Prog Obstet Ginecol. 2012;55(7):297—298

PROGRESOS de

OBSTETRICIA Y GINECOLOG´I A w w w. e l s e v i e r. e s / p o g

Editorial Santiago Dexeus Editor asociado de Progresos De Obstetricia y Ginecologi´a

Si pudie ´ramos escuchar la opinio ´n de los grandes pioneros de la colposcopia, desde Hinselmann –—su introductor–—, pasando por Wespi, Cartier, De Palo, etc., sobre el estado actual de la te ´cnica, probablemente se mostrarı´an bastante sorprendidos. Los inicios de la colposcopia se basaron en demostrar que ciertas ima ´genes tenı´an una notable relevancia y debı´an ser biopsiadas. La historia natural del ca ´ncer de cuello uterino era pra ´cticamente desconocida. La idea de una continuidad en el desarrollo de la enfermedad nos llego ´ de la mano de los histopato ´logos, que en 1961, en Viena, acabaron con la torre de Babel que era la nomenclatura histolo ´gica de las lesiones preinvasoras, y las agruparon en el te ´rmino displasia. De Brux en Francia con su metaplasia inmadura (1964) y, posteriormente, Richart en los an ˜os ochenta, con su cervical intraepithelial neoplasia (CIN), definitivamente establecieron el criterio de continuidad de las lesiones preinvasoras del cuello uterino que posteriormente se comprobo ´ podı´an retrogradar. En la actualidad, la explicacio ´n cientı´fica nos ha llegado con el conocimiento del papel etiopatoge ´nico de los virus. Con Coupez y Carrera, en 19771, demostramos la posibilidad de que el colposcopista, basa ´ndose en unos signos determinados, fuera capaz de diagnosticar la lesio ´n que el pato ´logo iba a descubrir en la biopsia guiada por aque ´l y con una alta probabilidad de coincidencia. Nuestro libro, publicado en EE. UU., recibio ´ las ma ´s duras crı´ticas, pues los norteamericanos que estaban descubriendo la colposcopia, principalmente de la mano de los pato ´logos, no podı´an ni imaginar que una te ´cnica tan rematadamente subjetiva y observador-dependiente pudiera competir con la sacrosanta histologı´a. Desde luego, no se trataba de esto, sino simplemente de elevar el nivel colposco ´pico a trave ´s de

´nico: [email protected]. Correo electro

una semiologı´a clı´nica, tan aceptable como pueda ser la lupa del dermato ´logo o el cistoscopio del uro ´logo. Para que una te ´cnica pueda extenderse, necesita una nomenclatura estable y que permita la fa ´cil comunicacio ´n entre los cientı´ficos. La terminologı´a que fue aceptada en el Congreso de Barcelona en el an ˜o 20022 represento ´ un logro incuestionable pues no solo consiguio ´ unificar un lenguaje cientı´fico, propiamente colposco ´pico, sino que tambie ´n simplifico ´ grandemente la clasificacio ´n de las ima ´genes, manteniendo la concepcio ´n de una colposcopia dina ´mica, es decir, capaz de aventurar el substrato histolo ´gico al que corresponde la imagen colposco ´pica. Las modificaciones propuestas por el comite ´ de terminologı´a de la Internacional Federation of Cervical Pathology and Colposcopy (IFCPC) se distribuyeron a todas las sociedades nacionales miembros de la IFCPC. En el reciente Congreso de Rı´o de Janeiro se ha publicado el primer documento que recoge las diferentes modificaciones que se han propuesto. Recientemente ha aparecido un artı´culo3 en el que, retomando la clasificacio ´n de Reid, que determinaba la gravedad de la lesio ´n mediante un score, se an ˜ade otra serie de valoraciones que permiten, segu ´n los autores, mejorar la especificidad de la te ´cnica. Debo de reconocer que tengo un especial rechazo a intentar simplificar el pensamiento cientı´fico a unas tablas nume ´ricas, pero la corriente actual, incluida la clasificacio ´n de Rı´o de Janeiro, sigue la tendencia «aritme ´tica». En esta se habla de grado 1 y grado 2, que desde luego no es otra cosa que los cambios menores y mayores de la clasificacio ´n de Barcelona y con este criterio tan matema ´tico nos proponen tres tipos de tratamiento que se corresponden con los tres tipos de zonas de transformacio ´n (ZT). No tenemos que olvidar que gracias al estudio colposco ´pico se pudo precisar la historia natural de la ZT y el conocimiento de que la infeccio ´n por el virus del papiloma humano es la causante de las lesio ´n intraepitelial neopla ´sica. Tampoco hay que olvidar que la colposcopia ha sido la te ´cnica que nos esta ´ permitiendo los tratamientos conservadores de

0304-5013/$ — see front matter ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.pog.2011.12.005

298 las lesiones cervicales, al individualizar la lesio ´n segu ´n su extensio ´n exo y/o endocervical. Sigue llama ´ndome la atencio ´n la escasa o nula importancia que se da a la colposcopia rutinaria, realizada por el propio gineco ´logo en su consulta diaria4. El colposcopio es un instrumento versa ´til que tiene mu ´ltiples aplicaciones que no se reducen al diagno ´stico de las lesiones preinvasoras. En un reciente meeting de la European Federation of Colposcopy (Berlı´n, mayo de 2011) para determinar los esta ´ndares de calidad que permitieran una mayor efectividad de la colposcopia, se pudo evidenciar que, entre los representantes de las 23 naciones participantes, existı´an notables diferencias en cuanto a la utilizacio ´n de la colposcopia. La pra ´ctica rutinaria de aquella es habitual en unos paı´ses, mientras que en otros se limita su utilizacio ´n ante determinadas situaciones, como simple guı´a de la biopsia. En Espan ˜a, segu ´n el medio asistencial, el 20% de las colposcopias son rutinarias y el 80% por citologı´a anormal pero, aunque la diferencia sea considerable, opino que nuestro empen ˜o debe tender a que la colposcopia sea un

S. Dexeus elemento indispensable de la consulta ginecolo ´gica. Es evidente que deberı´an establecerse los mecanismos de control para asegurarnos de la calidad de la colposcopia a cualquier nivel que se realice y precisamente debemos felicitarnos de que la Asociacio ´n Espan ˜ola de Patologı´a Cervical y Colposcopia (AEPCC), desde hace an ˜os, haya tenido como objetivo prioritario la formacio ´n de colposcopistas competentes.

Bibliografı´a 1. Dexeus S, Carrera JM, Coupez F. Colposcopy. Ed. Saunders; 1977. 2. Walker P, Dexeus S, De Palo G, et al. International Terminology of Colposcopy: Un updated report from the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy. Obstet Gynec. 2003;101: 175—7. 3. Bowring J, Strander B, Young M, et al. The Swede score: Evaluation of a scoring system designed to improve the predictive value of colposcopy. J Lower Genital Tract Disease. 2010;14:301—5. 4. Dexeus S, Dexeus D. The place of Colposcopy today. En: 5th EFC Congress; 2010.

Prog Obstet Ginecol. 2012;55(7):299—303

PROGRESOS de

OBSTETRICIA Y GINECOLOG´I A w w w. e l s e v i e r. e s / p o g

ORIGINAL

´mico de la vacunacio ´n frente al ca ´ncer Impacto sanitario y econo ˜a ´rvix y lesiones precursoras en Espan de ce ´ b y Xavier Castellsague ´c ´l Morano a,*, Aureli Torne Rau a

´n de Medicamentos, Divisio ´n Cientı´fica, GlaxoSmithKline, S.A. Tres Cantos, Madrid, Espan ˜a Departamento de Evaluacio ´n de Ginecologı´a Oncolo ´gica, Servicio de Ginecologı´a y Obstetricia, Hospital Clı´nic, Barcelona, Espan ˜a Seccio c ´ncer, Institut Catala ` d’Oncologia, Barcelona, Espan ˜a Servicio de Epidemiologı´a y Registro del Ca b

Recibido el 6 de abril de 2011; aceptado el 10 de febrero de 2012 Disponible en Internet el 21 de abril de 2012

PALABRAS CLAVE Ca ´ncer de ce ´rvix; Virus del papiloma humano; Costes; Vacuna

KEYWORDS Cervical cancer; Human papillomavirus; Costs; Vaccine

Resumen Objetivo: Analizar el impacto sanitario y econo´mico de la vacunacio´n frente al ca´ncer de ce´rvix en Espan ˜a con la vacuna VPH 16/18 adyuvada AS04 (CervarixW) desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud. ´todos: Adaptacio´n al entorno espan˜ol de un modelo farmacoecono´mico que Material y me simula el impacto que podrı´a esperarse de los actuales programas de vacunacio ´n infantil sobre la carga de las lesiones precursoras y ca ´ncer de ce ´rvix. El modelo emplea datos epidemiolo ´gicos nacionales y la eficacia demostrada por la vacuna en ensayos clı´nicos. Resultados: Considerando la cobertura vacunal media en Espan ˜a, el modelo estima que actualmente la vacunacio ´n con CervarixW podrı´a evitar anualmente 45.060 ASCUS, 35.166 lesiones CIN1, 29.549 lesiones CIN2/3 y 1.053 casos de ca ´ncer de ce ´rvix, lo que supondrı´a evitar unos costes sanitarios totales de 89.271.085 euros. Conclusiones: La vacunacio´n con CervarixW en Espan˜a disminuirı´a los casos de ca´ncer de ce´rvix y lesiones precursoras y los consecuentes costes sanitarios asociados a su tratamiento. ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados.

Healthcare and economic impact of vaccination against cervical cancer and precursor lesions in Spain Abstract Objective: To evaluate the healthcare and economic impact of vaccination against cervical cancer with the HPV 16/18 AS04-adjuvanted vaccine (CervarixW) in Spain from the perspective of the national health system. Material and methods: A health economics model was adapted to the Spanish environment. The model simulated the impact of current vaccination programs on the burden of precancerous

* Autor para correspondencia. ´nico: [email protected] (R. Morano). Correo electro 0304-5013/$ — see front matter ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.pog.2012.02.004

300

R. Morano et al lesions and cervical cancer. National epidemiological data and the vaccine efficacy shown in clinical trials were used. Results: Considering the average vaccination coverage in Spain, the model estimated that vaccination with CervarixW would prevent 45,060 cases of atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS), 35,166 cases of low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL), 29,549 cases of high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL) and 1,053 cases of cervical cancer. Thus, vaccination would save 89,271,085 s in direct medical costs. Conclusions: Vaccination with CervarixW in Spain would significantly reduce the number of cases of cervical cancer and precancerous lesions and the associated medical costs. ß 2011 SEGO. Published by Elsevier Espan ˜a, S.L. All rights reserved.

´n Introduccio En octubre de 2007 el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud aprobo ´ la inclusio ´n de la vacunacio ´n sistema ´tica frente al virus de papiloma humano (VPH)1 en el Calendario Nacional de Vacunacio ´n. Siguiendo las recomendaciones de la Comisio ´n de Salud Pu ´ la ´blica se acordo inmunizacio ´n anual, por parte de las comunidades auto ´nomas, de al menos una cohorte de nin ˜as de entre 11 y 14 an ˜os de edad. Con esta medida se ponı´a a disposicio ´n de la poblacio ´n una intervencio ´n que habı´a demostrado ser eficaz, segura y que tenı´a el potencial de evitar un gran nu ´mero de casos de ca ´ncer de ce ´rvix y lesiones precursoras causadas por la infeccio ´n de VPH. En el momento de la inclusio ´n de la vacunacio ´n en el calendario solo estaba autorizada en Espan ˜a una vacuna, GardasilW (Sanofi-Pasteur), vacuna VPH 6, 11, 16, 18 adyuvada con sulfato de aluminio2. Posteriormente se autorizo ´ la vacuna CervarixW (GlaxoSmithKline) VPH 16/18 AS04 adyuvada. CervarixW es una vacuna indicada para la prevencio ´n de lesiones cervicales premalignas y ca ´ncer de ce ´rvix causados por determinados tipos oncoge ´nicos del VPH. La indicacio ´n esta ´ basada en la demostracio ´n de la eficacia en mujeres de 15 a 25 an ˜os de edad y de la inmunogenicidad en nin ˜as y mujeres de 10 a 25 an ˜os3. Los resultados finales del ensayo clı´nico fase III (PATRICIA) llevado a cabo con CervarixW se han incorporado recientemente en la ficha te ´cnica de la vacuna3,4. Dichos resultados confirman la eficacia de la vacuna en la prevencio ´n de lesiones premalignas causadas por los tipos oncoge ´nicos incluidos en la vacuna (16 y 18) y adema ´s demuestran una proteccio ´n adicional en la prevencio ´n de lesiones causadas por otros tipos oncoge ´nicos mediante proteccio ´n cruzada. Adema ´s de esta evidencia clı´nica, que no existı´a en el momento de la inclusio ´n de la vacuna en el calendario, se dispone de informacio ´n epidemiolo ´gica actualizada sobre la incidencia del ca ´ncer de ce ´rvix y sus lesiones precursoras en nuestro paı´s5,6. Por otra parte, el seguimiento que el Ministerio de Sanidad realiza sobre las coberturas de las distintas vacunas en las comunidades auto ´nomas7 proporciona datos reales sobre la cobertura de vacunacio ´n alcanzada en los programas de prevencio ´n del ca ´ncer de ce ´rvix a nivel nacional. Partiendo del escenario actual (prevalencia de lesiones precursoras y ca ´ncer de ce ´rvix, cobertura actual de los programas de vacunacio ´n y costes de la vacuna y de los

tratamientos de dichas pacientes), el presente estudio simula cua ´l serı´a el beneficio esperado en la reduccio ´n de dichas patologı´as y de los costes asociados a su tratamiento. El objetivo del presente estudio es por tanto aportar datos sobre el impacto sanitario y econo ´mico de la vacunacio ´n frente al ca ´ncer de ce ´rvix en Espan ˜a con la vacuna VPH 16/18 AS04 adyuvada (CervarixW) desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud.

´todos Material y me Se disen ˜o ´ un modelo de ca ´lculo en Microsoft ExcelW para estimar el impacto de la vacunacio ´n en la prevencio ´n de las distintas patologı´as causadas por el VPH consideradas en el estudio: ASCUS (atypical squamous cells of undetermined significance), lesiones cervicales intraepiteliales de bajo grado (CIN1) y alto grado (CIN2/3), y ca ´ncer de ce ´rvix. El modelo recoge la prevalencia de las distintas patologı´as y los costes sanitarios derivados de su diagno ´stico y tratamiento. Sobre estos datos, que definen la carga actual de las distintas enfermedades en estudio, el modelo aplica la eficacia demostrada por la vacuna en ensayos clı´nicos. Considerando un valor de cobertura de vacunacio ´n determinado, el modelo proporciona los resultados en salud que se esperarı´an si las mujeres que hoy presentan dichas patologı´as hubiesen sido inmunizadas durante su infancia tal y como se viene realizando en la actualidad con las nin ˜as en edad de calendario. Dichos resultados en salud se miden como casos de las distintas patologı´as evitados por la vacunacio ´n con CervarixW. Adema ´s, esos casos evitados se traducen en unos recursos sanitarios cuyo consumo se evitarı´a al disminuir los casos de lesiones precursoras y ca ´ncer de ce ´rvix, evitando los costes sanitarios correspondientes. La perspectiva empleada para el ana ´lisis de costes fue la del Sistema Nacional de Salud, considerando exclusivamente los costes sanitarios directos. El modelo estima ası´ el beneficio esperado de la vacunacio ´n (en este caso con CervarixW), medido como nu ´mero de casos evitados y los costes sanitarios asociados, a trave ´s de la inmunizacio ´n anual de la cohorte de nin ˜as de calendario en Espan ˜a.

Datos de entrada del modelo El modelo se alimenta ba ´sicamente de 3 tipos de datos de entrada o inputs: datos epidemiolo ´gicos y de prevalencia de las patologı´as; datos de costes sanitarios directos, y datos de eficacia de la vacuna.

Impacto sanitario y econo ´mico de la vacunacio ´n frente al ca ´ncer de ce ´rvix y lesiones precursoras en Espan ˜a ´gicos Datos epidemiolo Los datos epidemiolo ´gicos necesarios para el modelo se obtuvieron de publicaciones recientes (estudios epidemiolo ´gicos realizados a nivel nacional) y de la informacio ´n proporcionada por el Centro de Informacio ´n del VPH y ca ´ncer de ce ´rvix del Institut Catala ` d’Oncologia/OMS5,6,8,9. Costes sanitarios Los datos de costes empleados se obtuvieron del consumo de recursos sanitarios asociado a las patologı´as estudiadas. Para ello se recurrio ´ a un estudio nacional sobre el manejo clı´nico y recursos asociados a las citologı´as anormales y el ca ´ncer de ce ´rvix en Espan ˜a10. De esta forma se asigno ´ un coste unitario por episodio de patologı´a para los casos de ASCUS y de lesiones CIN1 y CIN2/3. En el caso del coste por episodio de ca ´ncer de ce ´rvix se calculo ´ una media ponderada por el porcentaje de ca ´ncer segu ´n el estadı´o FIGO11. El ana ´lisis de costes se realizo ´ desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, y todos los costes se expresaron en euros (s) de 2010. Se cuantificaron los costes directamente relacionados con la utilizacio ´n de recursos sanitarios (costes directos) y no los que hacen referencia a la pe ´rdida de bienestar, de calidad de vida o de la capacidad productiva debida a cambios en los estados de salud del paciente (costes indirectos). En la tabla 1 se detallan los datos epidemiolo ´gicos y de costes sanitarios por episodio empleados en el modelo ası´ como las fuentes empleadas. Eficacia de la vacuna Los datos de eficacia vacunal empleados se basan en los resultados finales del ensayo clı´nico PATRICIA, publicados e incorporados recientemente en la ficha te ´cnica de la vacuna3,4,12. El presente estudio pretende evaluar el beneficio que podrı´a tener la vacunacio ´n en la poblacio ´n que actualmente esta ´ siendo inmunizada (una cohorte anual de nin ˜as de 11-14 an ˜os de edad), por lo que los valores de eficacia empleados en el modelo corresponden al ana ´lisis de la cohorte «naı¨ve» de vacunacio ´n al ser esta la ma ´s semejante a dicha poblacio ´n. Los valores de eficacia empleados corresponden a la eficacia demostrada por la vacuna independiente del tipo oncoge ´nico encontrado en la lesio ´n.

Tabla 2 modelo

301

Valores de eficacia de la vacuna empleados en el

Eficacia global de la vacuna (%) ASCUS Lesiones CIN1 Lesiones CIN2/3 Ca ´rvix ´ncer de ce

22,00 50,10 70,20 70,20

Fuente (referencia) 12 4

Eficacia frente a los tipos 16/18 (%)

Fuente (referencia)

Lesiones CIN1 Lesiones CIN2/3

4

95,00 95,00

CIN: cervical intraepitelial neoplasia.

En la tabla 2 se detallan los valores de eficacia de la vacuna utilizados. El valor de eficacia de la vacuna en ca ´ncer de ce ´rvix tomado para el ana ´lisis puede considerarse conservador. Esto se debe a que se ha empleado el mismo dato de eficacia que en lesiones de alto grado CIN2/3 (70,2%) demostrado en el ensayo clı´nico PATRICIA y reflejado en la ficha te ´cnica de la vacuna. Se estima que la eficacia de la vacuna en ca ´ncer de ce ´rvix podrı´a ser aun mayor debido a que los principales tipos oncoge ´nicos son ma ´s prevalentes en los casos de ca ´ncer de ce ´rvix. Otra variable fundamental en el ana ´lisis es la cobertura de vacunacio ´n considerada. Si bien el ana ´lisis podı´a haberse realizado desde la asuncio ´n de una cobertura ideal ma ´xima semejante a la que se alcanzan por ejemplo con las vacunas pedia ´tricas del calendario vacunal (95%), se consideraron datos reales de cobertura con la vacuna frente al ca ´ncer de ce ´rvix para acercar ma ´s los resultados a la situacio ´n real. Por ello, se tomo ´ una cobertura media de vacunacio ´n del 77% de acuerdo con la informacio ´n proporcionada por el Ministerio de Sanidad, Polı´tica Social e Igualdad para la campan ˜a 2008-20096. Entre los supuestos establecidos por el modelo hay que sen ˜alar la duracio ´n de la proteccio ´n (toda la vida de la mujer vacunada) y el cumplimiento (todas las mujeres reciben el esquema completo de vacunacio ´n de 3 dosis).

Resultados Tabla 1 Datos epidemiolo ´gicos y de costes sanitarios empleados en el modelo Prevalencia de patologı´as (n.8 de casos/an ˜o) ASCUS Lesiones CIN1 Lesiones CIN2/3 Ca ´ncer de ce ´rvix

266.000 91.157 54.666 1.948

Coste por episodio (s 2010) ASCUS Lesiones CIN1 Lesiones CIN2/3 Ca ´rvix ´ncer de ce

184 s 887 s 1.310 s 10.521 s

CIN: cervical intraepitelial neoplasia.

Fuente (referencia) 8 9 8 5 Fuente (referencia) 10

10,11

El modelo proporciona una estimacio ´n de los resultados en salud esperados de la vacunacio ´n con CervarixW, medidos como el nu ´mero de casos de las distintas patologı´as evitados por la vacunacio ´n de las nin ˜as tal y como establece el Calendario Nacional de Vacunacio ´n. Dichos casos evitados se traducirı´an en unos costes sanitarios cuyo consumo se evitarı´a al disminuir los casos de lesiones precursoras y ca ´ncer de ce ´rvix. En la tabla 3 se detallan los principales resultados del ana ´lisis. Segu ´n con ´n las estimaciones realizadas, la vacunacio CervarixW tiene el potencial de prevenir hasta el 54% de las lesiones CIN2/3 y los casos de ca ´ncer de ce ´rvix. Adema ´s, la vacunacio ´n evitarı´a hasta el 39% de los episodios de lesiones CIN1 y el consecuente consumo de recursos y costes sanitarios asociados a su diagno ´stico y tratamiento.

302

R. Morano et al

Costes evitados (s)

Nu ´mero de casos evitados (% reduccio ´n)

Lesio ´n

45.060 ASCUS 35.166 Lesiones CIN1 29.549 Lesiones CIN2/3 Ca 1.053 ´ncer de ce ´rvix Total costes sanitarios evitados

(17%) (39%) (54%) (54%)

8.291.040 31.192.242 38.709.190 11.078.613 89.271.085

s s s s s

1.600

N.º casos de cáncer de cérvix evitados

Tabla 3 Resumen de resultados. Nu ´mero de casos de lesiones evitados y costes sanitarios evitados por la vacunacio ´n

1.400 1.200 1.000 800 600 400 200 0 20%

CIN: cervical intraepitelial neoplasia.

40%

60%

80%

100%

Cobertura de vacunación (%)

Figura 2 Impacto de la cobertura de vacunacio ´n en la prevencio ´ncer de ce ´rvix. ´n de ca

Eficacia global de CervarixW El presente estudio incluye los u ´ltimos datos de eficacia de CervarixW obtenidos en ensayos clı´nicos. La herramienta permite ası´ evaluar el significado y la relevancia clı´nica y econo ´mica de los u ´ltimos datos de eficacia global (independientemente del tipo oncoge ´nico encontrado en la lesio ´n) demostrada por dicha vacuna. La figura 1 muestra el beneficio de la vacunacio ´n obtenido al considerar la eficacia frente a los tipos oncoge ´nicos presentes en la vacuna (16 y 18) en comparacio ´n con la eficacia frente a otros tipos que se incluye como proteccio ´n global de CervarixW. El modelo evidencia que la eficacia global demostrada por CervarixW le otorga un potencial de proteccio ´n adicional respecto a la conferida exclusivamente frente a los tipos oncoge ´nicos 16 y 18.

Para evaluar la influencia de la cobertura de vacunacio ´n en los resultados en salud obtenidos, se realizaron diferentes escenarios en los que la u ´ fue ´nica variable que se modifico dicha cobertura. En la figura 2 se detallan los resultados de la vacunacio ´n (medidos como nu ´n a la ´mero de casos evitados) en relacio cobertura de vacunacio ´n. Tal y como se observa, disminuir la cobertura de vacunacio ´n, por ejemplo, del 80 al 60% significarı´a dejar de prevenir hasta 400 casos de ca ´ncer de ce ´rvix. Los datos ponen de manifiesto la gran importancia de conseguir coberturas de vacunacio ´n o ´ptimas para obtener el ma ´ximo beneficio de los programas de vacunacio ´n frente al ca ´ncer de ce ´rvix.

´n Cobertura de vacunacio La cobertura vacunal poblacional es una de las variables ma ´s importantes del ana ´lisis. El valor medio de cobertura de vacunacio ´n tomado en el modelo procede de la informacio ´n recogida por el Ministerio de Sanidad y es una media de las coberturas de vacunacio ´n proporcionadas por las comunidades auto ´nomas. 40.000 35.166

N.º casos evitados

35.000

29.549

30.000 25.000 20.000

19.805

17.981

15.000 10.000 5.000 0 Lesiones CIN1

Lesiones CIN2/3

Eficacia frente tipos 16/18 Eficacia global (independ ientemente del tipo oncogénico)

Figura 1 Vacunacio ´n con CervarixW (eficacia de los tipos 16/18 vs. eficacia global).

´n Discusio Desde la introduccio ´n de la vacunacio ´n sistema ´tica frente al ca ´ncer de ce ´rvix en Espan ˜a se han realizado diferentes evaluaciones econo ´micas sobre el beneficio de esta intervencio ´n13-17. No obstante, transcurridos 3 an ˜os desde su introduccio ´n, se dispone de nueva evidencia epidemiolo ´gica sobre la carga de las patologı´as asociadas al VPH ası´ como de nueva evidencia clı´nica sobre la eficacia de la vacuna CervarixW. Se considera pues pertinente aportar nueva evidencia econo ´mica que reafirme el valor de la vacunacio ´n frente al ca ´ncer de ce ´rvix. El presente estudio de evaluacio ´n econo ´mica pretende estimar el potencial impacto de la vacunacio ´n (CervarixW) sobre la carga sanitaria y econo ´mica que supone el ca ´ncer de ce ˜a. ´rvix y las lesiones precursoras en Espan El ana ´lisis realizado no escapa a ciertas limitaciones inherentes a la dificultad metodolo ´gica que supone evaluar esta intervencio ´n sanitaria. Por ejemplo, el ana ´lisis supone que la duracio ´n de la proteccio ´n proporcionada por la vacuna es de por vida. En caso contrario deberı´a computarse la revacunacio ´n (costes y cobertura). Sin embargo, la estabilidad en el tı´tulo de anticuerpos a largo plazo y las estimaciones a 20 an ˜os hacen muy improbable la necesidad de una dosis de recuerdo18. Por otra parte, el caso base del modelo asume un cumplimiento de la pauta vacunal del

Impacto sanitario y econo ´mico de la vacunacio ´n frente al ca ´ncer de ce ´rvix y lesiones precursoras en Espan ˜a 100%, es decir que todas las mujeres reciben las 3 dosis de la vacuna. Finalmente, el presente estudio no tiene en cuenta los cambios o influencias del cribado en la deteccio ´n precoz de lesiones, los posibles cambios de la epidemiologı´a del VPH a lo largo del tiempo, el coste de adquisicio ´n de la vacuna o los costes de la implementacio ´n de los programas de vacunacio ´n por las comunidades auto ´nomas. Estos supuestos, aunque justificados por la dificultad metodolo ´gica del ana ´lisis, podrı´an influir en los resultados obtenidos en el presente estudio. Recientemente se han publicado modelos econo ´micos ma ´s complejos que incorporan la mayorı´a de estas variables y ofrecen una visio ´n ma ´n coste-efectividad de las dife´s amplia sobre la relacio rentes estrategias de prevencio ´n del ca ´ncer de ce ´rvix en Espan ˜a17. Con todo ello, los resultados del presente estudio ponen de manifiesto la importante carga clı´nica y econo ´mica que suponen no solo los casos de ca ´ncer de ce ´rvix sino las lesiones precursoras del mismo. De este modo, el ana ´lisis llevado a cabo permite estimar el impacto sanitario y econo ´mico que podrı´a estar ya consiguie ´ndose gracias a la vacunacio ´n sistema ´tica frente al ca ´ncer de ce ´rvix en Espan ˜a. El modelo establece tambie ´n con claridad que la cobertura de vacunacio ´n es uno de los factores que ma ´s influye en los resultados esperados de la inmunizacio ´n frente al ca ´ncer de ce ´rvix. En el caso concreto de la vacuna 16/18 AS04-adyuvada (CervarixW), dicho impacto sanitario y econo ´mico es au ´s ´n ma importante si se consideran no solo la proteccio ´n frente a los tipos 16/18 que incluye la vacuna sino tambie ´n la proteccio ´n cruzada frente a tipos no incluidos estimada mediante la eficacia global (independientemente del tipo oncoge ´nico) resultado de ensayos clı´nicos y cuyos datos se han incorporado en la ficha te ´cnica de la vacuna3. Cabe destacar que recientemente se han obtenido nuevos datos de eficacia global de la vacuna 16/18 AS04-adyuvada (CervarixW) procedentes del ana ´lisis final del ensayo PATRICIA que le otorgan una eficacia au ´n mayor a la considerada en el presente ana ´lisis (93,2% en prevencio ´n de CIN3+ en la cohorte total de vacunacio ´n naı¨ve del estudio)3. En conclusio ´n, la vacunacio ´n frente a las infecciones causadas por el VPH en Espan ˜a disminuirı´a los casos de ca ´ncer de ce ´rvix y lesiones precursoras del mismo ası´ como los consecuentes costes sanitarios asociados a su diagno ´stico y tratamiento. El beneficio sanitario y econo ´mico de la inmunizacio ´n frente al ca ´ncer de ce ´rvix sera ´ tanto mayor cuanta ma ´s alta cobertura se alcance en los programas de vacunacio ´n de las nin ˜as en Espan ˜a.

´n Financiacio El presente trabajo ha sido financiado por GlaxoSmithKline, S.A. Tres Cantos, Madrid, Espan ˜a.

Conflicto de intereses R. Morano es empleado de GlaxoSmithKline, S.A., empresa comercializadora de la vacuna Cervarix. A. Torne ´ y X. Castelsague ´ declaran no tener conflicto de intereses.

303

Bibliografı´a 1. Grupo de trabajo de la Ponencia de Programa, Registro de Vacunaciones. Virus del Papiloma Humano: Situacio ´n actual, vacunas y perspectivas de su utilizacio ´n. En: Ministerio de Sanidad, Polı´tica Social e Igualdad; 2007. 2. Ficha Te ´cnica de GardasilW [consultado Ene 2011]. Disponible en: http://www.aemps.es/ 3. Ficha Te ´cnica de CervarixW [consultado Ene 2011]. Disponible en: http://www.aemps.es/ 4. Paavonen J, Naud P, Salmero ´n J, Wheeler CM, Chow SN, Apter D, et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374:301—14. 5. Human Papillomavirus and Related Cancers Summary Report Update. September 15, 2010. Spain. WHO/ICO HPV Information Center. 6. Alemany L, Pe ´rez C, Tous S, Lombart-Bosch A, Lloveras B, Lerma E. Human papillomavirus genotype distribution in cervical cancer cases in Spain. Implications for prevention. Spanish study group RIS HPV. Gynecol Oncol. 2011;124:512—7. 7. Coberturas de vacunacio ´n. Datos Estadı´sticos. Ministerio de Sanidad, Polı´tica Social e Igualdad [consultado 31 Mar 2011]. Disponible en: http://www.msc.es/profesionales/saludPublica/ prevPromocion/ 8. Castellsague ´ X, Remy V, Puig-Tintore LM, Sainz de la Cuesta R, Gonzalez-Rojas R, Cohet C. Epidemiology and costs of screening and management of precancerous lesions of the cervix in Spain. J Low Genit Tract Dis. 2009;13:38—45. 9. Vilaplana E, Puig-Tintore ´ LM, Corte ´s X. Resultados citolo ´gicos anormales Encuesta espan ˜ola 2006, 20. Boletı´n Asociacio ´n Espan ˜ola de Patologı´a Cervical y Colposcopia; 2006. p. 10. 10. Torne ´-Blade A, Cararach M, Castro M, Catala-Lopez F, PerezEscolano I, Sanjose S. Clinical management of abnormal cytology test results and costs associated with the prevention of cervical cancer in Spain. J Low Genit Tract Dis. 2010;4:311—8. 11. International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Annual Report Editorial Office, Division of Epidemiology & Biostatistics, European Institute of Oncology. Milan, Italy; 2006. 12. Tjalma W, Paavonen J, Naud P, Wheeler C, Chow S-N, Apter D, et al. Efficacy of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against abnormal cytology and low-grade histopathological lesions in an oncogenic HPV-naı¨ve population. En: XVI Congress of the European Society of Gynaecological Oncology; 2009. 13. Castellsague ´ X, San Martı´n M, Corte ´s J, Gonza ´lez A, Remy V. Impacto de la vacuna tetravalente frente al virus del papiloma humano (VPH) tipos 6, 11, 16 y 18 en las enfermedades asociadas al VPH en Espan ˜a. Prog Obstet Ginecol. 2008;51:520—30. 14. Largeron N, Remy V, Oyee J, San Martı´n M, Corte ´s J, Olmos L. Ana ´lisis de coste-efectividad de la vacunacio ´n frente al virus del papiloma humano tipos 6, 11, 16 y 18 en Espan ˜a. Vacunas. 2008; 9:3—11. 15. Lo ´pez Alemany JM, Corte ´s J, Gil de Miguel A. Estudio de costeefectividad de la vacuna tetravalente del papilomavirus humano. Rev Esp Econ Salud. 2007;6:400—8. 16. Gauthier A, MartI´n-Escudero V, Moore L, Ferko N, Sanjose ´ S, Pe ´rez-Escolano I. Long-term clinical impact of introducing a human papillomavirus 16/18 AS04 adjuvant cervical cancer vaccine in Spain. Eur J Public Health. 2008;18:674—80. 17. Diaz M, de Sanjose S, Ortendahl J, O’Shea M, Goldie S, Bosch X. Cost-effectiveness of human papillomavirus vaccination and screening in Spain. Eur J Cancer. 2010;16:2973—85. 18. David MP, Van Herck K, Hardt K, Tibaldi F, Dubin G, Descamps D. Long-term persistence of anti-HPV-16 and -18 antibodies induced by vaccination with the AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: Modeling of sustained antibody responses. Gynecol Oncol. 2009;115 Suppl 1:1—6.

Prog Obstet Ginecol. 2012;55(7):304—311

PROGRESOS de

OBSTETRICIA Y GINECOLOG´I A w w w. e l s e v i e r. e s / p o g

ORIGINAL

´lisis de coste-efectividad de la prueba de citologı´a Ana cervicovaginal ´n a, Antonio Olry de Labry Lima a,b,*, David Epstein c,d, Leticia Garcı´a Mocho ´n e y Jaime Espı´n Balbino a ´s Ruiz Arago Jesu a

˜a ´blica (EASP), Campus Universitario de Cartuja, Granada, Espan Escuela Andaluza de Salud Pu ´blica (CIBERESP) CIBER en Epidemiologı´a y Salud Pu c Centre for Health Economics, Alcuin «A» Block University of York, Heslington, York, Reino Unido d ´micas, Campus Universitario de Cartuja, Universidad de Granada, Granada, Espan ˜a Facultad de Ciencias Econo e ´n de Tecnologı´as Sanitarias de Andalucı´a (AETSA), Sevilla, Espan ˜a Agencia de Evaluacio b

Recibido el 7 de diciembre de 2011; aceptado el 19 de febrero de 2012 Disponible en Internet el 24 de abril de 2012

PALABRAS CLAVE Ca ´ncer cervical; Citologı´a; Evaluacio ´n econo ´mica

Resumen ´n: El ca´ncer de ce´rvix es un importante problema de salud pu Introduccio ´blica, ya que produce cerca del 10% de las defunciones femeninas por ca ´ncer en el todo el mundo.

Objetivo: Determinar el ratio coste-efectividad de la citologı´a de base lı´quida frente a la citologı´a convencional para la deteccio ´n de lesiones precancerosas de ce ´rvix.

Metodologı´a: Se ha realizado un modelo de ana´lisis de decisio´n, desde la perspectiva del sistema sanitario pu ´n han sido la citologı´a convencional ´blico. Las alternativas de comparacio frente a la citologı´a lı´quida. La evaluacio ´n econo ´mica comparo ´ la efectividad a corto plazo y el coste de realizacio ´n de la prueba. Las medidas de efectividad utilizadas han sido los casos encontrados y los casos efectivos (casos encontrados menos falsos negativos). Los valores de exactitud diagno ´stica (sensibilidad y especificidad) y prevalencia se extrajeron de un metaana ´lisis y los costes fueron facilitados por el Hospital Virgen de las Nieves de Granada. Con objeto de evaluar la incertidumbre de las variables incluidas en el modelo, se realizaron diversos ana ´lisis de sensibilidad univariante y probabilı´stico. Resultados: El coste de la determinacio´n de lesiones mediante citologı´a lı´quida en lugar de citologı´a convencional sera ´ de 919,49 euros por cada lesio ´n superior a CIN1 encontrada. De la misma manera, al utilizar como medida de efectividad los casos efectivos se observa una efectividad incremental de 0,0375, siendo el ratio coste-efectividad incremental de 574,33 euros por lesio ´n identificada. ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados.

* Autor para correspondencia. ´nico: [email protected] (A. Olry de Labry Lima). Correo electro 0304-5013/$ — see front matter ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.pog.2012.02.006

Ana ´lisis de coste-efectividad de la prueba de citologı´a cervicovaginal

305

KEYWORDS

Cost-effectiveness analysis of conventional and liquid cervicovaginal cytology

Cervical cancer; Cytology; Economic evaluation

Abstract Introduction: Cervical cancer is a major public health concern, causing approximately 10% of deaths from cancer in women worldwide.

Objective: To determine the cost-effectiveness ratio of liquid-based cytology compared with the conventional cytological smear test for the detection of precancerous lesions of the cervix.

Methods: A decision analysis model was constructed from the perspective of the public healthcare system. The alternatives compared were conventional and liquid-based cytology. The economic evaluation compared the short-term effectiveness and cost of testing. The measures of effectiveness used were the yield of the test (the proportion of correctly identified cases of cervical lesion in the population) and the «adjusted yield» (the proportion of cases identified minus false negatives). Data on diagnostic accuracy (sensitivity and specificity) and prevalence were obtained from a meta-analysis. Cost values were provided by the Virgen de las Nieves Hospital (Granada, Spain). To assess the uncertainty of the variables included in the model, several univariate and probabilistic sensitivity analyses were carried out. Results: The incremental cost of liquid-based cytology compared with conventional cytology was s919.49 for each cervical intraepithelial neoplasia (CIN1) or higher-stage lesion found. When the adjusted yield was used as the measure of effectiveness, the incremental cost-effectiveness ratio increased to s574 per lesion identified. ß 2011 SEGO. Published by Elsevier Espan ˜a, S.L. All rights reserved.

´n Introduccio El ca ´ncer de ce ´rvix es un importante problema de salud pu ´blica, ya que produce cerca del 10% de las defunciones femeninas por ca ´ncer en el todo el mundo1,2. En Espan ˜a, la mortalidad por ca ´ncer de ce ´rvix ha ido disminuyendo en los u ˜os, pasando en los an ˜os 1980-1982 de una tasa de ´ltimos an mortalidad de 9,92 por 100.000 a 8,52 en el an ˜o 2008. Sin embargo, entre los an ˜os 1975 y 2007 se han observado diferencias en este descenso segu ´noma. ´n la comunidad auto Ası´, Catalun ˜a y Navarra han mostrado una reduccio ´n ma ´s acusada, frente a un menor descenso de Madrid, Canarias y Galicia1,2. Esta diferente velocidad de descenso podrı´a relacionarse con la frecuencia de exposicio ´n al virus del papiloma humano, con las diferencias en la implantacio ´n de los programas de cribado y con factores socioecono ´micos2. El me ´todo para detectar lesiones cancerosas y precancerosas en mujeres asintoma ´ticas es la citologı´a cervicovaginal, en la cual se examinan las ce ´lulas del cuello uterino3. El objetivo de este cribado es reducir la morbimortalidad de la enfermedad. De esta manera, se ha estimado que un programa de cribado de alta calidad basado en la citologı´a convencional en mujeres de 35 a 64 an ˜os puede reducir aproximadamente en un 80% la incidencia de ca ´ncer invasivo de ce ´rvix4. Por todo ello, se ha afirmado que la mortalidad por ca ´ncer de ce ´rvix serı´a evitable mediante intervenciones sanitarias2. Segu ˜o 2006, el ´n la Encuesta Nacional de Salud del an 66,76% de las mujeres se habı´a realizado alguna vez una citologı´a cervicovaginal; el 40,87% se la habı´an realizado ese mismo an ˜o, y el 24,68%, el an ˜o anterior. En cuanto a los motivos referidos por las mujeres para la realizacio ´n de la prueba, el 75,83% afirmo ´ que porque fue a la consulta de la ginecologı´a, el 7,23% porque tenı´a molestias, y el 5,90% por razones me ´dicas. En cuanto a la frecuencia con que se realizan las citologı´as a partir de la primera prueba, el 45,64% de las mujeres afirmo ´ realiza ´rsela al menos una vez

al an ˜o y el 21,02% cada 2 an ˜os, frente al 20,26% que no se realizo ´ una nueva citologı´a5. La te ´cnica de citologı´a ma ´s utilizada en los u ˜os es ´ltimos an la te ´cnica de Papanicolaou (llamada tambie ´n citologı´a cer´ ltimamente se ha desarrollado la citologı´a de vicovaginal). U base lı´quida, que permite conservar las ce ´lulas en un lı´quido conservante para su posterior ana ´lisis morfolo ´gico. La citologı´a lı´quida se diferencia fundamentalmente de la convencional en la fijacio ´n al portaobjetos y en el procesamiento, ya que en la lı´quida el material celular contenido en el medio lı´quido se deposita en el portaobjetos mediante decantacio ´n, adhesio ´n al portaobjetos o citocentrifugacio ´n, segu ´n el fabricante, elimina ´ndose las ce ´lulas inflamatorias y la sangre, y en algunos me ´todos las ce ´lulas se disponen en monocapa en el portaobjetos. Con todo ello se facilita la lectura. Por el contrario, presenta como desventajas su alto coste y que requiere ma ´s recursos para el procesado (a menos que se haga con sistemas automatizados, que solo son rentables para gran nu ´mero de muestras). Por todo ello, el objetivo de este trabajo es determinar el ratio coste-efectividad de la citologı´a de base lı´quida frente a la citologı´a convencional para la deteccio ´n de lesiones precancerosas de ce ´rvix6-8.

Metodologı´a Se ha realizado un modelo de ana ´lisis de decisio ´n para evaluar la prueba de citologı´a lı´quida para la deteccio ´n de lesiones precancerosas de ce ´rvix, desde la perspectiva del sistema sanitario pu ´n ´blico andaluz. La alternativa de comparacio utilizada ha sido la citologı´a convencional, por ser la u ´nica prueba disponible en la pra ´ctica clı´nica. La poblacio ´n a estudio han sido mujeres a las que se les ha indicado la realizacio ´n de una citologı´a cervicovaginal para la determinacio ´n de lesiones precancerosas de ce ´rvix. El horizonte temporal utilizado ha sido la realizacio ´n de la prueba (corto plazo). El ana ´lisis se realizo ´ a partir de un a ´rbol

306 de decisio ´n que simplifica la eleccio ´n de la alternativa ma ´s coste-efectiva en funcio ´n de la prevalencia de lesiones de bajo grado (CIN1) y los valores de sensibilidad y especificidad diagno ´stica de ambas pruebas. Para ambas pruebas, existe una probabilidad de que la muestra sea insatisfactoria, lo que implica una repeticio ´n de la prueba citolo ´gica. En el caso de que el resultado de la prueba sea positivo esta ´ indicada la realizacio ´n de una colposcopia para confirmar la histologı´a antes de tratar la lesio ´n.

A. Olry de Labry Lima et al el modelo se ejecuto ´ en 2 cadenas. Para todo ello se utilizo ´ el software Winbugs 1.4.

´n de costes Estimacio Solo se han considerado los costes directos relacionados con la realizacio ´n de la prueba para ambas alternativas y la colposcopia, sin incluir los costes indirectos. Todos estos datos fueron suministrados por el Hospital Virgen de las Nieves de Granada (tabla 1).

Medida de efectividad ´n de muestras insatisfactorias Estimacio Idealmente, un ana ´lisis de coste-efectividad toma como medida de resultado los an ˜os de vida ajustados por calidad9. Sin embargo, este ana ´lisis de evaluacio ´n econo ´mica se ha focalizado en la comparacio ´n de la eficacia y el coste de las tecnologı´as en la deteccio ´n de lesiones precancerosas, y no tanto en la efectividad acumulada propia de un proceso de cribado. Se han considerado dos medidas de efectividad. En primer lugar, la tasa de casos con lesiones precancerosas encontradas (tasa de deteccio ´n de la prueba), que se define como la proporcio ´n de mujeres con neoplasia intraepitelial histolo ´gicamente conformada (CIN1) o peor en la poblacio ´n que se ha realizado la prueba. La segunda es la tasa de casos efectivos (diferencia entre los casos encontrados y los perdidos-falsos negativos), que da un peso mayor a cada caso no detectado. Sensibilidad y especificidad No se han encontrado estudios de alta calidad interna que comparen estas tecnologı´as, ni que estimen los valores de sensibilidad y especificidad directamente en la poblacio ´n general. Los estudios de cohortes y ensayos clı´nicos aleatorios disponibles u ´nicamente realizan la histologı´a con biopsia o colposcopia en mujeres con resultado positivo en su citologı´a. Por el contrario, no se realizaba otra prueba de confirmacio ´n para los resultados negativos. Adema ´s, se encontraron 37 estudios con muestras divididas (split-sample) en la literatura10,11. Estos estudios se caracterizan porque a cada paciente se le realizan ambas pruebas de manera separada (prueba 1 = citologı´a convencional; prueba 2 = citologı´a lı´quida). La metodologı´a empleada para el ana ´lisis y sı´ntesis los datos fue descrita por Joseph et al.12. Ası´, se realiza para cada prueba una estimacio ´n de la sensibilidad y especificidad en cada estudio, aunque no se haya realizado una prueba gold esta ´ndar. Adema ´s, hay que tener en cuenta que es probable que exista cierta variabilidad entre estudios en la prevalencia de lesiones precancerosas, y tambie ´n una variabilidad en el umbral diagno ´stico para decidir si una muestra contiene lesiones precancerosas. Ası´, se realizo ´ una adaptacio ´n del me ´todo de estimacio ´n jera ´rquica de curva de ROC realizado por Harbord et al.13. Para evaluar la bondad del ajuste global del modelo se utilizaron el deviance information criterion (DIC) y la desviacio ´n media a posteriori, mientras que para la consistencia de los puntos de datos individuales14 se usaron los residuales estandarizados y la contribucio ´n a la desviacio ´n. Se obtuvieron 5.000 simulaciones, a trave ´s de la cadena de simulacio ´n de Markov Montecarlo y con un burn-in de 2.000 simulaciones. Con el fin de evaluar la convergencia de los para ´metros,

Se calculo ´ la media y el intervalo de confianza a partir de la prevalencia de muestras insatisfactorias recogidas de la literatura para citologı´a lı´quida y convencional10,11.

