IDP por defecto en el número y/o función fagocítica I Curs d’Immunodeficiències Primàries per a residents Andrea Martín Nalda Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría. HMI Vall d'Hebrón 29 Noviembre 2011

Type of Defect & Frequency of PID in EUROPE 2010-2011

8,2%

10,2%

¿Donde se originan los neutrófilos? ¿Cómo funcionan? Médula ósea

-Se originan aproximadamente 1011 neutrofilos cada día (durante las infecciones se acelera esta producción)

Mieloblasto

2 semanas Promielocito

-La maduración de la serie mieloide se produce gracias a “stem cell factor”, IL-3 ,G-CSF y GM-CSF

Mielocito

Metamielocito

Neutrofilo con banda

Neutrofilo segmentado

Neutrofilo maduro

¿Donde se originan los neutrofilos? ¿Cómo funcionan? Sangre periférica - Son los leucocitos mas abundantes de sangre periférica -Vida media aproximada en torrente sanguíneo = 6-8 horas -Diferentes pasos para la salida del neutrófilo a los tejidos -Vida media aproximada en tejidos = 1 o 2 días

¿Cuándo sospechar un déficit fagocitico? • Infecciones de tejidos blandos que requieren a menudo drenaje quirúrgico • Infección periodontal grave • Infecciones anorectales de repetición • Infección por ciertos microorganismos

¿Qué clasificación utilizamos?

www.esid.org

18 entidades !!

Disminución del número: NEUTROPENIA

Alteración en la diferenciación

Alteración en la síntesissecreción granulos

Alteración en la migración y función del citoesqueleto

Alteración en la función

Alteración en la función oxidativa Alteración en la cadena respiratoria

Alteración en la función no oxidativa Alteración en la señalización TLR

Alteración en la diferenciación

• Neutropenia: -leve 1000-1500 - moderada 500-1000 - grave < 500 • La mayoria de causas son secundarias y transitorias: . Inmune: aloanticuerpos maternos (puede tardar en recuperarse bastante tiempo; hasta 3 años) o autoanticuerpos . Infecciosa: CMV, VEB, parvovirus,VHS 6,7,8… . Secundaria a medicamentos:

También se considera defecto de la función

Shwachman-Diamond Syndrome

Principalmente defectos en autoinmunidad y disregulación (HLH)

Neutropenia congénita grave •

Inicio clinica a edades tempranas (< 1 año) : infecciones bacterianas de repetición, aftas bucales, onfalitis,abscesos cutáneos

•

Neutropenia persistente. AMO: stop a nivel promielocito

•

AD, AR, ligado a X, formas esporádicas

•

Mutaciones gen ELA2 o ELANE (56% pacientes) (AD), HAX1 = neutropenia de Kostmann (18% pacientes) (AR), WASP, G6PC3, GFI1. ¡29% sin mutación!

•

Tratamiento : G-CSF (posible mielodisplasia). En casos refractarios: TPH

Neutropenia cíclica •

Clinica: episodios de fiebre + aftas bucales e infecciones bacterianas cada 3 semanas de manera periodica (fase de neutropenia que dura de 3-6 dias).

•

Diagnóstico: periodicidad de la neutropenia (cada 21 dias). Si se realiza AMO en la fase de neutropenia encontramos: stop a nivel promielocito-mielocito

•

Casos esporadicos o AD, (gen ELA2 o ELANE)

•

Tratamiento : G-CSF al inicio de la fase de neutropenia. Otras pautas proponen G-CSF de manera continua 3 dias a la semana

•

Posible evolución a neutropenia crónica

Neutropenia ligada al cromosoma X •

El diagnostico suele ser tardio ya que las infecciones son leves

•

Neutropenia moderada-grave + infecciones recurrentes y en ocasiones mielodisplasia

•

Caracteristico: monocitopenia y disminución de células NK

•

Mutación en el gen WAS (el mismo que codifica la proteina WASp y origina el Sd Wiskott-Aldrich). Polimerización de la actina defectuosa y defectos de adhesión, migración…

•

Tto: profilasis antibiótica y G-CSF reservado para los cuadros infecciosos agudos (riesgo mielodisplasia)

Shwachman-diamond syndrome •

Fallo medular: lo mas frecuente es la neutropenia pero tambien trombocitopenia y anemia

También presentan alteración en la movilidad, migración, quimiotaxis

•

Otros signos-sintomas: insuficiència pancreàtica exocrina alteraciones óseas (condrodisplasias metafisarias) retraso ponderal alteración hepática posible alteración neurológica

•

Posible evolución a mielodisplasia y leucemia

•

Herencia AR. Mutación gen SBDS

•

Tratamiento: control hematológico. TPH

ALTERACIÓN EN LA FUNCIÓN

También se considera defecto de la inmunidad innata (Clasificación ESID)

Defects with susceptibility to mycobacterial infection (MSMD)

También se consideran defectos de la inmunidad innata (Clasificación ESID)

CASO CLINICO 1 ¡ Meningitis por S.aureus al mes de vida !

