los problemas de memoria en los esquizofrénicos se ha orientado hacia la investigación de las anormalidades estructurales o funcionales detectadas en el lóbulo temporal medial (Nestor et al., 1993; Buckley et al., 1994; Seidman et al., 1994; Gold et al., 1994; Zipursky et al., 1994; Kulynych et al., 1995; Turetsky et al., 1995; Barta et al., 1997; Jacobsen et al., 1997; Kulynych et al., 1997). Desde una perspectiva neuropsicológica, una de las áreas más investigadas con referencia a esta patología ha sido la memoria de trabajo ("working memory") (Clare et al., 1993), a la que muchos investigadores consideran, por su vinculación con la corteza prefrontal, como el núcleo central de los trastornos cognitivos en la esquizofrenia.

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Este tipo de memoria se ha relacionado con la mayor parte de tareas cognitivas que simultáneamente implican un almacenamiento y procesamiento de la información. Existe una notable evidencia de que la esquizofrenia se caracteriza por un deterioro de la memoria de trabajo tanto verbal como visual, al margen de los efectos de la medicación (Javitt et al., 1995; Park, Holzman y Goldman-Rakic, 1995; Carter et al., 1996; Gold et al., 1997). En este sentido, Gold et al. (1992) han demostrado que una muestra significativa de pacientes esquizofénicos rindió significativemente peor que los controles en pruebas de memoria verbal y visual cuando se aplicó la Wechsler Memory Scale-Revised, en comparación con el test de inteligencia para adultos de Wechsler (WAIS). Aproximadamente el 30% de los pacientes participantes en el estudio obtuvieron un índice general de memoria que estaba más de 15 puntos por debajo del cociente intelectual general obtenido en el WAIS, con una especial afectación de la memoria lógica y la reproducción visual demorada. Aplicando otras pruebas con una supuesta mayor validez ecológica, como el test de memoria de Rivermead, se han hallado resultados similares (Tamlyn et al., 1992). Sin embargo, no todos los pacientes esquizofrénicos padecen problemas de memoria. Ello sugiere que las futuras investigaciones deberían tener en cuenta a los distintos subgrupos de pacientes con la finalidad de relacionar los déficits de memoria y la psicopatología. Schroder et al. (1996) han investigado esta relación, hallando que los pacientes con peor rendimiento en memoria de trabajo podrían agruparse en el subgrupo denominado "síndrome desorganizado", caracterizado por altos niveles de trastornos del pensamiento, desorganización conceptual, tensión y nerviosismo. En cambio, los pacientes pertenencientes al subgrupo de "ideación delirante", caracterizado por la presencia de delirios y las alucinaciones, tendrían más problemas en la memoria de reconocimiento. Estudios recientes también demuestran la afectación de la memoria semántica en la mayoría de los sujetos esquizofrénicos examinados (Andrews et al., 1993; McKay et al., 1996). Algunas de las investigaciones iniciales en el campo de la neuropsicología de la memoria sugirieron que el déficit mnésico de los esquizofrénicos se debía a un uso poco eficiente de las tareas de codificación (Bauman y Murray, 1973). Trabajos posteriores, empleando muestras más numerosas y significativas, han concluído que los problemas de memoria son más amplios y abarcan los procesos no sólo de codificación sino también de recuperación y reconocimiento (Gold et al., 1992, Landro, 1994; Perry y Braff, 1994; Strous et al., 1995; Catts et al., 1995; Huron et al., 1995; Reite et al., 1996; Servan-Schreiber, Cohen y Steingard, 1996). Algunos estudios de neuroimagen funcional sugieren que los problemas de memoria verbal, específicamente en pacientes con alucinaciones, correlacionan con un incremento del flujo sanguíneo cerebral regional en el ganglio basal izquierdo, con un patrón anormal de lateralidad y con un patrón magnetoencefalográfico alterado en el hemisferio izquierdo (Gur et al., 1994; Busatto et al., 1995; Reite et al., 1996). A pesar de que algunos autores se han referido a los trastornos de memoria en este tipo de pacientes como un auténtico "síndrome amnésico" (McKenna et al., 1990) o un "deterioro selectivo" relativamente más severo que otros déficits neuropsicológicos (Saykin et al., 1991), la mayor parte de los trabajos realizados apo-

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yan la idea de que los déficits mnésicos representan una característica central dentro del perfil neuropsicológico de la esquizofrenia. Prácticamente todos los estudios sugieren que los problemas de memoria se relacionan con una disfunción bilateral de los sistemas neuronales presentes en los lóbulos temporales mediales (Clare et al., 1993; Sullivan, Shear y Zipursky, 1993; Rizzo et al., 1996).