´lisis de evaluacio ´n econo ´mica Ana Los resultados se expresan en te ´rminos de coste por paciente con lesio ´n encontrada por citologı´a lı´quida frente a citologı´a convencional mediante el ca ´lculo del ratio coste-efectividad incremental (RCEI). Con objeto de evaluar la incertidumbre de las variables incluidas en el modelo, se realizaron diversos ana ´lisis de Tabla 1 ana ´lisis

Valores de efectividad y coste utilizados en los

Para ´metros del modelo Concepto (Fuente)

Valor medio (Rango)

Muestras insatisfactorias Citologı´a Lı´quida6,12 Citologı´a convencional6,10

0,0081 0,0159

Sensibilidad Citologı´a Lı´quida (1) 0,8821 (0,8275 -0,9732) Citologı´a convencional (1) 0,9565 (0,6661 -0,9346) Especificidad Citologı´a Lı´quida (1) 0,9997 (0,9999 -0,9988) Citologı´a convencional (1) 0,9989 (0,9999 -0,999) Prevalencia CIN 16,12 Coste (s) Citologı´a lı´quida (2) Citologı´a convencional (2) Colposcopia (2) Citologı´as lı´quida descritas en la literatura9,15—19 Citologı´as convencional descritas en la literatura9,15—19 Citologı´a lı´quida AS

0,151 (0,019 -0,629) 27,51s 9,17s 126,90s 38,00 $*;25,7£ (23,5-28,2£)y; 67.25$;120$z; 100,58$§; 23,17-25,59£jj 7,00$;23.6£ (23.4-23.8£); 55,75$; 60$; 92,29$; 21,67£ 18,16s

Fuentes: 1. Metana ´lisis; 2. Contabilidad analı´tica H.U. Virgen de las Nieves; 5. Revisio ´n de la literatura. * Asuncio ´n de los autores; y Libras del an ˜o 2001-2; z do ´lares australianos de 2005; § do ´lares canadienses del 2006. jj Libras del an ˜o 2003;

Ana ´lisis de coste-efectividad de la prueba de citologı´a cervicovaginal sensibilidad (AS) univariante y probabilı´sticos. El AS univariante se realizo ´ en base a 2 variables: la prevalencia y el coste de ambas pruebas. Para la prevalencia se varı´o entre el rango de valores ma ´ximo y mı´nimo recogido de los artı´culos revisados. Para el coste se utilizo ´ la razo ´n media entre la citologı´a convencional y la lı´quida (razo ´n = 1,98) descritos en la literatura15-19, y esta diferencia se aplico ´ sobre la citologı´a lı´quida considerando la convencional como constante (tabla 1). Por u ´ un AS probabilı´stico, el cual permite la ´ltimo, se realizo valoracio ´n de la incertidumbre parame ´trica de las probabilidades mediante 1.000 simulaciones, en las cuales se asigna una distribucio ´n probabilı´stica de cada probabilidad segu ´n distribucio ´n beta. Para ello se utilizo ´ el software Excel 2003.

Resultados En la tabla 1 se recogen los valores de efectividad y costes utilizados en los ana ´lisis. Ası´, los valores de sensibilidad fueron 0,8821 (0,8275; 0,9732) y 0,9565 (0,6661; 0,9346), mientras que la especificidad fue de 0,9997 (0,9999; 0,9988) y 0,9989 (0,9999 —0,999) para la citologı´a lı´quida y convencional, respectivamente. La prevalencia de lesiones precancerosas fue para la citologı´a lı´quida de 0,0081, y de 0,0159 para la citologı´a convencional. La estimacio ´n media de la

Tabla 2

307

proporcio ´n de lesiones precancerosas (CIN 1 o mayor gravedad) se llevo ´ a trave ´s de los 37 estudios (anexo 1) y su intervalo de confianza al 95%. Ası´, el promedio de todos los estudios fue de 0,151 (rango, 0,019-0,629)10,11. La tabla 2 muestra los resultados del ana ´lisis de costeefectividad del caso base. Ası´, en primer lugar, utilizando como medida de efectividad los casos encontrados, se observa un coste incremental de la utilizacio ´n de citologı´a lı´quida con respecto a la citologı´a convencional de 21,54 s por muestra realizada. En cuanto a la efectividad, la realizacio ´n de la citologı´a convencional muestra una tasa de 0,1233 casos encontrados (12,33 casos de CIN1 + detectados por cada 100 mujeres que se someten al proceso de cribado) frente a los 0,1467 de la citologı´a lı´quida. Esto hace una diferencia de 2,34 casos por 100 mujeres a favor de lı´quida. Por tanto, el coste de la determinacio ´n de lesiones precancerosas mediante citologı´a lı´quida en lugar de la convencional es de 919,49 s por cada lesio ´n superior a CIN1 encontrada. De la misma manera, al utilizar como medida de efectividad los casos efectivos (casos encontrados menos falsos negativos) se observa una efectividad incremental de 0,0375, y el RCEI es de 574,33 s. Al realizar los ana ´lisis de una vı´a modificando la prevalencia de lesiones de bajo grado con su intervalo de confianza al 95%, se observa que para una prevalencia de lesiones precancerosas de 0,629 el RCEI fue de 380,13 y 208,50 para

Coste efectividad incremental de citologı´a lı´quida frente a la convencional, caso base y ana ´lisis de sensibilidad

Medida de efectividad Caso base Casos encontrados Casos efectivos

Alternativa

Coste

Convencional Lı´quida Convencional Lı´quida

25,09 46,64 25,09 46,64

Coste incremental

21,54 21,54

Efectividad

0,1233 0,1467 0,0981 0,1356

´lisis de sensibilidad con la prevalencia de lesiones precancerosas (rango 0,019-0,629) Ana Casos encontrados Convencional 11,43 0,0155 0,019 Lı´quida 31,20 19,77 0,0251 Convencional 74,58 0,5138 0,629 Lı´quida 102,52 27,94 0,5874 Casos efectivos 0,019 Convencional 11,43 0,0123 31,20 19,77 0,0232 Lı´quida Convencional 74,58 0,4087 0,629 Lı´quida 102,52 27,94 0,5427 ´lisis de sensibilidad con el coste de Ana Convencional Casos encontrados Lı´quida Convencional Casos efectivos Lı´quida ´lisis de sensibilidad probabilı´stico Ana Casos encontrados Convencional Lı´quida Casos efectivos

Convencional Lı´quida

la prueba 25,09 37,13 25,09 37,13 25,33 (27,69; 21,96) 46,41 (48,36; 43,74) 25,34 (27,58; 22,29) 46,451 (48,32; 43,91)

12,04 12,04

21,08 (20,67; 21,78) 25,40 (27,79; 22,38)

0,1233 0,1467 0,098 0,1356 0,1259 0,1450 0,1036 0,1329

Efectividad Incremental

RCEI

0,0234

919,49

0,0375

574,33

0,0095

2081,05

0,0735

380,13

0,0108

1830,55

0,1340

208,50

0,0234

513,93

0,0375

321,01

0,0196 (0,0455; -0,0034)

1075,50

0,0293 (0,0741; -0,0088)

718,35

308 casos encontrados y efectivos, respectivamente, mientras que para una prevalencia de lesiones de 0,019 el RCEI fue de 2.081,05 y 1.830,55 para casos encontrados y casos efectivos, respectivamente. Al modificar la diferencia relativa en el coste de la citologı´a lı´quida frente a la convencional, se observa que el coste incremental es de 12,04, mientras que 0,0234 y 0,0375 es la efectividad incremental para casos efectivos y encontrados, respectivamente. Por u ´lisis probabilı´stico, tanto para la medida ´ltimo, el ana de efectividad de casos encontrados como para casos efectivos, muestra una diferencia a favor de la lı´quida de 1,96 casos encontrados por cada 100 mujeres (IC 95%, 0,0455 y 0,0034), y su coste incremental es de 21,08 s (IC 95%, 20,67 y 21,78 s). Esto hace un RCEI de 1075,50. Para casos efectivos, la diferencia en efectividad aumenta a 0,0293 (IC 95%, 0,0741 y 0,0088). A su vez, el coste incremental aumenta un poco menos que la efectividad, lo que resulta en un menor RCEI (718,35) (tabla 2).

´n Discusio A la luz de los resultados de este estudio se observa que la citologı´a lı´quida se asocia con una menor frecuencia de muestras insatisfactorias y con una mayor eficacia para detectar casos de ca ´ncer o preca ´ncer, pero con un mayor coste. Los modelos de coste-efectividad realizados ponen de manifiesto que por cada caso encontrado la citologı´a lı´quida tiene un RCEI que oscila entre 514 y 2.062 s, comparado con la citologı´a convencional. En cambio, por cada caso efectivo, el RCEI disminuye al rango comprendido entre 321 y 1.821 s. Dados estos ratios, y ante la ausencia de umbral para este tipo de resultado en evaluacio ´n econo ´mica, resulta difı´cil aportar conclusiones que puedan confirmar que la citologı´a lı´quida resulte costo-efectiva para el sistema sanitario. La mayorı´a de los estudios de evaluacio ´n econo ´mica publicados en la literatura evalu ´an el programa total de cribado, a trave ´s de modelos a largo plazo, en donde incluyen tanto las consecuencias clı´nicas de tratar lesiones precancerosas, como variables relacionadas con la historia natural de la enfermedad y los efectos de acudir en repetidas ocasiones a la realizacio ´n de la prueba. Sin embargo, el propo ´sito de la evaluacio ´n econo ´mica ha sido evaluar la eficiencia de la prueba, no del proceso del cribado de ca ´ncer de ce ´rvix. Para ello se utilizaron los datos de sensibilidad y especificidad de ambas pruebas extraı´dos de un metaana ´lisis. En cuanto a la exactitud diagno ´stica, en la literatura cientı´fica aparecen resultados contradictorios. Ası´, el estudio realizado por Castle PE et al20 mostro ´ que la citologı´a lı´quida obtiene una menor proporcio ´n de muestras insatisfactorias. Del mismo modo, la revisio ´n sistema ´tica realizada por Karnon et al12 sugiere que la citologı´a lı´quida tiene mayor sensibilidad y menor nu ´mero de muestras insatisfactorias. Por el contrario, de la revisio ´n sistema ´tica y metaana ´lisis realizado por Davey et al.21 se concluye que no existe evidencia para afirmar que la citologı´a lı´quida reduce la proporcio ´n de muestras insatisfactorias y es ma ´s efectiva para detectar muestras de alto grado. Del mismo modo, la revisio ´n sistema ´tica realizada por Ruiz et al.10 concluye que la citologı´a lı´quida, si bien reduce el nu ´mero de muestras insatisfactorias, no presenta una mayor capacidad diagno ´stica que los me ´todos tradicionales.

A. Olry de Labry Lima et al Por otro lado, en la literatura hay varios ensayos clı´nicos que comparan estas 2 pruebas diagno ´sticas. Hay que tener en cuenta que en estos estudios solo se realiza histologı´a en las muestras con resultado positivo. Esto permite realizar comparaciones en la sensibilidad relativa, calculada como el cociente de tasas de deteccio ´n para cada prueba, encontra ´ndose que no existe diferencia en la sensibilidad relativa entre las pruebas, o que la citologı´a lı´quida tiene mayor sensibilidad, lo que es consistente con los resultados aquı´ encontrados22-25. En relacio ´n a los costes de las pruebas, aunque en todos los estudios publicados la citologı´a lı´quida tiene mayor coste que la convencional, la diferencia en este coste varı´a entre estudios. A pesar de tener un mayor coste, la citologı´a lı´quida ha tenido una mayor implantacio ´n entre los laboratorios debido a la mayor facilidad y rapidez de examinar las muestras en el microscopio, a la mayor productividad y porque permite disponer de material citolo ´gico para aplicar te ´cnicas complementarias, como la determinacio ´n del virus del papiloma humano (VPH)26. En cuanto a la posibilidad de realizar la determinacio ´n del VPH, se ha puesto de manifiesto que resulta coste-efectiva27,28, y aunque resulte ma ´s costoso que la repeticio ´n de una citologı´a, se ha demostrado que presenta beneficios para la salud de las mujeres. Esta ganancia en salud de las mujeres esta ´ relacionada con la disminucio ´n en el tiempo en derivar a la mujer a la realizacio ´n de colposcopia y minimizar la pe ´rdida de tiempo en el seguimiento y en el distanciamiento en hacer la siguiente citologı´a (3 a 5 an ˜os) cuando la citologı´a y el test de VPH son negativos29. Por otro lado, en la literatura parece existir cierta evidencia que muestra que la citologı´a lı´quida esta ´ asociada a una menor proporcio ´n de muestras insatisfactorias30. En la literatura se describe que, aunque no esta ´ claro, los determinantes asociados a las muestras insatisfactorias son una mayor edad, especialmente en mujeres con menopausia, debido a la atrofia del tejido. Por u ´ltimo, hay que tener en cuenta que existe una alternativa automatizada o robotizada de la citologı´a lı´quida. Ası´, se ha sugerido que esta alternativa muestra un aumento en sus valores de sensibilidad19 para todo tipo de anormalidades31 y disminuye notablemente la carga de trabajo de los citote ´cnicos. En los ana ´lisis llevados a cabo no se han realizado ana ´lisis diferentes para ambas alternativas; sin embargo, parece plausible pensar que los valores de exactitud diagno ´stica, con la opcio ´n automatizada, sera ´n al menos similares a los aquı´ descritos. A raı´z de los resultados, serı´a recomendable que se realizara una negociacio ´n del precio para reducir el coste de la citologı´a lı´quida, teniendo cuidado de no disminuir la cobertura. Adema ´s, serı´a recomendable realizar un ana ´lisis ma ´s detallado de aspectos econo ´micos y organizativos de la inclusio ´n ´n de esta tecnologı´a. Por ejemplo, la realizacio de un ana ´lisis de impacto presupuestario de la incorporacio ´n de esta tecnologı´a buscando la forma ma ´s eficiente. De este modo, deberı´a evaluarse con detalle la efectividad de la utilizacio ´stico como referencia y varios ´n de un centro diagno sate ´lites para la realizacio ´n de la citologı´a lı´quida29. Adema ´s, hay que tener en cuenta que la citologı´a cervical es una herramienta importante en la prevencio ´n del ca ´ncer cervical. Por ello, mejorar la calidad de los resultados, incluyendo el desarrollo de esta ´ndares globales, debe ser una prioridad dentro de la comunidad de citopatologı´a.

Ana ´lisis de coste-efectividad de la prueba de citologı´a cervicovaginal

´n de autorı´a Declaracio Concepcio ´n y disen ˜o del trabajo, ana ´lisis e interpretacio ´n de los resultados: David Epstein, Leticia Garcı´a Mocho ´n, Jaime Espı´n Balbino, y Antonio Olry de Labry Lima. Escritura del artı´culo o revisio ´n crı´tica: Antonio Olry de Labry Lima y Jesu ´s Ruiz Arago ´n. Aprobacio ´n de la versio ´n final: David Epstein y Jaime Espı´n Balbino.

´n Financiacio Este trabajo se ha realizado bajo la direccio ´n te ´cnica de la Agencia de Evaluacio ´n de Tecnologı´as Sanitarias de Andalucı´a en el marco de colaboracio ´n previsto en el Plan de Calidad para el Sistema Nacional de Salud, al amparo del convenio de colaboracio ´n suscrito por el Instituto de Salud Carlos III, organismo auto ´nomo del Ministerio de Sanidad, Consumo, Polı´tica Social e

309

Igualdad y la Fundacio ´n Progreso y Salud de Andalucı´a y esta ´ financiado parcialmente con Fondos del Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Salud) y Fondos Feder (CTS-177).

Conflicto de intereses Los autores del presente artı´culo declaran que no esta ´n sujetos a ningu ´n conflicto de intereses relacionado con el tema tratado que pueda afectar al disen ˜o, el ana ´lisis o la presentacio ´n de resultados.

Agradecimientos Damos las gracias a Javier Esquivias Lo ´pez-Cuervo, del Hospital Clı´nico de Granada, y a Yoe Ling Chang Chan, del Registro de Ca ´ncer de Granada, por sus aclaraciones clı´nicas.

Anexo 1. Prevalencia de muestras insatisfactorias recogidas en la literatura por citologı´a lı´quida y convencional

Hutchinson 2001 Aponte-Cipriani 1995 Laverty 1995 Lee 1997 Weintraub 1997 Roberts 1997 Shield 1999 Bolick 1998 Dupree 1998 Carpenter 1999 Wang 1999 Yeoh 1999 Diaz-Rosario 1999 Guidos 1999 McGoogan 1999 Weintraub 2000 Ferris 2000 Monsonego 2001 Obwegeser 2001 Park 2001 Baker 2002 Biscotti 2002 Luthra 2002 Ring 2002 Grace 2002 Baker 2002 Belinson 2002 Armstrong 2002 Negri 2003 Harkness 2003 Hoelund, 2003

Insatisfactoria Lı´quida

total lı´quida

Prevalencia M. insatisfactoria Lı´quida

3 73 106 136 48 235 19 31 731 8 11 93 374 43 12 74 12 29 14 5 37 1 50 11 13 37 3 75 0 80 409

446 854 2026 7223 18294 35560 300 10694 19351 2727 990 16541 56095 9583 500 39864 3114 5428 997 478 4719 400 1024 1300 1000 4719 1997 2546 100 3000 14603

0,67% 8,55% 5,23% 1,88% 0,26% 0,66% 6,33% 0,29% 3,78% 0,29% 1,11% 0,56% 0,67% 0,45% 2,40% 0,19% 0,39% 0,53% 1,40% 1,05% 0,78% 0,25% 4,88% 0,85% 1,30% 0,78% 0,15% 2,90% 0,00% 2,70% 2,80%

M.insatisfactoria casos CC 3 23 31 114 92 1,258 52 427 447 30 11 99 163 65 40 331 76 26 0 5 44 0 36 35 110 44 23 6 182 2884

Total CC

Prevalencia M. insatisfactoria CC

446 854 2,026 7223 13163 35560 300 39408 22323 5000 990 7258 74573 5423 500 130381 3114 5428 1002 478 6576 400 1024 1300 1000 6576

0,67% 2,69% 1,53% 1,58% 0,70% 3,54% 17,33% 1,08% 2,00% 0,60% 1,11% 1,36% 0,22% 1,20% 8,00% 0,25% 2,44% 0,48% 0% 1,05% 0,67% 0,00% 3,52% 2,69% 11,00% 0,67%

2546 114 3000 38456

0,90% 5,26% 6,07% 7,50%

310

A. Olry de Labry Lima et al

´n ) Anexo 1 (continuacio

Cheung 2003 Malle, 2003 Coste 2003 Limaye 2003 Kruger 2003 Schledermann 2004 Rooney 2004 Confortini 2004 Hodgson 2005 Hussein 2005 Tuncer 2005 Ronco 2007 Taylor 2006 Bishop 1998 Cheuvront 1998 Howell 1998 Vassilakos 1996 Vassilakos 2000 Minge 2000 Tench 2000 Bergeron 2003 Day 2002 Marino 2001 Hessling 2001 Lee 1997 Ronco 2007 Macallini 2008 Taylor S 2006 Sykes 2008 Girianelli 2007 Almonte 2007 Rahimi 2008 Cibas 2008 Angstetra 2009 Haldford 2010 Celik 2008 Beerman 2009 Park 2007 Schledermann 2006

Insatisfactoria Lı´quida

total lı´quida

Prevalencia M. insatisfactoria Lı´quida

608 7 339 439 7 861 9 2 1,066 3 72 418 70 54 15 0 890 383 2 9 4 25 15 9 86 220

190667 2500 2582 109784 39 29995 1150 297 76675 441 4322 16706 3184 9212 2047 853 32655 71017 2156 2231 500 18819 15534 2438 1795 22708

0,32% 0,28% 13,10% 0,40% 17,90% 2,87% 0,78% 0,67% 1,39% 0,68% 1,70% 2,50% 2,20% 0,59% 0,73% 0,00% 2,73% 0,54% 0,09% 0,40% 0,80% 0,13% 0,10% 0,37% 4,80% 0,96% 1,30% 2,20% 2,70% 2,87% 5,50% 1,95% 1,17% 1,83% 0,87% 2,70% 0,13% 0,00% 2,80%

70 12 51 298 9 126 36 758 30 46 5 861

3184 457 1777 461 10739 1961 87284 1100 35315 218548 29995

M.insatisfactoria casos CC 921 33 239 1,524 4 2,751 1 1 616 19 99 620 179 89 141 3 2,07 1,615 19 305 58 2,177 91 18 220 365 19 41 2 605 9 302 86 3183 65 435 118 2751

Total CC

Prevalencia M. insatisfactoria CC

191581 2500 2582 564270 42 34832 1150 297 78738 441 4322 16658 2463 9212 21000 853 15402 63853 2156 10367 500 53835 35496 2438 2410 22466

0,48% 1,32% 9,30% 0,27% 9,50% 7,90% 0,09% 0,34% 0,78% 4,31% 2,30% 3,72% 7,27% 0,97% 0,67% 0,35% 13,44% 2,53% 0,88% 2,94% 11,60% 4,04% 0,26% 0,74% 9,13% 1,62% 4,30% 0,80% 9,10% 0,11% 11,40% 1,95% 2,81% 4,38% 3,65% 5,90% 0,89% 0,45% 7,90%

2463 456 1777 461 10739 1961 87284 1100 51132 26178 34832

Fuente de datos: Krahn M et al11 y Ruiz J, et al12.

Bibliografı´a 1. Mortalidad. Espan ˜a y Comunidades Auto ´nomas. Centro Nacional de Epidemiologı´a [consultado 23 Sept 2011]. Disponible en: http://www.isciii.es/htdocs/centros/epidemiologia/mortalidad.jsp 2. Gispert R, Bares MA, Puig de Fabregas A. La mortalidad evitable: lista de consenso para la actualizacio ´n del indicador en Espan ˜a. Gac Sanit. 2006;20:184—93. 3. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. y los institutos nacionales de la Salud. Citologı´a vaginal [consultado 13 Sept 2011]. Disponible en: http://medlineplus.gov/spanish 4. Martin-Hirsch PL, Koliopoulos G, Paraskevaidis E. Is it now time to evaluate the true accuracy of cervical cytology screening? A review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol. 2002;23:363—5.

5. Encuesta Nacional de Salud 2006. Ministerio de Sanidad y Polı´tica Social [consultado 1 Sept 2011]. Disponible en: http:// www.msps.es/ 6. Krahn M, McLachlin M, Pham B, Rosen B, Sander B, Grootendorst P, et al. Liquid-based techniques for cervical cancer screening: systematic review and cost-effectiveness analysis [Technology report number 103]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2008. 7. Puig-Tintore ´ LM, Corte ´s J, Castellsague X, Torne ´ A, Ordi J, de Sanjose ´ S, et al. Prevencio ´n del ca ´ncer de cuello uterino ante la vacunacio ´n frente al virus del papiloma humano. Prog Obstet Ginecol. 2006;(Suppl 49):5—62. 8. Gonza ´lez-Merlo J, Gonza ´lez-Bosquet J, Casanova LL. Lesiones premalignas del ce ´rvix: neoplasia cervical intraepitelial. Lesio ´n escamosa intraepitelial. En: Gonza ´lez-Merlo J, Gonza ´lez Bosquet J, Biete A, Casanova Ll, Mestres J. eds. Ginecologı´a oncolo ´gica. Editorial Masson: Barcelona. 2000. p. 121—30.

Ana ´lisis de coste-efectividad de la prueba de citologı´a cervicovaginal 9. Drummond FD, Sculpher MJ, Torrance GW, O’Brien BJ, Stoddart GL. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. 3rd ed. Oxford University Press; 2005. 10. Ruiz J, Luque L, Carlos AM, Martı´n E, Beltra ´n C. Evaluacio ´n de los me ´ncer de ce ´rvix. ´todos de citologı´a lı´quida para el cribado de ca Sevilla: Agencia de Evaluacio ´n de Tecnologı´as Sanitarias de Andalucı´a; 2011. 11. Joseph L, Gyorkos TW, Coupal L. Bayesian estimation of disease prevalence and the parameters of diagnostic test in the absence of a gold standard. Am J Epid. 1995;141:263—72. 12. Karnon J, Peters J, Platt J, Chilcott J, McGoogan E, Brewer N. Liquid based cytology in cervical screening: an updated rapid and systematic review [consultado 13 Sept 2011]. Disponible en: http://www.hta.ac.uk/execsumm/summ418.shtml 13. Harbord RM, Deeks JJ, Egger M, Whiting P, Sterne J. A unification of models for meta-analysis of diagnostic accuracy studies. Biostatistics. 2006;8:239. 251. 14. Ades AE, Cliffe S. Markov Chain Monte Carlo estimation of a multiparameter decision model: consistency of evidence and the accurate assessment of uncertainty. Med Decis Making. 2002;22:359—71. 15. Angstetra D, Tait T, Tan J, Symonds I. Should liquid-based cytology be performed prior to colposcopy? A comparison of the accuracy, unsatisfactory rates and cost in a tertiary referral setting. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2009;49:681—4. 16. Legood R, Gray A, Wolstenholme J, Moss S. Lifetime effects, costs, and cost effectiveness of testing for human papillomavirus to manage low grade cytological abnormalities: results of the NHS pilot studies. BMJ. 2006;332:79—86. 17. Neville AM, Quinn MA. An alternative cost effectiveness analysis of ThinPrep in the Australian setting. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2005;45:289—94. 18. Wong G, Howard K, Webster A, Chapman JR, Craig JC. The health and economic impact of cervical cancer screening and human papillomavirus vaccination in kidney transplant recipients. Transplantation. 2009;87:1078—91. 19. Moss SM, Gray A, Legood R, Henstock E. First report to the Department of Health on evaluation of LBC. 2002 [consultado 26 Sept 2011]. Disponible en: http://www.cancerscreening.nhs.uk/cervical/lbc-pilot-evaluation.pdf

311

20. Castle PE, Bulten J, Confortini M, Klinkhamer P, Pellegrini A, Siebers AG, et al. Age-specific patterns of unsatisfactory results for conventional pap smears and liquid-based cytology: data from two randomized clinical trials. BJOG. 2010;117:1067—73. 21. Davey E, D’Assuncao J, Irwig L, Macaskill P, Chan SF, Richards A, et al. Accuracy of reading liquid based cytology slides using the ThinPrep Imager compared with conventional cytology: prospective study. BMJ. 2007;335:31. 22. Ronco G, Cuzick J, Pierotti P, Cariaggi M, Palma P, Naldoni C, et al. Accuracy of liquid based versus conventional cytology: overall results of new technologies for cervical cancer screening randomised controlled trial. BMJ. 2007;335:1—7. 23. Taylor S, Kuhn L, Dupree W, Denny L, De Souza M, Wright TC. Direct comparison of liquid-based and conventional cytology in a South African screening trial. Int J Cancer. 2006;118: 957—62. 24. Maccalini V, Angeloni C, Caraceni D, Fortunato C, Venditti MA, Di Gabriele G, et al. Comparison of the conventional cervical smear and liquid-based cytology. Acta Cytol. 2008;5:568—74. 25. Sykes PH, Harker DY, Miller A, Whitehead A, Neal H, Wells JE, et al. A randomised comparison of SurePath liquid-based cytology and conventional smear cytology in a colposcopy clinic setting. BJOG. 2008;115:1375—81. 26. Schiffman M, Solomon D. Screening and prevention methods for cervical cancer. JAMA. 2009;302:1809—10. 27. Kim JJ, Wright TC, Goldie SJ. Cost-effectiveness of alternative triage strategies for atypical squamous cells of undetermined significance. JAMA. 2002;287:2382—90. 28. Sherlaw-Johnson C, Phillips Z. An evaluation of liquid-based cytology and human papillomavirus testing within the UK cervical cancer screening programme. Brit J Cancer. 2004;91:84—91. 29. Daniels N, Sabin J. Setting limits fairly: can we learn to share medical resources?. United Kingdom: Oxford University Press; 2002. 30. Arbyn M, Bergeron C, Klinkhamer P, Martin-Hirsch P, Siebers A, Bulten J. Liquid compared with conventional cervical cytology. A systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 2008;111:167—77. 31. Dudding N, Renshaw A, Ellis K. Rapid pre-screening is more sensitive in liquid-based cytology. Acta Cytol. 2011;55:54—6.

Prog Obstet Ginecol. 2012;55(7):312—320

PROGRESOS de

OBSTETRICIA Y GINECOLOG´I A w w w. e l s e v i e r. e s / p o g

ORIGINAL

´n Epidemiologı´a del aborto de repeticio ´rbara Romero Guadix, Luis Martı´nez Navarro *, Aida Gonza ´lez Paredes Ba y Juan Fontes Jimenez ´n Humana Unidad de Reproduccio Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada Recibido el 6 de julio de 2009; aceptado el 10 de julio de 2011 Disponible en Internet el 24 de abril de 2012

PALABRAS CLAVE Aborto de repeticio ´n; Resultados gestacionales

Resumen Objetivo: Conocer las posibles causas de aborto de repeticio´n en nuestro medio y la tasa de embarazo en estas parejas.

´todos: Estudio observacional retrospectivo de 172 mujeres que consultaron en Material y me nuestra Unidad durante los an ˜os 2002 a 2008 por dos o ma ´s abortos de repeticio ´n.

Resultados: El 80,2% de las mujeres quedaron gestantes, 81,2% de ellos a te´rmino. El estudio de abortabilidad fue normal en el 70,9%. Las alteraciones halladas fueron: uterinas 48%, gene ´ticas 2% y alteraciones de la coagulacio ´n 44%, apareciendo asociadas en el 6% de las pacientes. Conclusiones: La mayorı´a de las parejas que consultan por abortos de repeticio´n se van a quedar sin un diagno ´stico etiolo ´gico tras el estudio de abortabilidad. El prono ´stico reproductivo empeora conforme aumenta el nu ´mero de abortos a la consulta. Sin embargo hasta el 80,2% vuelven a quedar gestantes, llegando a tener un hijo sano en casa el 81,1% de las embarazadas. ß 2009 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Recurrent miscarriage; Pregnancy outcomes

Epidemiology of recurrent miscarriage Abstract Objective: To determine the possible causes of recurrent miscarriage in our environment and the pregnancy rate in these couples.

Material and methods: An observational retrospective study was carried out in 172 women who attended our unit for two or more recurrent miscarriages between 2002 and 2008.

Results: A total of 80.2% of the women became pregnant. Of these, 81.2% carried the fetus to term. The results of clinical study were normal in 70.9%. The alterations found were uterine in 48%, genetic in 2% and coagulation alterations in 44%. These alterations were associated in 6% of the patients. Conclusions: Most of the couples consulting for recurrent miscarriage will not receive an etiologic diagnosis after clinical study. Reproductive prognosis worsens as the number of

* Autor para correspondencia. ´nico: [email protected] (L. Martı´nez Navarro). Correo electro 0304-5013/$ — see front matter ß 2009 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.pog.2011.07.009

Epidemiologı´a del aborto de repeticio ´n

313

miscarriages increases. However, up to 80.2% of these women become pregnant again, of whom 81.1% will deliver a healthy neonate. ß 2009 SEGO. Published by Elsevier Espan ˜a, S.L. All rights reserved.

´n Introduccio La pe ´rdida del embarazo durante el primer trimestre es la complicacio ´n ma ´s frecuente de la gestacio ´n, de modo que un porcentaje no despreciable de mujeres sufrira ´n algu ´n aborto esponta ´neo a lo largo de su vida reproductiva1. La mayor parte de estas mujeres tendra ´n posteriormente un embarazo normal, pero en determinadas ocasiones pasa a ser un problema que se repite ocasionando a la pareja un estado de ansiedad y frustracio ´n para el que no siempre tenemos una respuesta ni una solucio ´n2. La incidencia de aborto en la poblacio ´n general se situ ´a en torno al 10-15%2,3, mientras que la incidencia de aborto de repeticio ´n oscila entre el 1 y el 5% en funcio ´n de que la definicio ´n elegida corresponda a dos o a tres abortos consecutivos3—6, estima ´ndose un riesgo teo ´rico de presentar tres abortos consecutivos del 0,34%3. Segu ´n la bibliografı´a, la perdida repetida de gestaciones a partir de 3 abortos se produce con mayor frecuencia de la que cabrı´a esperar por el azar, y adema ´s, se incrementa conforme lo hace la edad materna y el nu ´mero de abortos previos3,7. Ası´ pues, a medida que aumenta el nu ´mero de abortos en la pareja, ma ´s probable sera ´ que exista una causa subyacente o una serie de factores de riesgo responsables de las pe ´rdidas gestacionales7. Existen mu ´ltiples causas que pueden ser responsables de la pe ´rdida precoz de la gestacio ´n y algunas no totalmente demostradas, pudiendo concurrir en ocasiones ma ´s de un factor de riesgo en la misma pareja7,8. Destacan los factores gene ´ticos (cromosomopatı´as)9, anato ´micos (anomalı´as uterinas conge ´nitas y adquiridas, insuficiencia cervical, miomas uterinos)10, endocrinos (defectos luteı´nicos, diabetes mellitus, alteraciones funcionales del tiroides)3, infecciosos (grupo TORCH, lu ´es, vaginosis)3 y las trombofilias (sı´ndrome antifosfolı´pido, factor V de Leiden, mutacio ´n en el gen G20210A de la protrombina, mutacio ´n del gen de la metilen-tetrahidrofolato-reductasa, de ´ficit de antitrombina III, de ´ficit de proteina S, de ´ficit de proteina C, resistencia a la proteina C activada y la hiperhomocisteinemia)11. Sin embargo, en un 50% de casos de aborto de repeticio ´n no se identifica ninguna causa o factor relacionado8,10 y adema ´s entre el 70 y el 75% de las parejas con abortos de repeticio ´n sin causa aparente tienen un embarazo con nin ˜o sano en casa10. Se han estudiado los diversos tratamientos aplicados en funcio ´n de la posible causa subyacente, encontrando beneficios en algunos casos, aunque sigue existiendo hoy dı´a mucha controversia en este campo y son necesarios ma ´s estudios randomizados que aclaren la utilidad de algunas de las terapias realizadas habitualmente7.

Material y metodos Se ha disen ˜ado un estudio observacional retrospectivo en el que se ha revisado la Historia Clı´nica de 172 mujeres que

consultaron en la Unidad de Reproduccio ´n Humana del Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada durante los an ˜os 2002 a 2008 por dos o ma ´s abortos de repeticio ´n. So ´lo se incluyen aquellas pacientes con abortos de repeticio ´n, definie ´ndose esto como aquella situacio ´n en la que se han producido dos o ma ´s abortos confirmados por ecografı´a o estudio anatomopatolo ´gico. No se incluyen los abortos bioquı´micos, ni los abortos por encima de la semana 20 de gestacio ´n o de fetos de ma ´s de 500 gramos. Tampoco se incluyen los antecedentes de embarazo ecto ´pico ni de mola hidatı´dica. A todas las pacientes se les realizo ´ un estudio de abortabilidad que incluye: - Elaboracio ´n de una historia clı´nica en la que se recogen antecedentes familiares y personales de los dos miembros de la pareja y los antecedentes obste ´tricos y ginecolo ´gicos, el tipo de abortos, trimestre en el que tuvieron lugar, exposicio ´n a fa ´rmacos, to ´xicos ambientales o traumatismos, infecciones ginecolo ´gicas u obste ´tricas, etc. - Exploracio ´n general y ginecolo ´gica - Ecografı´a transvaginal con estudio de la morfologı´a uterina, valorando la posibilidad de anomalı´as conge ´nitas, estudio de la cavidad endometrial, observando si existen masas intracavitarias que puedan afectar a la implantacio ´n del embrio ´n. En el caso de anomalı´as morfolo ´gicas uterinas el estudio se completa con histerosalpingografı´a y/o resonancia magne ´tica nuclear pe ´lvica y/o laparoscopia. En el caso de sospecha de patologı´a endometrial, el estudio se completa con la realizacio ´n de histerosonografı´a, histerosalpingografı´a y/o histeroscopia. En el caso de sospecha de insuficiencia cervical, se realiza un test de Palmer, considera ´ndose positivo cuando el ce ´rvix permite la introduccio ´n de un dilatador de Hegar nu ´mero 8 sin percibir resaltes ni producir molestias en la paciente. - Cariotipo de ambos miembros de la pareja - Analı´tica basal (Hemograma y bioquı´mica) y serologı´as (grupo TORCH y Lu ´es) - Estudio de coagulacio ´n especial, con determinacio ´n de anticuerpos antifosfolı´pido, anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lu ´pico, y estudio de trombofilias (homocisteina, factor V de Leiden, antitrombina III, proteinas C y S, mutacio ´n G20210A del factor II, mutacio ´n del gen de la metile ´n-tetrahidrofolato-reductasa) El objetivo de nuestro estudio es conocer las causas de aborto de repeticio ´n en nuestras pacientes, ası´como la tasa de embarazo y la tasa de gestacio ´n a te ´rmino posterior en funcio ´n al nu ´mero de abortos que tengan y a las alteraciones halladas en el estudio de abortabilidad y su posible tratamiento. Para el ana ´lisis de datos primero se realizo ´ una descripcio ´n del grupo de estudio mediante la media, desviacio ´n esta ´ndar, ma ´ximo y mı´nimo para las variables cuantitativas, y mediante distribucio ´n de frecuencias para las variables cualitativas. Tambie ´n se evalu ´n del ´an los resultados en funcio tiempo de seguimiento mediante tablas de vida (ana ´lisis de supervivencia).

314

B. Romero Guadix et al

Resultados De las 172 mujeres que consultaron en nuestra Unidad, ma ´s de la mitad lo hacı´an por 2 abortos de repeticio ´n (tabla 1). La edad media de las pacientes fue de 30,25 an ˜os (rango entre 18 y 42 an ˜os). Ya tenı´an hijos sanos en el momento de la consulta 45 de ellas (26,2%), quedando gestantes nuevamente el 68,9% y llegando a te ´rmino el 57,8% de ellas. De las 127 mujeres sin hijos previos, el 84,2% volvieron a quedar gestantes, llegando a te ´rmino el 67,7%, no existiendo diferencias estadı´sticamente significativas. En general, de las 172 pacientes, 138 se quedaron embarazadas (80,2%), dando un total de 189 embarazos, de los que 112 llegaron a te ´rmino (65,1% de las 172 mujeres; 81,1% de las 138 que se quedaron gestantes). Al desglosar la tasa de embarazo en funcio ´n al nu ´mero de abortos a la consulta (tabla 2), vemos que e ´sta varı´a, y que la tasa de gestacio ´n a te ´rmino va disminuyendo conforme mayor es el nu ´mero de abortos por los que se consulta, de forma que podemos establecer un prono ´stico de embarazo ya en la primera consulta.

Tabla 1

Motivo de la primera consulta

N8 de abortos 2 3 4 5 6 9

N8 pacientes 172

abortos abortos abortos abortos abortos abortos

Tabla 2

102 52 13 3 1 1

(59,3%) (30,2%) (7,6%) (1,7%) (0,6%) (0,6%)

Al realizar el ana ´lisis de supervivencia (tabla 3), vemos que la tasa de embarazo y la tasa de gestacio ´n a te ´rmino van disminuyendo conforme aumenta el nu ´mero total de abortos de las pacientes. El estudio de abortabilidad resulto ´ alterado en 50 pacientes (29,1%), y normal en 122 parejas (70,9%). Las alteraciones encontradas se pueden dividir en 3 grupos: alteraciones uterinas (48%), alteraciones gene ´ticas (2%) y alteraciones de la coagulacio ´n (44%), apareciendo asociadas en el 6% de las pacientes. La tasa de embarazo fue similar en ambos grupos: 80,3% para las mujeres con estudio normal tras el tratamiento adecuado, y 80% para las mujeres con estudio alterado. El 68% de las pacientes con estudio normal consiguieron un embarazo a te ´rmino, ası´ como el 58% de las pacientes con estudio alterado (tabla 4). Entre las pacientes con alteraciones uterinas de forma aislada destacan la presencia de miomas (37,5%) y la insuficiencia cervical confirmada mediante el test de Palmer (33,3%) (tabla 5). A todas las pacientes con insuficiencia cervical se les realizo ´ cerclaje, consiguiendo todas un embarazo a te ´rmino, salvo una. En las pacientes con mioma uterino fue necesaria miomectomı´a en 4 de ellas por afectacio ´n y desplazamiento de la cavidad endometrial (44,4%). Todas quedaron gestantes tras la miomectomı´a, llegando a te ´rmino 3 de ellas (75%). En el resto de las pacientes con mioma no se considero ´ indicada la miomectomı´a por no verse afectada la cavidad endometrial. Solo en 3 pacientes se hallaron varias alteraciones asociadas que podrı´an estar relacionadas con los abortos de repeticio ´n: una paciente con mioma uterino y Anticuerpos anticardiolipina positivos, que quedo ´ gestante en 2 ocasiones, sin llegar a te ´rmino en ninguna de ellas; una paciente con u ´tero arcuato y resistencia a la proteı´na C, que quedo ´ gestante llegando a te ´rmino; y otra paciente

Tasa de embarazo en funcio ´n al n8 de abortos a la primera consulta

N8 de abortos a la consulta

N8 mujeres 172

N8 mujeres embarazadas 138 (80,2%)

N8 embarazos 189

N8 Abortos 77

Gestacio ´n a te ´rmino 112 (81,2%)

2 3 4 5 6 9

102 52 13 3 1 1

83 41 11 2 0 1

105 63 18 2 0 1

35 28 12 1 0 1

70 35 6 1 0 0

Tabla 3

(81,4%) (78,8%) (84,6%) (66,7%) (0%) (100%)

(68,6%) (67,3%) (46,1%) (33,3%) (0%) (0%)

Tasa de embarazo a te ´rmino en funcio ´n al n8 total de abortos

N8 de abortos total

N8 mujeres (las que consultan+ las que abortan)

Embarazos 189

Abortan

Gestacio ´n a te ´rmino 112

2 3 4 5 6 7 8 9 10

102 52+29=81 13+22=35 3+12=15 1+8=9 0+3=3 0+1=1 1+1=2 0+1=1

83 60 27 10 4 2 1 2 0

29 22 12 8 3 1 1 1 0

54 38 15 2 1 1 0 1 0

(81,4%) (74,1%) (77,1%) (66,7%) (44,4%) (66,7%) (100%) (100%) (0%)

(28,4%) (27,2%) (34,3%) (53,3%) (33,3%) (33,3%) (100%) (50%) (0%)

(52,9%) (46,9%) (42,8%) (13,3%) (11,1%) (33,3%) (0%) (50%) (0%)

Epidemiologı´a del aborto de repeticio ´n Tabla 4

315

Tasa de embarazo en funcio ´n al resultado del estudio de abortabilidad

Resultado del estudio

Embarazo 138

Gestacio ´n a te ´rmino 112

Normal 122 (70,9%)

98 (80,3%)

83 (68%)

Alterado 50 (29,1%) alteracio ´n uterina 24 (48%) alteracio ´n gene ´tica 1 (2%) alteracio ´n 22 (44%) ´n de la coagulacio ma ´n 3 (6%) ´s de una alteracio

40 20 0 17 3

29 16 0 13 2

Tabla 5

(80%) (83,3%) (0%) (77,3%) (100%)

(58%) (66,7%) (0%) (59,1%) (66,7%)

Alteraciones uterinas (de forma aislada)

Alteracio ´n uterina

N8 pacientes 24

N8 mujeres embarazadas 20 (83,3%)

N8 de embarazos 22

N8 Abortos 7 (31,8%)

N8 embarazos a te ´rmino 15 (68,2%)

Mioma uterino ´ tero arcuato U ´ tero bicorne U ´ tero doble U Insuficiencia cervical Mioma e Insuficiencia cervical

9 2 3 1 8 1

5 2 3 1 8 1

5 2 5 1 8 1

1 0 4 1 1 0

4 2 1 0 7 1

(37,5%) (8,3%) (12,5%) (4,2%) (33,3%) (4,2%)

(55,5%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%)

(20%) (0%) (80%) (100%) (12,5%) (0%)

(80%) (100%) (20%) (0%) (87,5%) (100%)

A.- Aborto; GT.- Gestacio ´n a te ´rmino.

con insuficiencia cervical y resistencia a la proteı´na C, que tambie ´n quedo ´ gestante llegando a te ´rmino tras realizar cerclaje cervical y tratamiento anticoagulante. Solo en una paciente se hallo ´ una alteracio ´n en el cariotipo, no quedando gestante tras el estudio. Se trata de una paciente que consulto ´ por 2 abortos de repeticio ´n halla ´ndose una fo ´rmula cromoso ´mica 46XX con inversio ´n pericentrome ´rica de un cromosoma del par 2, inv(2)(p12.2q14.3). En 22 casos se diagnosticaron alteraciones de la coagulacio ´n como u ´n (tabla 6). De estas 22 mujeres, ´nica alteracio 17 mujeres quedaron nuevamente gestantes (77,3%), consiguieron un total de 31 embarazos, 13 a te ´rmino (41,9% de los embarazos; 76,5% de las mujeres que quedaron embarazadas). Solo 10 mujeres volvieron a abortar (45,45%), dando un total de 18 abortos. Todas las pacientes recibieron tratamiento con AAS y/o Heparina salvo las 4 pacientes con Tabla 6

heterocigosis o homocigosis para la mutacio ´n del gen de la metilentetrahidrofolato-reductasa (so ´lo recibieron tratamiento con a ´cido fo ´lico y vitamina B12 cuando los niveles de homocisteina estaban elevados). Estas 4 pacientes quedaron gestantes, llegando todas a te ´rmino, 2 de ellas tras otro aborto. De las 15 mujeres con AAF, AL y/o ACA positivos, quedaron gestantes 12 (80%) y llegaron a te ´rmino 8 (66,7%).

´n Discusio El aborto de repeticio ´n se define como la pe ´rdida esponta ´nea de dos o ma ´s gestaciones de forma consecutiva, documentadas por ecografı´a o examen histopatolo ´gico12, antes de las 20 semanas de gestacio ´n y con peso fetal igual o inferior a 500 g10.

Alteraciones de la coagulacio ´n de forma aislada

N8 casos

Ac AAF

AL

ACA

Otras

Gestacio ´n 31

Aborto 18 (58,1%)

Gestacio ´n a te ´rmino 13 (41,9%)

7 4 1 1 1 3 1 1 1 1 1

+ + + -

+ + + -

+ + -

Het-MTHFR RpC + fcV Leiden RpC RpC Hom-MTHFR Het-20210 protrombina

7 10 1 2 1 5 0 1 2 2 0

4 8 0 2 0 2 0 0 1 1 0

3 2 1 0 1 3 0 1 1 1 0

(57,2%) (80%) (0%) (100%) (0%) (40%) (0%) (0%) (50%) (50%) (0%)

(42,8%) (20%) (100%) (0%) (100%) (60%) (0%) (100%) (50%) (50%) (0%)

Ac AAF: Anticuerpos antifosfolı´pido / AL: Anticoagulante lu ´pico / ACA: Anticuerpos anticardiolipina / Het-MTHFR: Heterocigoto para la mutacio ´n del gen de la metilen-tetra´n del gen de la metilen-tetrahidrofolatoreductasa / Hom-MTHFR: Homocigoto para la mutacio hidrofolatoreductasa / RpC: Resistencia Proteı´na C / A: Aborto / GT: Gestacio ´n a te ´rmino.

316 Existe controversia sobre el nu ´mero de abortos mı´nimo para iniciar un estudio de abortabilidad. En nuestro estudio, ma ´s de la mitad de las parejas (59,2%) consultan tras 2 abortos de repeticio ´n para comenzar un estudio de abortabilidad, y un 30,2% tras 3 abortos de repeticio ´n. Si bien no encontramos diferencias prono ´sticas entre 2 o 3 abortos, y en ambos casos ma ´s del 65% de las gestaciones posteriores a la consultan terminan en gestacio ´n evolutiva, hay que tener en cuenta que en el 30% de las parejas se encuentra una causa que puede incrementar las posibilidades de aborto posterior y que necesita ser tratada. Esta circunstancia junto al factor psicolo ´gico y de miedo que presentan las parejas con pe ´rdidas gestacionales recurrentes hacen recomendable iniciar un estudio de abortabilidad a partir de 2 abortos consecutivos, lo cual afectarı´a hasta al 5% de las parejas en edad fe ´rtil3—6,13. El hecho de que la pareja que consulta haya tenido algu ´n recie ´n nacido vivo entre o antes de los abortos no debe influir para la realizacio ´n del estudio ya que esta circunstancia no parece disminuir la probabilidad de volver a abortar7,14—16. Esto se pone de manifiesto en nuestros resultados, donde las parejas con hijos previos tuvieron una tasa de gestacio ´n a te ´rmino similar a las parejas sin hijos. Al iniciar este estudio, es importante informar a las parejas que ma ´s de la mitad (70,9% en nuestro estudio) de los casos se van a quedar sin un diagno ´stico etiolo ´gico tras someter a la pareja al protocolo de estudio3,4,8,10,15—17, y por lo tanto no se va a identificar ninguna causa que pueda explicar el por que ´ se repiten las pe ´rdidas gestacionales. A pesar de esto, hay que tranquilizar a las parejas si el diagno ´stico final es el de abortos de repeticio ´n de causa idiopa ´tica, ya que, sin necesidad de tratamiento, alrededor de un 70% de ellas tendra ´n un e ´xito gestacional posterior10,17, resultado que se cumple en nuestras parejas, con una tasa de gestacio ´n a te ´rmino del 68% cuando no hay ninguna causa identificable de los abortos de repeticio ´n. Se han propuesto mu ´ltiples causas de abortos de repeticio ´n, destacando las causas gene ´ticas, anato ´micas, inmunitarias, trombofilias, endocrinas e infecciosas, aunque las u ´nicas aceptadas universalmente son las anomalı´as cromoso ´micas, el sı´ndrome antifosfolı´pido y las anomalı´as uterinas3,7—11. La causa ma ´s frecuente de aborto es la anormalidad gene ´tica o cromoso ´mica del embrio ´n. Para que existan pe ´rdidas repetidas por esta etiologı´a serı´a necesario que alguno de los progenitores fuese portador permanentemente de alguna alteracio ´n en sus cromosomas. En parejas con 2 o ma ´s abortos de repeticio ´n, la incidencia de estas anomalı´as varı´a entre el 3% y el 6%4,16—20. En nuestro estudio so ´lo se identifico ´ una pareja con alteracio ´n gene ´tica en el cariotipo de la mujer consistente en una fo ´rmula cromoso ´mica 46XX con inversio ´n pericentrome ´rica de un cromosoma del par 2 (inv(2)(p12.2q14.3)), constituyendo por tanto so ´lo el 2% de todos nuestros casos. Segu ´s ´n Lee y cols17 las alteraciones ma frecuentes son las translocaciones equilibradas, seguidas de las inversiones. Existen una serie de datos en la Historia Clı´nica de la pareja que pueden hacernos sospechar la presencia de dichas anomalı´as cromoso ´micas, como la edad materna joven al segundo aborto, la presencia de tres o ma ´s abortos y la historia de dos o ma ´s abortos en un hermano o hermana o en los padres de alguno de los miembros de la pareja9.