Enfermedad granulomatosa Crónica (EGC)

Enfermedad granulomatosa crónica • Alteración de la capacidad oxidativa de granulocitos (complejo NADPH oxidasa) • Incapacidad para eliminar ciertos gérmenes • 60-70% ligado a X (gen CYBB) • Pueden afectarse mujeres (formas AR) • Incidencia 1: 200.000

Staphylococcus aureus Burkholderia (Pseudomonas) cepacia Serratia marcescens Nocardia spp Salmonella spp Aspergillus Candida Actinomyces Granulibacter bethesdensis Leishmania

• Adenitis bacteriana grave, abscesos (hepático…),osteomielitis, colitis... • Diagnóstico: test oxidación (citometría de flujo)

Actinomyces (Europa y EEUU)

Granulibacter bethesdensis (EEUU, Sudamerica,España)

Tratamiento prolongado (1-2 años) : ceftriaxona + cirugía

Colitis •

Clinica similar a una EII (retraso ponderal, hipoalbuminemia, diarrea…)

•

Dx: AP (colonoscopia). A veces dificil de interpretar

•

Monitorizar: calprotectina fecal!!

•

Utilidad de PET‐TC en control colitis.

•

Tto:  Sulfasalazina Corticoides orales (prednisolona) * Azatioprina Infliximab Talidomida (en casos muy graves)

* Itraconazole increased steroids levels”. (cambiar a voriconazol si se van a dar mucho tiempo). BMC notes 2009. Pharmacol toxicol 2009

Dx: test de oxidación (estudio de la

capacidad oxidativa

mediante CMF y DHR )

1 ‐ Estudio control normal 

2 ‐ Ausencia de capacidad oxidativa.                           DIAGNOSTICO EGC.

3 – Dos poblaciones de neutrófilos con   distinta capacidad oxidativa :                                         PORTADORAS DE LA FORMA LX

EGC: tratamiento-profilaxis Trimetoprim/sulfametoxazol – 1990 • • • (1)

(1)

Activa frente a bacterias Gram- (Serratia y Burkholderia spp) y Staphylococcus Disminución demostrada de infecciones bacterianas graves y días de hospitalización. Minima afectación de la flora bacteriana intestinal Margolis et al. Trimethroprim/sulfamethoxazole prophylaxis in the manegement of chronic granulomatous disease. J Infec Dis.1990:162:723-6

(2)

Itraconazol • •

Actividad frente a Aspergillus spp Muy efectivo para prevenir infecciones superficiales y profundas por hongos

(2)

Itraconazole to Prevent Fungal Infecions in Chronic Granulomatous Disease. Gallin et al. N Engl J Med.2003;384:2416-22

Interferon - gamma (IFNγ)

(3)

Aumenta la expresión de citocromo b incrementando la producción de O2 y de la actividad bactericida de neutrofilos y monocitos

•

Controversia en su utilización:

•

Europa (4) Se usa como profilaxis en casos seleccionados (UK 35% de los pacientes)

•

Estados Unidos Se prescribe de manera universal (USA 79% de los pacientes)

(3)

Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255-266

(4)

Jones et al. Chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a comprehensive national patient-based registry. Clin and Exp Immunol. 2008;152:211218

EGC: tratamiento curativo (TPH) INDICACIONES

(3)

Paciente bajo riesgo (ausencia de proceso infeccioso/inflamatorio activo)

Paciente alto riesgo (proceso infeccioso/inflamatorio activo)

≥ 1infección grave en el pasado

Proceso infeccioso incurable

Enfermedad granulomatosa grave con disfunción orgánica

Enfermedad granulomatosa dependiente o refractaria a corticoides

No disponibilidad de tratamiento médico adecuado (infecciones...) Imposibilidad de mantener profilaxis antibiótica-antifúngica

(3) Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255‐266

EGC: tratamiento curativo (TPH) • • •

Curación de los fenómenos inflamatorios (colitis..) y recuperación de peso y talla. Mejoría de la función respiratoria (“Recovery from chronic lung inflammation after TPH”). Acondicionamientos de intensidad reducida: “LOW DOSE BUSULFAN FULL DOSE  FLUDARABINE (replacing cyclophosphamide)/ BASED RIC IN PEDIATRIC  AND ADULT  PATIENTS WITH CGD”(Güngorg et al. Pendiente publicación)