Funciones ejecutivas Las similitudes conductuales entre los pacientes con síndromes del lóbulo frontal y los esquizofrénicos crónicos han servido de estímulo para el estudio de las funciones ejecutivas o prefrontales de la esquizofrenia. Algunas de las características comunes a ambos grupos son las dificultades de planificación, pérdida del juicio social, falta de iniciativa, anhedonia y aplanamiento afectivo (Lysaker y Bell, 1994; Abbruzzese et al., 1995; Morice y Delahunty, 1996; Rossell y David, 1996). Sin embargo, los pacientes con lesión cerebral frontal suelen carecer de los síntomas positivos de la esquizofrenia: delirios, alucinaciones e incoherencia. Por ello, a uno de los síndromes del lóbulo frontal se le denomina pseudopsicopático. Se ha constatado en muchos estudios que los pacientes esquizofrénicos muestran déficits en tareas sensibles a la disfunción frontal. Fey (1951) demostró que los esquizofrénicos crónicos realizaban bastante mal la prueba de clasificación de cartas de Wisconsin (WCST). Goldberg et al. (1987) evidenciaron que este déficit persistía aún a pesar de los múltiples intentos realizados para enseñar correctamente la tarea a los pacientes. Desde entonces se han publicado una gran cantidad de estudios que demuestran que esta prueba resulta altamente sensible y específica para el estudio de la esquizofrenia (Van der Does y Van den Boch, 1992; Battaglia et al., 1994; Metz et al., 1994; Stratta et al., 1994; Cuesta et al., 1995; Lysaker, Bell y Beam-Goulet, 1996; Morice y Delahunty, 1996; Seidman et al., 1997). No obstante, existen otras pruebas neuropsicológicas para el estudio del lóbulo frontal tales como la fluencia verbal, con y sin consigna fonética, en las que también suelen fracasar los pacientes esquizofrénicos (Elliott et al., 1995; Landre y Taylor, 1995; Morice y Delahunty, 1996). Desde el estudio clásico de Ingvar y Franzen (1974), numerosas investigaciones con técnicas de neuroimagen funcional en pacientes esquizofrénicos en reposo han puesto de manifiesto la existencia de una disminución del flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) en la corteza prefrontal dorsolateral, denominada hipofrontalidad (Frith, 1995; Hook et al., 1995). Sin embargo, otros trabajos no han observado estos resultados o incluso han informado de incrementos en la actividad frontal (Stephan et al., 1995). Liddle et al. (1992) examinaron la relación entre el estado mental y el FSCr en estado de reposo en pacientes esquizofrénicos crónicos, hallando una disminución del flujo sanguíneo en la corteza prefrontal dorsolateral que se asociaba a la pobreza de lenguaje y al afecto aplanado de los pacientes. Los resultados procedentes de este área no indican un patrón claro de metabolismo o de perfusión cerebral; incluso existen hallazgos contradictorios o estudios difíciles de replicar. Por ejemplo, Buchsbaum (1990) revisó catorce estudios con PET de los que cinco indicaban un claro patrón de hipofrontalidad en los esquizofréni-