B. Romero Guadix et al Las causas gene ´ticas paternas podrı´an dividirse en gene ´ticas propiamente dichas y cromoso ´micas. Aunque se han sen ˜alado muchas alteraciones gene ´ticas paternas como responsables del aborto recurrente (monoge ´nicas, disomı´a uniparental, imprinting ge ´nico, trastornos multifactoriales...), no hay datos cientı´ficos que confirmen este origen. Las causas gene ´ticas demostradas realmente como etiologı´a del aborto de repeticio ´n en la actualidad son las cromoso ´micas, y la realizacio ´n de un cariotipo a los dos miembros de la pareja parece obligatorio3,4. Tambie ´n se ha descrito en la literatura la utilidad de realizar estudios gene ´ticos de los espermatozoides e incluso estudiar la fragmentacio ´n del DNA esperma ´tico, ya que parece existir una asociacio ´n entre la fragmentacio ´n elevada de e ´ste en te ´cnicas de ICSI y las alteraciones en el desarrollo post-implantacional del embrio ´rdidas gesta´n que conlleva un incremento de las pe cionales tal y como demuestran Borini y cols. en su estudio21. Sin embargo, la generalizacio ´n de los estudios sobre el espermatozoide esta ´ muy discutida. Por otra parte, y tambie ´n en el a ´mbito de la reproduccio ´n asistida, se ha constatado que a medida que disminuye la reserva folicular ova ´rica, aumenta el riesgo de aneuploidı´as fetales y por tanto la probabilidad de que las pacientes presenten pe ´rdidas gestacionales recurrentes22. Por otro lado, si bien es discutida la utilidad del ana ´lisis citogene ´tico de los restos abortivos, en casos de aborto de repeticio ´n es importante ya que en caso de no existir anormalidad fetal debemos centrar nuestros esfuerzos en buscar una causa materna3,4,7. En caso de alteraciones cromoso ´micas fetales repetidas, el diagno ´stico gene ´tico preimplantacional se ha propuesto como una opcio ´n diagno ´stica en estas parejas con abortos de repeticio ´n, aunque su eficacia no se ha establecido todavı´a. Adema ´s, esta te ´cnica es una intervencio ´n cara que requiere un procedimiento de fecundacio ´n in vitro18,23. Con respecto a las trombofilias, representan un grupo de patologı´as que se caracterizan por un desequilibrio entre los sistemas de coagulacio ´n y fibrinolisis, a favor del primero24. Pueden ser adquiridas, como el sı´ndrome antifosfolı´pido o algunos casos de resistencia a la proteı´na C activada, o conge ´nitas, como los de ´ficit de proteı´na C o S y de antitrombina III, el factor V de Leiden, la mutacio ´n en el gen G20210A de la protrombina y la mutacio ´n del gen de la metilen-tetrahidrofolatoreductasa (MTHFR)25,26. El sı´ndrome antifosfolı´pido esta ´ presente en el 10-15% de las mujeres con abortos de repeticio ´n4,19,27, frente al 2% de las mujeres con bajo riesgo obste ´trico4. En nuestro estudio, 16 mujeres en total presentaban positividad para AAF, AL y/o ACA, lo que representa un 9,3% de todas las mujeres que consultaron por abortos de repeticio ´n. Su relacio ´n con los abortos de repeticio ´n parece ser por dos mecanismos28: 1.´ste Trombosis de las conexiones vasculares placentarias. E mecanismo parece ser responsable de los abortos a partir de las 8-10 semanas de gestacio ´n; y 2.- Unio ´n de los anticuerpos antifosfolı´pido a los fosfolı´pidos de membrana del trofoblasto o a las ce ´lulas endoteliales de los vasos deciduales o trofobla ´n ´sticos29, provocando un desequilibrio en la produccio hormonal y una deficiente invasio ´n trofobla ´stica endovascular19,27,29. Este mecanismo parece responsable de los abortos ma ´s precoces, antes de las 8 semanas de gestacio ´n. El tratamiento utilizado se basa en este doble origen: la heparina podrı´a inhibir la unio ´n de los anticuerpos al trofoblasto, modificar la actividad de algunas citocinas y restaurar

Epidemiologı´a del aborto de repeticio ´n la sincitializacio ´n y la produccio ´n de hCG, promoviendo la implantacio ´n embrionaria temprana y la placentacio ´n subsiguiente30, y el a ´cido acetilsalicı´lico (AAS) podrı´a evitar los trastornos de coagulacio ´n a nivel de los vasos u ´teroplacentarios31. La pauta ma ´s aceptada en la actualidad para el tratamiento del sı´ndrome antifosfolı´pido en el aborto de repeticio ´n es la combinacio ´n, desde que se sabe que la paciente esta ´ embarazada, de AAS a dosis bajas (75-125 mg/dı´a) y heparina de bajo peso molecular3,4,16,17,19,30,32,33. Sin embargo, existen controversias en este tema, y algunos autores piensan que el tratamiento u ´nico con AAS, o incluso con placebo, es suficiente. Por ejemplo, en el estudio de Jauniaux4, en mujeres con abortos de repeticio ´n asociados a anticuerpos antifosfolı´pido positivos, la tasa de nin ˜o sano en casa en gestaciones sin tratamiento es del 10% frente 40% cuando se trata con bajas dosis de AAS, y del 70% cuando se asocia al AAS la heparina de bajo peso molecular. Igualmente, en la revisio ´n Cochrane de Empson y col.34, se concluye que en mujeres con historia de abortos de repeticio ´n y Anticuerpos antifosfolı´pidos positivos, el tratamiento con bajas dosis de heparina y AAS reduce significativamente las pe ´rdidas gestacionales en un 54% comparado con el tratamiento so ´lo con AAS. En este mismo metana ´lisis se compara la administracio ´n de AAS sola frente a placebo, sin obtener beneficio con la AAS sola. Sin embargo, en el estudio randomizado de Farquharson y col.35 se recoge una alta tasa de nin ˜o sano en casa con AAS sola, sin evidenciar beneficios al asociar heparina de bajo peso molecular. Por otro lado, no so ´lo existen discrepancias en los resultados, sino que adema ´s estos embarazos con el tratamiento con AAS y heparina tienen un mayor riesgo de complicaciones durante los 3 trimestres, incluyendo la repeticio ´n de un aborto, preeclampsia, crecimiento intrauterino retardado y parto prete ´rmino, necesitando ma ´s vigilancia durante el embarazo4. La asociacio ´n de AAS y HBPM solo parece indicado en SAAF e hiperhomocisteinaemia grave (>100 mmol/L)34. En nuestro estudio, se encontraron alteraciones en la coagulacio ´n en 25 mujeres (22 como causa u ´nica de abortos de repeticio ´n, y 3 de forma asociada), lo que representa el 14,5% de todas las pacientes que consultaron por abortos de repeticio ´n, y el representando el 50% de las pacientes con estudio alterado. Dentro de estas alteraciones de la coagulacio ´n, el sı´ndrome antifosfolı´pido es el ma ´s frecuente (64%). En nuestro centro, el tratamiento inicial en las mujeres con Sı´ndrome Antifosfolı´pido que quedan gestantes es la HBPM y el AAS a dosis de 100 mg al dı´a. A todas las pacientes detectadas en nuestro estudio se administro ´ este tratamiento al conocer que estaban embarazadas, consiguiendo un 80% de ellas un embarazo posterior, pero llegando a te ´rmino so ´lo el 53,3%. So ´lo en un caso se asocio ´ heparina y AAS. Se trataba de una paciente que consulto ´ por 3 abortos consecutivos, con AL positivo, y que con el tratamiento quedo ´ gestante en 7 ocasiones ma ´s, llegando a te ´rmino en la u ´n. Los casos de ´ltima gestacio alteracio ´n en el gen de la MTHFR no se trataron pues los niveles de homocisteina eran normales, y todas ellas tuvieron una gestacio ´n a te ´rmino. El uso de anticoagulantes fuera del sı´ndrome antifosfolı´pido es demasiado limitado para recomendar su uso de forma rutinaria, por lo que sera ´ necesario individualizar en funcio ´n

317 del tipo de trombofilia y las circunstancias de cada paciente3,32. Otros tratamientos como los corticoides y las inmunoglobulinas intravenosas no han mostrado beneficios terape ´uticos superiores y tienen efectos adversos importantes, por lo que actualmente no se aconseja su uso36. Con respecto a las trombofilias heredadas, al estudiar a mujeres con pe ´rdida gestacional sin causa aparente, se encontro ´ que el 49% tenı´an al menos una de las tres trombofilias heredadas ma ´s comunes en individuos de raza cauca ´sica: el factor V de Leiden, protrombina G20210A y la mutacio ´n del gen de la MTHFR, mientras que en el grupo control la frecuencia fue del 24%37. En el estudio de Kovalevsdy y col.38 el factor V de Leiden y las alteraciones en el gen de la protrombina duplican el riesgo de aquellas pacientes portadoras a padecer dos o ma ´s abortos. El tratamiento fundamental en el embarazo es la heparina desde el inicio del mismo11. Se ha descrito tambie ´n el uso de AAS, aunque por el origen fundamentalmente venoso de las trombosis generadas por las trombofilias hereditarias27, no parece ser necesario. So ´lo el sı´ndrome antifosfolı´pido y la hiperhomocisteinemia pueden originar trombosis arteriales16,27, por lo que el AAS estarı´a inicialmente indicado so ´lo en estas dos patologı´as34. Sin embargo, en los casos de hiperhomocisteinemia leve o moderada (niveles plasma ´ticos entre 16-100 mol/L), se considera que la administracio ´n de vitamina B6, B12, y a ´cido fo ´lico serı´a suficiente para suplir el defecto, tanto si su origen fuera un de ´ficit diete ´tico, como si se debiera a una mutacio ´n en el gen C677T de la MTHFR7,37—40. Por u ´ltimo, las alteraciones de la anatomı´a uterina, conge ´nitas o adquiridas, siempre se han relacionado con el aborto de repeticio ´n, fundamentalmente el u ´tero septo y la incompetencia cervical3,4,7,41. Esta circunstancia tambie ´n se cumple en nuestro grupo de pacientes, donde las alteraciones uterinas son las ma ´s frecuentes, afectando al 13,9% de las parejas que acuden a consulta por abortos de repeticio ´n, y representando el 48% de todas las alteraciones halladas en el estudio de abortabilidad. Las anomalı´as uterinas que ma ´s se han asociado a la pe ¨llerianas de origen conge ´rdida fetal son las anomalı´as mu ´nito, siendo el u ´s frecuente y de peor ´tero septo la ma prono ´stico en lo que se refiere a la reproduccio ´n4,7. Sin embargo, en nuestro estudio, ha destacando la presencia de miomas uterinos (37,5%) y la insuficiencia cervical (33,3%), seguidos del u ´tero bicorne, arcuato y doble, y no se ha hallado ningu ´n u ´tero septo. El mecanismo fisiopatolo ´gico por el que estas anomalı´as producen abortos de repeticio ´n serı´a un de ´ficit en la vascularizacio ´n endometrial lo que dificulta la correcta implantacio ´n42. ´n del embrio Actualmente, se tiende a ser conservadores y poco intervencionistas. Ası´, se suele recomendar la septoplastia transhisterosco ´pica en casos de u ´tero septo16,43, pero en otras anomalı´as, como el u ´stico ´tero bicorne, de mejor prono reproductivo17, no parece aconsejable practicar ninguna cirugı´a44. En cuanto a las sinequias intrauterinas, los miomas, la adenomiosis o los po ´lipos, no esta ´ claro que sean causa de aborto de repeticio ´n. De todos modos, por estudios retrospectivos, parece ser que la exe ´resis de los miomas

318 submucosos y de algunos intramurales que deforman la cavidad uterina, al igual que la resolucio ´n de las sinequias, reduce la tasa de aborto45,46. Con respecto a la insuficiencia cervical, la realizacio ´n de un cerclaje debe ser una te ´cnica a realizar en pacientes seleccionadas, ya que es una cirugı´a no exenta de riesgos. Debe realizarse entre las semanas 12 y 16 de gestacio ´n, cuando ya se haya confirmado la viabilidad de la gestacio ´n y se hayan descartado anomalı´as fetales importantes que contraindiquen la gestacio ´n. A pesar de su pra ´ctica generalizada, el cerclaje no parece incrementar la supervivencia perinatal aunque ha mostrado un efecto beneficioso en cuanto a conseguir una mayor edad gestacional en el momento del parto y una menor morbilidad neonatal47—49. En ocasiones, el borramiento del cuello hace muy difı´cil la colocacio ´n exitosa del cerclaje. En estos casos parece ofrecer buenos resultados el cerclaje abdominal, destacando adema ´s que segu ´n un trabajo reciente no parecen existir tantas complicaciones como se pensaba, siempre y cuando se realice por un equipo con experiencia suficiente50. En nuestra Unidad, a todas las pacientes con diagno ´stico de insuficiencia cervical se les indica la realizacio ´n de un cerclaje uterino en la pro ´xima gestacio ´n. Ası´, en nuestro estudio, todas las pacientes con este diagno ´stico fueron sometidas a cerclaje en las gestaciones posteriores entre la 12 y 16 semanas, consiguiendo todas ellas una gestacio ´n a te ´rmino, salvo una. En el caso de la presencia de miomas uterinos, so ´lo indicamos miomectomı´a en el caso de los de localizacio ´n submucosa o intramural con afectacio ´n y/o desplazamiento de la cavidad endometrial. Ası´ de las 11 pacientes con miomas de nuestro estudio, so ´lo se realizo ´ miomectomı´a en 4 (36,4%), consiguiendo todas ellas un embarazo posterior, y llegando a te ´rmino 3 de ellas (75%), frente a las mujeres con mioma que no se intervinieron, que so ´lo 3 consiguieron gestacio ´n (42,8%), llegando 2 a te ´rmino (66,7%). Otras causas de aborto de repeticio ´n sen ˜aladas en la literatura, pero au ´n no demostradas, incluyen: - Causas endocrinas: diabetes mellitus y disfuncio ´n tiroidea mal controladas16,17,28, sı´ndrome de ovario poliquı´stico51,52, obesidad e insuficiencia del cuerpo lu ´teo4. - Causas infecciosas.- Grupo TORCH, Ureaplasma, Micoplasma, Chlamydia, Streptococcus, etc. Hoy dı´a no esta ´ indicado su estudio de rutina ni tampoco la administracio ´n de tratamientos antibio ´ticos profila ´cticos a las mujeres con abortos habituales4,16,17. La vaginosis bacteriana en el primer trimestre de gestacio ´n parece tener relacio ´n con un incremento del riesgo de aborto en el segundo trimestre y del parto prete ´rmino, aunque no existen evidencias en cuanto a la asociacio ´n con el aborto del primer trimestre. - Causas inmunolo ´gicas.- Existe la hipo ´tesis de que determinados casos de aborto de repeticio ´n sean consecuencia de anomalı´as inmunitarias53,54. En el embarazo normal la implantacio ´n del blastocisto debe desencadenar una respuesta inmunolo ´gica en el organismo materno que, especialmente a nivel del entorno uterino, viene dominada por la existencia de elementos protectores y/o favorecedores del crecimiento y desarrollo del feto (factores de crecimiento, citoquinas, linfocitos T helper, etc.). El fracaso en el desarrollo de esta respuesta inmune protectora materna podrı´a conducir al aborto. No se ha encontrado asociacio ´n

B. Romero Guadix et al entre la presencia de anticuerpos antiesperma ´ticos y el aborto de repeticio ´n54. Por el contrario un estudio prospectivo publicado recientemente parece encontrar relacio ´n entre el aborto de repeticio ´n y niveles elevados de C3 y C455. En una reciente revisio ´n Cochrane, ni la inmunizacio ´n de la mujer con leucocitos paternos, ni la administracio ´n de inmunoglobulinas intravenosas han demostrado efecto beneficioso en el tratamiento del aborto de repeticio ´n56. Por tanto, podemos concluir: - Que la mayorı´a de las pacientes iniciaron un estudio de abortabilidad tras 2 o 3 abortos de repeticio ´n (59,3% por 2, y 30,2% por 3) - Que conforme mayor es el nu ´mero de abortos por los que consulta la pareja, menor es la tasa de gestacio ´n a te ´rmino, de forma que podemos establecer un prono ´stico ya desde la primera consulta. - Que esta tasa de gestacio ´n a te ´rmino tambie ´n disminuye conforme aumenta el nu ´mero de abortos total de la pareja. - Que el haber tenido un hijo sano previo a los abortos de repeticio ´n no parece influir en la tasa de gestacio ´n a te ´rmino final. - Si bien, el estudio de abortabilidad resulto ´ normal en el 70,9% de los casos, el 80,2% vuelven a quedar gestantes, llegando a te ´rmino el 81,2% de e ´stas. - En un 29,1% de los casos se identifico ´ alguna causa que podrı´a estar relacionada con los abortos de repeticio ´n, destacando las alteraciones uterinas (48%) seguidas de las alteraciones de la coagulacio ´n (44%). En ma ´s de la mitad de las parejas con abortos de repeticio ´n no se encuentra causa de e ´stos, aunque el 80,2% vuelven a quedar gestantes, llegando a te ´rmino el 81,2% de ellos.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu ´n conflicto de intereses.

Bibliografı´a 1. Simmons RK, Singh G, Maconochie N, Doyle P, Green J. Experience of miscarriage in the UK: qualitative findings from the National Women’s Health Study. Soc Sci Med. 2006;63:1934—46. 2. Kavalier F. Investigation of recurrent miscarriages. A successful pregnancy is the most likely outcome. BMJ. 2005;331:121—2. 3. The investigation and treatment of couples with recurrent miscarriage. RCOG Guideline No 17. 2003. Disponible en: http:// www.rcog.org.uk/. 4. ACOG., practice Bulletin. Management of recurrent early pregnancy loss. Int J Gynaecol Obstet. 2002;78:179—90. 5. Christiansen OB. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Curr Opin Obstet Gynecol. 2006;18: 304—12. 6. Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, Boer K, Leschot NJ, Goddijn M. Management of recurrent miscarriage: evaluating the impact of a guideline. Hum Reprod. 2007;22:1298—303. 7. Jauniaux E, Farguharson RG, Christiansen OB, Exalto N. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2006;21:2216—22.

Epidemiologı´a del aborto de repeticio ´n 8. Dosiou C, Giudice LC. Natural Killer Cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: Endocrine and Immnunologic perspectivas. Endocr Rev. 2006;26:44—62. 9. Franssen MT, Korevaar JC, Leschott NJ, Bossuyt PM, Knegt AC, Gerssen-Schororl KB, Wouters CH, Hansson KB, Hochstenbach R, Madan K, van der Veen F, Goddijn M. Selective chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: cases-control study. BMJ. 2005;331:137—9. 10. Carrington B, Sacks G, Regan L. Recurrent miscarriage: pathophysioly and outcome. Curr Opin Obstet Gynecol. 2005;17: 591—7. 11. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet. 2003;361:901—8. 12. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2008;90 Suppl 5:S60. 13. Bianca S, Barrano B, Cutuli N, Indaco L, Ingegnosi C, Cataliotti A, Milana G, Ettore G. Recurrent pregnancy loss and inherited thrombophilia: who should be tested? J Clin Pathol. 2008;61: 1149—50. 14. Clifford K, Rai R, Regan L. Future pregnancy outcome in unexplained recurrent first trimestre miscarriage. Hum Reprod. 1997;12:387—9. 15. Brigham SA, Conlon C, Farquharson RG. A longitudinal study of pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscarriage. Hum Reprod. 1999;14:2868—71. 16. Li TC, Makris M, Tomsu M, Tuckerman E, Laird S. Recurrent miscarriage: aetiology, management and prognosis. Hum Reprod Update. 2002;8:463—81. 17. Lee RM, Silver RM. Recurrent pregnancy loss: summary and clinical recommendations. Semin Reprod Med. 2000;18: 433—40. 18. Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, Leschot NJ, Bossuyt PM, Goddijn M. Reproductive outcome after chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: casecontrol study. javascript:AL_get(this, ‘jour’, ‘BMJ.’). BMJ. 2006;332:759—63. 19. Rai R. Recurrent miscarriage-A critical appraisal. Reprod Med Rev. 2002;10:165—76. 20. Cramer DW, Wise LA. The epidemiology of recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2000;18:331—9. 21. Borini A, Tarozzi N, Bizzaro D, Bonu MA, Fava L, Flamigni C, Coticchio G, Sperm DNA. fragmentation: paternal effect on early post-implantation embryo development in ART. Hum Reprod. 2006;21:2876—81. 22. Levi AJ, Raynault MF, Bergh PA, Drews MR, Miller BT, Scott Jr RT. Reproductive outcome in patients with diminished ovarian reserve. Fertil Steril. 2001;76:666—9. 23. Carp HJA, Dirnfeld M, Dor J, Grudzinskas JG. ART in recurrent miscarriage: preimplantation genetic diagnosis/screening or surrogacy? Hum Reprod. 2004;19:1502—5. 24. Bianca S, Barrano B, Cutuli N, Indaco L, Ingegnosi C, Cataliotti A, Milana G, Ettore G. Recurrent pregnancy loss an inherited thrombophilia: who sould be tested? J Clin Pathol. 2008;61: 1149—50. 25. Kupfermine MJ. Thrombophilia and pregnancy. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1:111. 26. Kujovich JL. Thrombophilia and pregnancy complications. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:412—24. 27. Levine JS, Branco DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med. 2002;346:752—63. 28. Regan L, Rai R. Epidemiology and the medical causes of miscarriage. Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2000;14: 839—54. 29. Sebire NJ, Fox H, Backos M, Rai R, Paterson C, REgan L. Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early pregnancy failure. Hum Reprod. 2002;17:1067—71.

319 30. Allahbadia GN, Allahbadia SG. Low molecular weight heparin in immunological recurrent abortion-the incredible cure. J Assist Reprod Genet. 2003;20:82—90. 31. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomized controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ. 1997;314:253—7. 32. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol. 2002;99:135—44. 33. Goel N, Tuli A, Choudhry R. The role of aspirin versus aspirin and heparin in cases of recurrent abortions with raised anticardiolipin antibodies. Med Sci Monit. 2006;12:CR132—6. 34. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevencio ´n del aborto esponta ´neo recurrente en mujeres con anticuerpos antifosfolı´pidos o anticoagulante lu ´n Cochrane traducida). En: ´pico (Revisio La Biblioteca Cochrane Plus.. Oxford: Update Software Ltd.; 2008. Disponible en: http://www.update-software.com (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 35. Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol. 2002;100:408—13. 36. Branch DW, Peaceman AM, Druzin M, Silver RK, El-Sayed Y, Silver RM, Esplin MS, Spinnato J, Harger J. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2000;182(1 Pt 1):122—7. 37. Castan ˜eda SA, Cardona WD, Cadavid AP. Trombofilias heredadas y pe ´rdida gestacional recurrente. Iatreia. 2002;15:170—8. 38. Kovalevsky G, Gracia CR, Berlin JA, Sammel MD, Barnhart KT. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2004;164:558—63. 39. Adelberg AM, Kuller JA. Thrombophilias and recurrent miscarriage. Obstet Gynecol Surv. 2002;10:703—9. 40. Couto E, Barini R, Zaccaria R, Annicchino-Bizzacchi JM, Passini Junior R, Pereira BG, Silva JC, Pinto e Silva JL. Association of anticardiolipin antibody and C677T in methylenetetrahydrofolate reductase mutation in women with recurrent spontaneous abortions: a new path to thrombophilia? Sao Paulo Med J. 2005;123:15—20. 41. Keltz MD, Olive DS, Kim AH, Arici A. Sonohysterography for screening in recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 1997;67: 670—4. 42. Rackow BW, Arici A. Reproductive performance of women with mu ¨llerian anomalies. Curr Opin Obstet Gynecol. 2007;19:229—37. 43. Doridot V, Gervaise A, Taylor S, Frydman R, Fernandez H. Obstetric outcome after endoscopic transection of the uterine septum. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2003;10:271—5. 44. Devi Wold AS, Pham N, Arici A. Anatomic factors in recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2006;24:25—32. 45. Bakejal N, Li TC. Fibroids, infertility and pregnancy wastage. Hum Reprod Update. 2000;6:614—20. 46. Li TC, Spuijbroek MDEH, Tuckerman E, Anstie B, Loxley M, Laird S. Endocrinological and endometrial factors in recurrent miscarriage. Br J Obstet Gynaecol. 2000;107:1471—9. 47. Odibo AO, Elkousky M, Ural SH, Macones GA. Prevention of preterm birth by cervical cerclage compared with expectant management: a systematic review. Obstet Gynecol Surv. 2003;58:130—6. 48. Bachman LM, Coomarasamy A, Honest H, Khan KS. Elective cervical cerclage for prevention of preterm birth: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82:398—404. 49. Romero R, Espinoza J, Erez O, Hassan S. The role of cervical cerclage in obstetric practice: can the patient who could benefit from this procedure be identified? Am J Obstet Gynecol. 2006;194:1—9.

320 50. Lotgering FK, Gaugler-Senden IP, Lotgering SF, Wallenburg HC. Outcome after transabdominal cervicoisthmic cerclage. Obstet Gynecol. 2006;107:779—84. 51. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:524—9. 52. Bellver J, Simo ´n C, Pellicer A. Estrogen levels and thrombophilia– an intervening variable or a confounder? Fertil Steril. 2002;78: 887—8. 53. Rust OA, Atlas RO, Jones KJ, Benham BN, Balducci J. A randomized trial of cerclage versus no cerclage among patients with

B. Romero Guadix et al ultrasonographically detected second-trimester preterm dilatation of the internal os. Am J Obstet Gynecol. 2000;183: 830—5. 54. Immunological testing and interventions for reproductive failure. RCOG 2005. SAC Opinion Paper 5. Disponible en: http:// www.rcog.org.uk/. 55. Sugiura-Ogasawara M, Nozawa K, Nakanishi T, Hattori Y, Ozaki Y. Complement as a predictor of further miscarriage in couples with recurrent miscarriages. Hum Reprod Advance Access published June 21. 2006. 56. Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2006;19:CD000112.

Prog Obstet Ginecol. 2012;55(7):321—325

PROGRESOS de

OBSTETRICIA Y GINECOLOG´I A w w w. e l s e v i e r. e s / p o g

CASO CLI´NICO

Hı´gado graso agudo del embarazo ˜a Rodrı´guez de Medina *, Laura Benı´tez Toledo, Andre ´s Carlos Lo ´pez Dı´az Marta de la Pen ´ndez Abella ´n y Marı´a Micaela Ferna ´n, Ma ´laga, Espan ˜a Servicio de Ginecologı´a y Obstetricia, Hospital Quiro Recibido el 17 de junio de 2011; aceptado el 14 de diciembre de 2011 Disponible en Internet el 27 de mayo de 2012

PALABRAS CLAVE Hı´gado graso agudo del embarazo; Enfermedad hepa ´tica; Gestacio ´n; ´ cidos grasos A

KEYWORDS Acute fatty liver of pregnancy; Liver disease; Pregnancy; Fatty acids

Resumen

El hı´gado graso agudo del embarazo es una complicacio ´n infrecuente, pero potencialmente mortal, que puede ocurrir durante el tercer trimestre de embarazo. Fue descrito por Sheehan en 1940 e inicialmente se penso ´ que era inevitablemente un trastorno mortal. Sin embargo, el diagno ´stico precoz y la finalizacio ´n inmediata de la gestacio ´stico de esta patologı´a, y hoy en dı´a la mortalidad ´n han mejorado el prono materna es la excepcio ´n y no la regla, pudiendo conseguirse en la mayorı´a de los casos una completa recuperacio ´n de la paciente. Presentamos el caso de una paciente de 28 an ˜os, con una gestacio ´n gemelar bicorial biamnio ´n desarrollo ´ esta patologı´a de forma aguda. ´tica, que durante la semana 38 de gestacio ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados.

Acute fatty liver of pregnancy Abstract

Acute fatty liver of pregnancy is a rare but life-threatening complication that can occur during the third trimester. This complication was described by Sheehan in 1940 and was initially thought to be fatal in all cases. However, early diagnosis and immediate pregnancy termination have improved the prognosis of this disease. Maternal mortality is now the exception and not the rule, and complete recovery is usually achieved. We report the case of a 28-year-old patient with a diamniotic dichorionic twin gestation who developed acute fatty liver of pregnancy in week 38. ß 2011 SEGO. Published by Elsevier Espan ˜a, S.L. All rights reserved.

´n Introduccio

* Autor para correspondencia. ´nico: [email protected] Correo electro (M. de la Pen ˜a Rodrı´guez de Medina).

El hı´gado graso agudo del embarazo es una complicacio ´n que ocurre u ´n en seres humanos y ´nicamente durante la gestacio que se caracteriza por una infiltracio ´n grasa microvesicular de los hepatocitos1. Como resultado de la infiltracio ´n grasa, el hı´gado es incapaz de mantener su funcio ´n normal y a

0304-5013/$ — see front matter ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.pog.2011.12.010

322 consecuencia de esto tiene lugar un fallo hepa ´tico con hipoglucemia, alteracio ´n de la coagulacio ´n y encefalopatı´a2,3. Es una patologı´a infrecuente, que se produce generalmente durante el tercer trimestre de la gestacio ´n. La enfermedad siempre esta ´ presente antes del parto, aunque no siempre se diagnostica hasta despue ´s de que este ocurra. Se ha asociado el hı´gado graso agudo del embarazo con uno de los defectos hereditarios en la beta-oxidacio ´n mitocondrial de los a ´cidos grasos, la deficiencia de cadena larga 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa (LCHAD), y esto sugiere que en algunas mujeres afectadas y sus fetos podrı´a haber una deficiencia enzima ´tica hereditaria en la beta-oxidacio ´n que predispondrı´a a la madre a este trastorno4—6. El diagno ´stico de esta entidad es clı´nico, basa ´ndose en la forma de presentacio ´n, con los sı´ntomas y signos caracterı´sticos, y apoya ´ndose en las pruebas de laboratorio. Las pruebas de imagen son u ´tiles fundamentalmente para descartar otras patologı´as.

Caso clı´nico Presentamos el caso de una paciente de 28 an ˜os, primigesta, con un embarazo gemelar esponta ´neo bicorial biamnio ´tico en la semana 38 de gestacio ´n. Como antecedentes personales la paciente tiene colon irritable y esta ´ amigdalectomizada. Debemos destacar de sus antecedentes familiares: su madre con hepatitis C activa y su padre con hipertensio ´n arterial y diabetes mellitus. La gestacio ´n tuvo un curso normal hasta la edad gestacional de 33 semanas, con cribado de cromosomopatı´as del primer trimestre de bajo riesgo en ambos gemelos, ecografı´a morfolo ´gica con 2 fetos de sexo masculino sin alteraciones, ´ Sullivan alterado con sobrecarga oral de glucosa de 100 g O normal, serologı´as negativas para hepatitis C, VIH y toxoplasmosis, inmunizada frente a la rube ´ola y la hepatitis B. Durante la semana 33 de la gestacio ´n la paciente acudio ´a urgencias con clı´nica de dina ´mica uterina, epigastralgia, na ´useas y vo ´mitos, siendo ingresada por amenaza de parto prematuro y gastroenteritis aguda. Recibio ´ tratamiento tocolı´tico con atosiban y 2 dosis de corticoides para la maduracio ´n pulmonar fetal, adema ´s de medidas para el control de la sintomatologı´a digestiva. En ese momento, las analı´ticas no presentaron ninguna alteracio ´n del perfil bioquı´mico ni de la coagulacio ´n y fue dada de alta asintoma ´tica y tras haber conseguido una toco ´lisis efectiva. Acudio ´ nuevamente con sensacio ´n de dina ´mica uterina, na ´useas y vo ´mitos a las 38 semanas de gestacio ´n. En la analı´tica se objetivo ´ que las funciones hepa ´tica y renal estaban alteradas, con aspartato aminotransferasa (AST) 494 U/L, alanina aminotransferasa (ALT) 700 U/L, fosfatasa alcalina (FA) 1.925 U/L, y creatinina 1,4 mg/dl. El hemograma puso de manifiesto 13.630 leucocitos y 275.250 plaquetas. El estudio de coagulacio ´n estaba alterado con tiempo de protrombina (TP) 32,1%, ratio internacional normalizado (INR) 2,1, tiempo parcial de tromboplastina activado (TTPA) 64,1 segundos y fibrino ´geno 127,2 mg/dl. Se decidio ´ la finalizacio ´n de la gestacio ´n mediante cesa ´rea, naciendo 2 fetos varones, el primero de 2.640 g y Apgar de 6/9/10, y el segundo de 2.580 g y Apgar de 7/9/9. En el postoperatorio inmediato la paciente presento ´ una hemorragia importante con atonı´a uterina que se solvento ´

M. de la Pen ˜a Rodrı´guez de Medina et al con medidas farmacolo ´gicas, y posteriormente tuvo lugar un empeoramiento progresivo de la clı´nica siendo necesario el ingreso en una unidad de cuidados intensivos. La paciente se encontraba obnubilada, bradipsı´quica y con asterixis (encefalopatı´a grado II); tenı´a ictericia conjuntival, de mucosas y piel, poliuria y polidipsia. Adema ´s, la paciente presentaba taquicardia sinusal a 160 lat/min, con cifras de tensio ´n arterial normales en todo momento y sin objetivarse proteinuria. Las pruebas de laboratorio objetivaron una disminucio ´n de hemoglobina y plaquetas, adema ´s de un empeoramiento de los tiempos de coagulacio ´n, con TP 16%, INR 4, TTPA 154 segundos y fibrino ´geno 68,9 mg/dl. El perfil hepa ´tico continuaba alterado, con cifras de bilirrubina total 6,1 mg/dl, AST 194 U/L, ALT 276 U/L y FA 844 U/L. La paciente presento ´ episodios de hipoglucemias que precisaron perfusio ´n continua de glucosa intravenosa. Se transfundieron concentrados de hematı´es, plaquetas y plasma. La ecografı´a Doppler hepa ´tica objetivo ´ un hı´gado con aumento generalizado de la ecogenicidad de forma leve, sin dilatacio ´n de la vı´a biliar intra ni extrahepa ´tica y con permeabilidad de la porta, suprahepa ´ticas y arteria hepa ´tica, con flujos dentro de la normalidad (fig. 1). Se descartaron, mediante la serologı´a, la infeccio ´n por hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, VIH, toxoplasma, citomegalovirus, Brucella y Salmonella. La paciente evoluciono ´ favorablemente, aunque preciso ´ mu ´ltiples transfusiones de concentrados de hematı´es, plaquetas y plasma. Las transaminasas no presentaron cifras en rango normal hasta pasados 60 dı´as desde el comienzo del cuadro. El estudio gene ´tico para el de ´ficit de LCHAD es negativo, sin encontrar ninguno de los alelos para la mutacio ´n p.E5110Q. Todas las pruebas solicitadas para el estudio etiolo ´gico hepa ´tico tambie ´n son negativas, la alfa 1 antitripsina, ceruloplasmina, LKM anticuerpos, anticuerpos mitocondriales y el estudio de aminoa ´cidos en suero y orina. Se realizo ´ un estudio exhaustivo de los recie ´n nacidos, con resultados normales, y con el estudio gene ´tico para LCHAD tambie ´n negativo en ambos.

Figura 1 Ecografı´a del hı´gado y el rin ˜o ´n derecho, observa ´ndose un ligero aumento de la densidad de hı´gado con respecto al rin ˜o ´n, a consecuencia de la infiltracio ´n grasa hepa ´tica.

Hı´gado graso agudo del embarazo

´n Discusio El hı´gado graso agudo del embarazo es una entidad poco frecuente, con una incidencia aproximada de 1 en 7.000 a 1 en 20.000 partos7—10. Es ma ´s comu ´n en embarazos mu ´ltiples y, posiblemente, en mujeres que tienen bajo peso9. Los sı´ntomas iniciales ma ´s frecuentes son na ´useas o vo ´mitos (aproximadamente el 75% de las pacientes), dolor abdominal (especialmente epiga ´strico, en el 43-50%), anorexia e ictericia (31-37%). Cerca de la mitad de las pacientes tienen signos de preeclampsia en la presentacio ´n o en algu ´n momento durante el curso de la enfermedad11. Pueden ocurrir complicaciones, como coagulacio ´n intravascular diseminada, encefalopatı´a hepa ´tica, insuficiencia renal, diabetes insı´pida central con poliuria y polidipsia, hemorragia posparto, pancreatitis e incluso fallo multiorga ´nico12—14. El diagno ´stico de hı´gado graso agudo del embarazo es generalmente clı´nico, estando basado fundamentalmente en la forma de presentacio ´n, las pruebas de laboratorio y las pruebas de imagen. Las mujeres con hı´gado graso agudo del embarazo tienen pruebas hepa ´ticas anormales, con elevacio ´n de la aminotransferasa se ´rica que puede ir desde valores modestos hasta 1.000 U/l. Los niveles de bilirrubina se ´rica tambie ´n suelen estar elevados. El recuento de glo ´bulos blancos puede ser mayor que el que generalmente se observa en el embarazo, un cambio que no es especı´fico. El recuento de plaquetas puede disminuir con o sin otros signos de coagulacio ´n intravascular diseminada, que se asocia a una reduccio ´n marcada en la antitrombina III15. Las pacientes gravemente afectadas tambie ´n tienen elevaciones de amonı´aco se ´rico, prolongacio ´n del tiempo de protrombina, y la hipoglucemia causada por insuficiencia hepa ´tica. La insuficiencia renal aguda e hiperuricemia esta ´n a menudo presentes16. Las pruebas de imagen del hı´gado se utilizan principalmente para excluir otros diagno ´sticos, como un infarto o hematoma hepa ´tico. Algunos autores han informado de la presencia de grasa en la ecografı´a o la tomografı´a computarizada, pero estas pruebas son ma ´s u ´tiles de forma retrospectiva, cuando se comparan las ima ´genes obtenidas durante el apogeo de la enfermedad con las obtenidas varios meses ma ´s tarde17,18. La biopsia hepa ´tica es diagno ´stica, mostrando la imagen caracterı´stica, que es la infiltracio ´n grasa microvesicular de los hepatocitos. Las gotitas de grasa rodean al nu ´ ´cleo que esta situado centralmente, dando al citoplasma un aspecto espumoso. La infiltracio ´n grasa es importante en la zona central y media del lo ´bulo19. Debido a que la biopsia hepa ´tica es una te ´cnica invasiva, no se realiza de forma rutinaria; adema ´s, debe ser abordada con precaucio ´n durante el embarazo y sobre todo en casos en que exista una coagulopatı´a. Se ha observado que algunas enfermedades hepa ´ticas que ocurren durante la gestacio ´n, como el sı´ndrome de HELLP o el hı´gado graso agudo del embarazo, son significativamente ma ´s frecuentes en aquellas gestaciones con fetos afectados por algu ´n de los a ´cidos ´n defecto hereditario en la oxidacio grasos20. Esta asociacio ´n fue descrita por primera vez por Schoeman, en 1991, en un caso LCHAD e hı´gado graso agudo del embarazo4. Desde entonces, la LCHAD se ha asociado a ambas patologı´as maternas2,5,6,20—22. Sin embargo, es muy difı´cil establecer esta relacio ´n, ya que tanto la patologı´a

323 materna como los defectos de la oxidacio ´n de los a ´cidos grasos son patologı´as muy infrecuentes, ocurriendo estos u ´ltimos en 1:10.000-12.000 nacimientos23,24. La LCHAD forma parte de una proteı´na trifuncional de la membrana mitocondrial que participa en la beta-oxidacio ´n de la cadena larga de los a ´cidos grasos25, catalizando el tercer paso en la beta-oxidacio ´n de los a ´cidos grasos en la mitocondria (la formacio ´n de 3-cetoacil-CoA reductasa desde 3-hidroxiacil-CoA). Esta actividad metabo ´lica proporciona la mayor parte de la energı´a para el corazo ´n y el mu ´tico, y es esencial para el metabolismo ´sculo esquele hepa ´tico de los a ´cidos grasos de cadena larga. El gen para esta proteı´na ha sido clonado y se han identificado mutaciones asociadas con esta deficiencia. La mutacio ´n ma ´s comu ´n, G1528 C, localizada en el cromosoma 2, se asocia con aproximadamente el 60% de las deficiencias de LCHAD26,27. Esta mutacio ´n puede causar una alteracio ´n en la oxidacio ´n de los a ´cidos grasos en pacientes heterocigotas durante el embarazo. Bajo circunstancias normales, un individuo heterocigoto para mutaciones enzima ´ticas que afectan a la oxidacio ´n de los a ´cidos grasos no tendra ´ una oxidacio ´n anormal de los a ´cidos grasos. Sin embargo, si una mujer heterocigota tiene un feto que es homocigoto para dicha mutacio ´n, los a ´cidos grasos fetales se acumulara ´n y pasara ´n a la circulacio ´n materna, acumula ´ndose en el hı´gado y afectando a su funcionalidad28,29. El papel de la LCHAD en la patogenia del hı´gado graso agudo del embarazo se ha ilustrado en una serie de estudios25,30. Sin embargo, algunos investigadores no han podido confirmar la asociacio ´n con la LCHAD31 y hoy en dı´a se reconoce que el hı´gado graso agudo del embarazo puede tambie ´n ocurrir sin que exista ninguna mutacio ´n en este gen32. Esto sugiere que las bases metabo ´licas del hı´gado graso agudo del embarazo son bastantes heteroge ´neas y que el mecanismo por el cual un defecto del metabolismo lipı´dico fetal causa un dan ˜o hepa ´tico materno no es del todo conocido. Algunos estudios33 han demostrado que en la placenta de estas pacientes existe un compromiso en la funcio ´n mitocondrial, que genera un estre ´s oxidativo y desencadena la alteracio ´n metabo ´lica. El 80% de los nin ˜os con LCHAD nacieron de madres diagnosticadas de hı´gado graso agudo del embarazo o sı´ndrome de HELLP34. En el momento del diagno ´stico, los nin ˜os habitualmente tienen fallo hepa ´tico severo, cardiomiopatı´a severa y encefalopatı´a hipogluce ´mica. Estos sı´ntomas pueden llegar a ser irreversibles y el trastorno puede ser letal en algunos casos. El tratamiento puede mejorar el prono ´stico a largo plazo. Incluso los nin ˜os que son diagnosticados y tratados tienen riesgo de presentar retraso psicomotor35. Una vez que se diagnostica, estos nin ˜os deben ser alimentados con una fo ´rmula apropiada, baja en a ´cidos grasos de cadena larga y suplementada con triglice ´ridos de cadena media36. Por lo tanto, es muy importante que recie ´n nacidos de madres que hayan presentado hı´gado graso agudo durante el embarazo sean estudiados para descartar esta alteracio ´n metabo ´lica. Los padres deben ser informados de que hay un 25% de probabilidad de recurrencia si ambos son portadores del gen defectuoso34. Las pruebas para detectar las variantes gene ´ticas conocidas de esta LCHAD esta ´n disponibles y deben ser consideradas en las mujeres afectadas y en sus hijos, al menos por el gen G1528 C, que es la mutacio ´n ma ´s comu ´n20,28,34,37,38. Sin embargo, las pruebas solo para la

324 mutacio ´n G1528 C no excluyen la deficiencia de LCHAD, que puede ser causada por otras mutaciones. No existe un tratamiento me ´dico especı´fico para el hı´gado graso agudo del embarazo. De hecho, el tratamiento principal es la finalizacio ´n inmediata de la gestacio ´n, por lo general de forma urgente, una vez conseguida la estabilizacio ´n materna. La estabilizacio ´n materna requiere la infusio ´n de glucosa y la reversio ´n de la coagulopatı´a mediante la administracio ´n de plasma fresco congelado, y concentrados de hematı´es y plaquetas, segu ´n ´n sea necesario. Se debe prestar atencio al estado de los lı´quidos debido a que la baja presio ´n onco ´tica plasma ´tica puede llevar a un edema pulmonar8. Las pruebas de funcio ´n hepa ´tica y la coagulopatı´a por lo general comienzan a normalizarse poco despue ´s del parto, aunque puede observarse un empeoramiento transitorio durante los primeros dı´as, seguido de la mejorı´a definitiva. En la mayorı´a de los casos ma ´s graves, sobre todo cuando el diagno ´stico se ha retrasado, puede haber muchos ma ´s dı´as de enfermedad que requiere manejo en una unidad de cuidados intensivos, que puede incluir la ventilacio ´n meca ´nica a causa de coma, dia ´lisis por insuficiencia renal aguda, la nutricio ´n parenteral debido a la pancreatitis asociada o incluso la cirugı´a para tratar el sangrado de una cesa ´rea anterior. La mayorı´a de los pacientes gravemente enfermos se recuperan y no tienen secuelas de la enfermedad hepa ´tica en sı´8. La tasa de mortalidad materna se ha estimado en un 18% y la mortalidad neonatal en un 7-58%7,9,18. Otros estudios han descrito a pacientes que requieren trasplante de hı´gado, pero es poco probable que se necesite si se lleva a cabo un diagno ´stico temprano y finalizacio ´n de la gestacio ´n inmediata39,40. No cabe duda de que la finalizacio ´n de la gestacio ´n es crucial en el tratamiento del hı´gado graso agudo del embarazo. Una vez que se diagnostica o existe una alta sospecha, la gestacio ´n debe finalizarse tan pronto como sea posible. Algunos estudios7 han documentado que si el intervalo que pasa desde el comienzo de la patologı´a hasta el parto es de una semana, el 100% de las pacientes sobreviven. Si el intervalo es mayor de 2 semanas, el 30% no sobrevivirı´a. No existe un criterio unificado sobre el mejor me ´todo de finalizacio ´n de la gestacio ´n, aunque parece que la cesa ´rea es el me ´todo de eleccio ´n preferido por la mayorı´a de los autores, a no ser que el parto vaginal pudiera llevarse a cabo de una forma muy precoz. Previamente a la cirugı´a, es importante la transfusio ´n de plasma, plaquetas y concentrado de hematı´es en pacientes con alteracio ´n de la coagulacio ´n, para disminuir la posible pe ´rdida hema ´tica14. El hı´gado graso agudo puede repetirse en embarazos posteriores, incluso si la bu ´n LCHAD ´squeda de la mutacio es negativa4,7,30,31,41,42. Sin embargo, el riesgo exacto de recurrencia es desconocida. Las mujeres afectadas deben ser advertidas de esta posibilidad y los embarazos posteriores pueden llevarse a cabo siempre que la mujer entienda y acepte los riesgos, y se realice un control exhaustivo durante la gestacio ´n.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu ´n conflicto de intereses.