-TPH electivo en EGC si donante compatible -Realizar en centros con experiencia -Utilidad de transfusiones de neutrófilos durante TPH en RIC: se minimiza GvHD casos con infecciones importantes antes del TPH poco tiempo de aplasia (poco frecuente en RIC) menor toxicidad (se preserva la fertilidad -¿Trasplantararia No suele precisar Tx PMN’s a un paciente con EGC asintomático

con un DNE compatible de forma electiva?: SI

CASO CLINICO 2 •

Paciente varón de 3 meses que ingresa por fiebre de 1 mes de evolución y úlcera a nivel sacro

•

ANTECEDENTES FAMILIARES: Consanguinidad padres (primer grado). Otro hermano de 3 años sano

•

ANTECEDENTES PERSONALES: Múltiples infecciones desde los pocos días de vida. Retraso en la caida del cordón (> 4 semanas), dudosa onfalitis. Una neumonia, Varias otitis

CASO CLINICO •

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS: - AG: leucocitosis (39.900) con neutrofilia del 68% - Inmunoglobulinas: elevadas - HC y exudado herida: Staphylococcus aureus - Test oxidación: normal - CV HIV: negativa

¿DIAGNÓSTICO?

LAD I (déficit CD18) (el estudio funcional se hace por citometria de flujo para ver expresión de CD18 ). Luego se estudiaría la mutación

Déficit de adhesión leucocitaria (LAD) •

Enfermedades AR

•

Déficit neutrofílico para migrar hacia los sitios de infección/inflamación.

•

Diferentes tipos : LAD I (mas frecuente), LAD II y LAD III

•

Tratamiento exitoso con TPH

•

Terapia génica en estudio

Onfalitis en paciente con déficit tipo LAD I

Déficit de adhesión leucocitaria (LAD) Tipo 

Defecto molecular

Clínica

LAD I

Déficit cadena común de las beta 2 integrinas (CD18)

Infecciones recurrentes cutáneas (S.aureus,bacilos gram negativos) déficit en la formación de pus y dificultad para la cicatrización; retraso en la caída del cordón, onfalitis, periodontitis recurrente

LAD II

Ausencia de glicanos fucosilados en la pared celular: déficit de la proteina Sialyl lewis X

Infecciones recurrentes, retraso mental, fenotipo peculiar, Bombay blood fenotipo.

LAD III

Alteración en la activación de integrinas en respuesta a citoquinas

Infecciones recurrentes, predisposición al sangrado

WHIM Hypogammaglobulinemia Warts (VPH) Myelokathexis Infections

Hiperplasia granulocítica en médula ósea sin stop madurativo con retención de estos neutrofilos maduros

•

Herencia AD. Mutación gen CXCR4

•

Infecciones antes de los 3 años y las verrugas por encima de los 5 años

•

Frecuente asociación de linfopenia y disminución de linf B

•

Tratamiento : GGIV, G-CSF, profilaxis antibiótica, laser para las verrugas . Posibilidad de malignización!!

Déficit Rac2 (¿o LAD tipo IV? Clínica similar a LAD (infecciones bacterianas graves, neutrofilia, ausencia de pus..)

Diagnóstico: mutación gen RAC2

Tratamiento : TPH

Chediak-Higashi •

IDP grave y muy infrecuente que asocia neutropenia + defecto celular T y otras manifestaciones: Hipopigmentación oculocutánea Fotofobia Nistagmus Alteración neurológica Posible hemofagocitosis

•

Patogenia: alteración en una proteina reguladora lisosomal y se produce alteración en la formación de granulos , lisosomas

•

Dx: visualizacíón del pelo a microscopia electrónica e inclusiones PAS positivas gigantes en el citoplasma de leucocitos

•

Mecanismo de la neutropenia no muy bien conocido

Déficit específico de granulocitos (SGD)

Déficit de mieloperoxidasa

Herencia

Parece que AR

AR (17q23)

Etiologia

Defecto quimiotáctico y microbicida independiente de la cadena oxidativa

Déficit de la enzima MPO en neutrófilos importante para la reacción oxidativa

Defecto de la cadena oxidativa (esta enzima es necesaria para reducir NADP+ a NADPH)

No

No

No

Infecciones cutáneas y respiratorias (S.aureus,Pseudomonas aeruginosa). Déficit en la formación de pus

Asintomaticos (95%). Si aparece clinica: Candidiasis recurrente (sobre todo si diabetes asociada)