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cos, tres señalaban justamente lo contrario (hiperfrontalidad), y en cinco estudios no se hallaban diferencias entre las distintas regiones cerebrales analizadas. Finalmente, un trabajo reciente ha correlacionado positivamente el rendimiento en el WCST con la ejecución laboral en los esquizofrénicos, mostrando una relación significativa entre la ejecución en dicha prueba y el funcionamiento en el puesto de trabajo, que puede tener importantes implicaciones para los profesionales responsables de la orientación vocacional (Lysaker, Bell y Baem-Golulet, 1995). Trastornos práxicos A principios de este siglo Bleuler (1911) mencionó la presencia de trastornos del movimiento en un grupo de pacientes esquizofrénicos. Dichos movimientos y manierismos extraños ya habían sido apuntados por Kraepelin en 1904. Muchos años después, se han efectuado investigaciones metodológcamente bien diseñadas para intentar esclarecer la posible presencia de trastornos práxicos en la esquizofrenia. En este sentido, Manschreck, Maher y Rucklos (1982) han hallado que junto a la torpeza y dificultad en los movimientos espontáneos existen importantes alteraciones en la coordinación y secuenciaciones motoras. En esta misma dirección, recientemente se ha profundizado en el estudio de las praxias y otras tareas motoras realizadas por personas diagnosticadas de esquizofrenia, en comparación con un grupo control (Jirsa et al., 1996), sugiriéndose la existencia de una posible disfunción corticoestriatal (Schwartz et al., 1996). Los resultados obtenidos no indican un claro patrón apráxico entre el grupo de esquizofrénicos, aunque la ejecución suele ser peor en tareas motoras frontales (secuenciación motora bucofacial y coordinación recíproca manual) entre las personas con mayor cantidad de síntomas negativos, detectándose además un uso más frecuente de partes del cuerpo como si se tratara de objetos (Martin et al., 1994). A pesar de estas evidencias dispráxicas, el déficit motor parece ser independiente del cognitivo y, aunque en la esquizofrenia parece observarse un déficit neuropsicológico generalizado, esta patología debería considerarse a nivel funcional como una combinación múltiple de déficits específicos sin un perfil definido (Sullivan et al., 1994). Lenguaje El lenguaje de los pacientes esquizofrénicos puede presentar diversas formas de desorganización. El sujeto puede perder el hilo de la conversación, saltando de un tema a otro ("pérdida de las asociaciones"); las respuestas pueden tener una relación oblicua o no tener relación alguna con las preguntas ("tangencialidad"); y, en raras ocasiones, el lenguaje puede estar tan gravemente desorganizado que resulta casi incomprensible y se asemeja a la afasia de Wernicke en su desorganización lingüística. Puesto que la desorganización leve del habla es frecuente e inespecífica, el síntoma debe ser suficientemente grave como para deteriorar la efectividad de la comunicación. Durante los períodos prodrómico y residual de la esquizofrenia puede presentarse una desorganización del pensamiento o el lenguaje menos grave (APA, 1994).

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Efectos de los fármacos antipsicóticos sobre el rendimiento neuropsicológico en pacientes esquizofrénicos Los fármacos antipsicóticos son eficaces en la reducción de los síntomas que normalmente definen el diagnóstico de la esquizofrenia (v.g. alucinaciones). Si los déficits cognitivos constituyen uno de los aspectos relacionados con la esquizofrenia, aquellos fármacos que traten los síntomas principales de este patología también podrían reducir los déficits neuropsicológicos en estos pacientes. En general, los efectos de los neurolépticos sobre el rendimiento cognitivo en pacientes esquizofrénicos suele ser nulo o ligeramente positivo. Concretamente, la administración aguda de estos fármacos puede causar un enlentecimiento temporal de las funciones motoras y, por ende, una peor ejecución en aquellas pruebas psicométricas que impliquen la realización de dichas funciones motrices. Sin embargo, la administración crónica (más de dos semanas) generalmente mejora, o a lo sumo no altera, la ejecución en medidas de atención, concentración, memoria, velocidad psicomotora, habilidades relacionadas con la solución de problemas y otras funciones superiores.

Tabla 3. Principales hallazgos acerca de los efectos de los neuroléptidos sobre diferentes funciones cognitivas y tests neuropsicológicos en la esquizofrenia (modificado de Faustman y Hoff, 1996) FUNCIONES/TESTS

HALLAZGOS GENERALES

- Atención/procesamiento de la información

Ligera mejoría o ausencia de cambios

- Memoria

Algunos estudios sugieren una mejoría; los neurolépticos con efectos anticolinérgicos pueden producir deterioro mnésico

- Motor

La administración aguda puede producir deterioro motor; el uso a largo plazo se asocia con menores efectos motores

- Lateralización hemisférica

Posible normalización de las funciones propias del hemisferio izquierdo

- Baterías estandarizadas tales como Halstead-Reitan y Luria-Nebraska

Se han encontrado pocas diferencias en el rendimiento neuropsicológico entre pacientes tratados y no tratados con neurolépticos

- WAIS

Pocos efectos relacionados con la medicación; alguna mejoría relacionada con el efecto de la práctica

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Por otro lado, conviene mencionar que la medicación anticolinérgica coadyuvante y/o la actividad anticolinérgica de determinados neurolépticos de baja potencia pueden contribuir a un deterioro mnésico en los pacientes esquizofrénicos (Faustman y Hoff, 1996).