M. de la Pen ˜a Rodrı´guez de Medina et al

Bibliografı´a 1. Bacq Y, Riely CA. Acute fatty liver of pregnancy: the hepatologist’s view. Gastroenterologist. 1993;1:257—64. 2. Ibdah JA, Yang Z, Bennett MJ. Liver disease in pregnancy and fetal fatty acid oxidation defects. Mol Genet Metab. 2000;71: 182—9. 3. Vigil-De Gracia P. Acute fatty liver and HELLP syndrome: two distinct pregnancy disorders. Int J Gynaecol Obstet. 2001;73: 215—20. 4. Schoeman MN, Batey RG, Wilcken B. Recurrent acute fatty liver of pregnancy associated with a fatty-acid oxidation defect in the offspring. Gastroenterology. 1991;100:544—8. 5. Wilcken B, Leung KC, Hammond J, Kamath R, Leonard JV. Pregnancy and fetal long-chain 3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase deficiency. Lancet. 1993;341:407—8. 6. Treem WR, Rinaldo P, Hale DE, Stanley CA, Millington DS, Hyams JS, et al. Acute fatty liver of pregnancy and long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. Hepatology. 1994;19:339—45. 7. Reyes H, Sandoval L, Wainstein A, Ribalta J, Donoso S, Smok G, et al. Acute fatty liver of pregnancy: a clinical study of 12 episodes in 11 patients. Gut. 1994;35:101—6. 8. Castro MA, Fassett MJ, Reynolds TB, Shaw KJ, Goodwin TM. Reversible peripartum liver failure: a new perspective on the diagnosis, treatment, and cause of acute fatty liver of pregnancy, based on 28 consecutive cases. Am J Obstet Gynecol. 1999;181:389—95. 9. Knight M, Nelson-Piercy C, Kurinczuk JJ, Spark P, Brocklehurst P. A prospective national study of acute fatty liver of pregnancy in the UK. Gut. 2008;57:951—6. 10. Ch’ng CL, Morgan M, Hainsworth I, Kingham JG. Prospective study of liver dysfunction in pregnancy in Southwest Wales. Gut. 2002;51:876—80. 11. Fesenmeier MF, Coppage KH, Lambers DS, Barton JR, Sibai BM. Acute fatty liver of pregnancy in 3 tertiary care centers. Am J Obstet Gynecol. 2005;192:1416—9. 12. Pereira SP, O’Donohue J, Wendon J, Williams R. Maternal and perinatal outcome in severe pregnancy-related liver disease. Hepatology. 1997;26:1258—62. 13. Moldenhauer JS, O’Brien JM, Barton JR, Sibai B. Acute fatty liver of pregnancy associated with pancreatitis: a life-threatening complication. Am J Obstet Gynecol. 2004;190:502—5. 14. Wei Q, Zhang L, Liu X. Clinical diagnosis and treatment of acute fatty liver of pregnancy: a literature review and 11 new cases. J Obstet Gynaecol Res. 2010;36:751—6. 15. Castro MA, Goodwin TM, Shaw KJ, Ouzounian JG, McGehee WG. Disseminated intravascular coagulation and antithrombin III depression in acute fatty liver of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1996;174(1 Pt 1):211—6. ¨nfeld JP, Pertuiset N. Acute renal failure in pregnancy: 1987. 16. Gru Am J Kidney Dis. 1987;9:359—62. 17. Castro MA, Ouzounian JG, Colletti PM, Shaw KJ, Stein SM, Goodwin TM. Radiologic studies in acute fatty liver of pregnancy. A review of the literature and 19 new cases. J Reprod Med. 1996;41:839—43. 18. Usta IM, Barton JR, Amon EA, Gonzalez A, Sibai BM. Acute fatty liver of pregnancy: an experience in the diagnosis and management of fourteen cases. Am J Obstet Gynecol. 1994;171:1342—7. 19. Bacq Y. Acute fatty liver of pregnancy. Semin Perinatol. 1998; 22:134—40. 20. Browning MF, Levy HL, Wilkins-Haug LE, Larson C, Shih VE. Fetal fatty acid oxidation defects and maternal liver disease in pregnancy. Obstet Gynecol. 2006;107:115—20. 21. Tyni T, Ekholm E, Pihko H. Pregnancy complications are frequent in long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. Am J Obstet Gynecol. 1998;178:603—8.

Hı´gado graso agudo del embarazo 22. Strauss AW, Bennett MJ, Rinaldo P, Sims HF, O’Brien LK, Zhao Y, et al. Inherited long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency and a fetal-maternal interaction cause maternal liver disease and other pregnancy complications. Semin Perinatol. 1999;23:100—12. 23. Gregersen N, Andresen BS, Bross P. Prevalent mutations in fatty acid oxidation disorders: diagnostic considerations. Eur J Pediatr. 2000;159 Suppl 3:213—8. 24. Wilcken B, Wiley V, Hammond J, Carpenter K. Screening newborns for inborn errors of metabolism by tandem mass spectrometry. N Engl J Med. 2003;348:2304—12. 25. Yang Z, Zhao Y, Bennett MJ, Strauss AW, Ibdah JA. Fetal genotypes and pregnancy outcomes in 35 families with mitochondrial trifunctional protein mutations. Am J Obstet Gynecol. 2002; 187:715—20. 26. Ibdah JA, Bennett MJ, Rinaldo P, Zhao Y, Gibson B, Sims HF, et al. A fetal fatty-acid oxidation disorder as a cause of liver disease in pregnant women. N Engl J Med. 1999;340:1723—31. 27. Yang Z, Yamada J, Zhao Y, Strauss AW, Ibdah JA. Prospective screening for pediatric mitochondrial trifunctional protein defects in pregnancies complicated by liver disease. JAMA. 2002;288:2163—6. 28. Ibdah JA. Acute fatty liver of pregnancy: an update on pathogenesis and clinical implications. World J Gastroenterol. 2006; 12:7397—404. 29. Lee NM, Brady CW. Liver disease in pregnancy. World J Gastroenterol. 2009;15:897—906. 30. Treem WR, Shoup ME, Hale DE, Bennett MJ, Rinaldo P, Millington DS, et al. Acute fatty liver of pregnancy, hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome, and long chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. Am J Gastroenterol. 1996;91:2293—300. 31. Bacq Y, Assor P, Gendrot C, Perrotin F, Scotto B, Andres C. Recurrent acute fatty liver of pregnancy. Gastroenterol Clin Biol. 2007;31:1135—8. 32. Kong XF, Zhang XX, Yu YY, Shi Q, La DD, Zhu-Ge CD, et al. No mutation was found in the alpha-subunit of the mitochondrial

325

33.

34.

35.

36.

37.

38. 39.

40.

41.

42.

tri-functional protein in one patient with severe acute fatty liver of pregnancy and her relatives. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22:2107—11. Natarajan SK, Thangaraj KR, Eapen CE, Ramachandran A, Mukhopadhya A, Mathai M, et al. Liver injury in acute fatty liver of pregnancy: possible link to placental mitochondrial dysfunction and oxidative stress. Hepatology. 2010;51:191—200. Bellig LL. Maternal acute fatty liver of pregnancy and the associated risk for long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme a dehydrogenase (LCHAD) deficiency in infants. Adv Neonatal Care. 2004;4:26—32. Scaglia F. Long-chain acyl coA dehydrogenase deficiency. Emedicine [ebook]. April 2002 [consultado Jul 2009]. Disponible en: http://www.emedicine.com/PED/topic1284.htm Gillingham M, Van Calcar S, Ney D, Wolff J, Harding C. Dietary management of long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency (LCHADD). A case report and survey. J Inherit Metab Dis. 1999;22:123—31. Jamerson PA. The association between acute fatty liver of pregnancy and fatty acid oxidation disorders. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2005;34:87—92. Rajasri AG, Srestha R, Mitchell J. Acute fatty liver of pregnancy (AFLP)–an overview. J Obstet Gynaecol. 2007;27:237—40. Ockner SA, Brunt EM, Cohn SM, Krul ES, Hanto DW, Peters MG. Fulminant hepatic failure caused by acute fatty liver of pregnancy treated by orthotopic liver transplantation. Hepatology. 1990;11:59—64. Amon E, Allen SR, Petrie RH, Belew JE. Acute fatty liver of pregnancy associated with preeclampsia: management of hepatic failure with postpartum liver transplantation. Am J Perinatol. 1991;8:278—9. MacLean MA, Cameron AD, Cumming GP, Murphy K, Mills P, Hilan KJ. Recurrence of acute fatty liver of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1994;101:453—4. Visconti M, Manes G, Giannattasio F, Uomo G. Recurrence of acute fatty liver of pregnancy. J Clin Gastroenterol. 1995;21: 243—5.

Prog Obstet Ginecol. 2012;55(7):326—328

PROGRESOS de

OBSTETRICIA Y GINECOLOG´I A w w w. e l s e v i e r. e s / p o g

CASO CLI´NICO

´n atı´pica Preeclampsia y eclampsia de presentacio ´ez Cantero * Viviana de la Caridad Sa ´n Materno-Infantil, Hospital General Docente Enrique Cabrera, La Habana, Cuba Servicio de Obstetricia, Vicedireccio Recibido el 3 de marzo de 2011; aceptado el 1 de septiembre de 2011 Disponible en Internet el 27 de abril de 2012

PALABRAS CLAVE Preeclampsia-eclampsia atı´pica; Eclampsia puerperal tardı´a; Anemia hemolı´tica microangiopa ´tica

KEYWORDS Atypical preeclampsiaeclampsia; Late postpartum eclampsia; Microangiopathic hemolytic anemia

Resumen Objetivo: Contribuir al diagno´stico y manejo adecuado de las formas atı´picas de la preeclampsia-eclampsia.

Caso clı´nico: Pue´rpera que ingresa con cuadro de hemo´lisis y durante su estancia hospitalaria desarrolla hipertensio ´n arterial y otras complicaciones de preeclampsia, ası´ como convulsiones to ´nico-clo ´nicas. Se revisa la literatura me ´dica relacionada con el tema, mediante bu ´squeda electro ´nica en las bases de datos: Ebsco, Medline y Scielo. Conclusiones: Deben considerarse las formas de presentacio´n no cla´sica de la preeclampsiaeclampsia, para evitar errores de diagno ´stico y resultados desfavorables. ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados.

Preeclampsia and eclampsia with atypical presentation Abstract Objective: To contribute to the diagnosis and management of atypical preeclampsia-eclampsia. Case report: A puerperal woman was admitted to hospital with hemolysis. During her hospital stay she developed hypertension and other complications of preeclampsia, as well as tonic-clonic seizures. The literature on the topic was reviewed through an electronic search of the Ebsco, Medline and Scielo databases. Conclusions: Unusual presentations of preeclampsia-eclampsia should be considered to avoid a missed diagnosis and adverse outcomes. ß 2011 SEGO. Published by Elsevier Espan ˜a, S.L. All rights reserved.

´n Introduccio La preeclampsia es un trastorno multisiste ´mico u ´nico del embarazo humano caracterizado por una respuesta vascular

* Autor para correspondencia. ´nico: [email protected]. Correo electro

anormal a la placentacio ´n, que se asocia a aumento de la resistencia vascular perife ´rica, estimulacio ´n de la agregacio ´n plaquetaria, activacio ´n del sistema de la coagulacio ´n y disfuncio ´n endotelial1. La ası´ llamada trı´ada de la preeclampsia (hipertensio ´n, edema y proteinuria) no se sostiene en nuestros dı´as ya que el edema es un hallazgo comu ´n en embarazos normales y esta ´ ausente en aproximadamente un tercio de las pacientes ecla ´mpticas, por tanto, el diagno ´stico de

0304-5013/$ — see front matter ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.pog.2012.03.001

Preeclampsia y eclampsia de presentacio ´n atı´pica preeclampsia solamente requiere la presencia de hipertensio ´n y proteinuria en la mayorı´a de las gestantes nulı´paras, con criterios de definicio ´n para cada uno de ellos1,2. En algunos casos, la preeclampsia, incluso la eclampsia, pueden presentarse sin hipertensio ´n o proteinuria. En ausencia de proteinuria, el diagno ´stico de preeclampsia debe considerarse si la hipertensio ´n gestacional se asocia a sı´ntomas maternos generales (cefalea, epigastralgia, na ´useas, vo ´mitos, hiperreflexia), retraso del crecimiento fetal intrauterino o alteracio ´n de los exa ´menes de laboratorio (trombocitopenia, enzimas hepa ´ticas elevadas, aumento de la creatinina, hemo ´lisis)2. La aparicio ´n de convulsiones en una paciente con diagno ´stico previo de preeclampsia es una complicacio ´n poco frecuente pero importante, que acarrea una morbimortalidad significativa3—9. Las convulsiones ecla ´mpticas pueden presentarse antes, durante o despue ´s del parto. La eclampsia puerperal puede ser temprana o tardı´a, esta u ´ltima requiere la diferenciacio ´n diagno ´stica con otras condiciones que provocan convulsiones, cuando las manifestaciones clı´nicas de la paciente no son caracterı´sticas de preeclampsia1—3. Presentamos en este trabajo el caso de una pue ´rpera que ingresa con hemo ´lisis y durante su estancia hospitalaria desarrolla hipertensio ´n arterial y convulsiones to ´nico-clo ´nicas. Nos proponemos contribuir al diagno ´stico y tratamiento adecuado de las formas atı´picas de la preeclampsia-eclampsia.

Caso clı´nico Adolescente de 17 an ˜os, blanca, sana, G3 P1 A2, a la que se habı´a practicado una cesa ´rea por desproporcio ´n cefalope ´lvica a las 39,1 semanas de edad gestacional, despue ´s de un embarazo sin complicaciones. La evolucio ´n puerperal fue normal, sin hipertensio ´n ni proteinuria y salio ´ a los 3 dı´as con hematocrito (Hto) de 036. A las 24 h acude con cefalea y mareos. Al examen fı´sico: FC, 125 l  min; PA, 100/70 mmHg y palidez cutaneomucosa. Fue ingresada con diagno ´stico de anemia severa (Hto: 0,17%); se le transfundieron glo ´bulos sanguı´neos y se le dio el alta al cuarto dı´a con Hto 026% y tratamiento antiane ´mico. Volvio ´ a ingresar a los 9 dı´as de puerperio con sı´ntomas similares, presentaba palidez cutaneomucosa intensa, Hto 018%, Hb 59 g/l. Los estudios hematolo ´gicos mostraron: Hb, 62 g/l; leucocitos, 14,4  109/l; segmentados, 077; linfocitos, 013; eosino ´filos, 001; monocitos, 001; mielocitos, 003; plaquetas, 300  109/l; la ´mina perife ´rica: anisopoiquilocitosis, punteado baso ´filo, fragmentocitos, gra ´nulos to ´xicos xxx; prueba de Coombs negativa, prueba de paracoagulacio ´n negativa; creatinina: 744 mOsm/l y proteinuria: trazas. Ese dı´a se constato ´ PA de 140/100 mm Hg. Para completar el estudio hematolo ´gico se realizo ´ medulograma que informo ´ de la ´mina perife ´rica con policromatofilia, punteado baso ´filo, Burr cell, plaquetas adecuadas. Me ´dula hipercelular con integridad e hiperplasia de los 3 sistemas. Gra ´nulos to ´xicos, eosinofilia ligera, plasmocitos 3% y blastos < 5%; concluye ´ndose como una anemia hemolı´tica microangiopa ´tica secundaria. A los 15 dı´as de puerperio desarrolla cuadro de edema agudo de pulmo ´n que se trata segu ´n el protocolo del servicio. En esos momentos presenta PA de 150/105 mm Hg. Exploraciones complementarias: radiografı´a de to ´rax,

327 marcada congestio ´n pulmonar «en alas de mariposa»; Hto 20,3%; creatinina 646 mmol/l; a ´cido u ´rico: 455 mmol/l; K: 5,44 mmol/l. Ese mismo dı´a comienza con convulsiones to ´nico-clo ´nicas que requirieron adema ´s de sulfato de magnesio, el uso de difenilhidantoı´na y tiopental, por lo cual se pasa a ventilacio ´n meca ´nica.

´n Discusio Se trata de una paciente que presento ´ una preeclampsiaeclampsia atı´pica. La atipicidad radica en la ausencia de proteinuria, el desarrollo de anemia hemolı´tica microangiopa ´nico-clo ´nicas el dı´a ´tica y la ocurrencia de convulsiones to 15 del puerperio (eclampsia puerperal tardı´a). El primer signo de preeclampsia en esta paciente fue la hemo ´lisis, que se diagnostico ´ en el puerperio y previamente a la elevacio ´n de la PA. En las pacientes preecla ´mpticas, el eritrocito es susceptible a la hemo ´lisis ya que, debido al estre ´s oxidativo, las concentraciones se ´ricas de hemoglobina libre, carboxihemoglobina y hierro se elevan, esto puede resultar en peroxidacio ´n lipı´dica, lo cual causa cambios en la estabilidad de la membrana celular del eritrocito. La disfuncio ´n endotelial tambie ´n puede contribuir a la hemo ´lisis directa de los eritrocitos por dan ˜o meca ´nico10. En ausencia de proteinuria, la asociacio ´n de hipertensio ´n arterial con el cuadro de edema agudo del pulmo ´n, la hemo ´lisis y las cifras elevadas de creatinina se ´rica (744 mOsm/l) apoyaron el diagno ´stico de preeclampsia. La ocurrencia de convulsiones ecla ´mpticas el dı´a 15 del puerperio es otro de los rasgos atı´picos de este caso. La presencia de la eclampsia puerperal tardı´a fue inicialmente cuestionada11—13, pero ya es un hecho su reconocimiento como complicacio ´n grave del embarazo, que se presenta entre los 2 dı´as y las 4 semanas que siguen al parto1,14—16, y distinguible de la eclampsia puerperal temprana por un cuadro clı´nico ma ´s variable13. Deben tenerse en cuenta las formas no cla ´sicas de presentacio ´n de la preeclampsia-eclampsia para evitar errores de diagno ´stico y resultados desfavorables. Las convulsiones en el puerperio, incluso aquellas que ocurren pasadas las 48 h del parto y en pacientes sin diagno ´stico previo de preeclampsia, deben ser atribuidas a la eclampsia mientras no se demuestre lo contrario.

Conflicto de intereses El autor declara no tener ningu ´n conflicto de intereses.

Bibliografı´a 1. Sibai BM, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet. 2005;365:785—99. 2. Stella CM, Sibai BM. Preeclampsia: Diagnosis and management of the atypical presentation. J Maternal-Fetal Neonat Med. 2006; 19:381—6. 3. Sibai BM. Diagnosis, prevention, and management of Eclampsia. Obst Gynecol. 2005;105:402—10 [consultado 12 Dic 2009] Disponible en: http://journals.lww.com/greenjournal/Abstract/2005/ 02000/Diagnosis,_Prevention,_and_Management_of_Eclampsia. 31.aspx

328 4. Begum MR, Begum A, Quadir E, Akhter S, Shamsuddin L. Eclampsia: still a problem in bangladesh. Med Gen Med. 2004;6:52 [consultado 20 Ene 2010] Disponible en: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC1480554/?tool=pmcentrez 5. Agida ET, Adeka BI, Jibril KA. Pregnancy outcome in eclamptics at the university of Abuja Teaching hospital, Gwagwalada. Abuja: a 3 year review. Nig J Clin Pract. 2010;13:394—8. 6. Onuh OS, Aisien OA. Maternal and fetal outcome in eclamptic patients in Benin City, Nigeria. J Obst Gynaecol. 2004;24:765—8 [consultado 18 Ene 2011] Disponible en: http://web.ebscohost. com/ehost/resultsadvanced?hid=18&sid=66c3a6df-b1c9-4358-a 519-8825fb4e3c78%40sessionmgr14&vid=4&bquery=(eclampsia+ incidence)&bdata=JmRiPWFwaCZkYj1tbmgmY2xpMD1GVCZ jbHYwPVkmbGFuZz1lcyZ0eXBlPTEmc2l0ZT1laG9zdC1saXZl 7. Urassa DP, Carlstedt A, Nystro ¨ ML, Massawe SN, Lindmark G. Eclampsia in Dar es Salaam, Tanzania /incidence, outcome, and the role of antenatal care. Acta Obst Gynecol. 2006;85. 571_/578. [consultado 18 Ene 2011] Diponible en: http://web.ebscohost. com/ehost/pdfviewer/pdfviewer?hid=18&sid=66c3a6df-b1 c9-4358-a519-8825fb4e3c78%40sessionmgr14&vid=5 8. Mahmoudi N, Graves WS, Solomon GC, Repke TJ, Seely WE. Eclampsia: A 13 year experience at the United State Tertiary Care Center. J Woman Health Gender-Bas Med. 1999;8:495—500 [consultado 18 Ene 2011] Disponible en: http://web.ebscohost. com/ehost/pdfviewer/pdfviewer?hid=18&sid=66c3a6df-b1c94358-a519-8825fb4e3c78%40sessionmgr14&vid=5 9. Nordin Noraihan M, Sharda P, Jammal A. Report of 50 cases of eclampsia. J Obstet Gynaecol Res. 2005;31:302—9. 10. Zusterzeel LMP, Van Troon HM, Peters HMW, Raijmakers TMM, Steegers APE. Erythrocyte instability in pregnancies complicated with pre-eclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000;79:785—6.

V.C. Sa ´ez Cantero 11. Sibai BM, Schneider JM, Morrison JC, Lipshitz Jeffrey MB, Anderson GD, Shier RW, et al. Late postpartum eclampsia. A controversy. Obst Gynecol. 1980;55:74—8 [consultado 18 Ene 2011] Disponible en: http://journals.lww.com/greenjournal/Abstract/ 1980/01000/The_Late_Postpartum_Eclampsia_Controversy. 16.aspx 12. Ilirshfeld-Cytion J, Lam C, Karumanchi A, Lindheimer M. Antiangiogenic factor levels in late postpartum eclampsia. Hypertens Pregnan. 2006;25:94 [consultado 18 Ene 2011] Disponible en: http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=aph& AN=21994439&lang=es&site=ehost-live 13. Dziewas R, Sto ¨demann P, Imai T, Holzapfel C, ¨gbauer F, Freund M, Lu et al. Late onset postpartum eclampsia: a rare and difficult diagnosis. J Neurol. 2002;249:1287—91 [consultado 18 Ene 2011] Disponible en: http://search.ebscohost.com/login.aspx? direct=true&db=mnh&AN=12242555&lang=es&site=ehost-live 14. Singhal AB, Taylor Kimberly W, Schaefer PW, Tessa Hedley-Whyte E. Case 8-2009: A 36-year-old woman with headache. Hypertension, and seizure 2 weeks post partum. N Engl J Med. 2009;360:1127—37 [consultado 5 Ene 2011] Disponible en: http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMcpc0809063 15. Ginzburg VE, Wolff B. Headache and seizure on postpartum day 5: late postpartum eclampsia. CMAJ. 2009;180:425—8 [consultado 18 Ene 2011] Disponible en: http://search. ebscohost.com/login.aspx?direct=true&db=mnh&AN=19221357& lang=es&site=ehost-live 16. Mathew R, Raj R, Sudha P. Late postpartum eclampsia without prodroma. Neurology India [serial on the Internet]. 2003;51: 539—40 [consultado 5 Ene 2011]. Disponible en: MEDLINE with Full Text. http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct= true&db=mnh& AN=14742943&lang=es&site=ehost-live

Prog Obstet Ginecol. 2012;55(7):329—333

PROGRESOS de

OBSTETRICIA Y GINECOLOG´I A w w w. e l s e v i e r. e s / p o g

CASO CLI´NICO

´n pene-escrotal completa: diagno ´stico prenatal Transposicio ´n a, Jorge Burgos a,b,*, Patricia Cobos a, Fernando Mozo de Rosales c, Maria Jose Barbaza Virginia Recio a, Nerea Vidaurrazaga d, Adolfo Uribarren a,b ´n Martı´nez-Astorquiza a,b y Txanto a

˜a Servicio de Obstetricia y Ginecologı´a, Hospital Universitario de Cruces, Barakaldo, Vizcaya, Espan ˜a Facultad de Medicina y Odontologı´a, Universidad del Paı´s Vasco, Vizcaya, Espan c ´gico Elcano, Bilbao, Vizcaya, Espan ˜a Instituto Ginecolo d ´gica, Hospital Universitario de Cruces, Barakaldo, Vizcaya, Espan ˜a Servicio de Anatomı´a Patolo b

Recibido el 25 de enero de 2010; aceptado el 16 de septiembre de 2011 Disponible en Internet el 21 de abril de 2012

PALABRAS CLAVE Caso clı´nico; Hipospadias; Pene; Escroto; Ecografı´a prenatal

KEYWORDS Case reports; Hypospadias; Penis; Scrotum; Prenatal ultrasonography

Resumen

Presentamos un caso de diagno ´stico prenatal de transposicio ´n pene-escrotal completa a la semana 20 de gestacio ´n. La exploracio ´n sistema ´tica de todos los o ´rganos, incluidos los genitales, posibilitan el diagno ´stico de estas raras e infrecuentes malformaciones. ß 2010 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados.

Complete penoscrotal transposition. Prenatal diagnosis Abstract

We report a case of prenatal diagnosis of complete penoscrotal transposition in a fetus at 20 weeks of gestation. Systematic exploration of all the organs, including the genitals, allowed the diagnosis of these rare malformations. ß 2010 SEGO. Published by Elsevier Espan ˜a, S.L. All rights reserved.

´n Introduccio La transposicio ´n pene-escrotal es una malformacio ´n poco frecuente en la que hay un intercambio de posicio ´n total o

* Autor para correspondencia. ´nico: [email protected] (J. Burgos). Correo electro

parcial entre el pene y el escroto, que obliga siempre a descartar la coexistencia de otro tipo de malformaciones. La mayorı´a de los casos son espora ´dicos, aunque hay casos de historia familiar con un posible patro ´n autoso ´mico recesivo, herencia recesiva ligada al cromosoma X o como parte de sı´ndromes gene ´ticos. Su correccio ´n quiru ´rgica continu ´a suponiendo hoy dı´a un gran reto para los cirujanos pedia ´tricos.

0304-5013/$ — see front matter ß 2010 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.pog.2011.09.012

330

J. Burgos et al

Caso clı´nico Primigesta de 30 an ˜os y 21 semanas de gestacio ´n, que es remitida a nuestra unidad de diagno ´stico prenatal ante la sospecha ecogra ´fica de malformacio ´n genital detectada durante la realizacio ´n de la ecografı´a morfolo ´gica del segundo trimestre. La paciente no tiene antecedentes me ´dico-quiru ´s. Dentro de su historia obste ´´rgicos de intere trico-ginecolo ´gica destacan la menarquia a los 11 an ˜os y un patro ´n menstrual irregular, con diagno ´stico de sı´ndrome de ovario poliquı´stico. En el estudio morfolo ´gico ecogra ´fico fetal se observa un feto varo ´n con transposicio ´n completa pene-escrotal asociado a oligoamnios moderado, sin hallarse ningu ´n otro tipo de malformacio ´n fetal asociada (fig. 1). Se procedio ´ a la obtencio ´n de lı´quido amnio ´tico mediante amniocentesis para el estudio de cariotipo fetal, siendo la fo ´rmula cromoso ´mica 46 XY normal. Tras la informacio ´n de los hallazgos ecogra ´ficos y las opciones terape ´uticas, la pareja decide solicitar la interrupcio ´n del embarazo. Se presenta el caso en el comite ´ de e ´tica del hospital, que autoriza el procedimiento, para lo cual se siguio ´ el protocolo establecido en nuestro hospital, producie ´ndose la expulsio ´n del feto y la placenta sin incidencias. El examen macrosco ´pico anatomopatolo ´gico describe un feto de 485 g de peso y 25,7 cm de largo (longitud ve ´rtextalo ´n), con transposicio ´n pene-escrotal completa, con integridad de la vı´a urinaria, la vejiga y la uretra (fig. 2). No se evidenciaron otras malformaciones fetales ni placentarias asociadas (fig. 3). A nivel microsco ´pico tampoco se encuentran alteraciones destacables. Figura 2

´n Discusio La transposicio ´n pene-escrotal es una malformacio ´n poco frecuente en la que hay un intercambio de posicio ´n total o parcial entre el pene y el escroto. Las causas embriolo ´gicas no se conocen bien. Se postula que pueda deberse a un fallo en la migracio ´n caudal de los pliegues labioescrotales debido

Figura 1

Estudio macrosco ´pico anatomopatolo ´gico.

a una anormal posicio ´n del tube ´rculo genital durante las semanas cuarta y quinta de gestacio ´n1-4. Se cree que este defecto esta ´ relacionado con una mala respuesta de los o ´rganos diana a los andro ´genos, por una mutacio ´n en el gen de los receptores androge ´nicos y que se transmite con

Imagen ecogra ´fica.

Transposicio ´n pene-escrotal completa: diagno ´stico prenatal

331 — Alteraciones musculoesquele ´ticas3,4,20 como ausencia de 18 grupos musculares , hemive ´rtebras21,22 o sı´ndrome de regresio ´n caudal12,13,22. — Tumores: lipomas perineales17,19,23,24, teratoma sacrococcı´geo25.

Figura 3

Diseccio ´n anatomopatolo ´gica del sistema urinario.

una herencia recesiva ligada al cromosoma X. Bals-Pratsch fue el primer autor en describir dicha asociacio ´n cuando presento ´n pene´ el caso de 3 hermanos con transposicio escrotal a los que se les detectaron alteraciones de los receptores de los andro ´genos5,6. La prevalencia de esta patologı´a en el momento del nacimiento es menor a 1/10.000 recie ´n nacidos, asocia ´ndose a hipospadias y pene acodado en el 80% de los casos. Adema ´s, es comu ´n que se asocie a escroto bı´fido, siendo muy raro que vaya acompan ˜ado de escroto intacto, existiendo solo 20 casos descritos de escroto normal en la bibliografı´a3,4,7-9. Este tipo de alteracio ´n obliga siempre a descartar la coexistencia de otro tipo de malformaciones, ya que se asocia con frecuencia a defectos de otros o ´rganos, con una prevalencia en la bibliografı´a de defectos asociados variable entre un 32% de los casos6 hasta tasas del 90-100%3. Las anomalı´as asociadas que nos podemos encontrar son: — Alteraciones renales10: reflujo ve ´sico-ureteral en un 9% de los casos6, agenesia de vejiga11,12. — Alteraciones cardiovasculares3,6,13,14 como estenosis ao ´rtica15. — Alteraciones gastrointestinales como imperforacio ´n3,16,17 o atresia anal18. — Alteraciones del sistema lı´mbico13. — Alteraciones del sistema nervioso central3,6,19,20.

Se ha descrito la malformacio ´n como parte de sı´ndromes 6 ´n del cromosoma 46, gene ´ticos en un 6% de los casos : inversio deleciones del brazo largo del cromosoma Y26, mosaicismos (45 XO/46 XY)6,27, sı´ndrome de Klinefelter (47XXY)6, alteraciones del cromosoma 1320,28-34 y trisomı´a 187. En cuanto a la epidemiologı´a de esta patologı´a, la serie ma ´s larga documentada es la publicada en 2001 por Pinke, que consta de 53 pacientes6. La mayorı´a de los casos son espora ´dicos, aunque si bien es cierto que en algunos casos publicados (13%) hay registrada historia familiar previa35-37. En estos casos, la existencia de consanguinidad hace pensar en un posible patro ´n autoso ´mico recesivo13. Tambie ´n se han descrito casos de herencia ligada al cromosoma X de forma recesiva6,13,38,39, algunos de ellos formando parte de sı´ndromes bastante complejos, como el sı´ndrome de SimpsonGolabi-Behmel38 o el sı´ndrome de Aarskog-Scoot39. La etiologı´a teratoge ´nica tambie ´n se ha postulado como posible. Algunos autores dicen que la administracio ´n de tratamientos hormonales en las primeras semanas de embarazo puede causar este tipo de malformacio ´n13. En lo que se refiere al diagno ´stico de esta patologı´a, el diagno ´stico por ecografı´a del sexo fetal se puede realizar ya en el primer trimestre, pero no es hasta el segundo trimestre cuando la ecografı´a alcanza una fiabilidad de ma ´s del 95%. Los primeros casos publicados de diagno ´stico ecogra ´fico prenatal de transposicio ´n pene-escrotal datan de 1995. Mandell publico ´ una serie de un total de 17 fetos con malformaciones genitales diagnosticadas ecogra ´ficamente, de las cuales 2 eran transposiciones pene-escrotales40. Ma ´s tarde, ya en el an ˜o 2002, se publica otro caso, describiendo la imagen ecogra ´fica como un escroto en situacio ´n prepeneal, que aparece entre el pene y la insercio ´n del cordo ´n umbilical en la pared abdominal fetal16. El Doppler color se presenta como una herramienta u ´n ventral ´til para confirmar la situacio de la vı´a urinaria. La correccio ´n quiru ´n ha supu´rgica de esta malformacio esto desde siempre un gran reto para los cirujanos pedia ´tricos y a dı´a de hoy lo sigue siendo41. Hay diversas te ´cnicas descritas; algunos autores abogan por reconstrucciones en un solo tiempo1,2,42-45, mientras que otros prefieren realizar la uretroplastia en un tiempo posterior46. La serie ma ´s larga y reciente, con 64 pacientes, es la de Sunay, publicada en el an ˜o 200946. Este autor y su equipo realizan la reconstruccio ´n en 2 tiempos, llevando a cabo primero la reconstruccio ´n de la transposicio ´n, seguida posteriormente de una uretroplastia segu ´cnica de Thiersch-Duplay, todo ello separado de un ´n la te intervalo mı´nimo de 6 meses. Este tipo de uretroplastia es la te ´cnica ma ´s comu ´n; sin embargo, no exime de tener que realizar procedimientos adicionales para intentar solventar las posibles complicaciones de la misma46. Otras tipos de uretroplastias conocidas son la de Snodgrass, la de Ducketts47 y la de Glenn-Anderson. Esta u ´ltima se realiza en 2 tiempos y tiene buenos resultados, tanto funcionales como este ´ticos48, siendo presentada por algunos autores como la te ´cnica ma ´s exitosa y con menor tasa de complicaciones6. Sin embargo, hay otras te ´cnicas, como la

332 descrita por Kolligian, que tambie ´n cuentan a priori con buenos resultados, aunque au ´n no hay datos concluyentes al respecto49. En resumen, presentamos un caso de diagno ´stico prenatal de transposicio ´n pene-escrotal completa a la semana 20 de gestacio ´n. La exploracio ´n sistema ´tica de todos los o ´rganos, incluidos los genitales, posibilitan el diagno ´stico de estas raras e infrecuentes malformaciones.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu ´s. ´n conflicto de intere

Bibliografı´a 1. Nonomura K, Koyanagi T, Imanaka K, Togashi M, Asano Y, Tanda K. One-stage total repair of severe hypospadias with scrotal transposition: Experience in 18 cases. J Pediatr Surg. 1988;23: 177—80. 2. Hendren WH, Horton CE. Experience with 1-stage repair of hypospadias and chordee using free graft of prepuce. J Urol. 1988;140:1259—64. 3. Parida SK, Hall BD, Barton L, Fujimoto A. Penoscrotal transposition and associated anomalies: Report of five new cases and review of the literature. Am J Med Genet. 1995;59:68—75. 4. Chadha R, Mann V, Sharma A, Bagga D. Complete penoscrotal transposition and associated malformations. Pediatr Surg Int. 1999;15:505—7. 5. Bals-Pratsch M, Schweikert HU, Nieschlag E. Androgen receptor disorder in three brothers with bifid prepenile scrotum and hypospadias. Acta Endocrinol (Copen). 1990;123:271—6. 6. Pinke LA, Rathbun SR, Husmann DA, Kramer SA. Penoscrotal transposition: review of 53 patients. J Urol. 2001;166:1865—8. 7. Cohen-Addad N, Zarafu IW, Hanna MK. Complete penoscrotal transposition. Urology. 1985;26:149—52. 8. Redman JF, Bissada NK. Complete penoscrotal transposition. Urology. 2007;69:181—2. 9. MacKenzie J, Chitayat D, McLorie G, Balfe JW, Pandit PB, Blecher SR. Penoscrotal transposition: a case report and review. Am J Med Genet. 1994;49:103—7. 10. Larsen J. Case report of a boy with penoscrotal transposition, double urethra, pseudodiphallia, and ectopic scrotum. Teratology. 1990;41:253—5. 11. Patkowski D, Apoznan ´ski W, Szydełko T, Jaworski W, Smigiel R. Bladder agenesis in a male neonate. J Pediatr Surg. 2008;43: e1—3. 12. Dillon BJ, Alomari AI. Angiographic demonstration of an aberrant abdominal umbilical artery in a patient with penoscrotal transposition and caudal regression. Surg Radiol Anat. 2009;31: 215—9. 13. Meguid NA, Temtamy SA, Mazen I. Transposition of external genitalia and associated malformations. Clin Dysmorphol. 2003;12:59—62. 14. Rodin DM, Koh CJ, Retik AB. Sacral ectopic phallus in a case of extreme penoscrotal transposition and bladder agenesis. J Pediatr Urol. 2006;2:55—8. 15. Buyukkayhan D, Kurtoglu S, Koklu E, Hatipoglu N, Akcakus M. Complete penoscrotal transposition associated with aortic stenosis in a newborn. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007;20:881. 16. Vijayaraghavan SB, Muruganand SK, Ravikumar VR, Marimuthu K. Prenatal sonographic features of penoscrotal transposition. J Ultrasound Med. 2002;21:1427—30. 17. Bhat NA, Mathur M, Bhatnagar V. Sacrococcygeal teratoma with anorectal malformation. Indian J Gastroenterol. 2003;22:27.

J. Burgos et al ˘lu M. Currarino syndrome 18. Aslan A, Karagu ¨zel G, Mihci E, Melikog associated with penoscrotal inversion and perineal fissure. Pediatr Surg Int. 2005;21:733—5. 19. Kawa G, Kawakita S, Ohara T, Matsuda T. Accessory scrotum with penoscrotal transposition and retrocerebellar arachnoid cyst: A case report. Int J Urol. 1997;4:327—8. 20. Christofolini DM, Yoshimoto M, Squire JA, Brunoni D, Melaragno MI, Carvalheira G. Hydrocephaly, penoscrotal transposition, and digital anomalies associated with de novo pseudodicentric rearranged chromosome 13 characterized by classical cytogenetic methods and mband analysis. Am J Med Genet A. 2006;140:1321—5. 21. Hemal AK, Khanna S, Sharma SK. Incomplete penoscrotal transposition associated with hemivertebrae. Aust N Z J Surg. 1991;61:233—5. 22. Al-Zaiem MM. Caudal regression syndrome and peno-scrotal transposition. Saudi Med J. 2001;22:544—6. 23. Park KH, Hong JH. Perineal lipoma in association with scrotal anomalies in children. BJU Int. 2006;98:409—12. 24. Konya E, Shimada K, Hosokawa S, Matsumoto F, Kurita T. Accessory scrotum with lipoma: a case report. Hinyokika Kiyo. 1996;42:233—6. 25. Subbarao P, Bhatnagar V, Mitra DK. The association of sacrococcygeal teratoma with high anorectal and genital malformations. Aust N Z J Surg. 1994;64:214—5. 26. Fujita Y, Kondo K, Hirano M, Kamei Y, Ohashi Y, Matsumoto S, et al. Hypospadia and incomplete penoscrotal transposition in a boy with the partial deletion of the long arm of the Y chromosome. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1983;74: 2154—8. 27. Schofield B, Babu A, Punales-Morejon D, Popescu S, Leiter E, Franklin B, et al. Double mosaic aneuploidy: 45,X/47,XY. +8 in a male infant. Am J Med Genet. 1992;44:7—10. 28. Chung JL, Choi JR, Park MS, Choi SH. A case of del(13)(q22) with multiple major congenital anomalies, imperforate anus and penoscrotal transposition. Yonsei Med J. 2001;42:558—62. 29. Boduroglu K, Alikas¸ifoglu M, Tunc¸bilek E, Uludogan S. Ring chromosome 13 in an infant with multiple congenital anomalies and penoscrotal transposition. Clin Dysmorphol. 1998;7: 299—301. 30. Bartsch O, Kuhnle U, Wu LL, Schwinger E, Hinkel GK. Evidence for a critical region for penoscrotal inversion, hypospadias, and imperforate anus within chromosomal region 13q32.2Q34. Am J Med Genet. 1996;65:218—21. 31. Gershoni-Baruch R, Zekaria D. Deletion (13)(q22) with multiple congenital anomalies, hydranencephaly and penoscrotal transposition. Clin Dysmorphol. 1996;5:289—94. 32. Walczak-Sztulpa J, Wisniewska M, Latos-Bielenska A, Linne ´ M, Kelbova C, Belitz B, et al. Chromosome deletions in 13q33-34: Report of four patients and review of the literature. Am J Med Genet A. 2008;146:337—42. 33. Walsh LE, Vance GH, Weaver DD. Distal 13q deletion syndrome and the VACTERL association: Case report, literature review, and possible implications. Am J Med Genet. 2001;98:137—44. 34. Garcia NM, Allgood J, Santos LJ, Lonergan D, Batanian JR, Henkemeyer M, et al. Deletion mapping of critical region for hypospadias, penoscrotal transposition and imperforate anus on human chromosome 13. J Pediatr Urol. 2006;2:233—42. 35. Dodat H, Rosenberg D, James-Pangaud I. Familial association of penoscrotal transposition and diphallia (double penis) with patella aplasia. Arch Pediatr. 1995;2:241—4. 36. Remzi D. Transposition of penis and scrotum. J Urol. 1966;95: 555—7. 37. Ghoneim MA, El Hamadi S. Transposition of the penis and testis. Br J Urol. 1971;43:340—2. 38. Griffith CB, Probert RC, Vance GH. Genital anomalies in three male siblings with simpson-golabi-behmel syndrome. Am J Med Genet A. 2009;149A:2484—8.

Transposicio ´n pene-escrotal completa: diagno ´stico prenatal

333

39. Moraes SG, Guerra-Junior G, Maciel-Guerra AT. Female counterpart of shawl scrotum in aarskog-scott syndrome. Int Braz J Urol. 2006;32:459—61. 40. Mandell J, Bromley B, Peters CA, Benacerraf BR. Prenatal sonographic detection of genital malformations. J Urol. 1995;153: 1994—6. 41. Braga LH, Pippi Salle JL, Lorenzo AJ, Skeldon S, Dave S, Farhat WA, et al. Comparative analysis of tubularized incised plate versus onlay island flap urethroplasty for penoscrotal hypospadias. J Urol. 2007;178:1451—6. 42. Castan ˜o ´n M, Prat J, Mun ˜oz ME, Ca ´ceres F, Perich E, Ribo ´ JM. Our experience in the treatment of proximal hypospadias in a single surgical intervention. Cir Pediatr. 2009;22:10—4. 43. Glassberg KI, Hansbrough F, Horowitz M. The koyanaginonomura 1-stage bucket repair of severe hypospadias with and without penoscrotal transposition. J Urol. 1998;160: 1104—7.

44. DeFoor W, Wacksman J. Results of single staged hypospadias surgery to repair penoscrotal hypospadias with bifid scrotum or penoscrotal transposition. J Urol. 2003;170:1585—8. 45. Chen SC, Yang SS, Hsieh CH, Wang CC, Chen YT. One-Stage correction of proximal hypospadias and penoscrotal transposition. J Formos Med Assoc. 2002;101:48—51. 46. Sunay M, Emir L, Karabulut A, Erol D. Our 21-year experience with the thiersch-duplay technique following surgical correction of penoscrotal transposition. Urol Int. 2009;82:28—33. 47. Sharma S, Gupta DK. Male genitoplasty for intersex disorders. Adv Urol. 2008. Article ID 685897. 48. Arena F, Romeo C, Manganaro A, Arena S, Zuccarello B, Romeo G. Surgical correction of penoscrotal transposition associated with hypospadias and bifid scrotum: Our experience of two-stage repair. J Pediatr Urol. 2005;1:289—94. 49. Kolligian ME, Franco I, Reda EF. Correction of penoscrotal transposition: a novel approach. J Urol. 2000;164:994—6.

Prog Obstet Ginecol. 2012;55(7):334—336

PROGRESOS de

OBSTETRICIA Y GINECOLOG´I A w w w. e l s e v i e r. e s / p o g

CASO CLI´NICO

´ tero incarcerado recidivante U ˜as b, Marı´a Suarez Mayor a, Francisco Manrique Ruiz a,*, Ana Ferrero Vin ´lvarez Sierra a, Patricia Hervella Lo ´pez a y Patricia Lucas Merillas a ´nica A Vero a b

´n, Leo ´n, Espan ˜a Servicio de Obstetricia y Ginecologı´a, Hospital de Leo ˜a Servicio de Obstetricia y Ginecologı´a, Hospital de Guadalajara, Guadalajara, Espan

Recibido el 25 de enero de 2011; aceptado el 19 de marzo de 2012 Disponible en Internet el 3 de mayo de 2012

PALABRAS CLAVE Incarceracio ´n; Embarazo; ´ tero en retroversio U ´n; Retencio ´n urinaria

KEYWORDS Incarceration; Pregnancy; Retroverted uterus; Urinary retention

Resumen

Se describe el caso de una mujer en su primer embarazo, con retencio ´n aguda urinaria en asociacio ´n con u ´vido en retroversio ´n. En su segundo embarazo, el proceso de ´tero gra incarceracio ´n de un u ´vido sucedio ´ de nuevo. Ha sido tratada, en ambos casos con e ´xito, ´tero gra con la reposicio ´n manual del u ´vido. En el tercer embarazo, en la de ´cima semana, se ´tero gra coloca un pesario en la vagina, evitando la incarceracio ´n del u ´tero. Se discuten varios aspectos de la frecuencia, la etiologı´a, el tratamiento y la posibilidad de recidiva del u ´tero incarcerado en retroversio ´n. ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados.

Recurrent retroverted gravid uterus Abstract

We describe the case of a woman in her first pregnancy with acute urinary retention associated with a retroverted gravid uterus. In her second pregnancy, the process of incarceration of a gravid uterus recurred. On both occasions, the patient was successfully treated by manual repositioning of the gravid uterus. In the tenth week of the patient’s third pregnancy, a pessary was placed in the vagina, which prevented uterine incarceration. Several aspects of the frequency, etiology, treatment and possibility of recurrent incarcerated retroverted uterus are discussed. ß 2011 SEGO. Published by Elsevier Espan ˜a, S.L. All rights reserved.

´n Introduccio El u ´vido incarcerado es una situacio ´n rara y su ´tero gra frecuencia es muy dispar en la bibliografı´a, desde 1 por 3.000 a menos de 1 por 10.000 partos1-3.

* Autor para correspondencia. ´nico: [email protected] (F. Manrique Ruiz). Correo electro

Alrededor de un 15% de las embarazadas presentan un u ´n que esponta ´neamente se coloca en ´tero en retroversio posicio ´n normal hacia la 14 semana, pero en un reducido nu ´mero de estas gestantes queda retenido en la pelvis; creemos que pueda ser debido a la constitucio ´n de la gestante, con una concavidad del sacro muy profunda lo que favorece que se enclave en la cavidad pe ´lvica, dando lugar al u ´tero incarcerado4,5. Sus manifestaciones clı´nicas se pueden dividir en sı´ntomas urinarios, gastrointestinales y tipo dolorimiento o presio ´n.

0304-5013/$ — see front matter ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.pog.2012.03.002

´ tero incarcerado recidivante U

335

Los sı´ntomas urinarios consisten en polaquiuria, disuria, dolor con la miccio ´n, dificultad para el vaciamiento de la vejiga y, en u ´n urinaria e incontinencia por rebo´ltimo caso, retencio samiento. Los sı´ntomas gastrointestinales son estren ˜imiento, tenesmo y sensacio ´n de presio ´n en el recto, adema ´s de dolor en hipogastrio, sensacio ´n de llenado y distensio ´n de la pelvis, que son los sı´ntomas de tipo dolorimiento o presio ´n1-4. En la exploracio ´n se aprecia una masa blanda que ocupa todo el saco de Douglas; el cuello del u ´ desplazado ´tero esta muy anteriormente, debajo del pubis3,4. La ecografı´a sirve para el diagno ´stico diferencial con otros procesos, confirmar la gestacio ´n intrau ´tero y datarla4. Para su diagno ´stico se deben cumplir los siguientes criterios: la gestante debe presentar sı´ntomas explicables por el u ´s de la 12.a semana ´tero incarcerado, tiene que ser despue de gestacio ´n, el cuello del u ´tero debe estar debajo de la sı´nfisis, un u ´n tiene que estar presente y ´tero en retroversio ocupando la cavidad del sacro, y los sı´ntomas deben de desaparecer al sacar el u ´tero de la pelvis mayor1. Diversos tratamientos me ´dicos o quiru ´rgicos han sido descritos: colocacio ´n de pesario, cateterizacio ´n prolongada de la vejiga, periodos de posicio ´n de rodillas contra el to ´rax, reposicio ´n manual del u ´l es mejor, ´tero; sin demostrar cua debido a la pequen ˜a casuı´stica que existe en la bibliografı´a1. Presentamos un caso de recurrencia de incarceracio ´n de u ´vido en el segundo trimestre que se soluciono ´ las 2 ´tero gra veces con la reposicio ´n manual del u ´tero fuera de la pelvis mayor. En su tercer embarazo se le puso un pesario y no se repitio ´ la incarceracio ´n del u ´tero.