Hemolisis y susceptibilidad a infecciones (similares a pacientes con EGC) pero en principio solo si la actividad está bastante disminuida ( < 5%)

Diagnóstico

Anomalia en la morfologia de granulocitos y ausencia de gránulos específicos. Déficit de transcobalamina y lactoferrina en suero. Confirmación con mutación gen CEBPε

Déficit enzimático detectado con solución benzidina +peróxido hidrógeno o con citometria de flujo.Confirmación con mutación en el gen MPO

Estudio actividad enzimática a nivel eritrocitario y del neutrófilo

Tratamiento

Profilaxis antibiótica

Profilaxis antifúngica (en pacientes con diabetes)

Profilaxis antibiótica y antifúngica

Periodicidad Clínica

Déficit de Glucosa-6fosfato deshidrogenasa

CASO CLINICO 3 •

Niña de 6 años que ingresa para completar estudio por bacteriemia recurrente por Salmonella spp

•

ANTECEDENTES FAMILIARES No Consanguinidad Hermana de 8 años con antecedente de purpura de Scholeich-Henoch

•

ANTEDECEDENTES PERSONALES - Estancamiento de peso y talla desde los 2 años de edad - Octubre de 2009 (4 años) estudio de adenopatias laterocervicales excluyendo proceso linfoproliferativo maligno (se asoció a VEB) - Enero de 2010 ingresa para estudio por deposiciones líquidas, fiebre, perdida de peso. Reactantes de fase aguda elevados + calprotectina fecal elevada. Biopsia compatible con EII tipo Crohn. Inicia tratamiento - Febrero 2010: Bacteriemia por Salmonella spp (+ fistula colonica) - Abril 2010: coprocultivo positivo a Salmonella enteritidis. HC negativo - Septiembre 2010: coprocultivo y HC positivo a Salmonella enteritidis - Octubre 2010: sepsis por Salmonella spp

CASO CLINICO 3

¿Qué estudios realizaríais para descartar un déficit inmunitario? 1. Hay que descartar una infección por VIH 2. Ante la sospecha de un déficit de fagocitosis, realizar un test de oxidación. 3. Hay que estudiar la función micobactericida 4. Todas serían opciones correctas

CASO CLINICO 3

¿Qué estudios realizaríais para descartar un déficit inmunitario? 1. Hay que descartar una infección por VIH 2. Ante la sospecha de un déficit de fagocitosis, realizar un test de oxidación. 3. Hay que estudiar la función micobactericida 4. Todas serían opciones correctas

Infección recurrente por Salmonella

VIH EGC Alteración vía INF gamma-IL12

CASO CLINICO 3 • • • • •

ESTUDIOS REALIZADOS Ig G 1451 mg/dl, Ig A 70,2 mg/dl, Ig M 1740,9 mg/dl Inmunofenotipo linfocitario: Linfocitos totales 1700,  linfocitos T  71 % (1207/mm3), linfocitos T CD4  748/mm3, linfocitos T CD8 442/mm3, linfocitos B 476/mm3,  Test oxidación : normal VIH negativo

CASO CLINICO 3

Enfermedades relacionadas con una producción defectuosa de IFN-gamma (MSMD) •

Entidades que también se clasifican en el déficit inmunidad innata

•

Es primordial entender la importancia de la interacción IFN-gamma e IL12 para controlar las infecciones por micobacterias y otros microorganismos intracelulares

Varios defectos genéticos que originan estas entidades: IFNG1 IFNGR2 IL-12RB1 (+ frec: 40%) IL12B STAT1 NEMO

Enfermedades relacionadas con una producción defectuosa de IFN-gamma (MSMD) •

Inicio infecciones: media edad 2,5 años (en algunos pacientes puede ser >10-15 años)

•

Tipo infecciones: (revisando historias de 130 pacientes)

micobacterias 55% (ppal BGCosis) micobacteria + Salmonella 30% Salmonella 15% TBC grave (extrapulmonar, paraespinal..) Otras: Candida (24%), toxoplasma, Leihsmania, brucela, .. Sobre todo recordar esta entidad en infecciones recurrentes por Salmonella

•

Gravedad: salmonella < BCGosis < micobacteriosis diseminada

•

Tratamiento: antibiotico prolongado durante las infecciones + IFN gamma. Valorar TPH según la gravedad

Consejos generales para el manejo de estas entidades • Se debe insistir en el diagnostico microbiologico • Tratamiento antibiotico prolongado • Necesidad de cirugía frecuente • Necesidad de profilaxis en algunas ocasiones • Diferentes tratamientos curativos: TPH, terapia génica • Cuidado con ciertas vacunas

VACUNAS

Gracias por vuestra atención