Conclusión El enfoque clásico de la neuropsicología intenta localizar lesiones cerebrales en base al rendimiento del sujeto en diversas pruebas estandarizadas. Este acercamiento se ha aplicado en el estudio de la esquizofrenia pero con resultados poco claros ya que debido a la enorme heterogeneidad de esta patología (Goldstein y Shemansky, 1995; Sautter et al., 1995) no se ha podido hallar un perfil neuropsicológico típico. Además, el enfoque clásico se desarrolló para el estudio de pacientes neurológicos con lesiones cerebrales localizadas. Estos pacientes (v.g., afasias, agnosias, apraxias, etc.) suelen rendir bastante bien en un amplio rango de pruebas psicométricas, mostrando deterioros en determinadas funciones cognitivas concretas que se relacionan con la localización de la lesión. Existen al menos tres razones para poner en duda que la esquizofrenia comparte estos postulados localizacionistas de la neuropsicología clásica. En primer lugar, no se ha encontrado una lesión cerebral macroscópica circunscrita a un determinado lóbulo. En segundo lugar, los pacientes esquizofrénicos no muestran déficits cognitivos con un perfil definido. Finalmente, existen evidencias de que la esquizofrenia pudiera ser un trastorno de tipo neuroevolutivo más que un trastorno adquirido o degenerativo. Los trabajos neuropsicológicos amplios y con un profundo estudio de los procesos cognitivos realizados en pacientes con demencia o con trastornos de la sustancia blanca podrían ser el modelo a seguir para el diseño de nuevos estudios de la esquizofrenia. Se trataría no de examinar ningún lóbulo en particular sino de intentar hallar las relaciones que existen entre los distintos lóbulos a través del estudios de las áreas asociativas en base al paradigma cognitivo del procesamiento de la información. Sin embargo, y a pesar de todo ello, desde la neuropsicología clásica, gracias al trabajo conjunto entre los neuropsicólogos y los neurorradiólogos, se han podido inferir al menos tres áreas cerebrales implicadas en la esquizofrenia: el bajo rendimiento mnésico podría estar relacionado con alteraciones del lóbulo temporal medial; la lentitud motora podría ser la expresión de una alteración localizada en los ganglios basales y, finalmente, el deterioro de las funciones ejecutivas podría asociarse con la corteza prefrontal. Las distintas investigaciones neuropsicológicas han concluido de forma reiterada que la esquizofrenia se caracteriza por la presencia de déficits atencionales, mnésicos y ejecutivos con una relativa preservación del lenguaje, las praxias y las funciones visuoespaciales y visuoperceptivas. Los recientes estudios post-mortem sugieren la existencia de cambios neuropatológicos en las estructuras mediales del lóbulo temporal. Los estudios de neuroimagen funcional aportan datos a favor de una hipofrontalidad en respuesta a las demandas cognitivas que normalmente producen una activación de esas regiones neocorticales. Sin embargo, debido a la enorme heterogeneidad de la esquizofrenia, existen discrepancias en este tipo de investigaciones.

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Finalmente, habría que plantearse la siguiente pregunta: ¿la esquizofrenia es una única patología o varias?. Si la esquizofrenia fuese una entidad nosológica única debería tener un conjunto de características distintivas de otras patologías del sistema nervioso. Sin embargo, la forma de inicio, la evolución e incluso los efectos de las terapias farmacológicas o cognitivo-conductuales en este trastorno son muy variables y diversas. Algunos pacientes desarrollan delirios pero no alucinaciones; otros se aíslan socialmente y sólo muestran síntomas positivos años más tarde; un pequeño grupo tienen historias de bajo rendimiento académico y mal ajuste social antes de manifestar los síntomas de la enfermedad; un número importante de pacientes se deterioran y permancen estables a nivel cognitivo-conductual durante años; algunos pacientes responden muy bien al tratamiento con neurolépticos y psicosocial mientras otros no; algunos pueden sufrir manifestaciones catatónicas, paranoides o hebefrénicas en varias ocasiones durante el curso de su enfermedad; algunos tienen anormalidades neuroanatómicas y de neuroimagen pero otros no; hay datos que sugieren que los varones esquizofrénicos tienen mayor número de alteraciones neuroanatómicas y, por último, tambien existen evidencias de que los factores genéticos pueden jugar un importante papel en la etiología de esta patología. Las evidencias actuales indican que es muy difícil hallar características y perfiles neuropsicológicos compartidos por todos los pacientes con un diagnóstico de esquizofrenia y que más que ante una única patología estamos ante un subgrupo de síndromes que deberían ser estudiados desde una perspectiva neuropsicológica de forma separada.

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