Caso clı´nico Primigesta de 30 an ˜os de edad, con 17 semanas y 3 dı´as de amenorrea, que acude a urgencias ginecolo ´gicas del hospital por incapacidad de miccio ´n esponta ´nea y dolor en el hipogastrio que se irradia a zona lumbar derecha. En la exploracio ´n se aprecia el cuello del u ´n forzada en cara ´tero en posicio

Figura 1

anterior de vagina y se palpa una masa blanda que ocupa todo el saco de Douglas. Se realiza una ecografı´a y se aprecia un u ´n con feto que corresponde con tiempo ´tero en retroversio de amenorrea y vivo. Analı´tica de sangre y orina, normal. No presenta ningu ´gico ni quiru ´n antecedente ginecolo ´rgico de intere ´s. Se realiza un sondaje evacuador, obtenie ´ndose 1.300 cc de orina clara; se deja una sonda vesical permanente y se intenta la reposicio ´n del u ´tero incarcerado, sin anestesia, en la sala de exploracio ´n, primero en posicio ´n litoto ´mica y despue ´s en posicio ´n genupectoral, fracasando. Se practica un segundo intento en el quiro ´fano, con anestesia, consiguiendo la reposicio ´n del u ´tero en la cavidad abdominal. Se retira la sonda vesical y continu ´a un embarazo de evolucio ´n normal, desapareciendo la dificultad para la miccio ´n llega a ´n y todos los sı´ntomas urinarios. La gestacio te ´rmino con un parto euto ´cico. A los 2 an ˜os se vuelve a quedar embarazada y al presentar sı´ntomas de dificultad para la miccio ´n, dolorimiento en el epigastrio, distensio ´n abdominal y 2 episodios de no poder orinar; acude a consulta ambulatoria estando gestante de 15 semanas y 2 dı´as. En la exploracio ´n, se observa un cuello del u ´n forzada anterior, una masa blanda que ´tero en posicio ocupa todo el saco de Douglas. Se realiza una ecografı´a, en la que se aprecia un u ´n con feto vivo ´tero en retroversio que corresponde con el tiempo de amenorrea. Con el diagno ´stico de u ´tero incarcerado se realiza en consulta, sin anestesia, la reposicio ´n del u ´xito. ´tero con e A partir de entonces desaparecen los sı´ntomas urinarios y la dificultad para la miccio ´n. El posterior curso del embarazo fue normal, teniendo un parto euto ´cico. En el siguiente embarazo, que tuvo 3 an ˜os despue ´s, acude a consulta en la semana 7; se realiza una ecografı´a vaginal, apreciando un u ´n con embrio ´n en su ´tero en retroversio interior y latido positivo (fig. 1). Ante el historial de repeticio ´n de u ´tero incarcerado, en la semana 10 se decide colocar un pesario en vagina del nu ´mero 60 de los que se utilizan para los prolapsos uterinos.

´ tero en retroversio U ´n con feto.

336 Se introduce el pesario en la vagina, procurando que el cuello de u ´tero quede dentro del orificio del mismo, para evitar que el cuello se desplace hacia la parte anterior de la vagina, y se realiza un seguimiento semanal. La te ´cnica de colocacio ´n es la misma que la utilizada en los prolapsos uterinos. Refiere alguna sintomatologı´a miccional espora ´dica y en la semana 14 se observa el u ´tero fuera de la pelvis mayor. Se continu ´a el seguimiento hasta la semana 18, en que se aprecia el u ´vido en cavidad abdominal y se retira ´tero gra el pesario. El curso del embarazo y del parto fue normal.

´n Discusio Presentamos un caso de incarceracio ´n uterina recidivante, sin ningu ´n factor riesgo, como miomas, malformaciones uterinas, endometriosis y adherencias posquiru ´rgicas o de secuelas de salpingitis. Creemos que el riesgo de recurrencia existe al persistir las mismas condiciones fı´sicas que en el anterior embarazo, coincidiendo con otros artı´culos4,6, aunque otros autores sen ˜alan que en ausencia de patologı´a causal el riesgo de recurrencia es muy bajo7. Hay muy pocos casos en la literatura de u ´tero incarcerado recurrente4. Nosotros creemos que, como en nuestro caso, la gestante conoce los sı´ntomas y comienza precozmente el tratamiento en consulta para resolverlo. De esta forma no llega al hospital con retencio ´n urinaria, falseando la frecuencia. En nuestro caso se cumplen, en los 2 primeros embarazos, las condiciones para el diagno ´stico de u ´tero incarcerado1 que comentamos en la introduccio ´n. Este caso nos muestra que la repeticio ´n del u ´tero incarcerado puede ocurrir. Si las pacientes vuelven a quedarse embarazadas se deberı´a hacer un seguimiento ma ´s frecuente en el 1.er y 2.8 trimestre en estas mujeres gra ´vidas con el u ´n para asegurarse que en la semana 14 el ´tero en retroversio u ´ fuera de la cavidad pe ´lvica4,5. ´tero esta El gineco ´logo debe de tener en cuenta que una causa de retencio ´n urinaria en una gestante es un u ´tero incarcerado, ya que al desplazar el ce ´rvix y comprimir la parte baja de la vejiga obstruye el orificio interno de la uretra8. Aunque tiene una frecuencia escasa, su falta de diagno ´stico temprano puede tener complicaciones importantes para la madre y el feto3. No hay acuerdo de cua ´l es el mejor tratamiento, dada la pequen ˜a casuı´stica que existe en la bibliografı´a. Nosotros creemos que se debe intentar la reposicio ´n del u ´tero en la cavidad abdominal, antes de la 20 semana, ya que es el tratamiento ma ´s ra ´pido, fa ´cil y alivia los sı´ntomas de inmediato; si se fracasa sin anestesia se vuelve a intentar en quiro ´fano con anestesia, coincidiendo con otros autores2-4,9, aunque otros son partidarios de tratamiento

F. Manrique Ruiz et al conservador10,11, dejando una sonda vesical permanente hasta el final de la gestacio ´n. En el u ´, en la 10 semana de ´ltimo embarazo se coloco amenorrea, como tratamiento un pesario10,2 que fue eficaz, ya que no se repitio ´ la incarceracio ´n del u ´tero y no se tuvo que realizar reposicio ´n del mismo. La paciente tolero ´ muy bien el pesario; a raı´z de su colocacio ´n no presento ´ pra ´cticamente ningu ´n sı´ntoma. Otros autores ponen el pesario despue ´s de la reposicio ´n para que no pueda volver a incarcerarse2,3; nosotros pensamos que es una maniobra inu ´n ´til, ya que si se hizo la reposicio fuera de la pelvis mayor es difı´cil que vuelva a penetrar el u ´n de taman ˜ o4 . ´tero en la pelvis por una cuestio

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu ´n conflicto de intereses.

Bibliografı´a 1. Wayne L, Nolan H, Martin T, Martin R, Wiser J, Morrison WJ. Incarceration of the retroverted gravid uterus: Report of four patients managed with uterine reduction. South Med J. 1989; 82:310—2. 2. Gibbons JM, Paley WB. The incarcerated gravid uterus. Obstet Gynecol. 1969;33:842—5. 3. Lettieri L, Rodis JF, McLean DA, Campbell WA, Wintzileos AM. Incarceration of the gravid uterus. Obstet Gynecol Surv. 1994; 49:642—6. 4. Jacobsson B, Wide-Swensson D. Incarceration of the retroverted gravid uterus -a review. Acta Obstet Gynecol Scand. 1999;78: 665—8. 5. Smalbraak I, Bleker OP, Schutte MF, Treffers PE. Incarceration of the retroverted gravid uterus: a report of four cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1987;24:237—41. 6. Jacobsson B, Wide-Swensson D. Recurrent incarcetarion of the retroverted gravid uterus -a case report. Acta Obstet Gynecol Scand. 1999;78:737—41. 7. O‘Connell MP, Ivory CM, Hunter RW. Incarcerated retroverted uterus — a non recurring complication of pregnancy. J Obstet Gynaecol. 1999;19:84—5. 8. Yang J, Huang W. Sonographic findings in acute urinary retention secondary to retroverted gravid uterus: pathophysiology and preventive measures. Ultrasound Obstet Gynecol. 2004;23: 490—5. 9. Silva PD, Berberich W. Retroverted impacted gravid uterus with acute urinary retention: report of two cases and a review of the literature. Obstet Gynecol. 1986;68:121—3. 10. Hamoda H, Chamberlain PF, Moore NR, MacKenzie IZ. Conservative treatment of an incarcerated gravid uterus. BJOG. 2002; 109:1074—5. 11. Myers DL, Scotti RJ. Acute urinary retention and the incarcerated. Gravid Uterus J Reprod Med. 1995;40:487—90.

Prog Obstet Ginecol. 2012;55(7):337—346

PROGRESOS de

OBSTETRICIA Y GINECOLOG´I A w w w. e l s e v i e r. e s / p o g

DOCUMENTO DE CONSENSO

´n de la infeccio ´n perinatal por estreptococo del grupo B. Prevencio ˜olas revisadas 2012 Recomendaciones espan Prevention of perinatal group B streptococcal infections: revised Spanish recommendations 2012 ˜ola de Ginecologı´a y Obstetricia (SEGO), Sociedad Espan ˜ola Sociedad Espan ˜ola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologı´a de Neonatologı´a (SEN), Sociedad Espan ˜ ˜ola Clı´nica (SEIMC), Sociedad Espanola de Quimioterapia (SEQ) y Sociedad Espan ^ de Medicina Familiar y Comunitaria (SEMFYC) Recibido el 14 de febrero de 2012; aceptado el 14 de febrero de 2012 Disponible en Internet el 7 de junio de 2012

´n Introduccio Sin medidas de prevencio ´n, entre el 1 y el 2% de los recie ´n nacidos (RN) de madres colonizadas por estreptococo grupo B (EGB) desarrollan infeccio ´n neonatal precoz, que cursa como septicemia, neumonı´a o meningitis. Aproximadamente el 25% de los casos ocurren en prematuros y en su gran mayorı´a en las primeras 24 h de vida. Las consecuencias de la infeccio ´n pueden extenderse ma ´s alla ´ del periodo neonatal, con pe ´rdidas de audicio ´n o visio ´n y retraso mental. Adema ´s del requisito de colonizacio ´n materna, la prematuridad, la rotura prolongada de membranas, la fiebre intraparto (que puede reflejar corioamnionitis) y el haber tenido un RN previo afectado aumentan el riesgo de infeccio ´n. En el parto por cesa ´rea el riesgo de infeccio ´n por EGB es muy bajo si la cesa ı y antes ´rea se efectuo ´ con la bolsa ´ntegra del inicio del parto. En los u ˜os se ha demostrado que la adminis´ltimos 25 an tracio ´n intravenosa (i.v.) de profilaxis antibio ´tica intraparto (PAI) con penicilina o ampicilina a las madres colonizadas es muy efectiva para proteger al RN, siendo la cefazolina una alternativa u ´til en pacientes con hipersensibilidad moderada a los betalacta ´micos. La eficacia de otros antibio ´ticos no ha sido probada, y la recomendacio ´n es administrar PAI

^

Los miembros de la Comisio ´n redactora figuran en el Anexo 1.

durante 4 o ma ´s horas. Actualmente el uso de eritromicina no se recomienda. El estado de portadora de EGB puede ser variable en el tiempo y los cultivos realizados con menos de 5 semanas antes del parto predicen adecuadamente el estado de portadora en el momento del parto. Sin embargo, los realizados con anterioridad a 5 semanas deben ser repetidos. Aunque se han desarrollado pruebas ra ´pidas para detectar EGB basadas en la PCR, por ahora no se recomienda su uso rutinario. La administracio ´n de penicilina al RN asintoma ´tico puede protegerlo frente a la infeccio ´n cuando, existiendo indicacio ´n de PAI, esta no se realizo ´. Por ello se ha recomendado administrar al RN en estos casos una dosis de penicilina G intramuscular durante la primera hora de vida. La aplicacio ´n sistema ´tica de PAI incrementa el nu ´mero de embarazadas que reciben antibio ´ticos en el parto y puede aumentar el riesgo de infeccio ´n por bacterias resistentes, pero este hecho no se ha podido confirmar. Pero dado que la sepsis por bacilos gramnegativos reviste especial gravedad, se debe evitar el uso innecesario o prolongado de antibio ´ticos. La administracio ´n de PAI a las madres colonizadas por EGB ha reducido la incidencia de la infeccio ´n en Espan ˜a de 1,3 por 1.000 RN vivos en 1996-1997 a 0,36 en 2010. Hoy la mayorı´a de casos de infeccio ´n en RN no prematuros se deben a resultados falsamente negativos en la deteccio ´n de EGB, a falta de comunicacio ´n entre laboratorios y unidades

0304-5013/$ — see front matter ß 2012 SEGO. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.pog.2012.02.003

338

J.C. Melchor Marcos

obste ´tricas o a fallos en el cumplimiento del protocolo de prevencio ´n. En 2010 los Centers for Disease Control (CDC) publicaron nuevas recomendaciones para la prevencio ´n de la infeccio ´n neonatal precoz por EGB, y este hecho, junto con los nuevos conocimientos disponibles, ha llevado a las sociedades espan ˜olas de Obstetricia y Ginecologı´a, Neonatologı´a, Enfermedades Infecciosas y Microbiologı´a Clı´nica, Quimioterapia y Medicina Familiar y Comunitaria a actualizar sus recomendaciones. En Espan ˜a, en los RN de menos de 1.500 g la incidencia de sepsis neonatal no ha disminuido. Por ello se hace especial referencia a la conducta ante la amenaza de parto y/o rotura de membranas antes de la 37 semana de gestacio ´n. Tambie ´n se ha evaluado la mejor estrategia para manejar los RN asintoma ´cil´ticos de madres portadoras de EGB, pues fa mente puede llegarse a sobreactuaciones me ´dicas frente a estos RN. Las principales novedades introducidas en estas recomendaciones son:  Detallada explicacio ´n y algoritmo sobre los me ´todos microbiolo ´gicos para identificar las embarazadas portadoras de EGB, incluyendo la realizacio ´n de pruebas de sensibilidad antibio ´tica.  Clarificacio ´n de los criterios sobre la presencia de EGB en orina de la embarazada.  Actualizacio ´n y algoritmos sobre el uso de PAI en la embarazada en diversas circunstancias.  Manejo respecto a la PAI ante la amenaza de parto prete ´rmino y/o rotura prematura de membranas prete ´rmino.  Recomendaciones y algoritmo para el manejo del RN en relacio ´n con el estado de portadora de la madre.

Tabla 1

Recomendaciones Las sociedades participantes recomiendan el cribado universal de las embarazadas para detectar el estado de portadora de EGB y la aplicacio ´n de PAI a todas las embarazadas portadoras. Estas recomendaciones son, con modificaciones, similares a las realizadas por estas sociedades en 2003 y por los CDC en 2010. Asimismo, siempre que ha sido posible se ha incluido el nivel de evidencia utilizado por los CDC (tabla 1). Dado que la profilaxis antibio ´tica no es eficaz en la prevencio ´n de la infeccio ´n neonatal tardı´a por EGB, estas recomendaciones carecen de eficacia en su prevencio ´n.

´n de portadoras Recomendaciones: deteccio de estreptococo grupo B Toma y transporte de muestras La deteccio ´n de embarazadas portadoras de EGB debe efectuarse por cultivo, utilizando un u ´n ´nico escobillo vaginorrectal, obteniendo primero el exudado vaginal y luego introducie ´ndolo en el esfı´nter anal. Si es necesario puede utilizarse un escobillo ´n vaginal y otro rectal. Las muestras cervicales no son aceptables. La muestra ha de obtenerse antes de cualquier manipulacio ´n vaginal, no deben haberse utilizado productos de higiene femenina antes de la toma ni la embarazada debe estar recibiendo tratamiento antibio ´tico. La muestra debe obtenerse con escobillo ´n del tercio externo de la vagina (sin usar espe ´culo) y de la zona

Nivel de evidencia utilizado por los CDC

Sistema utilizado para determinar la fuerza de las recomendaciones Categorı´a Definicio ´n ´n Fuerza de la recomendacio Importante evidencia de eficacia y beneficio clı´nico A B Importante o moderada evidencia de eficacia pero limitada evidencia de beneficio clı´nico Evidencia de eficacia insuficiente o eficacia que no supera posibles C efectos adversos D Evidencia moderada de falta de eficacia o de efectos adversos Importante evidencia de falta de eficacia o de efectos adversos E ´n Calidad de la evidencia que apoya la recomendacio Evidencia derivada de al menos un ensayo aleatorizado bien realizado y controlado I o de un ensayo experimental de laboratorio rigurosamente disen ˜ado y que ha sido reproducido por un investigador independiente II Evidencia derivada de al menos un ensayo bien disen ˜ado, no aleatorizado en cohortes o estudios analı´ticos caso-control (preferentemente realizado en ma ´s de un centro), mu ´ltiples estudios de series temporales, resultados que no admitan duda de estudios no controlados o evidencias de experimentos de laboratorio Evidencia obtenida de opiniones de expertos basadas en su experiencia III clı´nica o de laboratorio, estudios descriptivos o informes de comite ´s de expertos Fuente: CDC 2010.

Recomendacio ´n Muy recomendado Generalmente recomendado Opcional Generalmente no recomendado No recomendado

Prevencio ´n de la infeccio ´n perinatal por estreptococo del grupo B. Recomendaciones espan ˜olas revisadas 2012 anorrectal (introduciendo el escobillo ´n a trave ´s del ano). Los escobillones se introducen en un medio de transporte adecuado y se envı´an al laboratorio el mismo dı´a. Si ello no es posible, pueden conservarse hasta 24 h en frigorı´fico antes de su envı´o al laboratorio. La peticio ´n debe indicar claramente que la muestra es para cribado (screening) de EGB y si existe sospecha de alergia a betalacta ´micos.

´n de muestra para Resumen de la obtencio ´n de portadoras de EGB deteccio ´n. A todas las embarazadas. A quie ´ndo. En el periodo que va de la 35 a la 37 semana de Cua gestacio ´n. ´nde. Tercio externo de la vagina y el recto. Do ´. Uno o dos escobillones que despue Con que ´s de la toma se introducira ´n en medio de transporte. Transporte. Enviar al laboratorio el mismo dı´a de la obtencio ´n y, si no es posible, al dı´a siguiente. Si la muestra no puede ser enviada al laboratorio el dı´a de su obtencio ´n, debe conservarse en frigorı´fico hasta su envı´o. ´n de la muestra en el laboratorio hasta Conservacio el procesamiento. 24 h en frigorı´fico. Un tiempo de conservacio ´n mayor puede disminuir el ino ´culo de EGB presente en la muestra, hecho que, en pacientes con bajos

339

ino ´culos, puede dar lugar a resultados falsos negativos del cultivo. ´n. Indicar claramente «Cribado de EGB». Indicar Peticio posible alergia a penicilinas.

Procesamiento de las muestras Escobillones vaginales, rectales o vaginorrectales: el procedimiento a emplear se resume en la figura 1. ´n 1. Sembrar en medio lı´quido de enriquecimiento Opcio selectivo para EGB (Todd Hewitt con colistina y nalidı´xico o con gentamicina y nalidı´xico) y tras 18-24 h de incubacio ´n subcultivar a una placa de medio Granada, a una placa de agar sangre, o a una placa de agar sangre selectivo (p. ej., con nalidı´xico) o a una placa de medio cromoge ´nico para EGB. ´n 2. Sembrar en caldo Granada e incubar en aeroOpcio biosis 18 h. Los tubos negativos se reincubara ´n como mı´nimo un dı´a ma ´s antes de descartarlos. ´n 3. Sembrar en medio lı´quido de enriquecimiento Opcio selectivo y en una placa de agar Granada. Si la placa de Granada es negativa a las 18 h, subcultivar el tubo a una placa de medio adecuada como en la opcio ´n 1. ´n 4. Sembrar en una placa de medio Granada e Opcio incubar en anaerobiosis durante 48 h antes de considerarla

Escobillón vaginal y rectal o vaginorrectal

Opción 1 Caldo enriquecimiento selectivo 18-24 h

Placa Granada

Placa medio cromogénico 18 y 48 h

Colonias sospechosas: identificar EGB

Sí colonias rojas: informar EGB+

Opción 2 Caldo Granada 18 y 48 h

Agar sangre o agar sangre selectivo 18 h

Si color rojo o alguna colonia rojac: Informar EGB+

Opción 3 Caldo enriquecimiento 18-24 h + Placa Granada

Colonias rojas: Informar EGB+

Opción 4 Placa Granadab

NO colonias rojas en la placa, subcultivar el caldo a placa de Granada. Sí colonias rojas: informar EGB +

Colonias rojas: Informar EGB+

Colonias sospechosas: identificar EGB

Sí identificación positiva: Informar EGB+

Sí alergia a betalactámicos, efectuar pruebas de sensibilidad

Todas las incubaciones se realizan a 36 ± 1ºC, Las placas de Granada han de leerse tras 18 y 48 h de incubación en anaerobiosis. Es necesario realizar control de calidad de los medios, en especial de las placas de Granada. Se recomienda sembrar una placa por muestra, para evitar contaminación cruzada. a Cuando el cultivo del exudado vaginorrectal se realice en el marco de la atención obstétrica a un parto prematuro, se procurará que el resultado esté disponible lo antes posible. b Si se utiliza únicamente una placa de Granada, debe realizarse un riguroso control de calidad, comprobar la sensibilidad del método y extremar las precauciones de realización, pues se omite la etapa de enriquecimiento. c Si no se observa claramente color naranja o rojo, el tubo no debe agitarse y debe observarse cuidadosamente para apreciar cualquier colonia naranja o roja de EGB.

Figura 1

Pruebas de microbiologı´a para cribado del estreptococo grupo B en la embarazadaa.

340 negativa. Esta opcio ´n requiere un riguroso control de calidad para comprobar su sensibilidad. Las colonias anaranjadas o rojas en medio Granada se identifican directamente como EGB. Las colonias betahemolı´ticas en agar sangre y las colonias que den la coloracio ´n indicada en medio cromoge ´nico (diferente segu ´n el fabricante) se identifican mediante aglutinacio ´n con la ´tex, por la prueba del hipurato, prueba de CAMP o MALDI-TOF. No es necesario realizar antibiograma, salvo en pacientes ale ´rgicas a la penicilina. Los resultados de los cultivos han de estar disponibles en el momento del parto, por lo que es fundamental asegurar una adecuada comunicacio ´n entre el laboratorio y los centros asistenciales. Cuando el cultivo del exudado vaginorrectal se realice en el marco de la atencio ´n obste ´trica a una amenaza de parto prematuro y/o a una rotura prematura de membranas inferior a 37 semanas, se procurara ´ que el resultado este ´ disponible lo antes posible. Comentario. Cada laboratorio debe controlar que su te ´cnica de deteccio ´n de EGB tiene la sensibilidad adecuada, lo cual puede inferirse de la frecuencia de portadoras de EGB detectada, que no debe ser inferior al 15%. Es importante adquirir medios de cultivo de alta calidad y realizar controles de calidad. Esto es fundamental con las placas de medio Granada, pues se observan resultados no satisfactorios en algunos lotes de medio. Como alternativa menos satisfactoria a la incubacio ´n en anaerobiosis, las placas de agar Granada pueden incubarse en aerobiosis y colocar un cubreobjetos sobre el ino ´culo para facilitar la produccio ´n de pigmento por las colonias de EGB. Se debe ser cuidadoso respecto a la siembra de mu ´ltiples escobillones de diferentes pacientes en una u ´nica placa de medio, pues puede producirse contaminacio ´n cruzada. La siembra de los medios cromoge ´nicos ha de efectuarse de forma que se obtengan colonias bien aisladas, pues en cultivos polimicrobianos con escasa cantidad de EGB las colonias de EGB pueden ser difı´ciles de detectar. Un escaso nu ´mero de cepas de EGB son no hemolı´ticas y no pigmentadas y se consideran menos virulentas. Estas cepas crecen perfectamente en medio Granada, como colonias blancas no pigmentadas y en agar sangre como colonias no hemolı´ticas. Si se desea detectar estas cepas, debe recurrirse a otras te ´cnicas microbiolo ´gicas. Antibiograma. No es necesario, salvo en caso de alergia a betalacta ´micos, donde se ha de probar la sensibilidad a la clindamicina. En caso de cepas aparentemente resistentes a la eritromicina y sensibles a la clindamicina, se debe efectuar una prueba de resistencia inducible.

´tricos Recomendaciones: aspectos obste Indicaciones del cribado vaginorrectal de EGB En todas las gestantes entre la semana 35 y 37 (AII), preferentemente en la semana 36, incluso a las que se prevea cesa ´rea programada (por si se ponen esponta ´neamente de parto antes de realizar la cesa ´rea). Dada la naturaleza intermitente de la colonizacio ´n, los cultivos realizados 5 semanas o ma ´s antes del parto no predicen adecuadamente la colonizacio ´n en el parto y se

J.C. Melchor Marcos deben repetir si han transcurrido ma ´s de 5 semanas y el parto au ´n no se ha producido. Por ello debe indicarse a la embaraza que si el parto no se ha producido en 4 semanas desde la obtencio ´n de la muestra, debe acudir a la consulta para repetir el cultivo. No es necesario efectuar la determinacio ´n de EGB si existe un hijo anterior con infeccio ´n neonatal por EGB o si se ha detectado la presencia de EGB en orina durante la gestacio ´n (AIII). En estos casos debe administrase PAI. Cuando se haya realizado ma ´s de un cultivo, la actuacio ´n para la prevencio ´n de la infeccio ´n por EGB debe ser consecuente con el resultado del u ´ltimo cultivo.

´n de embarazadas candidatas a Identificacio recibir PAI PAI indicada 1. Todas las mujeres identificadas por cultivo como portadoras vaginales o rectales de EGB en un cultivo al final del embarazo. El momento o ´ptimo para la toma del cultivo es en la semana 35-37 de gestacio ´n (AII). 2. Todas las mujeres en que se detecta EGB en orina durante la gestacio ´n, independientemente del resultado del cultivo vaginorrectal si este se ha realizado (AII). No es necesario realizar cultivo vaginorrectal en la semana 35-37. 3. Todas las gestantes que previamente han tenido un hijo con infeccio ´n neonatal por EGB, con independencia del resultado del cultivo vaginorrectal si este se ha realizado. 4. Todos los partos con menos de 37 semanas de gestacio ´n en los que no se disponga del resultado del cultivo. 5. Todos los partos en que exista rotura de membranas superior a 18 h cuando no se disponga del resultado del cultivo. 6. Todos los partos en que exista fiebre intraparto (38 8C o ma ´s) cuando no se disponga del resultado del cultivo. En este caso debe considerarse la posible existencia de corioamnionitis u otra infeccio ´n maternal. 7. Mujeres a las que se les ha realizado una prueba molecular (PCR) intraparto de deteccio ´n de colonizacio ´n por EGB y el resultado es positivo (AII). Estas pruebas se realizan solo en algunos hospitales y habitualmente no esta ´n disponibles. Comentario. Si al comienzo del parto una prueba ra ´pida de PCR es negativa pero existe algu ´n factor de los indicados en los puntos 4, 5 y 6, esta ´ indicada PAI. PAI no indicada 1. Cultivo vaginorrectal negativo a EGB en la presente gestacio ´n (en un cultivo practicado durante las 5 semanas previas al parto) aunque hayan sido positivas en un embarazo anterior. 2. Cesa ´rea programada sin comienzo del parto y membranas ı aunque el cultivo a EGB haya sido positivo (CIII). ´ntegras, 3. Partos en embarazo de ma ´s de 37 semanas de duracio ´n con estado de colonizacio ´n por EGB desconocido y sin factores de riesgo. En estos casos (no realizacio ´n de cultivo, pe ´rdida de resultados, etc.) que son no deseables y deben ser excepcionales, no se utilizara ´ PAI y el RN se sometera ´a observacio ´n.

Prevencio ´n de la infeccio ´n perinatal por estreptococo del grupo B. Recomendaciones espan ˜olas revisadas 2012 Comentarios El uso, en su caso, de profilaxis antibio ´tica para prevenir complicaciones infecciosas en cesa ´reas no debe ser alterado por la presencia o no de EGB. La observacio ´n del RN no requiere necesariamente su ingreso separado de la madre. El alta hospitalaria del RN puede hacerse siempre que se cumplan todos los criterios de alta y no tiene que estar condicionada por la posible infeccio ´n por EGB.

´rmino con o sin PAI y amenaza de parto prete rotura prematura de membranas (menos 37 semanas)  La mujer admitida con amenaza de parto prete ´rmino, SIN rotura prematura de membranas, debe ser manejada de acuerdo con la figura 2.  Las mujeres admitidas con amenaza de parto prete ´rmino CON rotura prematura de membranas (pPRM) deben ser manejadas de acuerdo con la figura 3.  Al ingreso se le tomara ´ un cultivo para EGB, si no se ha realizado en las u ´n reco´ltimas 5 semanas (AII). Es tambie mendable que al ingreso se obtenga asimismo una muestra vaginal para investigacio ´n de otros microorganismos potencialmente pato ´genos (p. ej., E. coli).  El cultivo para EGB se repetira ´ si no ha ocurrido el parto y han transcurrido ma ´s de 5 semanas desde el cultivo anterior.  Si la mujer tiene un cultivo de EGB negativo en las 5 semanas anteriores, no se usara ´ PAI.

´rmino: En casos de amenaza de parto prete  Si la gestante tiene un cultivo positivo en las u ´ltimas 5 semanas, o si el resultado del cultivo es desconocido, se iniciara ´ la PAI cuando se prevea el comienzo inminente del parto.  Si el parto no progresa, se interrumpira ´ la PAI (AI). En casos de rotura prematura de membranas:  La PAI se debe iniciar desde el momento del ingreso.  Si el parto no progresa, se interrumpira ´ la PAI tras 48 h de tratamiento (AI).  Si el resultado del cultivo de EGB realizado en admisio ´n es negativo, debe interrumpirse la PAI (AII).  En la mujer con cultivo EGB positivo en que se interrumpio ´ la PAI porque el parto no progresaba, esta se reanudara ´ cuando comience de nuevo el parto (AII). Comentarios  La mujer con pPRM que no esta ´ de parto y SI´ esta ´ recibiendo antibio ´ticos para prolongar la latencia y que incluyen cobertura adecuada de EGB debe ser manejada segu ´n ´n la condicio de su pPRM, sin tener en cuenta los cultivos de EGB (BIII).  La mujer con pPRM que no esta ´ de parto y NO esta ´ recibiendo antibio ´ticos para prolongar la latencia, o estos antibio ´ticos NO incluyen cobertura adecuada de EGB, debe recibir PAI durante 48 h, salvo que tenga un cultivo de EGB negativo en las 5 semanas anteriores. En estas 48 h debera ´n recibirse los resultados del cultivo para deteccio ´n de EGB y del cultivo vaginal.

a

Tomar escobillón vaginorrectal para cultivo de EGBb Comenzar PAI si se prevé el comienzo inminente del partoc

Antes de la 37 semana de gestación.

b

Si la paciente tiene un cultivo a EGB efectuado en las 5 semanas previas al ingreso, el resultado de este cultivo debe ser la guía para el manejo de la paciente. Si se practica una nueva toma para cultivo, se procurará que el resultado esté disponible lo antes posible.

¿Se inicia realmente el parto?d

c

Sí

Si el cultivo fue negativo hace menos de 5 semanas no usar PAI.

No

d

Iniciar o continuar PAI hasta terminar el partoe

La paciente debe ser regularmente evaluada para observar si progresa hacia trabajo de parto. Si se considera que la paciente aún no está de parto, se debe cesar la PAI.

Parar PAI

e

Si se dispone del resultado del cultivo para EGB y es negativo, se debe interrumpir la PAI.

Resultado cultivo de EGB

f

Salvo si un nuevo cultivo para EGB realizado antes del parto es positivo.

Positivo

No disponible antes del comienzo del parto y la paciente es aún pretérmino

Iniciar PAI al comienzo real del parto

Figura 2

341

Negativo

No dar PAIf Repetir el cultivo vaginorrectal en la semana 35-37 de gestación si aún no ha ocurrido el alumbramientog

g Un resultado negativo para EGB se considera válido durante 5 semanas. Si una paciente con historia de amenaza de parto pretérmino es readmitida con signos y síntomas de parto pretérmino y tuvo un cultivo negativo para EGB hace más de 5 semanas, el cultivo debe repetirse y la paciente debe ser manejada de nuevo de acuerdo con este algoritmo.

Profilaxis antibio ´tica en la amenaza de parto prete ´rminoa.

342

J.C. Melchor Marcos Tomar escobillón vaginorectal para cultivo de EGBb y comenzar antibióticos para latenciac y/o PAI si está indicadad

a

Antes de la 37 semana de gestación.

b

Si la paciente tiene un cultivo de EGB efectuado en las 5 semanas previas al ingreso, el resultado de este cultivo debe ser la guía para el manejo de la paciente. Si se realiza nueva toma para cultivo se procurará que el resultado esté disponible lo antes posible.

¿Se inicia realmente el parto?

NO

Sí

c

Los antibióticos dados para latencia son adecuados para PAI si incluyen 2 g de ampicilina i.v., seguida por 1 g cada 6 h. Si se usan otros antibióticos, debe adicionalmente iniciarse PAI.

Seguir con antibióticos de acuerdo con el protocolo de latencia; o seguir con antibióticos 48 h si se están aplicando para PAIf

Continuar PAI hasta terminar el partoe

d

Las mujeres colonizadas deben recibir PAI. Si el cultivo fue negativo hace menos de 5 semanas, no usar PAI.

e

Si se dispone del resultado del cultivo para EGB y es negativo, se debe interrumpir la PAI.

Obtener resultado del cultivo para EGB

f

La PAI se interrumpirá a las 48 h si no se ha iniciado el parto. Si el resultado del cultivo para EGB realizado en la admisión está disponible en estas 48 h y es negativo, debe cesarse la PAI.

No disponible antes del comienzo del parto

Positivo

Negativo

g

Salvo que un cultivo posterior sea positivo a EGB.

h

Administrar PAI al comienzo real del parto

No dar PAIg Repetir el cultivo vaginorrectal en la semana 35-37 de gestación si aún no ha ocurrido el partoh

Figura 3

Un cultivo negativo para EGB se considera válido durante 5 semanas. Si en una paciente con pPROM se inicia el parto y tuvo un cultivo para EGB negativo hace más de 5 semanas, debe repetirse el cultivo y manejarse de acuerdo con el nuevo resultado.

Profilaxis antibio ´tica intraparto en rotura de membranas prematura prete ´rminoa.

 Si se indican antibio ´ticos para prolongar la latencia, estos se consideran tambie ´n adecuados para la PAI de EGB (mientras la paciente esta ´ recibiendo este tratamiento) (CIII) si incluyen 2 g de ampicilina i.v. seguida de 1 g cada 6 h. Si se usan otros antibio ´ticos para prolongar la latencia y se requiere utilizar PAI, deben an ˜adirse adema ´s antibio ´ticos adecuados para la PAI (BIII).  Un resultado negativo del cultivo de EGB no debe influir en la administracio ´n de antibio ´ticos indicados por cualquier otro motivo (AIII) (p. ej., sospecha de corioamnionitis).  La administracio ´n oral de antibio ´ticos no es adecuada para PAI (DII).

PAI y sospecha de corioamnionitis En caso de existir algu ´gico que haga ´n signo clı´nico o biolo sospechar corioamnionitis (infeccio ´n intraamnio ´tica) u otro tipo de infeccio ´n bacteriana materna, la administracio ´n de antibio ´ticos a la madre adquiere cara ´cter terape ´utico y se deben utilizar los recursos diagno ´sticos apropiados (p. ej., hemocultivo, cultivo de lı´quido amnio ´tico) y un tratamiento antibio ´s de EGB, cubra otros probables pato ´´tico que, adema genos, principalmente bacilos gramnegativos como E. coli (p. ej., gentamicina, cefalosporinas de amplio espectro, amoxicilina-clavula ´nico). Los signos clı´nicos de corioamnionitis pueden estar ausentes en el momento de la evaluacio ´n inicial, sobre todo en amenaza de parto prematuro con membranas intactas.

´ticas para PAI Recomendaciones antibio ´n neonatal precoz por EGB de la infeccio Las recomendaciones se muestran en la figura 4. La PAI para EGB debe administrase de acuerdo con la siguiente pauta: — Penicilina i.v., 5 millones de UI (dosis inicial), seguida de 2,5 a 3 millones de UI i.v. cada 4 h hasta el final del parto. o — Ampicilina i.v., 2 g iniciales seguidos de 1 g cada 4 h hasta el final del parto.  La penicilina sigue siendo el agente de eleccio ´n por su menor espectro antimicrobiano, aunque la ampicilina es aceptable (AI).  En la peticio ´n de cultivo para cribado de EGB se debe informar si hay sospecha de alergia a la penicilina o a las cefalosporinas (AIII). En pacientes ale ´rgicas, si a juicio del clı´nico no hay riesgo de anafilaxis, la alternativa a la penicilina o a la ampicilina puede ser la cefazolina (BII), 2 g i.v. como dosis inicial, seguida de 1 g i.v. cada 8 h hasta el final del parto. Los puntos fundamentales son los siguientes:  En pacientes ale ´rgicas a la penicilina debe realizarse el estudio de sensibilidad del EGB a la eritromicina y a la clindamicina (incluyendo, si la cepa es resistente a la eritromicina y sensible a la clindamicina, una prueba de resistencia inducible) (AII). Si esta prueba no se ha realizado o

Prevencio ´n de la infeccio ´n perinatal por estreptococo del grupo B. Recomendaciones espan ˜olas revisadas 2012 ¿Paciente alérgica a penicilina (betalactámicos)?b No Penicilina i.v. 5 millones UI (dosis inicial). Seguida de 2,5 a 3 millonesc cada 4 h hasta el final del parto; o Ampicilina 2 g i.v. iniciales seguida de 1 g cada 4 h hasta el final del parto

Sí

Figura 4



 



a Otros antibióticos de amplio espectro que incluyan agentes activos frente a EGB y otros microorganismos distintos de EGB pueden ser añadidos para tratar corioamnionitis. b En caso de pacientes con poco riesgo (que no han presentado en aplicaciones anteriores de penicilinas o cefalosporinas historia de anafilaxia, angioedema, urticaria o dificultad respiratoria) podría usarse, a criterio del clínico, cefazolina i.v. 2 g iniciales seguida de 1 g cada 8 h hasta finalizar el parto.

EGB sensible a la clindamicinad

c

La elección de la dosis de penicilina puede realizarse en función de las formulaciones disponibles en farmacia.

No o desconocido Vancomicina i.v. 1 g cada 12 h hasta finalizar el parto

343

Sí

Clindamicina 900 mg i.v. cada 8 h hasta finalizar el parto

d Si los resultados de las pruebas de sensibilidad a clindamicina no se conocen en el momento del parto la vancomicina es el antibiótico preferido en pacientes alérgicas a betalactámicos.

Antibio ´ticos recomendados para la profilaxis intraparto del estreptococo grupo Ba.

no se conoce el resultado, el EGB debe ser considerado resistente a la clindamicina y el antibio ´tico a usar es la vancomicina (CIII). Si la paciente es ale ´rgica a la penicilina y el EGB es sensible a la clindamicina, este es el antibio ´tico que debe usarse (CIII). La eritromicina no es alternativa aceptable para usar en la PAI para prevencio ´n de infeccio ´n neonatal precoz por EGB. Si existen signos clı´nicos y/o biolo ´gicos de posible infeccio ´n materna y/o fetal, la administracio ´n de antibio ´ticos adquiere cara ´cter terape ´utico y debe cubrir un espectro de etiologı´as ma ´s amplio (p. ej., ampicilina-gentamicina u otros antibio ´ticos, de acuerdo con la polı´tica antibio ´tica del centro). Desde el punto de vista del manejo del RN, solo se considera profilaxis adecuada la realizada con penicilina, ampicilina o cefazolina con la pauta indicada.

´trico Otros puntos sobre el manejo obste Los datos disponibles no son suficientes para sugerir que el estado de portadora de EGB deba influir sobre los procedimientos obste ´tricos de monitorizacio ´n, maduracio ´n cervical o induccio ´n del parto. Estos procedimientos se reservara ´n para sus indicaciones y no se modificara ´n en las mujeres colonizadas por EGB (CIII). Los datos disponibles no son suficientes para hacer recomendaciones respecto al momento de aplicacio ´n de los procedimientos destinados a facilitar la progresio ´n del parto, tales como la amniotomı´a en las mujeres colonizadas por EGB. Dado que la PAI se considera o ´ptima si comienza al menos 4 h antes del final del parto, la aplicacio ´n de estos procedimientos debe adaptarse en lo posible a este tiempo (CIII).

Presencia de EGB en la orina de la gestante Si en el cribado de la bacteriuria asintoma ´tica de la gestante se detecta la presencia de EGB en orina en cualquier nu ´mero

de unidades formadoras de colonias (ufc)/ml, debe informarse, pero no se deben usar antibio ´ticos para intentar erradicar el estado de portadora vaginorrectal de EGB en la gestante. Sin embargo, cuando en el cribado de infeccio ´n urinaria durante el embarazo se detecte bacteriuria asintoma ´tica por EGB (recuentos iguales o superiores a 100.000 ufc/ml en una muestra) o en el transcurso del embarazo se detecta una infeccio ´n urinaria por EGB (igual o ma ´s de 10.000 ufc/ml con piuria y/o clı´nica compatible de infeccio ´n del tracto urinario), debe instaurarse tratamiento y realizar seguimiento con urocultivos mensuales. Todas las gestantes con presencia de EGB en orina durante el embarazo requieren la administracio ´n de PAI sin que sea necesario realizar cultivo vaginorrectal en la semana 35-37.

´n Recomendaciones: actitud con el recie nacido ´tico sin sospecha de Actitud con el RN asintoma corioamnionitis materna Los puntos fundamentales del manejo de estos RN se muestran en la figura 5. Las estrategias actuales de prevencio ´n de la infeccio ´n neonatal precoz por EGB no son capaces de prevenir todos los casos. Por ello, la deteccio ´n ra ´pida de la infeccio ´n es fundamental para minimizar la morbilidad y la mortalidad en los casos de infeccio ´n neonatal precoz por EGB que au ´n se producen. Punto fundamental. Solo se considera profilaxis completa la realizada con penicilina, ampicilina o cefazolina a las dosis indicadas. Esto significa un mı´nimo de 2 dosis de penicilina o ampicilina en todos los partos y un mı´nimo de 2 dosis de cefazolina si el parto se prolonga ma ´s de 8 h. Los dema ´s antibio ´ticos y dosificaciones se consideran PAI incompleta respecto al manejo del RN (AII).

344

J.C. Melchor Marcos No portadora de EGB

¿Indicación de profilaxis antibiótica intraparto (PAI)?

Cuidados clínicos normales

Cesárea en paciente EGB positiva con bolsa integra

Estado de portadora de EGB desconocido (embarazo de más de 37 semanas)

Sí

PAI adecuada ≥ 4 horas (penicilina, ampicilina o cefazolina)

Cuidados clínicos normales

No

Sí

Cuidados clínicos normales, a,b Observación 24-48 h

Observación 24-48 ha,b

No Gestación ≥ 37 semanas y Rotura de membranas < 18 h

Observación ≥ 48 ha

Gestación < 37 semanas o Rotura de membranas ≥ 18 h Evaluaciónc y observación ≥ 48 ha

a Si aparecen signos de sepsis debe realizarse una evaluación completa e iniciar terapia antibiótica, como se indica en «Actitud con el RN con signos de sepsis». b No requiere necesariamente el ingreso independiente del RN separado de la madre. El alta hospitalaria de RN puede hacerse siempre que se cumplan todos los criterios de alta y no tiene que estar condicionada por la posible infección por EGB. c

Hemocultivo (al nacer), hemograma, plaquetas (al nacer y a las 6-12 h de vida), PCR en las primeras 12 h de vida.

Figura 5 Prevencio ´n de infeccio ´n neonatal precoz por estreptococo grupo B en el recie ´n nacido asintoma ´tico sin sospecha de corioamnionitis materna.

´n de PAI no portadora de EGB Madre sin indicacio Manejar de acuerdo con los cuidados neonatales habituales (CIII).

 Que la gran mayorı´a de las manifestaciones clı´nicas de las infecciones neonatales precoces por EGB se inician durante las primeras 24 h de vida posnatal.

´n de PAI. Gestacio ´n de ma ´s de Madre sin indicacio ´n factor de riesgo y EGB 37 semanas sin ningu desconocido No se requieren pruebas diagno ´sticas adicionales (BIII). En el caso (no deseable y que debe ser excepcional) de que se desconozca si la madre es portadora de EGB (no realizacio ´n de cultivo, pe ´rdida de resultados, etc.), el RN se sometera ´ a observacio ´n que se prolongara ´ 48 h. La observacio ´n del RN no requiere necesariamente su ingreso separado de la madre. El alta hospitalaria del RN puede hacerse siempre que se cumplan todos los criterios de alta y no tiene que estar condicionada por la posible infeccio ´n por EGB.

´ recibir PAI pero no la recibio ´ o no fue Madre que debio ´n de ma ´s de 37 semanas y rotura de adecuada, gestacio membranas inferior a 18 h El RN sera ´ sometido a observacio ´n clı´nica durante 48 h. No son necesarias pruebas diagno ´sticas adicionales (BIII). Pero si aparece sospecha clı´nica de sepsis, se recogen cultivos, se inicia tratamiento antibio ´tico y se realiza chequeo de sepsis, recuento y fo ´rmula leucocitarios, plaquetas y proteı´na C reactiva en las primeras 12 y 24 h de vida. Se recomienda, en el caso de que el RN no haya recibido ningu ´n tipo de PAI, administrar al RN (independientemente del estado clı´nico o del resultado de las pruebas realizadas) una sola dosis de penicilina G intramuscular durante la primera hora de vida (50.000 UI si el peso al nacer es mayor de 2.000 g o 25.000 UI si el peso es menor).

Madre portadora de EGB, PAI correcta No se requieren pruebas diagno ´sticas adicionales (BIII). El RN se sometera ´ a observacio ´n. Esta observacio ´n no requiere necesariamente el ingreso del RN separado e la madre. El alta hospitalaria del RN puede hacerse siempre que se cumplan todos los criterios de alta y no tiene que estar condicionada por la posible infeccio ´n por EGB. Esta recomendacio ´n esta ´ basada en:  La efectividad demostrada de la PAI para prevenir la infeccio ´n neonatal por EGB y disminuir la transmisio ´n vertical.  Que la administracio ´n intraparto de antibio ´ticos no parece alterar el curso clı´nico ni retrasar la aparicio ´n de sı´ntomas en el RN infectado intrau ´tero.

´ recibir PAI pero no la recibio ´ o no fue Madre que debio ´n de menos de 37 semanas o adecuada, con gestacio ´s horas con rotura de membranas de 18 o ma El RN se sometera ´ a observacio ´n durante al menos 48 h (BIII) y se le practicara ´ hemocultivo, recuento y fo ´rmula leucocitarios, plaquetas y proteı´na C reactiva en las primeras 12 y 24 h de vida. Estos RN sera ´n manejados de acuerdo con sus caracterı´sticas de inmadurez y edad gestacional. Se recomienda, en el caso de que el RN no haya recibido ningu ´n tipo de PAI, administrar al RN (independientemente del estado clı´nico o del resultado de las pruebas realizadas)

Prevencio ´n de la infeccio ´n perinatal por estreptococo del grupo B. Recomendaciones espan ˜olas revisadas 2012 una sola dosis de penicilina G intramuscular durante la primera hora de vida (50.000 U si el peso al nacer es mayor de 2.000 g o 25.000 U si el peso es menor).

345

negativos, se establece el diagno ´stico de bacteriemia neonatal asintoma ´tica y se inicia o continu ´a tratamiento antibio ´tico, para disminuir el riesgo de desarrollo de sepsis y/o meningitis vertical.

´tico con sospecha de Actitud con el RN asintoma corioamnionitis materna

´n importante Observacio Si durante el parto se han presentado signos o sı´ntomas maternos o fetales que sugieran corioamnionitis, independientemente del tratamiento que se haya administrado intraparto (tratamiento que adema ´s de frente al EGB debe ser activo frente a otros posibles pato ´genos), de la edad gestacional y del estado del nin ˜o al nacer, se iniciara ´ evaluacio ´n diagno ´stica incluyendo hemocultivo, recuento y fo ´rmula leucocitaria, plaquetas al nacer y proteı´na C reactiva a las 12 y 24 h de vida. Inmediatamente despue ´s se instaurara ´ tratamiento antibio ´tico empı´rico activo frente a EGB y otros microorganismos capaces de causar infeccio ´n neonatal. El tratamiento se prolongara ´ hasta tener los resultados analı´ticos y los cultivos. Es necesario mantener consulta con el obstetra para evaluar la sospecha de corioamnionitis materna.

Actitud con el RN con signos de sepsis Cualquier RN con signos o sı´ntomas de sepsis (independientemente de si la madre es o no portadora de EGB), con PAI o sin ella, sera ´ sometido a evaluacio ´n diagno ´stica completa: hemocultivo, recuento y fo ´rmula leucocitaria, plaquetas, proteı´na C reactiva y estudio de lı´quido cefalorraquı´deo (despue ´s de estabilizar al RN) y radiografı´a de to ´rax si hay anormalidades respiratorias. Se iniciara ´ tratamiento inmediato con antibio ´ticos activos frente a EGB y otros microorganismos (p. ej., E. coli) capaces de causar infeccio ´n neonatal (AII).

Consideraciones sobre el manejo posterior del RN  En caso de RN en que la madre hubiese recibido alguna dosis de antibio ´ticos intraparto y posteriormente presenten clı´nica o marcadores de infeccio ´n positivos, se recomienda repetir el hemocultivo y, si se dispone de la te ´cnica, efectuar una prueba de amplificacio ´n de a ´cidos nucleicos (PCR) para deteccio ´n de otros microorganismos.  Si a las 48 h de vida el hemocultivo es negativo, la situacio ´n clı´nica es normal y los marcadores de infeccio ´n (hemograma, PCR) son negativos, se recomienda suspender la administracio ´n de antibio ´ticos (si se habı´an iniciado) y el caso se considera falsa sospecha de sepsis neonatal.  Si a las 48 h el hemocultivo es negativo, pero existe clı´nica de infeccio ´n y/o los marcadores de infeccio ´n fueron o son positivos, se realiza el diagno ´stico de sepsis clı´nica del RN y se continu ´n ´a o se inicia la administracio de antibio ´ticos.  Si a las 48 h el hemocultivo es positivo y los marcadores de infeccio ´n fueron o son positivos, se inicia o continu ´a la administracio ´n de antibio ´ticos y se realiza el diagno ´stico de sepsis del RN.  Si a las 48 h el hemocultivo es positivo pero no hubo ni hay clı´nica de sepsis y los marcadores de infeccio ´n fueron

Estas recomendaciones no avalan una pauta u ´nica de comportamiento. Otras pautas alternativas para la prevencio ´n de la infeccio ´n perinatal por EGB pueden ser tambie ´n adecuadas de acuerdo con las circunstancias particulares de cada centro asistencial y del juicio clı´nico de los me ´dicos implicados en la atencio ´n de cada caso.

´ndice 1. Comisio ´n redactora Ape Dr. Juan Ignacio Alo ´s Corte ´s. SEIMC. Servicio de Microbiologı´a. Hospital de Getafe. Madrid. Dra. Antonia Andreu Domingo. SEIMC. Servicio de Microbiologı´a. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. Dr. Lorenzo Arribas Mir. SEMFYC. Centro Salud La Chana. Granada. Dr. Luis Cabero Roura. SEGO. Servicio de Obstetricia y Ginecologı´a. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. Dra. Marina Cueto Lo ´pez. SEIMC. Servicio de Microbiologı´a. Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla. Dr. Jose ´ Lo ´pez Sastre. SEN. Servicio de Neonatologı´a. Hospital Central de Asturias. Oviedo. Dr. Juan Carlos Melchor Marcos. SEGO. Servicio de Obstetricia y Ginecologı´a. Hospital de Cruces. Vizcaya. Dr. Alberto Puertas Prieto. SEGO. Servicio de Obstetricia y Ginecologı´a. Hospital Virgen de las Nieves. Granada. Dr. Manuel de la Rosa Fraile. SEQ. Secretario de Redaccio ´n. Hospital Virgen de las Nieves. Granada. Dr. Salvador Salcedo Abizanda. SEN. Servicio de Neonatologı´a. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. Dr. Manuel Sa ´nchez Luna. SEN. Hospital Gregorio Maran ˜o ´n. Madrid. Dra. Marı´a Jose ´ Sa ´nchez Pe ´rez. Escuela Andaluza de Salud Pu ´blica. CIBER de Epidemiologia y Salud Pu ´blica. Granada. Dr. Rafael Torrejo ´n Cardoso. SEGO. Servicio de Obstetricia y Ginecologı´a. Hospital Virgen del Rocı´o. Sevilla.

Bibliografı´a recomendada American College of Obstetricians. Gynecologists Committee on Obstetric Practice. ACOG Committee Opinion No. 485: Prevention of early-onset group B streptococcal disease in newborns. Obstet Gynecol. 2011;117:1019—27. Andreu A, Sanfeliu I, Vin ˜as L, Barranco M, Bosch J, Dopico E, et al., Grupo de Microbio ´logos pare el Estudio de las Infecciones de Transmissio ´n Vertical, Societat Catalana de Malalties Infeccioses i Microbiologia Clı´nica. Decreasing incidence of perinatal group B streptococcal disease (Barcelona 1994-2002). Relation with hospital prevention policies. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003; 21:174—9. Buckler B, Bell J, Sams R, Cagle W, Bell SA, Allen C, et al. Unnecessary workup of asymptomatic neonates in the era of group B streptococcus prophylaxis. Infect Dis Obstet Gynecol. 2010;2010. pii: 369654. Epub 2010 Aug 22.

346 Edwards MS, Nizet V, Group B streptococcal infections. En: Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Nizet V, Maldonado YA, editors. Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2011. p. 419—69. Heath PT. An update on vaccination against group B streptococcus. Expert Rev Vaccines. 2011;10:685—94. Jordan HT, Farley MM, Craig A, Mohle-Boetani J, Harrison LH, Petit S, et al. Active Bacterial Core Surveillance (ABCs)/Emerging Infections Program Network. CDC. Revisiting the need for vaccine prevention of late-onset neonatal group B streptococcal disease: a multistate, population-based analysis. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:1057—64. Lo ´pez Sastre JB, Ferna ´ndez Colomer B, Coto Cotallo GD, Ramos Aparicio A, Grupo de Hospitales Castrillo. Trends in the epidemiology of neonatal sepsis of vertical transmission in the era of group B streptococcal prevention. Acta Paediatr. 2005;94:451—7. Lo ´pez Sastre J, Ferna ´ndez Colomer B, Coto Cotallo GD. Neonatal sepsis of vertical transmision. An epidemiological study from the «Grupo de Hospitales Castrillo». Early Hum Dev. 2009;85:S100. Rosa-Fraile M, Rodriguez-Granger J, Cueto-Lopez M, Sampedro A, Gaye EB, Haro JM, et al. Use of Granada medium to detect group B

J.C. Melchor Marcos streptococcal colonization in pregnant women. J Clin Microbiol. 1999;37:2674—7. Sociedad Espan ˜ola de Obstetricia y Ginecologı´a (SEGO), Sociedad Espan ˜ola de Neonatologı´a (SEN), Sociedad Espan ˜ola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologı´a Clı´nica (SEIMC), Sociedad Espan ˜ola de Quimioterapia (SEQ), Sociedad Espan ˜ola de Medicina Familiar y Comunitaria (SEMFYC). Prevencio ´n de la infeccio ´n perinatal por estreptococo del grupo B. Recomendaciones espan ˜olas revisadas. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003;2: 417—23. Verani JR, Schrag SJ. Group B streptococcal disease in infants: progress in prevention and continued challenges. Clin Perinatol. 2010;37:375—92. Verani JR, McGee L, Schrag SJ. Division of Bacterial Diseases, National Center for Immunization and Respiratory Diseases. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of perinatal group B streptococcal disease–—revised guidelines from CDC, 2010. MMWR Recomm Rep. 2010;59(RR-10):1—36. Weston EJ, Pondo T, Lewis MM, Martell-Cleary P, Morin C, Jewell B, et al. The burden of invasive early-onset neonatal sepsis in the United States, 2005-2008. Pediatr Infect Dis J. 2011;30:937—41.



3URWRFRORV$VLVWHQFLDOHVHQ2EVWHWULFLD 

ŵĞŶĂnjĂĚĞƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ ;ĐƚƵĂůŝnjĂĚŽũƵŶŝŽϮϬϭϮͿ  EŽƚĂ͗ ƌĞĞŵƉůĂnjĂĂůĚŽĐƵŵĞŶƚŽ ƉƌĞǀŝŽ ƐŽďƌĞ ŵĞŶĂnjĂĚĞƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ ;ϮϬϬϰͿ͘

   /EdZKh/ME  >Ă ƉƌĞŵĂƚƵƌŝĚĂĚ ĞƐ ƵŶĂ ĚĞ ůĂƐ ƉƌŝŶĐŝƉĂůĞƐ ĐĂƵƐĂƐ ĚĞ ŵŽƌďŝŵŽƌƚĂůŝĚĂĚ ŶĞŽŶĂƚĂů LJ ĞƐ ƌĞƐƉŽŶƐĂďůĞ ĚĞ ƵŶ ĂůƚŽ ƉŽƌĐĞŶƚĂũĞ ĚĞ ƐĞĐƵĞůĂƐ ŝŶĨĂŶƚŝůĞƐ͕ ƐŽďƌĞ ƚŽĚŽ ĞŶ ĞĚĂĚĞƐ ĚĞ ŐĞƐƚĂĐŝſŶŵƵLJƉƌĞĐŽĐĞƐ;ϭͿ͘ŶƐƉĂŹĂ͕ůĂƚĂƐĂĚĞƉƌĞŵĂƚƵƌŝĚĂĚĞƐĚĞůϵ͕ϱйĚĞůƚŽƚĂůĚĞ ŶĂĐŝŵŝĞŶƚŽƐ;ϮͿ͘  ů ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ ƐĞ ĚĞĨŝŶĞ ĐŽŵŽ ĂƋƵĞů ƋƵĞ ŽĐƵƌƌĞ ĂŶƚĞƐ ĚĞ ůĂ ƐĞŵĂŶĂ ϯϳ ĚĞ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘ ^Ƶ ĞƚŝŽůŽŐşĂ ĞƐ ĐŽŵƉůĞũĂ LJ ŵƵůƚŝĨĂĐƚŽƌŝĂů͕ ĞŶ ůĂ ƋƵĞ ƉƵĞĚĞŶ ŝŶƚĞƌǀĞŶŝƌ ĚĞ ĨŽƌŵĂ ƐŝŵƵůƚĄŶĞĂ ĨĂĐƚŽƌĞƐ ŝŶĨůĂŵĂƚŽƌŝŽƐ͕ ŝƐƋƵĠŵŝĐŽƐ͕ ŝŶŵƵŶŽůſŐŝĐŽƐ͕ ŵĞĐĄŶŝĐŽƐ LJ ŚŽƌŵŽŶĂůĞƐ;ϯͿ͘  >Ă ĂŵĞŶĂnjĂ ĚĞ ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ ;WWͿ ĞƐ Ğů ƉƌŽĐĞƐŽ ĐůşŶŝĐŽ ƐŝŶƚŽŵĄƚŝĐŽ ƋƵĞ ƐŝŶ ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽ͕ Ž ĐƵĂŶĚŽ ĠƐƚĞ ĨƌĂĐĂƐĂ͕ ƉƵĞĚĞ ĐŽŶĚƵĐŝƌ Ă ƵŶ ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ͘ >Ă ŚŽƐƉŝƚĂůŝnjĂĐŝſŶ ƉŽƌ WW ƐƵƉŽŶĞ ŐƌĂŶ ƉĂƌƚĞ ĚĞ ůŽƐ ĐŽƐƚĞƐ ĂƐŽĐŝĂĚŽƐ Ăů ĐƵŝĚĂĚŽ ƉƌĞŶĂƚĂů;ϰͿ LJ ĞƐ ƵŶŽ ĚĞ ůŽƐ ƉƌŝŶĐŝƉĂůĞƐ ŵŽƚŝǀŽƐ ĚĞ ŝŶŐƌĞƐŽ ĚĞ ƵŶĂ ŐĞƐƚĂŶƚĞ ĂŶƚĞƐ ĚĞů ƉĂƌƚŽ͘WŽƌƚĂŶƚŽ͕ůĂWWƐĞƌşĂĞůƷůƚŝŵŽĞƐĐĂůſŶĞŶůĂƉƌĞǀĞŶĐŝſŶĚĞůĂƉƌĞŵĂƚƵƌŝĚĂĚ͘   >1E/>DEWZdKWZdZD/EK  >ĂƐŝŶƚŽŵĂƚŽůŽŐşĂĚĞůĂWWƐƵĞůĞƐĞƌŝŵƉƌĞĐŝƐĂ͕ƉƵĚŝĞŶĚŽůĂŐĞƐƚĂŶƚĞƌĞĨĞƌŝƌŵŽůĞƐƚŝĂƐ ĂďĚŽŵŝŶĂůĞƐ ĚĞ ƚŝƉŽ ŵĞŶƐƚƌƵĂů͕ ĚŽůŽƌ ůƵŵďĂƌ ĐŽŶƚŝŶƵŽ͕ ĐŽŶƚƌĂĐĐŝŽŶĞƐ ƵƚĞƌŝŶĂƐ Ž ŚĞŵŽƌƌĂŐŝĂĞƐĐĂƐĂ͘  EŽ ĞdžŝƐƚĞ ŶŝŶŐƷŶ ƉĂƚƌſŶ ĚĞ ĚŝŶĄŵŝĐĂ ƵƚĞƌŝŶĂ ĞƐƉĞĐşĨŝĐŽ ĚĞ ůĂ WW͕ ƉĞƌŽ ůĂƐ ĐŽŶƚƌĂĐĐŝŽŶĞƐŚĂŶĚĞƐĞƌƉĞƌƐŝƐƚĞŶƚĞƐĞŶĞůƚŝĞŵƉŽLJƌĞŐƵůĂƌĞƐ͕ƉĂƌĂĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂƌůĂƐĚĞ ůĂƐĐŽŶƚƌĂĐĐŝŽŶĞƐƋƵĞĚĞĨŽƌŵĂŚĂďŝƚƵĂůĂƉĂƌĞĐĞŶĞŶĞůƚƌĂŶƐĐƵƌƐŽĚĞůĂŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘   /'EM^d/K>sZZKdZ:KWZDdhZKWZdK  >Ă WW ĞƐ ƵŶĂ ĚĞ ůĂƐ ƉƌŝŶĐŝƉĂůĞƐ ĐĂƵƐĂƐ ĚĞ ŚŽƐƉŝƚĂůŝnjĂĐŝſŶ ƉƌĞŶĂƚĂů͕ ĂƵŶƋƵĞ ƐſůŽ ƵŶ ƉŽƌĐĞŶƚĂũĞƉĞƋƵĞŹŽĚĞůĂƐŵƵũĞƌĞƐĐŽŶƵŶĂWWƚŝĞŶĞŶƵŶƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ͘WŽƌĞůůŽ ĞƐ ŶĞĐĞƐĂƌŝŽ ĚŝƐƚŝŶŐƵŝƌ ĞŶƚƌĞ ĂƋƵĞůůĂƐ ŐĞƐƚĂŶƚĞƐ ƋƵĞ ƉƌĞƐĞŶƚĂŶ ĚŝŶĄŵŝĐĂ ƵƚĞƌŝŶĂ ĂƐŽĐŝĂĚĂĂŵŽĚŝĨŝĐĂĐŝŽŶĞƐĐĞƌǀŝĐĂůĞƐLJƋƵĞƚŝĞŶĞŶ͕ƉŽƌƚĂŶƚŽ͕ƵŶĂůƚŽƌŝĞƐŐŽĚĞƚĞƌŵŝŶĂƌ ĞŶƵŶƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ͕ĚĞůĂƐƋƵĞƉƌĞƐĞŶƚĂŶƵŶĨĂůƐŽƚƌĂďĂũŽƉƌĞŵĂƚƵƌŽĚĞƉĂƌƚŽ;ϱͿ͘ 347

  dƌĂĚŝĐŝŽŶĂůŵĞŶƚĞ Ğů ĚŝĂŐŶſƐƚŝĐŽ ĚĞ ůĂ WW ƐĞ ďĂƐĂ ĞŶ ůĂ ƉƌĞƐĞŶĐŝĂ ĚĞ ĐŽŶƚƌĂĐĐŝŽŶĞƐ ƵƚĞƌŝŶĂƐLJŵŽĚŝĨŝĐĂĐŝŽŶĞƐĐĞƌǀŝĐĂůĞƐ͘ĞĨŝŶŝŵŽƐĐŽŶƚƌĂĐĐŝŽŶĞƐƵƚĞƌŝŶĂƐĐŽŵŽĂƋƵĞůůĂƐ ƋƵĞƐŽŶƉĞƌƐŝƐƚĞŶƚĞƐ;ĂůŵĞŶŽƐϰĞŶϮϬͲϯϬŵŝŶƵƚŽƐƵϴĞŶƵŶĂŚŽƌĂͿLJƐĞĐŽŶƐŝĚĞƌĂŶ ŵŽĚŝĨŝĐĂĐŝŽŶĞƐ ĐĞƌǀŝĐĂůĞƐ͕ ůĂ ƉƌĞƐĞŶĐŝĂ ĚĞ ƵŶ ďŽƌƌĂŵŝĞŶƚŽ шϴϬй Ž ƵŶĂ ĚŝůĂƚĂĐŝſŶ ĐĞƌǀŝĐĂůшϮĐŵ͘  ů ƉƌŽďůĞŵĂ ĚĞů ĞdžĂŵĞŶ ĚŝŐŝƚĂů ƉĂƌĂ ǀĂůŽƌĂƌ ůŽƐ ĐĂŵďŝŽƐ ĐĞƌǀŝĐĂůĞƐ ĞƐ ƋƵĞ ƚŝĞŶĞ ƵŶĂ ŐƌĂŶ ǀĂƌŝĂďŝůŝĚĂĚ ŝŶƚĞƌŽďƐĞƌǀĂĚŽƌ LJ ƵŶ ďĂũŽ ƉŽĚĞƌ ƉƌĞĚŝĐƚŝǀŽ͕ ůŽ ƋƵĞ ĐŽŶůůĞǀĂ ƵŶ ƐŽďƌĞĚŝĂŐŶſƐƚŝĐŽ ĚĞ ůĂƐWW LJ Ğů ŝŶŝĐŝŽĚĞ ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽƐ ĞŶ ŐĞƐƚĂŶƚĞƐƋƵĞ ĞŶ ƌĞĂůŝĚĂĚ ƚŝĞŶĞŶƉŽĐĂƐƉƌŽďĂďŝůŝĚĂĚĞƐĚĞƚĞŶĞƌƵŶƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ͕ĐŽŶĞůĐŽŶƐŝŐƵŝĞŶƚĞƌŝĞƐŐŽ ƉŽƌ ůĂ ŵĞĚŝĐĂĐŝſŶ ĞŵƉůĞĂĚĂ͕ ƉŽƌ Ğů ŝŶĐƌĞŵĞŶƚŽ ĚĞ ŚŽƐƉŝƚĂůŝnjĂĐŝŽŶĞƐ ŝŶŶĞĐĞƐĂƌŝĂƐ Ğ ŝŶĐůƵƐŽƉŽƌůĂƌĞƐƚƌŝĐĐŝſŶĚĞůĂĂĐƚŝǀŝĚĂĚĨşƐŝĐĂƋƵĞĐŽŶůůĞǀĂŶĞƐƚĂƐĂĐƚƵĂĐŝŽŶĞƐ͘  ŽŵŽĐŽŵƉůĞŵĞŶƚŽĂůĂǀĂůŽƌĂĐŝſŶĚĞůĐĠƌǀŝdžŵĞĚŝĂŶƚĞƚĂĐƚŽǀĂŐŝŶĂůLJƉĂƌĂĂƵŵĞŶƚĂƌ ƐƵƐĞŶƐŝďŝůŝĚĂĚĚŝĂŐŶſƐƚŝĐĂ͕ĚŝƐƉŽŶĞŵŽƐĚĞŵĂƌĐĂĚŽƌĞƐĚĞůƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽĐŽŵŽƐŽŶ ůĂůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůŵĞĚŝĚĂƉŽƌĞĐŽŐƌĂĨşĂƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂůLJĞůƚĞƐƚĚĞůĂĨŝďƌŽŶĞĐƚŝŶĂ;Ĩ&EͿ͘ ƵŶƋƵĞĞƐĐŽŶŽĐŝĚŽĞůĂůƚŽǀĂůŽƌƉƌĞĚŝĐƚŝǀŽŶĞŐĂƚŝǀŽĚĞůĂĐŽŵďŝŶĂĐŝſŶĚĞůƚĞƐƚĚĞĨ&E ŶĞŐĂƚŝǀŽLJƵŶĂůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůхϮϱŵŵ͕ĞŶůĂĂĐƚƵĂůŝĚĂĚŶŽĞƐƚĄĐůĂƌĂůĂƌĞŶƚĂďŝůŝĚĂĚ ;ĐŽƐƚĞͬĞĨĞĐƚŝǀŝĚĂĚͿĚĞůƵƐŽĚĞƵŶĂƐŽůĂ͕ŽĚĞůĂƐĚŽƐĞŶĐŽŵďŝŶĂĐŝſŶ;ϲͿ͘  dƌĂƐ ƵŶĂ ĂŵƉůŝĂ ƌĞǀŝƐŝſŶ ĚĞ ůĂ ůŝƚĞƌĂƚƵƌĂ ĞĨĞĐƚƵĂĚĂ ƉŽƌ E/,Z ,ĞĂůƚŚ dĞĐŚŶŽůŽŐLJ ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ƐŽďƌĞ ůĂ ƉƌĞĐŝƐŝſŶ LJ ĞĨŝĐĂĐŝĂ ĚĞ ĚŝĨĞƌĞŶƚĞƐ ŵĞĚŝĚĂƐ ĚŝĂŐŶſƐƚŝĐĂƐ LJ ƚĞƌĂƉĠƵƚŝĐĂƐ ĞŵƉůĞĂĚĂƐ ĞŶ ůĂ ƉƌĞĚŝĐĐŝſŶ LJ ƉƌĞǀĞŶĐŝſŶ ĚĞů ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ ĞƐƉŽŶƚĄŶĞŽ͕ĐŽŶƐŝĚĞƌĂŶƋƵĞƚŽĚĂƐůĂƐ͞ĄƌĞĂƐĚĞƉĂƌƚŽƐ͟ĚĞďĞŶĚŝƐƉŽŶĞƌĚĞĞĐſŐƌĂĨŽƐ ĚĞ ĐĂůŝĚĂĚ ƉĂƌĂ ƌĞĂůŝnjĂƌ ůĂ ŵĞĚŝĐŝſŶ ĚĞů ĐĞƌǀŝdž͕ ĚĂĚŽ ƋƵĞ ĞƐ ƵŶĂ ŵĞĚŝĚĂ ŵĄƐ ĞĐŽŶſŵŝĐĂƋƵĞůĂĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂĐŝſŶŝŶĚŝƐĐƌŝŵŝŶĂĚĂĚĞƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐ;ϳͿ͘   hd/>/>>KE'/dhZs/>WKZK'Z&1dZE^s'/E>  >ĂůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůŵĞĚŝĚĂƉŽƌĞĐŽŐƌĂĨşĂƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂůĞƐƵŶŵĂƌĐĂĚŽƌĚŝĂŐŶſƐƚŝĐŽĚĞ ůĂǀĞƌĚĂĚĞƌĂWWƋƵĞŚĂƚĞŶŝĚŽƵŶĂĂŵƉůŝĂĚŝĨƵƐŝſŶĞŶůŽƐƷůƚŝŵŽƐĂŹŽƐ͘^ĞŚĂƉŽĚŝĚŽ ŽďƐĞƌǀĂƌ ůĂ ƌĞůĂĐŝſŶ ĞŶƚƌĞ ůĂ ůŽŶŐŝƚƵĚ ĐĞƌǀŝĐĂů LJ Ğů ƌŝĞƐŐŽ ĚĞ ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ;ϴͿ͕ ĂƐş ĐŽŵŽĞŶƚƌĞĠƐƚĞLJůĂĞĚĂĚŐĞƐƚĂĐŝŽŶĂůĂůĂƋƵĞƐĞŽďƐĞƌǀĂĞƐƚĞĂĐŽƌƚĂŵŝĞŶƚŽĐĞƌǀŝĐĂů;ϵͿ͘  ŶůĂĂĐƚƵĂůŝĚĂĚƐĞĐŽŶƐŝĚĞƌĂƋƵĞůĂŵĞĚŝĐŝſŶƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂůĚĞůĐĞƌǀŝdžĞŶƵŶĂŐĞƐƚĂŶƚĞ ĐŽŶ ƐŽƐƉĞĐŚĂ ĐůşŶŝĐĂĚĞWW ĞƐ ƵŶĂ ƉƌƵĞďĂƋƵĞĚĞďĞĨŽƌŵĂƌƉĂƌƚĞ ĚĞ ůĂ ĞdžƉůŽƌĂĐŝſŶ ďĄƐŝĐĂĚĞůĂŵŝƐŵĂ͘dŝĞŶĞƵŶĂĐĂƉĂĐŝĚĂĚƉƌŽŶſƐƚŝĐĂƋƵĞƉĞƌŵŝƚĞĚĞĨŝŶŝƌƋƵĠŵƵũĞƌĞƐ ƐŽŶĚĞĂůƚŽƌŝĞƐŐŽLJĂĚĞŵĄƐǀĂĂƐĞƌĚĞĂLJƵĚĂƉĂƌĂĞǀŝƚĂƌŝŶƚĞƌǀĞŶĐŝŽŶĞƐŝŶŶĞĐĞƐĂƌŝĂƐ ;E͗//ďͲͿ͘ƐƵŶĂƉƌƵĞďĂƋƵĞƉƌŽƉŽƌĐŝŽŶĂĚĂƚŽƐŽďũĞƚŝǀŽƐƐŽďƌĞůĂůŽŶŐŝƚƵĚĚĞůĐĠƌǀŝdž LJŶŽƐƉĞƌŵŝƚĞ͕ĂĚĞŵĄƐ͕ƐĞŐƵŝƌůĂĞǀŽůƵĐŝſŶĚĞůĐƵĞůůŽĂůŽůĂƌŐŽĚĞůƚŝĞŵƉŽ͘hŶĐĠƌǀŝdž ĐŽŶ ƵŶĂ ůŽŶŐŝƚƵĚ хϯϬ ŵŵ ĞƐ ƵŶ ͞ĐĠƌǀŝdž ůĂƌŐŽ͟ ƋƵĞ ĚĞƐĐĂƌƚĂ ůĂ ƉŽƐŝďŝůŝĚĂĚ ĚĞ ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ ;ĂůƚŽ ǀĂůŽƌ ƉƌĞĚŝĐƚŝǀŽ ŶĞŐĂƚŝǀŽ͕ ƐĂůǀŽ ƋƵĞ ůĂƐ ĐŽŶƚƌĂĐĐŝŽŶĞƐ ƵƚĞƌŝŶĂƐ ƐĞ ĚĞďĂŶ Ă ŽƚƌĂƐ ĐĂƵƐĂƐ ĐŽŵŽ ƵŶ ƉŽƐŝďůĞ ĚĞƐƉƌĞŶĚŝŵŝĞŶƚŽ ƉƌĞŵĂƚƵƌŽ ĚĞ ƉůĂĐĞŶƚĂ ŶŽƌŵĂůŵĞŶƚĞŝŶƐĞƌƚĂͿ͕ŵŝĞŶƚƌĂƐƋƵĞĞůƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽĞƐŵĄƐƉƌŽďĂďůĞƋƵĞŽĐƵƌƌĂ ĐƵĂŶĚŽůĂůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůĞƐŝŶĨĞƌŝŽƌĂϭϱſϮϬŵŵ;ϭϬ͕ϭϭ͕ϭϮ͕ϭϯ͕ϭϰͿ͘ 348

  ,ĂďŝƚƵĂůŵĞŶƚĞ͕ůĂůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůƐĞĐŽŵƉŽƌƚĂĐŽŵŽƵŶŵĂƌĐĂĚŽƌŝŶĚĞƉĞŶĚŝĞŶƚĞĚĞů ƌŝĞƐŐŽĚĞƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽLJĞŶůĂĂĐƚƵĂůŝĚĂĚƐĞĐŽŶƐŝĚĞƌĂƋƵĞůĂůŽŶŐŝƚƵĚĨƵŶĐŝŽŶĂůĚĞů ĐĠƌǀŝdžĞƐůĂƉƌƵĞďĂŝŶĚŝǀŝĚƵĂůƋƵĞŵĞũŽƌƉƌĞĚŝĐĞĞůƌŝĞƐŐŽĚĞƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽLJƋƵĞ ƚŽĚŽƐůŽƐĚĞŵĄƐƚĞƐƚĂŹĂĚĞŶƉŽĐŽĂůǀĂůŽƌƉƌĞĚŝĐƚŝǀŽĚĞĞƐƚĂƉƌƵĞďĂ;ϭϱͿ͘^ŝŶĞŵďĂƌŐŽ͕ ĞŶůĂƌĞǀŝƐŝſŶďŝďůŝŽŐƌĄĨŝĐĂƐĞƉƵĞĚĞŽďƐĞƌǀĂƌƋƵĞŶŽĞdžŝƐƚĞƵŶƉƵŶƚŽĚĞĐŽƌƚĞƷŶŝĐŽLJ ƵŶŝǀĞƌƐĂů͕ĞdžŝƐƚŝĞŶĚŽƌĞĨĞƌĞŶĐŝĂƐĂǀĂůŽƌĞƐфϭϱŵŵ͕фϮϬŵŵ͕фϮϱŵŵLJфϯϬŵŵ͕ƐĞŐƷŶ ůĂƐĞŶƐŝďŝůŝĚĂĚLJĞƐƉĞĐŝĨŝĐŝĚĂĚƋƵĞƐĞĚĞƐĞĞĂůĐĂŶnjĂƌ͘  ŶϮϬϭϬ͕^ŽƚŝƌŝĂĚŝƐ;ϭϰͿƉƵďůŝĐſƵŶŵĞƚĂĂŶĄůŝƐŝƐƐŽďƌĞĞůǀĂůŽƌĚĞůĂŵĞĚŝĐŝſŶĚĞůĐĠƌǀŝdž ĞŶ ƉĂĐŝĞŶƚĞƐ ĐŽŶ WW͘ /ŶĐůƵLJĞ ĞƐƚƵĚŝŽƐ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀŽƐ ĚĞ ĐŽŚŽƌƚĞ LJ ĞƐƚƵĚŝŽƐ ĚĞ ĐĂƐŽƐͲ ĐŽŶƚƌŽůĞƐ ĞŶ ŐĞƐƚĂĐŝŽŶĞƐ ƷŶŝĐĂƐ LJ ŵĞŵďƌĂŶĂƐ ŝŶƚĂĐƚĂƐ ;ĂƵŶƋƵĞ ŝŶĐůƵLJĞ ƐĞƌŝĞƐ ĐŽŶ фϮϬй ĚĞ ƌŽƚƵƌĂ ƉƌĞŵĂƚƵƌĂ ĚĞ ŵĞŵďƌĂŶĂƐ LJ ĞŵďĂƌĂnjŽƐ ŵƷůƚŝƉůĞƐͿ͘ dĂŵďŝĠŶ ƐĞ ŝŶĐůƵLJĞƌŽŶĞƐƚƵĚŝŽƐƋƵĞĞŵƉůĞĂƌŽŶƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐLJĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐƉƌŽĨŝůĄĐƚŝĐŽƐ͘ŶůĂƚĂďůĂϭ ƐĞĚĞƚĂůůĂŶůŽƐǀĂůŽƌĞƐƉƌŽŶſƐƚŝĐŽƐƉĂƌĂůŽƐĚŝĨĞƌĞŶƚĞƐƉƵŶƚŽƐĚĞĐŽƌƚĞ͘  dĂďůĂϭ͘sĂůŽƌƉƌŽŶſƐƚŝĐŽĚĞĚŝĨĞƌĞŶƚĞƐƉƵŶƚŽƐĚĞĐŽƌƚĞĚĞůĂůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂů;ϭϰͿ͘ 

Zs/y фϭϱŵŵ

фϮϬŵŵ

фϮϱŵŵ

фϯϬŵŵ

^  >Zн >ZͲ ^  >Zн >ZͲ ^  >Zн >ZͲ ^  >Zн >ZͲ

WĂƌƚŽ фϰϴŚ͘ ϳϭ͕ϭ;ϱϵ͕ϱͲϴϬ͕ϵͿ ϴϲ͕ϲ;ϴϰ͕ϲͲϴϴ͕ϱͿ

ϴϲ͕ϴ;ϳϭ͕ϵͲϵϱ͕ϲͿ ϳϮ͕Ϯ;ϲϵ͕ϭͲϳϱ͕ϮͿ

ϴϴ͕Ϭ;ϲϴ͕ϴͲϵϳ͕ϱͿ ϱϴ͕ϵ;ϱϰ͕ϭͲϲϯ͕ϲͿ

ϴϴ͕Ϯ;ϲϱ͕ϳͲϵϲ͕ϳͿ ϰϬ͕Ϭ;ϯϱ͕ϭͲϰϱ͕ϬͿ

WĂƌƚŽ фϳĚşĂƐ ϱϵ͕ϵ ;ϱϮ͕ϳͲϲϲ͕ϴͿ ϵϬ͕ϱ;ϴϵ͕ϬͲϵϭ͕ϵͿ ϱ͕ϳϭ;ϯ͕ϳϳͲϴ͕ϲϱͿ Ϭ͕ϱϭ;Ϭ͕ϯϯͲϬ͕ϴϴͿ ϳϱ͕ϰ;ϲϲ͕ϲͲϴϮ͕ϵͿ ϳϵ͕ϲ;ϳϳ͕ϭͲϴϭ͕ϵͿ ϯ͕ϳϰ;Ϯ͕ϳϳͲϱ͕ϬϱͿ Ϭ͕ϯϯ;Ϭ͕ϭϱͲϬ͕ϳϯͿ ϳϴ͕ϯ;ϲϳ͕ϵͲϴϲ͕ϲͿ ϳϬ͕ϴ;ϲϳ͕ϰͲϳϰ͕ϬͿ Ϯ͕ϳϳ;Ϯ͕ϭϱͲϯ͕ϱϵͿ Ϭ͕ϯϯ;Ϭ͕ϮϮͲϬ͕ϱϬͿ ϵϯ͕ϴ;ϳϵ͕ϵͲϵϴ͕ϯͿ ϰϭ͕ϵ;ϯϲ͕ϵͲϰϳ͕ϬͿ

WĂƌƚŽ фϯϮƐĞŵ͘ ϲϯ͘Ϭ;ϰϰ͕ϮͲϳϴ͕ϱͿ ϵϭ͘ϳ;ϴϲ͕ϰͲϵϱ͕ϭͿ

WĂƌƚŽ фϯϰƐĞŵ͘ ϰϲ͕Ϯ;ϯϰ͕ϴͲϱϳ͕ϴͿ ϵϯ͕ϳ;ϵϬ͕ϳͲϵϲ͕ϬͿ ϰ͕ϯϭ;Ϯ͕ϳϯͲϲ͕ϴϮͿ Ϭ͕ϲϯ;Ϭ͕ϯϴͲϭ͕ϬϰͿ ϰϵ͕ϰ;ϯϳ͕ϵͲϲϬ͕ϵͿ ϵϯ͕ϭ;ϴϵ͕ϳͲϵϱ͕ϳͿ ϲ͕Ϭϰ;Ϭ͕ϴϱͲϰϯ͕ϭͿ Ϭ͕ϲϯ;Ϭ͕ϯϭͲϭ͕ϮϴͿ ϲϰ͕ϯ;ϱϯ͕ϭͲϳϰ͕ϰͿ ϲϴ͕ϰ;ϲϰ͕ϲͲϳϭ͕ϵͿ Ϯ͕ϮϮ;ϭ͕ϰϯͲϯ͕ϰϰͿ Ϭ͕ϱϰ;Ϭ͕ϰϭͲϬ͕ϳϮͿ



>ŽƐŶƷŵĞƌŽƐĞŶƚƌĞƉĂƌĠŶƚĞƐŝƐĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚĞŶĂůŽƐŝŶƚĞƌǀĂůŽƐĚĞĐŽŶĨŝĂŶnjĂĚĞůϵϱй͘ ^͗ƐĞŶƐŝďŝůŝĚĂĚ͕͗ĞƐƉĞĐŝĨŝĐŝĚĂĚ͕>Zн͗ĐŽĐŝĞŶƚĞĚĞƉƌŽďĂďŝůŝĚĂĚƉŽƐŝƚŝǀŽ;ůŝŬĞůŝŚŽŽĚƌĂƚŝŽͿ͕ >ZͲ͗ĐŽĐŝĞŶƚĞĚĞƉƌŽďĂďŝůŝĚĂĚŶĞŐĂƚŝǀŽ;ůŝŬĞůŝŚŽŽĚƌĂƚŝŽͿ͘

 >ŽƐ ĚĂƚŽƐ ĚĞ ĞƐƚĞ ŵĞƚĂĂŶĄůŝƐŝƐ;ϭϰͿ ƐƵŐŝĞƌĞŶ ƋƵĞ ůĂ ůŽŶŐŝƚƵĚ ĐĞƌǀŝĐĂů ŵĞĚŝĚĂ ƉŽƌ ĞĐŽŐƌĂĨşĂ ƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂů ĞŶ ŵƵũĞƌĞƐ ƐŝŶƚŽŵĄƚŝĐĂƐ ƉƵĞĚĞ ƐĞƌ ĞŵƉůĞĂĚĂ ƉĂƌĂ ĚŝƐĐƌŝŵŝŶĂƌ ĞŶƚƌĞĂƋƵĞůůĂƐŐĞƐƚĂŶƚĞƐĐŽŶĂůƚŽLJĐŽŶďĂũŽƌŝĞƐŐŽĚĞƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ͕ůŽƋƵĞƉƵĞĚĞ ĂLJƵĚĂƌ Ă ƌĂĐŝŽŶĂůŝnjĂƌ Ğů ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽ͘ ^ŽďƌĞ ůĂ ďĂƐĞ ĚĞ ƐƵƐ ĚĂƚŽƐ LJ ĞƐƚŝŵĂŶĚŽ ƵŶĂ ƉƌĞǀĂůĞŶĐŝĂĚĞůϭϭ͕ϭйĚĞƉĂƌƚŽƐĞŶůĂƉƌŝŵĞƌĂƐĞŵĂŶĂƚƌĂƐĞůĚŝĂŐŶſƐƚŝĐŽ͕^ŽƚŝƌŝĂĚŝƐ;ϭϰͿ ĐĂůĐƵůĂƋƵĞĞůǀĂůŽƌƉƌĞĚŝĐƚŝǀŽŶĞŐĂƚŝǀŽĚĞƵŶĐĠƌǀŝdžĚĞϭϱŵŵ͕ϮϬŵŵLJϮϱŵŵĞƐĚĞů ϵϰ͕ϴй͕ϵϲ͕ϯйLJϵϱ͕ϴйƌĞƐƉĞĐƚŝǀĂŵĞŶƚĞ;E͗//ďͲͿ͘  ƵŶƋƵĞůŽƐĚŝƐƚŝŶƚŽƐƉƵŶƚŽƐĚĞĐŽƌƚĞƚŝĞŶĞŶǀĂůŽƌĞƐƉƌĞĚŝĐƚŝǀŽƐƐŝŵŝůĂƌĞƐ͕ĚĞďŝĚŽĂůĂ ŵĂLJŽƌƚĂƐĂĚĞĨĂůƐŽƐƉŽƐŝƚŝǀŽƐĚĞůŽƐϮϱŵŵĂƉĂƌƚŝƌĚĞůĂϯϮƐĞŵĂŶĂƐ;ϭϲͿLJƐŝŐƵŝĞŶĚŽ 349

 ůĂƐĐƵƌǀĂƐĚĞŶŽƌŵĂůŝĚĂĚĚĞůĐĠƌǀŝdž;ϭϳͿ͕ƐĞƉƵĞĚĞŶƵƚŝůŝnjĂƌĚŽƐƉƵŶƚŽƐĚĞĐŽƌƚĞƐĞŐƷŶůĂ ĞĚĂĚŐĞƐƚĂĐŝŽŶĂů͗ϮϱŵŵŚĂƐƚĂůĂƐϯϮƐĞŵĂŶĂƐLJϭϱŵŵĂƉĂƌƚŝƌĚĞůĂƐϯϮƐĞŵĂŶĂƐĚĞ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ ;ĨŝŐƵƌĂ ϭͿ͘ Ŷ ĐƵĂůƋƵŝĞƌ ĐĂƐŽ͕ ĐĂĚĂ ĐĞŶƚƌŽ ĚĞďĞ ĚĞ ƚŽŵĂƌ ĐŽŵŽ ƌĞĨĞƌĞŶĐŝĂ ĂƋƵĠůǀĂůŽƌŽǀĂůŽƌĞƐĐŽŶƵŶĂƐĞŶƐŝďŝůŝĚĂĚLJĞƐƉĞĐŝĨŝĐŝĚĂĚſƉƚŝŵĂƐƉĂƌĂƐƵƐĐŽŶĚŝĐŝŽŶĞƐ LJƋƵĞĞǀŝƚĞƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽƐŝŶŶĞĐĞƐĂƌŝŽƐ͘  ŶŐĞƐƚĂŶƚĞƐĐŽŶWW͕ƐĞƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂƌĞĂůŝnjĂƌůĂŵĞĚŝĐŝſŶƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂůĚĞůĐĠƌǀŝdž ƉĂƌĂ ĚĞƚĞƌŵŝŶĂƌ ůĂƐ ƋƵĞ ƐŽŶ ĚĞ ĂůƚŽ ƌŝĞƐŐŽ ĚĞ ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ LJ ĞǀŝƚĂƌ ŝŶƚĞƌǀĞŶĐŝŽŶĞƐŝŶŶĞĐĞƐĂƌŝĂƐ͘;Ϳ

  >ĂůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůƚŝĞŶĞƵŶĂĐĂƉĂĐŝĚĂĚƉƌŽŶſƐƚŝĐĂŵĄƐůŝŵŝƚĂĚĂĐƵĂŶĚŽĞůĐĠƌǀŝdžƚŝĞŶĞ ƵŶĂĚŝůĂƚĂĐŝſŶŝŐƵĂůŽƐƵƉĞƌŝŽƌĂϮĐŵ͘  WĂƌĂ ŐĂƌĂŶƚŝnjĂƌ ƵŶ ďƵĞŶ ǀĂůŽƌ ƉƌĞĚŝĐƚŝǀŽ ĚĞ ůĂ ůŽŶŐŝƚƵĚ ĐĞƌǀŝĐĂů͕ ƐƵ ŵĞĚŝĚĂ ĚĞďĞ ƌĞĂůŝnjĂƌƐĞĚĞĨŽƌŵĂĂĚĞĐƵĂĚĂ͘^ĞƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂƌĞĂůŝnjĂƌůĂĚĞůĂƐŝŐƵŝĞŶƚĞŵĂŶĞƌĂ͗  x sĂĐŝĂŵŝĞŶƚŽƉƌĞǀŝŽĚĞůĂǀĞũŝŐĂƵƌŝŶĂƌŝĂ͘ x /ŶƚƌŽĚƵĐŝƌůĂƐŽŶĚĂǀĂŐŝŶĂůŚĂƐƚĂĞůĨŽŶĚŽĚĞƐĂĐŽǀĂŐŝŶĂůĂŶƚĞƌŝŽƌ͕ĞǀŝƚĂŶĚŽƵŶĂ ĞdžĐĞƐŝǀĂƉƌĞƐŝſŶ͘>ĂĞĐŽŐĞŶŝĐŝĚĂĚĚĞĂŵďŽƐůĂďŝŽƐĐĞƌǀŝĐĂůĞƐĚĞďĞƐĞƌƐŝŵŝůĂƌ͘ x KďƚĞŶĞƌƵŶĂŝŵĂŐĞŶŵĞĚŝŽͲƐĂŐŝƚĂůĚĞůĐĠƌǀŝdž͕ŝĚĞŶƚŝĨŝĐĄŶĚŽƐĞĞůĐĂŶĂůĐĞƌǀŝĐĂůLJ ůĂ ŵƵĐŽƐĂ ĞŶĚŽĐĞƌǀŝĐĂů͕ Ğů ĄƌĞĂ ƚƌŝĂŶŐƵůĂƌ ĚĞů ŽƌŝĨŝĐŝŽ ĐĞƌǀŝĐĂů ĞdžƚĞƌŶŽ LJ ůĂ ŵƵĞƐĐĂĐŽŶĨŽƌŵĂĚĞsĚĞůŽƌŝĨŝĐŝŽĐĞƌǀŝĐĂůŝŶƚĞƌŶŽ͘ x ƵŵĞŶƚĂƌůĂŝŵĂŐĞŶƉĂƌĂƋƵĞĞůĐĠƌǀŝdžŽĐƵƉĞĂůŵĞŶŽƐĞůϳϱйĚĞůĂŝŵĂŐĞŶ͘ x DĞĚŝƌůĂĚŝƐƚĂŶĐŝĂĚĞůĐĂŶĂůƐŝŶŝŶĐůƵŝƌĞůĞŵďƵĚŽ͘>ĂƉƌĞƐŝſŶĨƷŶĚŝĐĂƉƵĞĚĞƐĞƌ ĚĞƵƚŝůŝĚĂĚƉĂƌĂƌĞǀĞůĂƌĞůŽƌŝĨŝĐŝŽĐĞƌǀŝĐĂůŝŶƚĞƌŶŽŽƉƌŽǀŽĐĂƌƚƵŶĞůŝnjĂĐŝſŶ͘ x KďƚĞŶĞƌƚƌĞƐŵĞĚŝĚĂƐLJƌĞŐŝƐƚƌĂƌůĂŵĞŶŽƌĚĞĞůůĂƐ͘  Ŷ ĐĂƐŽƐ ĚĞ WW ĐŽŶ ƌŽƚƵƌĂ ƉƌĞŵĂƚƵƌĂ ĚĞ ŵĞŵďƌĂŶĂƐ͕ ůĂ ŵĞĚŝĐŝſŶ ƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂů ĚĞů ĐƵĞůůŽƚĂŵďŝĠŶŚĂĚĞŵŽƐƚƌĂĚŽƐĞƌĚĞƵƚŝůŝĚĂĚƉĂƌĂƉƌĞĚĞĐŝƌĞůƚŝĞŵƉŽĚĞůĂƚĞŶĐŝĂŚĂƐƚĂ Ğů ƉĂƌƚŽ;ϭϴͿ͘ ^Ƶ ƵƚŝůŝnjĂĐŝſŶ ƐĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĂ ƐĞŐƵƌĂ͕ ĂƵŶƋƵĞ ƐƵ ǀĂůŽƌ ƉƌĞĚŝĐƚŝǀŽ ĞŶ ĞƐƚĞ ĐŽŶƚĞdžƚŽ͕ĞƐŝŶĐŝĞƌƚŽ;ϭϵͿ;E͗//ďͲͿ͘   DZKZ^/KYh1D/K^  ƵŶƋƵĞ ĞdžŝƐƚĞŶ ĚŝĨĞƌĞŶƚĞƐ ŵĂƌĐĂĚŽƌĞƐ ďŝŽƋƵşŵŝĐŽƐ ƋƵĞ ŵĞũŽƌĂŶ ůĂ ƉƌĞĚŝĐĐŝſŶ ĚĞů ƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽďĂƐĂĚŽĞŶůĂĐůşŶŝĐĂ͕ůĂĨŝďƌŽŶĞĐƚŝŶĂĨĞƚĂů;Ĩ&EͿĞƐĞůŵĄƐĞƐƚƵĚŝĂĚŽ͘ >Ă ŵƵĞƐƚƌĂ ƐĞ ƚŽŵĂ ĚĞů ĨŽŶĚŽ ĚĞ ƐĂĐŽ ǀĂŐŝŶĂů͕ ĞǀŝƚĂŶĚŽ ŵĂŶŝƉƵůĂĐŝŽŶĞƐ ƉƌĞǀŝĂƐ Ž Ğů ĞŵƉůĞŽ ĚĞ ƐƵƐƚĂŶĐŝĂƐ ŝŶƚƌĂǀĂŐŝŶĂůĞƐ ƋƵĞ ƉƵĞĚĂŶ ĂůƚĞƌĂƌ Ğů ƌĞƐƵůƚĂĚŽ ĚĞ ůĂ ƉƌƵĞďĂ͘ dĂŵďŝĠŶůĂƐĂŶŐƌĞŽĞůƐĞŵĞŶƉƵĞĚĞŶĂůƚĞƌĂƌĞůƌĞƐƵůƚĂĚŽ͘^ŝƐĞĞŵƉůĞĂůĂĨŝďƌŽŶĞĐƚŝŶĂ ĞŶŵƵũĞƌĞƐĐŽŶĐĠƌǀŝdžĂĐŽƌƚĂĚŽƐ͕ůĂƚŽŵĂĚĞůĂŵƵĞƐƚƌĂĚĞďĞƌĞĂůŝnjĂƌƐĞƐŝĞŵƉƌĞĂŶƚĞƐ ĚĞƌĞĂůŝnjĂƌůĂĞĐŽŐƌĂĨşĂƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂů͘  >Ă Ĩ&E ĞƐ ĞĨŝĐĂnj ĐŽŵŽ ŵĂƌĐĂĚŽƌ ĚĞ ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ Ă ĐŽƌƚŽ ƉůĂnjŽ ;ϳ ĚşĂƐͿ;ϮϬͿ LJ ĞŶ ŵƵũĞƌĞƐ ĐŽŶ ĐůşŶŝĐĂ ĚĞ WW͕ ƉƌĞƐĞŶƚĂ ƵŶĂ ƐĞŶƐŝďŝůŝĚĂĚ LJ ĞƐƉĞĐŝĨŝĐŝĚĂĚ ĚĞů ϳϲ͕ϭй LJ ϴϭ͕ϵй͕ LJ ƵŶ ĐŽĐŝĞŶƚĞ ĚĞ ƉƌŽďĂďŝůŝĚĂĚ ;>ZͿ ƉŽƐŝƚŝǀŽ LJ ŶĞŐĂƚŝǀŽ ĚĞ ϰ͕ϮϬ LJ Ϭ͕Ϯϵ ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĂŵĞŶƚĞ;ϮϭͿ͘>ĂƉƌŝŶĐŝƉĂůƵƚŝůŝĚĂĚĚĞůƚĞƐƚĚĞůĂĨŝďƌŽŶĞĐƚŝŶĂ͕ĂůŝŐƵĂůƋƵĞůĂĚĞůĂ 350

 ŵĞĚŝĐŝſŶĐĞƌǀŝĐĂů͕ƌĂĚŝĐĂĞŶƐƵĂůƚŽǀĂůŽƌƉƌĞĚŝĐƚŝǀŽŶĞŐĂƚŝǀŽ͖ƐƵĐĂƉĂĐŝĚĂĚƉƌŽŶſƐƚŝĐĂ ĂƵŵĞŶƚĂ ĞŶ ƉŽďůĂĐŝŽŶĞƐ ĐŽŶ ĂůƚĂ ƉƌĞǀĂůĞŶĐŝĂ ĚĞ ƉƌĞŵĂƚƵƌŝĚĂĚ͘ WŽƌ ĞƐƚĞ ŵŽƚŝǀŽ ƐĞ ǀŝĞŶĞ ĞŵƉůĞĂŶĚŽ ĞŶ ƉŽďůĂĐŝŽŶĞƐ ƐĞůĞĐĐŝŽŶĂĚĂƐ ĐŽŵŽ ůĂƐ ƋƵĞ ƉƌĞƐĞŶƚĂŶ ƵŶ ĐĠƌǀŝdž ĂĐŽƌƚĂĚŽ LJ ƉƵĞĚĞ ƐĞƌ ĚĞ ƵƚŝůŝĚĂĚ ƉĂƌĂ ůĂ ƚŽŵĂ ĚĞ ĚĞĐŝƐŝŽŶĞƐ ĐůşŶŝĐĂƐ ĐŽŵŽ Ğů ƵƐŽ ĚĞ ƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐ͕ĞůĞŵƉůĞŽĚĞĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐŽĞůƐĞŐƵŝŵŝĞŶƚŽĚĞĞƐƚĂƐƉĂĐŝĞŶƚĞƐ;ϮϮ͕Ϯϯ͕Ϯϰ͕ϮϱͿ;E͗ //ďͲͿ͘  dĂŵďŝĠŶĞƐĚĞƵƚŝůŝĚĂĚĞŶůŽƐĞŵďĂƌĂnjŽƐŵƷůƚŝƉůĞƐĚŽŶĚĞƉƌĞƐĞŶƚĂƵŶĂƐĞŶƐŝďŝůŝĚĂĚLJ ĞƐƉĞĐŝĨŝĐŝĚĂĚĚĞůϴϱйLJϳϴй͕LJƵŶĐŽĐŝĞŶƚĞĚĞƉƌŽďĂďŝůŝĚĂĚ;>ZͿƉŽƐŝƚŝǀŽLJŶĞŐĂƚŝǀŽĚĞ ϯ͕ϵLJϬ͕ϮϬƌĞƐƉĞĐƚŝǀĂŵĞŶƚĞ;ϮϲͿ͘  Ŷ ĚĞĨŝŶŝƚŝǀĂ͕ ƚĂŶƚŽ ůĂ Ĩ&E ĐŽŵŽ ůĂ ǀĂůŽƌĂĐŝſŶ ĞĐŽŐƌĄĨŝĐĂ ĚĞů ĐĠƌǀŝdž ƐŽŶ ƉƌƵĞďĂƐ ĂĚŝĐŝŽŶĂůĞƐĚĞŐƌĂŶƵƚŝůŝĚĂĚƐŽďƌĞƚŽĚŽƉĂƌĂĚĞƐĐĂƌƚĂƌĞůĚŝĂŐŶſƐƚŝĐŽĚĞWW͕ĚĂĚŽƐƵ ĂůƚŽǀĂůŽƌƉƌĞĚŝĐƚŝǀŽŶĞŐĂƚŝǀŽ͘  Ŷ ĐĂƐŽ ĚĞ ĚƵĚĂ ĚŝĂŐŶſƐƚŝĐĂ ƐĞ ƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂ ǀĂůŽƌĂƌ ůĂ ůŽŶŐŝƚƵĚ ĐĞƌǀŝĐĂů ƉŽƌ ĞĐŽŐƌĂĨşĂLJͬŽƌĞĂůŝnjĂƌĞůƚĞƐƚĚĞůĂĨŝďƌŽŶĞĐƚŝŶĂƉĂƌĂĚĞƚĞƌŵŝŶĂƌƋƵĠƉĂĐŝĞŶƚĞƐŶŽ ƉƌĞĐŝƐĂŶƚŽĐŽůŝƐŝƐ͘;Ϳ

   s>h/ME>'^dEdYhhhZ'E/^WKZ^/'EK^z^1EdKD^ WW  >ĂĞǀĂůƵĂĐŝſŶĐůşŶŝĐĂĚĞůĂŐĞƐƚĂŶƚĞĐŽŶƐŽƐƉĞĐŚĂĚĞWWĚĞďĞĚĞŝŶĐůƵŝƌ͗ x ZĞǀŝƐŝſŶĚĞůĂŚŝƐƚŽƌŝĂŵĠĚŝĐĂLJŽďƐƚĠƚƌŝĐĂ͘ x >Ă ĚĂƚĂĐŝſŶ ĚĞ ůĂ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ ƐĞ ŚĂƌĄ͕ ƐŝĞŵƉƌĞ ƋƵĞ ƐĞĂƉŽƐŝďůĞ͕ƉŽƌ ůĂ ĞĐŽŐƌĂĨşĂ ĚĞůƉƌŝŵĞƌƚƌŝŵĞƐƚƌĞ͘ x džĂŵĞŶĨşƐŝĐŽƋƵĞŝŶĐůƵLJĂůĂĂůƚƵƌĂƵƚĞƌŝŶĂ͕ĂƐşĐŽŵŽůĂƉƌĞƐĞŶƚĂĐŝſŶĚĞůĨĞƚŽ͘ x ǀĞŶƚƵĂůĞƐƉĞĐƵůŽƐĐŽƉŝĂƋƵĞŶŽƐǀĂĂƉĞƌŵŝƚŝƌĞdžĂŵŝŶĂƌĞůĐĞƌǀŝdžLJůĂǀĂŐŝŶĂ͕ĂƐş ĐŽŵŽƌĞĂůŝnjĂƌůĂƚŽŵĂĚĞŵƵĞƐƚƌĂƐ;ĐƵůƚŝǀŽƐ͕ƉƌƵĞďĂƐĚŝĂŐŶſƐƚŝĐĂƐ͕ĞƚĐ͘Ϳ͘ x ^ŝƐĞƚŽŵĂƵŶĂŵƵĞƐƚƌĂƉĂƌĂƌĞĂůŝnjĂƌƵŶƚĞƐƚĚĞĨŝďƌŽŶĞĐƚŝŶĂ͕ƐĞĚĞďĞƌĄĞĨĞĐƚƵĂƌ ĂŶƚĞƐĚĞůĂĞdžƉůŽƌĂĐŝſŶǀĂŐŝŶĂů;ƚĂĐƚŽŽĞĐŽŐƌĂĨşĂͿƉĂƌĂĞǀŝƚĂƌƋƵĞƐĞƌĞĚƵnjĐĂƐƵ ǀĂůŽƌƉƌĞĚŝĐƚŝǀŽ͘ x DĞĚŝĐŝſŶĚĞůĂůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůƉŽƌĞĐŽŐƌĂĨşĂƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂů͘ x dĂĐƚŽ ǀĂŐŝŶĂů ;ĞŶ ĐĂƐŽĚĞ ƌŽƚƵƌĂƉƌĞŵĂƚƵƌĂĚĞ ůĂƐ ŵĞŵďƌĂŶĂƐ ĂŵŶŝſƚŝĐĂƐ ǀĞƌ ƉƌŽƚŽĐŽůŽĞƐƉĞĐşĨŝĐŽͿ͘ x hŶĂ ǀĂůŽƌĂĐŝſŶ ĞĐŽŐƌĄĨŝĐĂ ďĄƐŝĐĂ ƉĂƌĂ ĐŽŵƉƌŽďĂƌ͗ ŶƷŵĞƌŽ ĚĞ ĨĞƚŽƐ͕ ĞĚĂĚ ŐĞƐƚĂĐŝŽŶĂů͕ ƉƌĞƐĞŶƚĂĐŝſŶ ĨĞƚĂů͕ ĐĂŶƚŝĚĂĚ ĚĞ ůşƋƵŝĚŽ ĂŵŶŝſƚŝĐŽ LJ ůŽĐĂůŝnjĂĐŝſŶ ƉůĂĐĞŶƚĂƌŝĂ͘ ^ŝ ƐĞ ƉƌĞǀĠ ƵŶ ƉĂƌƚŽ ŝŶŵŝŶĞŶƚĞ LJ ŶŽ ĚŝƐƉŽŶĞŵŽƐ ĚĞ ďŝŽŵĞƚƌşĂƐ ĨĞƚĂůĞƐƉƌĞǀŝĂƐ͕ĞƐĐŽŶǀĞŶŝĞŶƚĞƌĞĂůŝnjĂƌƵŶĂĞƐƚŝŵĂĐŝſŶĚĞůƉĞƐŽĨĞƚĂů͘ x ĂƌĚŝŽƚŽĐŽŐƌĂĨşĂĞdžƚĞƌŶĂƉĂƌĂǀĂůŽƌĂƌůĂĚŝŶĄŵŝĐĂƵƚĞƌŝŶĂLJĞůďŝĞŶĞƐƚĂƌĨĞƚĂů͘ x dĞƐƚ ĚĞ ůĂďŽƌĂƚŽƌŝŽ͘ DĄƐ ĚĞů ϵϬй ĚĞ ůĂƐ ƉĂĐŝĞŶƚĞƐ ƋƵĞ ĐŽŶƐƵůƚĂŶ ĚĞ ƵƌŐĞŶĐŝĂ ƉŽƌ ƵŶ ĐƵĂĚƌŽ ĚĞ ĂŵĞŶĂnjĂ ĚĞ ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ ŶŽ ƉƌĞĐŝƐĂŶ ŝŶŐƌĞƐĂƌ;ϮϳͿ͘ WŽƌ ĞůůŽ ůĂƐ ƉƌƵĞďĂƐ ĂŶĂůşƚŝĐĂƐ Ă ƌĞĂůŝnjĂƌ ƐĞ ƉƵĞĚĞŶ ĞĨĞĐƚƵĂƌ ƵŶĂ ǀĞnj ƋƵĞ ƐĞ ŚĂ ĚĞĐŝĚŝĚŽ ůĂ ŚŽƐƉŝƚĂůŝnjĂĐŝſŶ ĚĞ ůĂ ŐĞƐƚĂŶƚĞ LJ ǀĞŶĚƌĄŶ ĚĞƚĞƌŵŝŶĂĚĂƐ ƉŽƌ ůĂ ƐŽƐƉĞĐŚĂĐůşŶŝĐĂ;ĐŽƌŝŽĂŵŶŝŽŶŝƚŝƐ͕ŝŶĨĞĐĐŝſŶĚĞůƚƌĂĐƚŽƵƌŝŶĂƌŝŽ͕ĞƚĐ͕͙Ϳ͕ĐĞƌƚĞnjĂ 351

 ĚŝĂŐŶſƐƚŝĐĂĚĞůĐƵĂĚƌŽĐůşŶŝĐŽĚĞWW͕ŚŽƐƉŝƚĂůŝnjĂĐŝſŶŽŶŽĚĞůĂƉĂĐŝĞŶƚĞ͕ŝŶŝĐŝŽ ĚĞůƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽƚŽĐŽůşƚŝĐŽ͕ĞƚĐ͘ŶƚƌĞĞƐƚĂƐƉƌƵĞďĂƐĞƐƚĂƌşĂŶ͗ x ƐƚƵĚŝŽ ďĄƐŝĐŽ ĚĞ ŽƌŝŶĂͬƵƌŽĐƵůƚŝǀŽ͕ Ăů ĂƐŽĐŝĂƌƐĞ ĨƌĞĐƵĞŶƚĞŵĞŶƚĞ ůĂƐ WW ĐŽŶŝŶĨĞĐĐŝŽŶĞƐĚĞůƚƌĂĐƚŽƵƌŝŶĂƌŝŽ͘ x dŽŵĂĚĞĞdžƵĚĂĚŽǀĂŐŝŶŽͲƌĞĐƚĂůƉĂƌĂĚĞƐƉŝƐƚĂũĞĚĞůĞƐƚƌĞƉƚŽĐŽĐŽŐƌƵƉŽ͘ x KƉĐŝŽŶĂůŵĞŶƚĞ ƐĞ ƉŽĚƌĄŶ ƌĞĂůŝnjĂƌ ĚĞ ĐĂƌĂ Ăů ĚŝĂŐŶſƐƚŝĐŽ͕ ŽƚƌŽƐ ĨƌŽƚŝƐ ǀĂŐŝŶĂůĞƐͬĐĞƌǀŝĐĂůĞƐ͘   WW>>DE/KEd^/^E>/'EM^d/K>/E&/MEͬ/E&>D/ME /EdZDE/Md/E>^'^dEd^KEWW  >ĂƉŽƐŝďŝůŝĚĂĚĚĞĞŶĐŽŶƚƌĂƌƋƵĞƵŶĂŝŶĨĞĐĐŝſŶ ;ϮϴͿŽƵŶĂŝŶĨůĂŵĂĐŝſŶ;ϮϵͿŝŶƚƌĂĂŵŶŝſƚŝĐĂ ƐĞĂ ůĂ ĐĂƵƐĂ ĚĞ ůĂ WW͕ ĞƐ ŵĄƐ ĨƌĞĐƵĞŶƚĞ ĐƵĂŶƚŽ ŵĞŶŽƌ ĞƐ ůĂ ĞĚĂĚ ŐĞƐƚĂĐŝŽŶĂů ĞŶ Ğů ŵŽŵĞŶƚŽĚĞůŝŶŝĐŝŽĚĞůĐƵĂĚƌŽĐůşŶŝĐŽLJŵĄƐĐŽƌƚŽƐĞĂĞůĐĠƌǀŝdž͘  ŶƵŶŝŶƚĞŶƚŽĚĞĞƐƚŝŵĂƌůĂƉƌŽďĂďŝůŝĚĂĚĚĞŝŶĨĞĐĐŝſŶŝŶƚƌĂĂŵŶŝſƚŝĐĂĞŶĨƵŶĐŝſŶĚĞůĂ ĞĚĂĚŐĞƐƚĂĐŝŽŶĂůLJůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůĞŶĐĂƐŽƐĚĞWWĐŽŶďŽůƐĂşŶƚĞŐƌĂ͕ĞŶĞůĂŹŽϮϬϬϱ ƐĞ ƉƵďůŝĐſ ƵŶ ĞƐƚƵĚŝŽ ĞŶ Ğů ƋƵĞ ƐĞ ĐĂůĐƵůĂďĂ Ğů ƌŝĞƐŐŽ ĚĞ ŝŶǀĂƐŝſŶ ŵŝĐƌŽďŝĂŶĂ ĚĞ ůĂ ĐĂǀŝĚĂĚĂŵŶŝſƚŝĐĂƉĂƌĂĐĂĚĂƵŶĂĚĞůĂƐƐĞŵĂŶĂƐĚĞŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘Ɛş͕ƉĂƌĂƵŶĂůŽŶŐŝƚƵĚ ĐĞƌǀŝĐĂůĚĞϭϱŵŵĞůƌŝĞƐŐŽĞƐƚŝŵĂĚŽĚĞŝŶǀĂƐŝſŶŝŶƚƌĂĂŵŶŝſƚŝĐĂĞŶƵŶĂŐĞƐƚĂŶƚĞĐŽŶ WWLJϮϰƐĞŵĂŶĂƐĞƐĚĞůϮϲй͖ĂůĂƐϮϴƐĞŵĂŶĂƐĚĞůϭϳй͖ĂůĂƐϯϮƐĞŵĂŶĂƐĚĞůϭϭйLJĂ ůĂƐϯϰƐĞŵĂŶĂƐĚĞůϵй;ϮϴͿ͘WŽƌƚĂŶƚŽ͕ĐƵĂŶƚŽŵĞŶŽƌĞƐůĂůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůLJŵĞŶŽƌůĂ ĞĚĂĚŐĞƐƚĂĐŝŽŶĂů͕ŵĂLJŽƌĞƐůĂƉƌŽďĂďŝůŝĚĂĚĚĞƋƵĞĞdžŝƐƚĂƵŶĂŝŶǀĂƐŝſŶŵŝĐƌŽďŝĂŶĂĚĞůĂ ĐĂǀŝĚĂĚĂŵŶŝſƚŝĐĂ;ϮϴͿ͘dĂŵďŝĠŶĞůŚĂůůĂnjŐŽĚĞŝŶĨůĂŵĂĐŝſŶ;ŶŝǀĞůĞƐ/>ͲϲĞůĞǀĂĚŽƐͿĞƐŵĄƐ ĨƌĞĐƵĞŶƚĞƉŽƌĚĞďĂũŽĚĞůĂƐϮϴƐĞŵĂŶĂƐ;ϮϵͿ͘  Ŷ ůĂ ĂĐƚƵĂůŝĚĂĚ͕ ůĂ ƌĞĂůŝnjĂĐŝſŶ ĚĞ ƵŶĂ ĂŵŶŝŽĐĞŶƚĞƐŝƐ ƉĂƌĂ Ğů ĚŝĂŐŶſƐƚŝĐŽ ĚĞ ůĂ ŝŶĨĞĐĐŝſŶͬŝŶĨůĂŵĂĐŝſŶ ŶŽ ĞƐ ƵŶĂ ƉƌĄĐƚŝĐĂ ŐĞŶĞƌĂůŝnjĂĚĂ͕ ĚĂĚŽ ƋƵĞ ŶŽ ŚĂ ĚĞŵŽƐƚƌĂĚŽ ĂƷŶ ƐƵ ƵƚŝůŝĚĂĚ ĐůşŶŝĐĂ͘ >Ă ŵĂLJŽƌ ƉĂƌƚĞ ĚĞ ůĂƐ ƉƵďůŝĐĂĐŝŽŶĞƐ ƐŽďƌĞ ĞƐƚĞ ƚĞŵĂ ƐŽŶ ƚƌĂďĂũŽƐ ĚĞ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂĐŝſŶ ƋƵĞ ŝŶƚĞŶƚĂŶ ĐŽŶŽĐĞƌ Ğů ŵĞĐĂŶŝƐŵŽ LJ ůĂ ĞƚŝŽƉĂƚŽŐĞŶŝĂ ĚĞů ƉƌŽĐĞƐŽ͘ ^ƵƐ ŚĂůůĂnjŐŽƐ ĂƷŶ ŶŽ ƐĞ ƉƵĞĚĞŶ ƚƌĂƐůĂĚĂƌ Ă ůĂ ĐůşŶŝĐĂ ĚŝĂƌŝĂ ĂƵŶƋƵĞ ƐĞŹĂůĂŶ ƋƵĞ͗ ϭͿ ŚĂLJ ŝŶĨĞĐĐŝŽŶĞƐͬŝŶĨůĂŵĂĐŝŽŶĞƐ ƐƵďĐůşŶŝĐĂƐ ƋƵĞ ĞdžƉůŝĐĂƌşĂŶ ĂůŐƵŶŽƐ ĐƵĂĚƌŽƐ ĚĞ WW͕ϮͿůĂŝŶĨĞĐĐŝſŶͬŝŶĨůĂŵĂĐŝſŶĞƐŵĄƐƉƌĞǀĂůĞŶƚĞĐƵĂŶƚŽŵĄƐƉƌĞĐŽnjĞƐĞůĐƵĂĚƌŽĚĞ WWLJϯͿƚŽĚĂǀşĂŶŽƐĂďĞŵŽƐƐŝĞůĐŽŶŽĐĞƌƋƵĞĞƐƚĂŝŶĨĞĐĐŝſŶͬŝŶĨůĂŵĂĐŝſŶĞdžŝƐƚĞ͕ǀĂĂ ŵŽĚŝĨŝĐĂƌůŽƐƌĞƐƵůƚĂĚŽƐƉĞƌŝŶĂƚĂůĞƐ͘  >ŽƐ ŐƌƵƉŽƐ ƋƵĞ ĚĞĨŝĞŶĚĞŶ ůĂ ĂŵŶŝŽĐĞŶƚĞƐŝƐ ĚŝĂŐŶſƐƚŝĐĂ ƐƵŐŝĞƌĞŶ ƋƵĞ ƐĞ ƌĞĂůŝĐĞ Ɛŝ ůĂ ƉĂĐŝĞŶƚĞƉƌĞƐĞŶƚĂĨĂĐƚŽƌĞƐĚĞƌŝĞƐŐŽ͕ƚĂůĞƐĐŽŵŽƵŶĂĞĚĂĚŐĞƐƚĂĐŝŽŶĂůфϮϴƐĞŵĂŶĂƐLJ ƵŶĂůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůŵĞĚŝĚĂƉŽƌĞĐŽŐƌĂĨşĂфϭϱŵŵ͘WŽƌĞŶĐŝŵĂĚĞůĂϯϮǐƐĞŵĂŶĂĚĞ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ͕ Ğů ŚĂůůĂnjŐŽ ĚĞ ŝŶĨĞĐĐŝſŶ Ž ŝŶĨůĂŵĂĐŝſŶ ŝŶƚƌĂĂŵŶŝſƚŝĐĂ ĞƐ ƉŽĐŽ ĨƌĞĐƵĞŶƚĞ LJ ƉŽƌ ůŽ ƚĂŶƚŽ͕ ĞŶ ĞƐƚĞ ŐƌƵƉŽ ĚĞ ƉĂĐŝĞŶƚĞƐ ŶŽ ĞƐƚĂƌşĂ ũƵƐƚŝĨŝĐĂĚĂ ůĂ ƌĞĂůŝnjĂĐŝſŶ ĚĞ ƵŶĂ ĂŵŶŝŽĐĞŶƚĞƐŝƐƐŝƐƚĞŵĄƚŝĐĂ͘  ŶůĂĂĐƚƵĂůŝĚĂĚŶŽŚĂLJĞǀŝĚĞŶĐŝĂƐƵĨŝĐŝĞŶƚĞƋƵĞĂǀĂůĞĞůĞŵƉůĞŽĚĞůĂĂŵŶŝŽĐĞŶƚĞƐŝƐ ƌƵƚŝŶĂƌŝĂ ĚĞŶƚƌŽ ĚĞ ƵŶ ƉƌŽƚŽĐŽůŽ ĂƐŝƐƚĞŶĐŝĂů͕ ĚĂĚŽ ƋƵĞ ĂĚĞŵĄƐ ƐĞ ĚĞƐĐŽŶŽĐĞ Ɛŝ Ğů

352

 ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽ ĞƐƉĞĐşĨŝĐŽ ĚĞ ĞƐƚĂ ĐŽŶĚŝĐŝſŶ ;ŝŶĨĞĐĐŝſŶ Ž ŝŶĨůĂŵĂĐŝſŶͿ ƉƵĞĚĞ ŵĞũŽƌĂƌ ůŽƐ ƌĞƐƵůƚĂĚŽƐƉĞƌŝŶĂƚĂůĞƐ͘  EŽŚĂLJĞǀŝĚĞŶĐŝĂƐƵĨŝĐŝĞŶƚĞƉĂƌĂƌĞĐŽŵĞŶĚĂƌĞůƵƐŽƌƵƚŝŶĂƌŝŽĚĞůĂĂŵŶŝŽĐĞŶƚĞƐŝƐ ĞŶĞůĚŝĂŐŶſƐƚŝĐŽĚĞůĂŝŶĨĞĐĐŝſŶŝŶƚƌĂƵƚĞƌŝŶĂĞŶŐĞƐƚĂŶƚĞƐĐŽŶWW͘;Ϳ

   Z/dZ/K^WZ/E//Z>dZdD/EdK>WW  >ŽƐĐƌŝƚĞƌŝŽƐƉĂƌĂŝŶŝĐŝĂƌĞůƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽĞŶĐĂƐŽĚĞWWƉƵĞĚĞŶǀĂƌŝĂƌĞŶĐĂĚĂĐĞŶƚƌŽ͕ ĚĞƉĞŶĚŝĞŶĚŽĚĞůŽƐƌĞĐƵƌƐŽƐLJĚĞůŽƐĐƵŝĚĂĚŽƐŶĞŽŶĂƚĂůĞƐĚŝƐƉŽŶŝďůĞƐ͕ƉĞƌŽĞŶŐĞŶĞƌĂů ƉƵĞĚĞŶĂĐĞƉƚĂƌƐĞůŽƐƐŝŐƵŝĞŶƚĞƐ͗  x ŝĂŐŶſƐƚŝĐŽ ĚĞ ǀĞƌĚĂĚĞƌĂ WW͘ WĂƌĂ ĞůůŽ͕ ĞƐ ŶĞĐĞƐĂƌŝĂ ůĂ ƉƌĞƐĞŶĐŝĂ ĚĞ ĚŝŶĄŵŝĐĂ ƵƚĞƌŝŶĂLJůĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĚĞŵŽĚŝĨŝĐĂĐŝŽŶĞƐĐĞƌǀŝĐĂůĞƐ͘ŶŽĐĂƐŝŽŶĞƐ͕ĂůŐƵŶĂƐƉĂĐŝĞŶƚĞƐ ƋƵĞ ƉƌĞƐĞŶƚĂŶ ĚŝŶĄŵŝĐĂ ƵƚĞƌŝŶĂ ƐŝŶƚŽŵĄƚŝĐĂ ƉĞƌŽ ĐŽŶ ĞƐĐĂƐĂƐ ŵŽĚŝĨŝĐĂĐŝŽŶĞƐ ĐĞƌǀŝĐĂůĞƐ͕ƉƵĞĚĞŶƌĞƋƵĞƌŝƌƵŶƉĞƌŝŽĚŽĚĞŽďƐĞƌǀĂĐŝſŶLJŶƵĞǀĂĞǀĂůƵĂĐŝſŶƉŽƐƚĞƌŝŽƌ ƉĂƌĂ ǀĂůŽƌĂƌ Ɛŝ ƉƌŽŐƌĞƐĂ ůĂ ĚŝůĂƚĂĐŝſŶ Ž Ğů ĂĐŽƌƚĂŵŝĞŶƚŽ ĐĞƌǀŝĐĂů͘ Ŷ ĐĂƐŽ ĚĞ ĚƵĚĂ ĚŝĂŐŶſƐƚŝĐĂ͕ ƚĂŶƚŽ ůĂ ŵĞĚŝĐŝſŶ ĚĞ ůĂ ůŽŶŐŝƚƵĚ ĐĞƌǀŝĐĂů ƉŽƌ ĞĐŽŐƌĂĨşĂ ƚƌĂŶƐǀĂŐŝŶĂů͕ ĐŽŵŽůĂƌĞĂůŝnjĂĐŝſŶĚĞůƚĞƐƚĚĞůĂĨŝďƌŽŶĞĐƚŝŶĂŶŽƐƉƵĞĚĞŶĂLJƵĚĂƌƉĂƌĂĚĞƚĞƌŵŝŶĂƌ ƋƵĠƉĂĐŝĞŶƚĞƐƉƌĞĐŝƐĂŶŽŶŽƚŽĐŽůŝƐŝƐ͘ŽŵŽŚĞŵŽƐǀŝƐƚŽ͕ƚĂŶƚŽƵŶĂůŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂů хϮϱ ŵŵ ĐŽŵŽ ƵŶ ƚĞƐƚ ĚĞ ĨŝďƌŽŶĞĐƚŝŶĂ ŶĞŐĂƚŝǀŽ ƚŝĞŶĞŶ ƵŶ ĂůƚŽ ǀĂůŽƌ ƉƌĞĚŝĐƚŝǀŽ ŶĞŐĂƚŝǀŽ͕ĐŽŶůŽƋƵĞƉŽĚĞŵŽƐĞǀŝƚĂƌůĂƌĞĂůŝnjĂĐŝſŶĚĞƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽƐŝŶŶĞĐĞƐĂƌŝŽƐ͘  Ă x ĚĂĚ ŐĞƐƚĂĐŝŽŶĂů ͘ ĂĚŽ ƋƵĞ Ğů ƉƌŝŶĐŝƉĂů ŽďũĞƚŝǀŽ ĚĞ ůĂ ƚŽĐŽůŝƐŝƐ ĞƐ ƉƌŽůŽŶŐĂƌ ůĂ ŐĞƐƚĂĐŝſŶůŽŶĞĐĞƐĂƌŝŽƉĂƌĂĐŽŵƉůĞƚĂƌƵŶĂƚĂŶĚĂĚĞŵĂĚƵƌĂĐŝſŶĐŽŶĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐŽĞů ƚƌĂƐůĂĚŽĂƵŶĐĞŶƚƌŽĐŽŶĂĚĞĐƵĂĚŽƐĐƵŝĚĂĚŽƐŶĞŽŶĂƚĂůĞƐ͕ůŽƐƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐĚĞďĞŶƐĞƌ ƵƐĂĚŽƐ ĚĞƐĚĞ ůĂ ƐĞŵĂŶĂ ϮϰнϬ Ă ůĂ ϯϰнϲ ĚĞ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘ Ŷ ĐĂƐŽƐ ŵƵLJ ƐĞůĞĐĐŝŽŶĂĚŽƐ ƉƵĞĚĞĐŽŶƐŝĚĞƌĂƌƐĞƐƵƵƐŽĞŶůĂƐĞŵĂŶĂϮϯǐ͘  x ƵƐĞŶĐŝĂĚĞĐŽŵƉůŝĐĂĐŝŽŶĞƐŵĂƚĞƌŶĂƐLJͬŽĨĞƚĂůĞƐƋƵĞĚĞƐĂĐŽŶƐĞũĞŶƉƌŽůŽŶŐĂƌůĂ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘  x ƵƐĞŶĐŝĂĚĞĐŽŶƚƌĂŝŶĚŝĐĂĐŝŽŶĞƐƉĂƌĂĞůƵƐŽĚĞĨĄƌŵĂĐŽƐƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐ͘ 

 Ă

 ^ĞŐƷŶ ůĂ &/'K LJ ůĂ KD^ ůĂ ĚƵƌĂĐŝſŶ ĚĞ ůĂ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ ƐĞ ŵŝĚĞ ĚĞƐĚĞ Ğů ƉƌŝŵĞƌ ̺à ĚĞů ƷůƚŝŵŽ ƉĞƌşŽĚŽ ŵĞŶƐƚƌƵĂůŶŽƌŵĂů͘>ĂĞĚĂĚĚĞůĂŐĞƐƚĂĐŝſŶƐĞĞdžƉƌĞƐĂĞŶĚşĂƐĐŽŵƉůĞƚŽƐŽĞŶƐĞŵĂŶĂƐĐŽŵƉůĞƚĂƐ͘Ɛş͕ нϬ нϲ ůŽƐĂĐŽŶƚĞĐŝŵŝĞŶƚŽƐƋƵĞŽĐƵƌƌĞŶĚĞůϮϴϬ;ϰϬ ƐĞŵĂŶĂƐͿĂůϮϴϲ;ϰϬ ƐĞŵĂŶĂƐͿĚşĂƐĐŽŵƉůĞƚŽƐĚĞƐƉƵĠƐ ĚĞů ĐŽŵŝĞŶnjŽ ĚĞů ƷůƚŝŵŽ ƉĞƌşŽĚŽ ŵĞŶƐƚƌƵĂů ŶŽƌŵĂů ƐĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĂ ƋƵĞ ŽĐƵƌƌĞŶ ĞŶ ůĂ ϰϬǐ ƐĞŵĂŶĂ ĚĞ нϬ нϲ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘ Ğ ůĂ ŵŝƐŵĂ ĨŽƌŵĂ ůŽƐ ĂĐŽŶƚĞĐŝŵŝĞŶƚŽƐ ƋƵĞ ŽĐƵƌƌĞŶ ĚĞů Ϯϯϴ ;ϯϰ  ƐĞŵĂŶĂƐͿ Ăů Ϯϰϰ ;ϯϰ  ƐĞŵĂŶĂƐͿĚşĂƐĐŽŵƉůĞƚŽƐĚĞƐƉƵĠƐĚĞůĐŽŵŝĞŶnjŽĚĞůƷůƚŝŵŽƉĞƌşŽĚŽŵĞŶƐƚƌƵĂůŶŽƌŵĂůƐĞĐŽŶƐŝĚĞƌĂƋƵĞ ŽĐƵƌƌĞŶĞŶůĂϯϰǐƐĞŵĂŶĂĚĞŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘ 

353

 &ŝŐƵƌĂϭ͘ĐƚƵĂĐŝſŶĂŶƚĞƵŶĂŐĞƐƚĂŶƚĞĐŽŶƐŽƐƉĞĐŚĂĚĞWW 

'ĞƐƚĂŶƚĞĐŽŶƐŽƐƉĞĐŚĂĚĞWW

ϮϰͲϯϭнϲ ƐĞŵĂŶĂƐ

ǀĞŶƚƵĂůĞƐƉĞĐƵůŽƐĐŽƉŝĂ džƵĚĂĚŽǀĂŐŝŶŽͲƌĞĐƚĂůƉĂƌĂ';ηͿ ǀĞŶƚƵĂůƚĂĐƚŽǀĂŐŝŶĂů >ŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůƉŽƌĞĐŽǀĂŐŝŶĂů LJͬŽĨŝďƌŽŶĞĐƚŝŶĂ

ϯϮͲϯϰнϲ ƐĞŵĂŶĂƐ

ϯϱͲϯϲнϲ ƐĞŵĂŶĂƐ

ǀĞŶƚƵĂůĞƐƉĞĐƵůŽƐĐŽƉŝĂ džƵĚĂĚŽǀĂŐŝŶŽͲƌĞĐƚĂůƉĂƌĂ' ;ηͿ ǀĞŶƚƵĂůƚĂĐƚŽǀĂŐŝŶĂů >ŽŶŐŝƚƵĚĐĞƌǀŝĐĂůƉŽƌĞĐŽǀĂŐŝŶĂů LJͬŽĨŝďƌŽŶĞĐƚŝŶĂ

ǀĞŶƚƵĂůĞƐƉĞĐƵůŽƐĐŽƉŝĂ džƵĚĂĚŽǀĂŐŝŶŽͲƌĞĐƚĂůƉĂƌĂ' ;ηͿ ǀĞŶƚƵĂůƚĂĐƚŽǀĂŐŝŶĂů

ĐĠƌǀŝdžďŽƌƌĂĚŽ шϴϬй͕шϮĐŵ ĐĠƌǀŝdžфϮϱŵŵ WW dKK>/^/^z KZd/K/^

ĐĠƌǀŝdžшϮϱŵŵ

ĐĠƌǀŝdžфϭϱŵŵ

ĐĠƌǀŝdžďŽƌƌĂĚŽ чϳϬй͕чϮĐŵ

ĐĠƌǀŝdžшϭϱŵŵ

WW dKK>/^/^z KZd/K/^

WZdK WZdZD/EK E&^d/s ŽŵĞŶnjĂƌ ƉƌŽĨŝůĂdžŝƐƉĂƌĂ '

&>^KdZ:KWZDdhZKWZdK ŶŐĞƐƚĂŶƚĞƐŵƵLJƐŝŶƚŽŵĄƚŝĐĂƐ͕ǀĂůŽƌĂƌ ƐŝƐĞƉƌŽĚƵĐĞŶŵŽĚŝĨŝĐĂĐŝŽŶĞƐĐĞƌǀŝĐĂůĞƐ ƚƌĂƐƵŶƉĞƌŝŽĚŽĚĞŽďƐĞƌǀĂĐŝſŶĂŶƚĞƐĚĞůĂůƚĂ͘

;ηͿ>ĂƚŽŵĂĚĞůĞdžƵĚĂĚŽǀĂŐŝŶŽͲƌĞĐƚĂůƉĂƌĂ'ƐĞƉƵĞĚĞƌĞĂůŝnjĂƌƵŶĂǀĞnjĚĞĐŝĚŝĚŽĞůŝŶŐƌĞƐŽĚĞůĂƉĂĐŝĞŶƚĞ͘

^ŝĞůƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽĞƐŝŶŵŝŶĞŶƚĞ͗ŝŶŝĐŝĂƌƐŝƉƌŽĐĞĚĞ͕ƉƌŽĨŝůĂdžŝƐĂŶƚŝďŝſƚŝĐĂƉĂƌĂ'LJƉƌŽĨŝůĂdžŝƐĐŽŶ^KϰDŐ

  dZdD/EdK  >ĂŚŝĚƌĂƚĂĐŝſŶŽƌĂůŽŝŶƚƌĂǀĞŶŽƐĂŶŽƌĞĚƵĐĞůĂŝŶĐŝĚĞŶĐŝĂĚĞƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽLJŶŽƐĞ ƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂƐƵƵƐŽƌƵƚŝŶĂƌŝŽ;ϯϬͿ͘  dKK>/^/^  ůƵƐŽĚĞůŽƐƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐƐĞĂƐŽĐŝĂĐŽŶƵŶĂƉƌŽůŽŶŐĂĐŝſŶĚĞůĞŵďĂƌĂnjŽĚĞŚĂƐƚĂϳĚşĂƐ͕ ƉĞƌŽƐŝŶƵŶĞĨĞĐƚŽĐůĂƌŽĞŶůĂƌĞĚƵĐĐŝſŶĚĞůĂƐƚĂƐĂƐĚĞƉƌĞŵĂƚƵƌŝĚĂĚ;ϲ͕ϯϭ͕ϯϮ͕ϯϯͿ;E͗/ďͲ Ϳ͘  ^ĞƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂůĂĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂĐŝſŶĚĞƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐƉĂƌĂĞůƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽĚĞůĂWW͘ ;Ϳ  >Ă ƚŽĐŽůŝƐŝƐ ƐĞ ƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂ ƉĂƌĂ ĐŽŵƉůĞƚĂƌ ƵŶ ĐŝĐůŽ ĚĞ ĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐ Ž ƉĞƌŵŝƚŝƌ Ğů ƚƌĂƐůĂĚŽĚĞůĂƉĂĐŝĞŶƚĞĂůĐĞŶƚƌŽĚĞƌĞĨĞƌĞŶĐŝĂ͘;Ϳ



  ů ƵƐŽ ĚĞ ůŽƐ ƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐ ŶŽ ƐĞ ĂƐŽĐŝĂ ĐŽŶ ƵŶĂ ĐůĂƌĂ ƌĞĚƵĐĐŝſŶ ĞŶ ůĂ ŵŽƌďŝŵŽƌƚĂůŝĚĂĚ ƉĞƌŝŶĂƚĂů;ϲ͕ ϯϭ͕ ϯϮͿ ;E͗ /ďͲͿ͘ >ĂƐ ƉĂĐŝĞŶƚĞƐ ƋƵĞ ƐĞ ďĞŶĞĨŝĐŝĂŶ ĞŶ ŵĂLJŽƌ ŵĞĚŝĚĂ ĚĞ ůŽƐ ƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐƐŽŶĂƋƵĞůůĂƐĐŽŶƵŶƚƌĂďĂũŽĚĞƉĂƌƚŽŵƵLJƉƌĞŵĂƚƵƌŽ͕ůĂƐƋƵĞŶĞĐĞƐŝƚĂŶƐĞƌ

354

 ƚƌĂƐůĂĚĂĚĂƐ Ă ƵŶ ĐĞŶƚƌŽĚĞ ƌĞĨĞƌĞŶĐŝĂ ĐŽŶ ĂĚĞĐƵĂĚŽƐ ĐƵŝĚĂĚŽƐ ŶĞŽŶĂƚĂůĞƐ LJ ĂƋƵĞůůĂƐ ƋƵĞĂƷŶŶŽŚĂŶĐŽŵƉůĞƚĂĚŽƵŶĂƚĂŶĚĂĚĞĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐ;ϲ͕ϯϰͿ;E͗/ďͲͿ͘  >ĂƚŽĐŽůŝƐŝƐŶŽĚĞďĞĞŵƉůĞĂƌƐĞƐŝĞdžŝƐƚĞĂůŐƵŶĂĐŽŶƚƌĂŝŶĚŝĐĂĐŝſŶƉĂƌĂƉƌŽůŽŶŐĂƌůĂ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘;Ϳ

  Ŷ ůĂ dĂďůĂ Ϯ ƐĞ ĚĞƐĐƌŝďĞŶ ůŽƐ ƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐ ŵĄƐ ŚĂďŝƚƵĂůŵĞŶƚĞ ĞŵƉůĞĂĚŽƐ ĞŶ Ğů ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽĚĞůĂWW͕ƐƵŵĞĐĂŶŝƐŵŽĚĞĂĐĐŝſŶ͕ĚŽƐŝƐLJĞĨĞĐƚŽƐƐĞĐƵŶĚĂƌŝŽƐ͘ĞƚŽĚŽƐ ůŽƐ ƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐ͕ ůŽƐ ƋƵĞ ŵĞŶŽƐ ĞĨĞĐƚŽƐ ƐĞĐƵŶĚĂƌŝŽƐ ƚŝĞŶĞŶ ƐŽŶ ůŽƐ ĂŶƚĂŐŽŶŝƐƚĂƐ ĚĞ ůĂ ŽdžŝƚŽĐŝŶĂ;ĂƚŽƐŝďĂŶͿLJůŽƐĂŶƚĂŐŽŶŝƐƚĂƐĚĞůĐĂůĐŝŽ;ŶŝĨĞĚŝƉŝŶŽͿ͘ůŶŝĨĞĚŝƉŝŶŽLJĞůĂƚŽƐŝďĂŶ ƚŝĞŶĞŶ ƵŶĂ ĞĨŝĐĂĐŝĂ ĐŽŵƉĂƌĂďůĞ ƉĂƌĂ ƉƌŽůŽŶŐĂƌ ůĂ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ ĚƵƌĂŶƚĞ ůĂƐ ƉƌŝŵĞƌĂƐ ϰϴ ŚŽƌĂƐLJŚĂƐƚĂůŽƐϳĚşĂƐ;ϯϱ͕ϯϲ͕ϯϳͿ͕ƐŝďŝĞŶĞŶĞůƷŶŝĐŽĞƐƚƵĚŝŽƌĂŶĚŽŵŝnjĂĚŽƉƵďůŝĐĂĚŽĞŶ ƋƵĞ ƐĞ ĐŽŵƉĂƌĂŶ ĂŵďŽƐ ƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐ͕ ůĂ ƚĂƐĂ ĚĞ ĞĨĞĐƚŽƐ ƐĞĐƵŶĚĂƌŝŽƐ ĨƵĞŵĂLJŽƌ ĐŽŶ Ğů ŶŝĨĞĚŝƉŝŶŽ ƋƵĞ ĐŽŶ Ğů ĂƚŽƐŝďĂŶ;ϯϳͿ ;E͗ /ďͲͿ͘ ŽŵƉĂƌĂĚŽ ĐŽŶ ůŽƐ ďĞƚĂŵŝŵĠƚŝĐŽƐ͕ Ğů ŶŝĨĞĚŝƉŝŶŽƐĞĂƐŽĐŝĂĐŽŶƵŶĂƌĞĚƵĐĐŝſŶĞŶĞůƌŝĞƐŐŽĚĞƉĂƌƚŽĞŶůŽƐƐŝŐƵŝĞŶƚĞƐϳĚşĂƐĂů ŝŶŝĐŝŽ ĚĞů ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽ LJ ĂŶƚĞƐ ĚĞ ůĂƐ ϯϰ ƐĞŵĂŶĂƐ͕ ĂƐş ĐŽŵŽ ĐŽŶ ƵŶ ŵĞũŽƌ ƌĞƐƵůƚĂĚŽ ŶĞŽŶĂƚĂůĐŽŶŵĞŶŽƌƌŝĞƐŐŽĚĞĐŽŵƉůŝĐĂĐŝŽŶĞƐĂƐŽĐŝĂĚĂƐĂůĂƉƌĞŵĂƚƵƌŝĚĂĚ;ϯϴͿ ;E͗/ďͲ Ϳ͘EŽŚĂLJĞƐƚƵĚŝŽƐƋƵĞĐŽŵƉĂƌĞŶĞůŶŝĨĞĚŝƉŝŶŽĐŽŶƉůĂĐĞďŽƉĂƌĂĞůƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽĚĞůĂ WW;ϯϱͿ͘  >ŽƐƷŶŝĐŽƐƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐƋƵĞĞƐƚĄŶĂƵƚŽƌŝnjĂĚŽƐĞŶƐƉĂŹĂƉĂƌĂĞůƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽĚĞůĂWW ƐŽŶĞůĂƚŽƐŝďĂŶLJĞůƌŝƚŽĚƌŝŶĞ͘EŝĞůŶŝĨĞĚŝƉŝŶŽŶŝůĂŝŶĚŽŵĞƚĂĐŝŶĂƚŝĞŶĞŶĂƉƌŽďĂĚŽƐƵ ƵƐŽĐŽŵŽƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐĞŶŶƵĞƐƚƌŽƉĂşƐ͘hŶƌĞĐŝĞŶƚĞŵĞƚĂĂŶĄůŝƐŝƐĚĞůŽƐƚƌĂďĂũŽƐĞŶƋƵĞ ƐĞ ĐŽŵƉĂƌĂďĂŶ Ğů ĂƚŽƐŝďĂŶ LJ ůŽƐ ďĞƚĂŵŝŵĠƚŝĐŽƐ ƐĞŹĂůĂ ƋƵĞ ĂŵďŽƐ ƐŽŶ ŝŐƵĂůŵĞŶƚĞ ĞĨŝĐĂĐĞƐĞŶƌĞƚƌĂƐĂƌĞůƉĂƌƚŽϰϴŚŽƌĂƐ͘^ŝŶĞŵďĂƌŐŽ͕ƉƌŽďĂďůĞŵĞŶƚĞĚĞďŝĚŽĂƐƵŵĞũŽƌ ƉĞƌĨŝůĚĞƐĞŐƵƌŝĚĂĚLJƚŽůĞƌĂďŝůŝĚĂĚ͕ůĂƚĂƐĂĚĞƉƌŽůŽŶŐĂĐŝſŶĚĞůĂŐĞƐƚĂĐŝſŶĚƵƌĂŶƚĞĂů ŵĞŶŽƐϳ ĚşĂƐ ĞƌĂ ƐŝŐŶŝĨŝĐĂƚŝǀĂŵĞŶƚĞ ŵĂLJŽƌ ĐŽŶĂƚŽƐŝďĂŶƋƵĞ ĐŽŶďĞƚĂŵŝŵĠƚŝĐŽƐ͘ >ĂƐ ĐŽŵƉůŝĐĂĐŝŽŶĞƐ ĨƵĞƌŽŶ ŵƵĐŚŽ ŵĄƐ ĨƌĞĐƵĞŶƚĞƐ ĐŽŶ ůŽƐ ďĞƚĂŵŝŵĠƚŝĐŽƐ ƋƵĞ ĐŽŶ Ğů ĂƚŽƐŝďĂŶ;ϯϵͿ͘  >Ă ŝŶĚŽŵĞƚĂĐŝŶĂ ĞƐ ƵŶ ŝŶŚŝďŝĚŽƌ ĚĞ ůĂ ĐŝĐůŽͲŽdžŝŐĞŶĂƐĂ ƋƵĞ ŚĂ ĚĞŵŽƐƚƌĂĚŽ ƐĞƌ ĞĨŝĐĂnj ĐŽŵŽƚŽĐŽůşƚŝĐŽ͕ĂƵŶƋƵĞƐƵĞŵƉůĞŽĞŶĞůƚĞƌĐĞƌƚƌŝŵĞƐƚƌĞƐĞĂƐŽĐŝĂĐŽŶŽůŝŐŽĂŵŶŝŽƐLJ ĐŝĞƌƌĞƉƌĞĐŽnjĚĞůĚƵĐƚƵƐ;ϰϬͿ;E͗/ďͲͿ͘  EŽ ŚĂLJ ĞǀŝĚĞŶĐŝĂ ĚĞ ƋƵĞ Ğů ƐƵůĨĂƚŽ ĚĞ ŵĂŐŶĞƐŝŽ ƌĞĚƵnjĐĂ Ğů ƌŝĞƐŐŽ ĚĞ ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ;ϰϭͿ ;E͗ /ďͲͿ͕ ƉŽƌ ůŽ ƋƵĞ ŶŽ ĚĞďĞ ƐĞƌ ĐŽŶƐŝĚĞƌĂĚŽ ĐŽŵŽ ƵŶ ĨĄƌŵĂĐŽ ƚŽĐŽůşƚŝĐŽ͘  ůƚŽĐŽůşƚŝĐŽĚĞĞůĞĐĐŝſŶŚĂĚĞƐĞƌƐŝĞŵƉƌĞĞůŵĄƐĞĨĞĐƚŝǀŽĚŝƐƉŽŶŝďůĞLJĐŽŶĞůŵĞŶŽƌ şŶĚŝĐĞĚĞĞĨĞĐƚŽƐƐĞĐƵŶĚĂƌŝŽƐ͕ƚĂŶƚŽĂĐŽƌƚŽĐŽŵŽĂůĂƌŐŽƉůĂnjŽ;ϲͿ͘>ŽƐďĞƚĂŵŝŵĠƚŝĐŽƐ ƐŽŶůŽƐƋƵĞƚŝĞŶĞŶŵĂLJŽƌĨƌĞĐƵĞŶĐŝĂĚĞĞĨĞĐƚŽƐƐĞĐƵŶĚĂƌŝŽƐ͘ůĂƚŽƐŝďĂŶ͕ĞůŶŝĨĞĚŝƉŝŶŽ LJ ůĂ ŝŶĚŽŵĞƚĂĐŝŶĂ ƉƌĞƐĞŶƚĂŶ ŵĞŶŽƐ ĞĨĞĐƚŽƐ ƐĞĐƵŶĚĂƌŝŽƐ ƋƵĞ ůŽƐ ďĞƚĂŵŝŵĠƚŝĐŽƐ͘ ƵĂŶĚŽ ƐĞ ĐŽŵďŝŶĂŶ ǀĂƌŝŽƐ ƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐ ĂƵŵĞŶƚĂ Ğů ƌŝĞƐŐŽ ĚĞ ĞĨĞĐƚŽƐ ŝŶĚĞƐĞĂďůĞƐ;ϰϮͿ ;E͗//ďͲͿ͘ 

355

 WĂƌĂĞůƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽĚĞƵŶĂWWĞƐƌĞĐŽŵĞŶĚĂďůĞĞůĞŐŝƌĞůƚŽĐŽůşƚŝĐŽŵĄƐĞĨĞĐƚŝǀŽ ĚĞ ůŽƐ ƋƵĞ ƐĞ ƚĞŶŐĂ ĚŝƐƉŽŶŝďůĞ LJ ƋƵĞ ƉƌĞƐĞŶƚĞ Ğů ŵĞŶŽƌ şŶĚŝĐĞ ĚĞ ĞĨĞĐƚŽƐ ƐĞĐƵŶĚĂƌŝŽƐ͘ ;Ϳ

  EŽ ĞdžŝƐƚĞ ĞǀŝĚĞŶĐŝĂ ƐŽďƌĞ Ğů ďĞŶĞĨŝĐŝŽ ĚĞ ůĂ ƚŽĐŽůŝƐŝƐ ĞŶ ŐĞƐƚĂĐŝŽŶĞƐ ŐĞŵĞůĂƌĞƐ ĐŽŶ ƚƌĂďĂũŽƉƌĞŵĂƚƵƌŽĚĞƉĂƌƚŽ;ϲͿ͘ŶĞƐƚĞĐŽŶƚĞdžƚŽůŽƐĨĄƌŵĂĐŽƐŵĄƐĞŵƉůĞĂĚŽƐŚĂŶƐŝĚŽ ĞůŶŝĨĞĚŝƉŝŶŽLJĞůĂƚŽƐŝďĂŶ͘hŶĂƐĞƌŝĞĚĞĐĂƐŽƐƉƵďůŝĐĂĚŽƐƐĞŹĂůĂŶƵŶĂĂƐŽĐŝĂĐŝſŶĞŶƚƌĞ ĞůƵƐŽĚĞůŶŝĨĞĚŝƉŝŶŽĞŶĞŵďĂƌĂnjŽƐŵƷůƚŝƉůĞƐĐŽŶĞĚĞŵĂĂŐƵĚŽĚĞƉƵůŵſŶ;ϰϯͿ͕ůŽƋƵĞ ƐƵŐŝĞƌĞƋƵĞĞůĂƚŽƐŝďĂŶƉƵĞĚĞƐĞƌƉƌĞĨĞƌŝďůĞĂůŶŝĨĞĚŝƉŝŶŽĞŶĞƐƚĂƐŝƚƵĂĐŝſŶĐůşŶŝĐĂ;ϲͿ͘ 

dĂďůĂϮ͘&ĄƌŵĂĐŽƐƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐ  &ĄƌŵĂĐŽ

ƚŽƐŝďĂŶ

 ŶƚĂŐŽŶŝƐƚĂĚĞůĂ ŽdžŝƚŽĐŝŶĂƷƚĞƌŽ ĞƐƉĞĐşĨŝĐĂ

ZŝƚŽĚƌŝŶĞ



WĂƵƚĂƐƵŐĞƌŝĚĂ

 ůŽƋƵĞĂŶƚĞĚĞůŽƐ ĐĂŶĂůĞƐĚĞĐĂůĐŝŽ

/ŶĚŽŵĞƚĂĐŝŶĂ



/ŶŚŝďŝĚŽƌĚĞůĂKy



356

ŽŶƚƌĂŝŶĚŝĐĂĐŝŽŶĞƐ

sŝŐŝůĂƌ

ŽŵĞŶƚĂƌŝŽƐ

WĂƐŽϭ͗Ϭ͕ϵŵ>džϭŵŝŶ ;ďŽůŽŝǀͿ WĂƐŽϮ͗ƉĞƌĨƵƐŝſŶ ĐŽŶƚŝŶƵĂĚĞϮϰŵ>ͬŚdž ϯŚ;ŝǀͿ WĂƐŽϯ͗ϴŵ>ͬŚdžϰϱŚ ;ŝǀͿ ^ĞƉƵĞĚĞŶƌĞƉĞƚŝƌ ǀĂƌŝŽƐĐŝĐůŽƐ͘

ŽůŽƌƚŽƌĄĐŝĐŽ͕ƚĂƋƵŝĐĂƌĚŝĂ͕ ĐĞĨĂůĞĂ͕ŶĄƵƐĞĂƐLJǀſŵŝƚŽƐ͘ 

,ŝƉĞƌƐĞŶƐŝďŝůŝĚĂĚĂů ƉƌŽĚƵĐƚŽ͘

EŽƉƌĞĐŝƐĂ

ĨŝĐĂĐŝĂĐŽŵƉĂƌĂďůĞĂů ƌŝƚŽĚƌŝŶĞĐŽŶŵşŶŝŵŽƐ ĞĨĞĐƚŽƐƐĞĐƵŶĚĂƌŝŽƐ͘  ƐĐĂƐŽŝŵƉĂĐƚŽƐŽďƌĞůŽƐ ƌĞƐƵůƚĂĚŽƐƉĞƌŝŶĂƚĂůĞƐ͘  ƉƌŽďĂĚŽĞŶƐƉĂŹĂƉĂƌĂ ĞůƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽĚĞůĂWW͘

/ŶŝĐŝĂů͗ϱϬͲϭϬϬʅŐͬŵŝŶ ƵŵĞŶƚŽ͗ϱϬʅŐͬŵŝŶͬ ϭϬŵŝŶ DĄdžŝŵĂ͗ϯϱϬʅŐͬŵŝŶ ;ŝǀͿ

dĂƋƵŝĐĂƌĚŝĂ͕ƉĂůƉŝƚĂĐŝŽŶĞƐ͕ ĂƌƌŝƚŵŝĂ͕ƚĞŵďůŽƌ͕ŶĄƵƐĞĂƐ͕ ǀſŵŝƚŽƐ͕ĐĞĨĂůĞĂ͕ĚŽůŽƌ ƚŽƌĄĐŝĐŽ͕ĚŝƐŶĞĂ͕ ŚŝƉŽƚĞŶƐŝſŶ͕ŚŝƉĞƌŐůƵĐĞŵŝĂ͕ ŚŝƉŽƉŽƚĂƐĞŵŝĂ͕ŝƐƋƵĞŵŝĂ ŵŝŽĐĄƌĚŝĐĂ͘  ZŝĞƐŐŽĚĞĞĚĞŵĂƉƵůŵŽŶĂƌ͘  DƵĞƌƚĞŵĂƚĞƌŶĂƐĚĞƐĐƌŝƚĂƐ͘

'ĞƐƚĂĐŝŽŶĞƐŵƷůƚŝƉůĞƐ͕ ĚŝĂďĞƚĞƐŵĞůůŝƚƵƐŵĂů ĐŽŶƚƌŽůĂĚĂ͕ĞŶĨĞƌŵĞĚĂĚ ĐĂƌĚŝĂĐĂŵĂƚĞƌŶĂ͕ ĞŶĨĞƌŵĞĚĂĚƚŝƌŽŝĚĞĂŵĂů ĐŽŶƚƌŽůĂĚĂ͕ĂŶĞŵŝĂ ƐĞǀĞƌĂ͘

ĂůĂŶĐĞŚşĚƌŝĐŽ͕ ƉƵůƐŽ;фϭϯϬůƉŵͿ͕ ƚĞŶƐŝſŶĂƌƚĞƌŝĂů͕ ĨƌĞĐƵĞŶĐŝĂ ƌĞƐƉŝƌĂƚŽƌŝĂ͕ ĞůĞĐƚƌŽůŝƚŽƐ;ĚŝĂƌŝŽƐŝ ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽĚĞ хϰϴŚŽƌĂƐĚĞ ĚƵƌĂĐŝſŶ ;ƐƵƐƉĞŶĚĞƌƐŝ />фϱͿ  /WĚĞůĚƵĐƚƵƐ ;ƐƵƐƉĞŶĚĞƌƐŝ фϮĐŵͬƐĞŐͿ

ĨŝĐĂĐŝĂĚĞŵŽƐƚƌĂĚĂĞŶ ĞƐƚƵĚŝŽƐĐŽŶƚƌŽů͕ ƌĂŶĚŽŵŝnjĂĚŽƐLJ ƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀŽƐ͘  EŽƵƐĂƌĞŶшϯϮƐĞŵĂŶĂƐ  EŽĞƐƚĄĂƉƌŽďĂĚŽĞŶ ƐƉĂŹĂƐƵƵƐŽĐŽŵŽ ƚŽĐŽůşƚŝĐŽ͘

^ŝŵƉĂƚŝĐŽŵŝŵĠƚŝĐŽ ĂŐŽŶŝƐƚĂĚĞůŽƐ ƌĞĐĞƉƚŽƌĞƐɴͲϮ

EŝĨĞĚŝƉŝŶŽ

ĨĞĐƚŽƐƐĞĐƵŶĚĂƌŝŽƐLJ ƌŝĞƐŐŽƐƉŽƚĞŶĐŝĂůĞƐ

 KZd/K/^  >ŽƐ ĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐ ĂŶƚĞŶĂƚĂůĞƐ ƐĞ ĂƐŽĐŝĂŶ ĐŽŶ ƵŶĂ ƌĞĚƵĐĐŝſŶ ĚĞ ůĂ ŵŽƌƚĂůŝĚĂĚ ŶĞŽŶĂƚĂů͕ ƐşŶĚƌŽŵĞĚĞĚŝƐƚƌĠƐƌĞƐƉŝƌĂƚŽƌŝŽLJŚĞŵŽƌƌĂŐŝĂŝŶƚƌĂǀĞŶƚƌŝĐƵůĂƌ;ϰϰ͕ϰϱͿ;E͗ϭĂͲͿ͘  Ŷ ƉĂĐŝĞŶƚĞƐ ĐŽŶ ƌŝĞƐŐŽ ĚĞ ƚĞŶĞƌ ƵŶ ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ͕ ƐĞ ĚĞďĞŶ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƌ ĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐĂůĂƐŐĞƐƚĂŶƚĞƐĐŽŶƵŶĂĞĚĂĚŐĞƐƚĂĐŝŽŶĂůĐŽŵƉƌĞŶĚŝĚĂĞŶƚƌĞůĂƐϮϰнϬLJϯϰнϲ ƐĞŵĂŶĂƐ͕ƚĂŶƚŽĞŶŐĞƐƚĂĐŝŽŶĞƐƷŶŝĐĂƐĐŽŵŽŵƷůƚŝƉůĞƐ;ϰϰͿ;E͗ϭĂͲͿ͘  ^ĞƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂůĂĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂĐŝſŶĚĞĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐĂŶƚĞŶĂƚĂůĞƐĂƚŽĚĂƐůĂƐŐĞƐƚĂŶƚĞƐ ĐŽŶƌŝĞƐŐŽĚĞƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽĞŶƚƌĞůĂƐϮϰнϬLJϯϰнϲƐĞŵĂŶĂƐĚĞŐĞƐƚĂĐŝſŶ͕ƚĂŶƚŽ ĞŶŐĞƐƚĂĐŝŽŶĞƐƷŶŝĐĂƐĐŽŵŽŵƷůƚŝƉůĞƐ͘;Ϳ



 >ĂƐƉĂƵƚĂƐƌĞĐŽŵĞŶĚĂĚĂƐĚĞĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐƐŽŶ͗ďĞƚĂŵĞƚĂƐŽŶĂ͗ϭϮŵŐ/D͕ĐĂĚĂϮϰ ŚŽƌĂƐ͕ϮĚŽƐŝƐŽĚĞdžĂŵĞƚĂƐŽŶĂ͗ϲŵŐ/D͕ĐĂĚĂϭϮŚŽƌĂƐ͕ϰĚŽƐŝƐ͘;Ϳ

  ůƵƐŽĚĞĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐƉƵĞĚĞĐŽŶƐŝĚĞƌĂƌƐĞŝŶĐůƵƐŽĞŶŐĞƐƚĂĐŝŽŶĞƐĚĞϮϯнϬͲϮϯнϲƐĞŵĂŶĂƐ ĐŽŶ ƌŝĞŐŽ ĚĞ ƉƌĞŵĂƚƵƌŝĚĂĚ͕ ƐŝĞŵƉƌĞƚĞŶŝĞŶĚŽ ĞŶ ĐƵĞŶƚĂ Ğů ĐĂƐŽ ĐůşŶŝĐŽ ĐŽŶĐƌĞƚŽ LJ ůĂ ƚĂƐĂĚĞƐƵƉĞƌǀŝǀĞŶĐŝĂĚĞůƉƌŽƉŝŽĐĞŶƚƌŽĞŶĞƐƚĞƉĞƌŝŽĚŽĚĞŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘>ĂĚĞĐŝƐŝſŶĚĞďĞ ƐĞƌ ƚŽŵĂĚĂ ƉŽƌ ĞƐƉĞĐŝĂůŝƐƚĂƐ ĐŽŶ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐŝĂ Ğ ŝŶĨŽƌŵĂŶĚŽ ĂĚĞĐƵĂĚĂŵĞŶƚĞ Ă ůŽƐ ƉĂĚƌĞƐ;E͗///ͲͿ;ϰϲͿ͘  >Ă ŵĄdžŝŵĂ ĞĨŝĐĂĐŝĂ ĚĞ ůŽƐ ĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐ ƉĂƌĂ ƌĞĚƵĐŝƌ ůĂ ĚŝĨŝĐƵůƚĂĚ ƌĞƐƉŝƌĂƚŽƌŝĂ ƐĞ ĚĂ ĐƵĂŶĚŽ Ğů ƉĂƌƚŽ ŽĐƵƌƌĞ ĞŶƚƌĞ ůĂƐ Ϯϰ ŚŽƌĂƐ LJ ůŽƐ ϳ ĚşĂƐ ĚĞ ůĂ ƐĞŐƵŶĚĂ ĚŽƐŝƐ ĚĞ ĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐ;ϰϰͿ ;E͗ϭĂͲͿ͘EŽŽďƐƚĂŶƚĞ͕ůŽƐĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐƌĞĚƵĐĞŶůĂŵŽƌƚĂůŝĚĂĚŶĞŽŶĂƚĂů LJĂ ĞŶ ůĂƐ ƉƌŝŵĞƌĂƐ Ϯϰ ŚŽƌĂƐ ƚƌĂƐ ůĂ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂĐŝſŶ ĚĞ ůĂ ƉƌŝŵĞƌĂ ĚŽƐŝƐ LJ Ğů ĞĨĞĐƚŽ ďĞŶĞĨŝĐŝŽƐŽƐĞŵĂŶƚŝĞŶĞŝŶĐůƵƐŽŵĄƐĂůůĄĚĞůŽƐϳĚşĂƐ͘WŽƌƚĂŶƚŽ͕ĚĞďĞŶĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƌƐĞ ƐĂůǀŽƋƵĞƐĞƉƌĞǀĞĂƵŶƉĂƌƚŽŝŶŵŝŶĞŶƚĞĞŶŵĞŶŽƐĚĞƵŶĂŚŽƌĂ;ϰϰͿ;E͗ϭĂͲͿ͘  >Ă ĚŝĂďĞƚĞƐ͕ ůŽƐ ƚƌĂƐƚŽƌŶŽƐ ŚŝƉĞƌƚĞŶƐŝǀŽƐ ĚĞů ĞŵďĂƌĂnjŽ͕ ůĂ ƌŽƚƵƌĂ ƉƌĞŵĂƚƵƌĂ ĚĞ ŵĞŵďƌĂŶĂƐ ĂŵŶŝſƚŝĐĂƐ Ž Ğů ĐƌĞĐŝŵŝĞŶƚŽ ŝŶƚƌĂƵƚĞƌŝŶŽ ƌĞƐƚƌŝŶŐŝĚŽ ŶŽ ƐŽŶ ƵŶĂ ĐŽŶƚƌĂŝŶĚŝĐĂĐŝſŶƉĂƌĂĞůĞŵƉůĞŽĚĞĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐĂŶƚĞŶĂƚĂůĞƐ;ϰϲͿ͘ ŶĞůĂŹŽϮϬϭϭƐĞŚĂƉƵďůŝĐĂĚŽƵŶĂƌĞǀŝƐŝſŶƐŝƐƚĞŵĄƚŝĐĂĞŶůĂďĂƐĞĚĞĚĂƚŽƐŽĐŚƌĂŶĞ ;ϰϱ͕ ϰϳͿ ĐŽŶĚŝĞnjĞŶƐĂLJŽƐ;ϰϳϯϬŵƵũĞƌĞƐLJϱϲϱϬƌĞĐŝĠŶŶĂĐŝĚŽƐͿƋƵĞĐŽŵƉĂƌĂŶůĂƐĚŽƐŝƐ ƌĞƉĞƚŝĚĂƐ ĚĞ ĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐ ĨƌĞŶƚĞ Ă ůĂ ĚŽƐŝƐ ƷŶŝĐĂ͘ ^ƵƐ ƌĞƐƵůƚĂĚŽƐ ŝŶĚŝĐĂŶ ƋƵĞ ůĂƐ ĚŽƐŝƐ ƌĞƉĞƚŝĚĂƐƌĞĚƵĐĞŶĞůƌŝĞƐŐŽĚĞƐşŶĚƌŽŵĞĚĞĚŝĨŝĐƵůƚĂĚƌĞƐƉŝƌĂƚŽƌŝĂ;ĐŽĐŝĞŶƚĞĚĞƌŝĞƐŐŽƐ ΀Z΁Ϭ͕ϴϯ͖ŝŶƚĞƌǀĂůŽĚĞĐŽŶĨŝĂŶnjĂ΀/΁ĚĞůϵϱй͗Ϭ͕ϳϱͲϬ͕ϵϭ͖ŽĐŚŽĞŶƐĂLJŽƐ͕ϯϮϬϲůĂĐƚĂŶƚĞƐ͕ ŶƷŵĞƌŽŶĞĐĞƐĂƌŝŽĂƚƌĂƚĂƌ΀EEd΁ϭϳ͖/ϵϱй͗ϭϭͲϯϮͿLJĚĞƌĞƐƵůƚĂĚŽŶĞŽŶĂƚĂůŐƌĂǀĞ;Z Ϭ͕ϴϰ͖/ϵϱй͗Ϭ͕ϳϱͲϬ͕ϵϰ͖ƐŝĞƚĞĞŶƐĂLJŽƐ͕ϱϬϵϰůĂĐƚĂŶƚĞƐ͕EEdϯϬ͖/ϵϱй͗ϭϵͲϳϵͿ;ϰϱ͕ϰϳͿ͘ >ĂƐĚŽƐŝƐƌĞƉĞƚŝĚĂƐĚĞĐŽƌƚŝĐŽƐƚĞƌŽŝĚĞƐƐĞĂƐŽĐŝĂŶĐŽŶƵŶĂƌĞĚƵĐĐŝſŶĞŶůĂŵĞĚŝĂĚĞů ƉĞƐŽ Ăů ŶĂĐĞƌ ;ĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂ ĚĞ ŵĞĚŝĂƐ ΀D΁ Ͳϳϱ͕ϳϵ͖ / ϵϱй͗ Ͳϭϭϳ͕ϲϯ Ă Ͳϯϯ͕ϵϲ͖ ŶƵĞǀĞ ĞŶƐĂLJŽƐ͕ϱϲϮϲůĂĐƚĂŶƚĞƐͿ͘^ŝŶĞŵďĂƌŐŽ͕ůŽƐƌĞƐƵůƚĂĚŽƐĂũƵƐƚĂĚŽƐĚĞůƉĞƐŽĂůŶĂĐĞƌƉĂƌĂ ůĂ ĞĚĂĚ ŐĞƐƚĂĐŝŽŶĂů ;ƉƵŶƚƵĂĐŝŽŶĞƐ  ĚĞů ƉĞƐŽ Ăů ŶĂĐĞƌ͕ ŵƷůƚŝƉůŽƐ ĚĞ ůĂ ŵĞĚŝĂŶĂ ĚĞů

357

 ƉĞƐŽ Ăů ŶĂĐĞƌ LJ ƚĂŵĂŹŽ ƉĞƋƵĞŹŽ ƉĂƌĂ ůĂ ĞĚĂĚ ŐĞƐƚĂĐŝŽŶĂůͿ ŶŽ ĚŝĨŝĞƌĞŶ ĞŶƚƌĞ ůŽƐ ĚŽƐ ŐƌƵƉŽƐĚĞƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽ;ϰϱ͕ϰϳͿ͘ ŶĞůƐĞŐƵŝŵŝĞŶƚŽŚĂƐƚĂůĂŝŶĨĂŶĐŝĂŶŽĞdžŝƐƚĞŶĚŝĨĞƌĞŶĐŝĂƐƐŝŐŶŝĨŝĐĂƚŝǀĂƐĞŶůŽƐůĂĐƚĂŶƚĞƐ ĞdžƉƵĞƐƚŽƐĂĚŽƐŝƐƌĞƉĞƚŝĚĂƐĚĞĐŽƌƚŝĐŽƐƚĞƌŽŝĚĞƐƉƌĞŶĂƚĂůĞƐĞŶĐŽŵƉĂƌĂĐŝſŶĐŽŶůŽƐŶŽ ĞdžƉƵĞƐƚŽƐ ĞŶ ĐƵĂŶƚŽ Ă ůŽƐ ƌĞƐƵůƚĂĚŽƐ ƉƌŝŵĂƌŝŽƐ ;ŵƵĞƌƚĞƐ ƚŽƚĂůĞƐ͕ ƐƵƉĞƌǀŝǀĞŶĐŝĂ ƐŝŶ ĐƵĂůƋƵŝĞƌ ĚŝƐĐĂƉĂĐŝĚĂĚ Ž ĚŝƐĐĂƉĂĐŝĚĂĚ ŐƌĂǀĞ͕ ĚŝƐĐĂƉĂĐŝĚĂĚ Ž ƌĞƐƵůƚĂĚŽ ŐƌĂǀĞͿ͕ Ŷŝ ĞŶ ĐƵĂŶƚŽĂůƌĞƐƵůƚĂĚŽƐĞĐƵŶĚĂƌŝŽ;ĞǀĂůƵĂĐŝſŶĚĞůĐƌĞĐŝŵŝĞŶƚŽͿ;ϰϱ͕ϰϳͿ͘ >ŽƐĂƵƚŽƌĞƐĚĞůĂƌĞǀŝƐŝſŶĐŽŶĐůƵLJĞŶƋƵĞůŽƐƌĞƐƵůƚĂĚŽƐĚĞůŵĞƚĂĂŶĄůŝƐŝƐĂƉŽLJĂŶĞůƵƐŽ ĚĞĚŽƐŝƐƌĞƉĞƚŝĚĂͬƐĚĞĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐƉƌĞŶĂƚĂůĞƐĞŶůĂƐŵƵũĞƌĞƐƋƵĞŚĂŶƌĞĐŝďŝĚŽƵŶĐŝĐůŽ ŝŶŝĐŝĂůĚĞĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐƉƌĞŶĂƚĂůĞƐƐŝĞƚĞŽŵĄƐĚşĂƐĂŶƚĞƐLJƚŽĚĂǀşĂƉƌĞƐĞŶƚĂŶƌŝĞƐŐŽĚĞ ƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ͕ĚĂĚŽƋƵĞĞƐƚĂĐŽŶĚƵĐƚĂƚŝĞŶĞƵŶďĞŶĞĨŝĐŝŽĐůşŶŝĐĂŵĞŶƚĞƌĞůĞǀĂŶƚĞĂ ĐŽƌƚŽƉůĂnjŽ͕ĞŶĨŽƌŵĂĚĞĚŝƐŵŝŶƵĐŝſŶĚĞů^ZLJĚĞƉƌŽďůĞŵĂƐĚĞ ƐĂůƵĚŐƌĂǀĞƐĞŶůĂƐ ƉƌŝŵĞƌĂƐ ƐĞŵĂŶĂƐ ĚĞƐƉƵĠƐ ĚĞů ŶĂĐŝŵŝĞŶƚŽ;ϰϱ͕ ϰϳͿ͘ YƵĞĚĂŶ ƉĞŶĚŝĞŶƚĞƐ ĚĞ ĐŽŶŽĐĞƌ ůŽƐ ĞĨĞĐƚŽƐ ďĞŶĞĨŝĐŝŽƐŽƐ LJ ůŽƐ ƌŝĞƐŐŽƐ Ă ůĂƌŐŽ ƉůĂnjŽ ƉĂƌĂ ůĂ ŵƵũĞƌ LJ Ğů ƌĞĐŝĠŶ ŶĂĐŝĚŽ͘ ů ŵĞƚĂĂŶĄůŝƐŝƐĚĞůŽƐĚĂƚŽƐĚĞƉĂĐŝĞŶƚĞƐŝŶĚŝǀŝĚƵĂůĞƐ;ƋƵĞĞƐƚĄĂĐƚƵĂůŵĞŶƚĞĞŶƉƌŽĐĞƐŽͿ ƉƵĞĚĞĂĐůĂƌĂƌĐſŵŽƐĞƉƵĞĚĞŶŵĂdžŝŵŝnjĂƌůŽƐĞĨĞĐƚŽƐďĞŶĞĨŝĐŝŽƐŽƐLJƌĞĚƵĐŝƌůŽƐĞĨĞĐƚŽƐ ƉĞƌũƵĚŝĐŝĂůĞƐ;ϰϱ͕ϰϳͿ͘  dƌĂƐ ƵŶ ĐŝĐůŽ ŝŶŝĐŝĂů͕ ƐĞ ƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂ Ğů ƵƐŽ ĚĞ ĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐ ĚĞ ƌĞƉĞƚŝĐŝſŶ ŵŝĞŶƚƌĂƐ ƉĞƌƐŝƐƚĂŽƌĞĂƉĂƌĞnjĐĂ ĞůĚŝĂŐŶſƐƚŝĐŽĐůşŶŝĐŽĚĞĂŵĞŶĂnjĂĚĞƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ͘ ;Ϳ 



 >ŽƐĐƌŝƚĞƌŝŽƐƉĂƌĂĞůĞŵƉůĞŽĚĞĐŝĐůŽƐŵƷůƚŝƉůĞƐĚĞĐŽƌƚŝĐŽŝĚĞƐĂŶƚĞŶĂƚĂůĞƐƐŽŶ͗ x hƐĂƌƐĞƚĂŶƐſůŽĞŶĂƋƵĞůůŽƐĐĂƐŽƐĞŶƋƵĞĞƐƚĠŶŝŶĚŝĐĂĚŽƐ͘ƐĚĞĐŝƌ͕ƐſůŽƐŝĞdžŝƐƚĞ ƌŝĞƐŐŽŽďũĞƚŝǀŽĚĞƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽĞŶůŽƐƉƌſdžŝŵŽƐϳĚşĂƐ͘EŽƐĞĚĞďĞŶƵƐĂƌ ĚĞĨŽƌŵĂƉƌŽĨŝůĄĐƚŝĐĂƐŝŶƋƵĞĞdžŝƐƚĂƵŶƌŝĞƐŐŽŽďũĞƚŝǀŽĚĞƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ͘,ĂLJ ƋƵĞƐĞƌƌŝŐƵƌŽƐŽƐĞŶůĂǀĂůŽƌĂĐŝſŶĚĞůƌŝĞƐŐŽLJŶŽƉĂƵƚĂƌůŽƐ͞ƉŽƌƐŝĂĐĂƐŽ͘͟ x ŵƉůĞŽĚĞůŵĞŶŽƌŶƷŵĞƌŽĚĞĚŽƐŝƐƉŽƐŝďůĞ͘WĂƌĞĐĞƉƌƵĚĞŶƚĞŶŽƐŽďƌĞƉĂƐĂƌůĂƐ ϲĚŽƐŝƐĞŶƚŽƚĂů͘ x ^ĞƌĐŽŶƐĐŝĞŶƚĞƐƋƵĞĞůŵĂLJŽƌĞĨĞĐƚŽƐĞŽďƚŝĞŶĞĐƵĂŶĚŽůĂĚŽƐŝƐƐĞŚĂƉƵĞƐƚŽĞŶ ůŽƐƐŝĞƚĞĚşĂƐƉƌĞǀŝŽƐĂůƉĂƌƚŽ͘   EhZKWZKd/ME&d>  >ŽƐƌĞĐŝĠŶŶĂĐŝĚŽƐƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽƚŝĞŶĞŶƵŶƌŝĞƐŐŽĂƵŵĞŶƚĂĚŽĚĞƐƵĨƌŝƌĚĂŹŽŶĞƵƌŽůſŐŝĐŽ ĐŽŵŽ ƉĂƌĄůŝƐŝƐ ĐĞƌĞďƌĂů Ž ĚŝƐĐĂƉĂĐŝĚĂĚĞƐ ĨşƐŝĐĂƐ LJ ƐĞŶƐŽƌŝĂůĞƐ͘ ^ŽŶ ǀĂƌŝŽƐ ůŽƐ ŵĞƚĂĂŶĄůŝƐŝƐLJƌĞǀŝƐŝŽŶĞƐƐŝƐƚĞŵĄƚŝĐĂƐƋƵĞŚĂŶĚĞŵŽƐƚƌĂĚŽƋƵĞĞůƐƵůĨĂƚŽĚĞŵĂŐŶĞƐŝŽ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂĚŽ ĂŶƚĞƐ ĚĞů ƉĂƌƚŽ ƉƵĞĚĞ ƌĞĚƵĐŝƌ Ğů ĚĂŹŽ ĐĞƌĞďƌĂů ĞŶ ůŽƐ ŐƌĂŶĚĞƐ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽƐƋƵĞƐŽďƌĞǀŝǀĞŶ;ϰϴ͕ϰϵ͕ϱϬͿ͘ůŶƷŵĞƌŽŶĞĐĞƐĂƌŝŽĚĞĐĂƐŽƐĂƚƌĂƚĂƌƉĂƌĂĞǀŝƚĂƌ ƵŶĂƉĂƌĄůŝƐŝƐĐĞƌĞďƌĂůĞƐĚĞϲϯ;/ϵϱй͗ϰϯͲϭϱϱͿ;ϰϴͿ;E͗/ĂͲͿ͘ 

WĂƌĂƌĞĚƵĐŝƌĞůƌŝĞƐŐŽĚĞƉĂƌĄůŝƐŝƐĐĞƌĞďƌĂů͕ĂŶƚĞůĂƐŽƐƉĞĐŚĂĚĞƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ ŝŶŵŝŶĞŶƚĞ͕ ƐĞ ƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƌ ƐƵůĨĂƚŽ ĚĞ ŵĂŐŶĞƐŝŽ ŚĂƐƚĂ Ğů ƉĂƌƚŽ Ž ĚƵƌĂŶƚĞϭϮͲϮϰŚŽƌĂƐ;ůŽƋƵĞĂŶƚĞƐŽĐƵƌƌĂͿ͘;Ϳ

358



  WĂƌĂ ƵŶĂ ŝŶĨŽƌŵĂĐŝſŶ ŵĄƐ ĐŽŵƉůĞƚĂ ƐĞ ĂĐŽŶƐĞũĂ ůĂ ƌĞǀŝƐŝſŶ ĚĞů ƉƌŽƚŽĐŽůŽ ƐŽďƌĞ ůĂ ŶĞƵƌŽƉƌŽƚĞĐĐŝſŶĨĞƚĂůĐŽŶƐƵůĨĂƚŽĚĞŵĂŐŶĞƐŝŽ;ϱϭͿ͘   Ed//Md/K^͘WZK&/>y/^'  ůƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽƐŝƐƚĞŵĄƚŝĐŽĐŽŶĂŶƚŝďŝſƚŝĐŽƐĞŶƉĂĐŝĞŶƚĞƐĐŽŶWWLJďŽůƐĂşŶƚĞŐƌĂŶŽĞƐ ĞĨŝĐĂnj ƉĂƌĂ ƉƌŽůŽŶŐĂƌ ůĂ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘ WŽƌ ĞůůŽ͕ ůŽƐ ĂŶƚŝďŝſƚŝĐŽƐ ŶŽ ĚĞďĞŶ ĞŵƉůĞĂƌƐĞ ĚĞ ĨŽƌŵĂ ƌƵƚŝŶĂƌŝĂ͕ ƐĂůǀŽ ƋƵĞ ůĂ WW ƐĞ ĂĐŽŵƉĂŹĞ ĚĞ ƵŶĂ ƌŽƚƵƌĂ ƉƌĞŵĂƚƵƌĂ ĚĞ ŵĞŵďƌĂŶĂƐ ;E͗ /ĂͲͿ;ϱϮͿ Ž ĞdžŝƐƚĂ ƵŶĂ ƉĂƚŽůŽŐşĂ ĂƐŽĐŝĂĚĂ ƋƵĞ ƌĞƋƵŝĞƌĂ ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽ ĞƐƉĞĐşĨŝĐŽ͘ ^ŝŶ ĞŵďĂƌŐŽ͕ Ɛş ƋƵĞ ĚĞďĞ ƌĞĂůŝnjĂƌƐĞ ƉƌŽĨŝůĂdžŝƐ ĚĞů ĞƐƚƌĞƉƚŽĐŽĐŽ ŐƌƵƉŽ  ;'ͿĞŶůŽƐĐĂƐŽƐŝŶĚŝĐĂĚŽƐ;ĨŝŐƵƌĂϮͿ;ϱϯ͕ϱϰ͕ ϱϱͿ͘WĂƌĂŵĄƐŝŶĨŽƌŵĂĐŝſŶƐĞƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂůĂ ůĞĐƚƵƌĂĚĞůĂƐƌĞĐŽŵĞŶĚĂĐŝŽŶĞƐĞƐƉĂŹŽůĞƐƌĞǀŝƐĂĚĂƐĞŶϮϬϭϮĂĐĞƌĐĂĚĞůĂƉƌĞǀĞŶĐŝſŶ ĚĞůĂŝŶĨĞĐĐŝſŶƉĞƌŝŶĂƚĂůƉŽƌ'͘  Ŷ ĐĂƐŽƐ ĚĞ WW ƐŝŶ ƌŽƚƵƌĂ ƉƌĞŵĂƚƵƌĂ ĚĞ ŵĞŵďƌĂŶĂƐ͕ ŶŽ ƐĞ ƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂ ůĂ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂĐŝſŶ ĚĞ ĂŶƚŝďŝſƚŝĐŽƐ ĚĞ ĨŽƌŵĂ ƌƵƚŝŶĂƌŝĂ ĐŽŶ Ğů ĨŝŶ ĚĞ ƉƌŽůŽŶŐĂƌ ůĂ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘;Ϳ 



&ŝŐƵƌĂϮ͘ƌŝďĂĚŽĚĞů'LJƉƌŽĨŝůĂdžŝƐŝŶƚƌĂƉĂƌƚŽĞŶŐĞƐƚĂŶƚĞƐĐŽŶWW͘ 

WĂĐŝĞŶƚĞƋƵĞŝŶŐƌĞƐĂĐŽŶĚŝĂŐŶſƐƚŝĐŽĚĞWW

dŽŵĂĚĞĐƵůƚŝǀŽǀĂŐŝŶŽͲƌĞĐƚĂůƉĂƌĂ'ΎĞŝŶŝĐŝŽĚĞůƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽ ƉƌŽĨŝůĄĐƚŝĐŽƐŝƐĞƉƌĞǀĠĞůĐŽŵŝĞŶnjŽŝŶŵŝŶĞŶƚĞĚĞůƉĂƌƚŽ ͎ǀŽůƵĐŝŽŶĂĞůƉĂƌƚŽ͍ ^ŝ /ŶŝĐŝĂƌŽĐŽŶƚŝŶƵĂƌƉƌŽĨŝůĂdžŝƐ ĂŶƚŝďŝſƚŝĐĂ'ŚĂƐƚĂĞůƉĂƌƚŽΎΎ

EŽ ^ƵƐƉĞŶĚĞƌůĂƉƌŽĨŝůĂdžŝƐĂŶƚŝďŝſƚŝĐĂ

sĂůŽƌĂƌƌĞƐƵůƚĂĚŽĚĞůĐƵůƚŝǀŽ

WŽƐŝƚŝǀŽ

WƌŽĨŝůĂdžŝƐĂŶƚŝďŝſƚŝĐĂ' ĂůŝŶŝĐŝŽĚĞůƉĂƌƚŽ

ĞƐĐŽŶŽĐŝĚŽ͕ƉĞƌŽĞůƉĂƌƚŽ ƐŝŐƵĞƐŝĞŶĚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ

EĞŐĂƚŝǀŽ

EŽƌĞĂůŝnjĂƌƉƌŽĨŝůĂdžŝƐĂŶƚŝďŝſƚŝĐĂ'͘ ZĞƉĞƚŝƌĞůĐƵůƚŝǀŽĂůĂƐϯϱͲϯϳƐĞŵĂŶĂƐ ƐŝŶŽƐĞŚĂƉƌŽĚƵĐŝĚŽĞůƉĂƌƚŽΘ͘

;ΎͿ^ŝƚŝĞŶĞƵŶĐƵůƚŝǀŽƌĞĂůŝnjĂĚŽĞŶůĂƐƷůƚŝŵĂƐϱƐĞŵĂŶĂƐŶŽĞƐƉƌĞĐŝƐŽƌĞƉĞƚŝƌůŽ͘^ĞĚĞďĞĂĐƚƵĂƌĞŶĨƵŶĐŝſŶĚĞů ƌĞƐƵůƚĂĚŽ͘EŽĞƐƉƌĞĐŝƐĂůĂƉƌŽĨŝůĂdžŝƐƐŝĨƵĞŶĞŐĂƚŝǀŽ͘ ;ΎΎͿ^ŝĞůĐƵůƚŝǀŽůůĞŐĂĂŶƚĞƐĚĞůƉĂƌƚŽLJĞƐŶĞŐĂƚŝǀŽ͕ƐƵƐƉĞŶĚĞƌůĂƉƌŽĨŝůĂdžŝƐĂŶƚŝďŝſƚŝĐĂ͘ ;ΘͿhŶƌĞƐƵůƚĂĚŽŶĞŐĂƚŝǀŽĞƐǀĄůŝĚŽĚƵƌĂŶƚĞϱƐĞŵĂŶĂƐ͘^ŝŚĂŶƚƌĂŶƐĐƵƌƌŝĚŽŵĄƐĚĞϱƐĞŵĂŶĂƐĚĞůĐƵůƚŝǀŽƉƌĞǀŝŽ ŶĞŐĂƚŝǀŽ͕ƐĞĚĞďĞƌĞƉĞƚŝƌĞůĐƌŝďĂĚŽLJĂĐƚƵĂƌƐĞŐƷŶĞƐƚĞĞƐƋƵĞŵĂ͘ 



DŽĚŝĨŝĐĂĚŽ ĚĞ͗ sĞƌĂŶŝ :Z͕ DĐ'ĞĞ >͕ ^ĐŚƌĂŐ ^:͕ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ ĂĐƚĞƌŝĂů ŝƐĞĂƐĞƐ͕ EĂƚŝŽŶĂů ĞŶƚĞƌ ĨŽƌ /ŵŵƵŶŝnjĂƚŝŽŶĂŶĚZĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJŝƐĞĂƐĞƐ͕ĞŶƚĞƌƐĨŽƌŝƐĞĂƐĞŽŶƚƌŽůĂŶĚWƌĞǀĞŶƚŝŽŶ;Ϳ͘WƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ŽĨƉĞƌŝŶĂƚĂůŐƌŽƵƉƐƚƌĞƉƚŽĐŽĐĐĂůĚŝƐĞĂƐĞͲƌĞǀŝƐĞĚŐƵŝĚĞůŝŶĞƐ ĨƌŽŵ͕ϮϬϭϬ͘DDtZZĞĐŽŵŵZĞƉ͘ ϮϬϭϬ͖ϱϵ;ZZͲϭϬͿ͗ϭͲϯϲ͘

359

 ^ĞĚĞďĞĚĞƚŽŵĂƌƵŶĂŵƵĞƐƚƌĂĚĞĞdžƵĚĂĚŽǀĂŐŝŶŽͲƌĞĐƚĂůƉĂƌĂůĂĚĞƚĞĐĐŝſŶĚĞů'Ă ƚŽĚĂƐ ĂƋƵĞůůĂƐ ŐĞƐƚĂŶƚĞƐ ƋƵĞ ŝŶŐƌĞƐĞŶ ƉŽƌ WW͕ ƐĂůǀŽ ƋƵĞ ƐĞ ŚĂLJĂ ƌĞĂůŝnjĂĚŽ ĞŶ ůĂƐ ϱ ƐĞŵĂŶĂƐƉƌĞǀŝĂƐ;ϱϯͿ;E͗//ďͲͿ͘  ^ĞƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂƌĞĂůŝnjĂƌƵŶĐƵůƚŝǀŽǀĂŐŝŶŽͲƌĞĐƚĂůƉĂƌĂůĂĚĞƚĞĐĐŝſŶĚĞů'ĞŶƚŽĚĂƐ ůĂƐ ŐĞƐƚĂŶƚĞƐ ƋƵĞ ŝŶŐƌĞƐĞŶ ĐŽŶ ƵŶĂ ĂŵĞŶĂnjĂ ĚĞ ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ͕ ƐĂůǀŽ ƋƵĞ ƐĞ ŚĂLJĂƌĞĂůŝnjĂĚŽĞŶůĂƐĐŝŶĐŽƐĞŵĂŶĂƐƉƌĞǀŝĂƐ͘;Ϳ

  ŶůŽƐĐĂƐŽƐĚĞWWĐŽŶďŽůƐĂşŶƚĞŐƌĂ͕ĞůƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽƉƌŽĨŝůĄĐƚŝĐŽƐĞŝŶŝĐŝĂƌĄĐƵĂŶĚŽƐĞ ƉƌĞǀĞĂ ƋƵĞ Ğů ƉĂƌƚŽ ĞƐ ŝŶŵŝŶĞŶƚĞ ;E͗ /sͲͿ͕ ŵŝĞŶƚƌĂƐ ƋƵĞ ĞŶ ůŽƐ ĐĂƐŽƐ ĚĞ ƌŽƚƵƌĂ ƉƌĞŵĂƚƵƌĂĚĞŵĞŵďƌĂŶĂƐ͕ůĂƉƌŽĨŝůĂdžŝƐƐĞŝŶŝĐŝĂƌĄLJĂĚĞƐĚĞĞůŵŽŵĞŶƚŽĚĞůŝŶŐƌĞƐŽ;ϱϯͿ ;E͗//ďͲͿ͘>ĂĂŶƚŝďŝŽƚĞƌĂƉŝĂƉƌŽĨŝůĄĐƚŝĐĂĚĞů'ĚĞďĞƐƵƐƉĞŶĚĞƌƐĞƐŝƐĞĚĞƚĞƌŵŝŶĂƋƵĞ ůĂƉĂĐŝĞŶƚĞŶŽƉƌĞƐĞŶƚĂƵŶǀĞƌĚĂĚĞƌŽƚƌĂďĂũŽĚĞƉĂƌƚŽŽƐŝĞůƌĞƐƵůƚĂĚŽĚĞůĐƵůƚŝǀŽĞƐ ŶĞŐĂƚŝǀŽ͘^ŝĞůƌĞƐƵůƚĂĚŽĚĞůĐƵůƚŝǀŽĨƵĞƌĂƉŽƐŝƚŝǀŽ͕ƐĞŝŶƐƚĂƵƌĂƌĄĚĞŶƵĞǀŽůĂƉƌŽĨŝůĂdžŝƐ ĐƵĂŶĚŽĞůƉĂƌƚŽƐĞƌĞŝŶŝĐŝĞ;ϱϯͿ;E͗//ďͲͿ͘ 

ŶĐĂƐŽƐĚĞWWĐŽŶďŽůƐĂşŶƚĞŐƌĂ͕ƐĞƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂŝŶŝĐŝĂƌůĂƉƌŽĨŝůĂdžŝƐĂŶƚŝďŝſƚŝĐĂ ĚĞů'ĚĞƐĚĞĞůŵŽŵĞŶƚŽĞŶƋƵĞƐĞƉƌĞǀĞĂƋƵĞĞůƉĂƌƚŽĞƐŝŶŵŝŶĞŶƚĞ͘;Ϳ  



Ŷ ĐĂƐŽƐ ĚĞ WW ĐŽŶ ƌŽƚƵƌĂ ƉƌĞŵĂƚƵƌĂ ĚĞ ŵĞŵďƌĂŶĂƐ͕ ƐĞ ƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂ ŝŶŝĐŝĂƌ ůĂ ƉƌŽĨŝůĂdžŝƐĂŶƚŝďŝſƚŝĐĂĚĞů'LJĂĚĞƐĚĞĞůŵŽŵĞŶƚŽĚĞůŝŶŐƌĞƐŽ͘;Ϳ

  >ĂƐŐĞƐƚĂŶƚĞƐĐŽŶWWLJƚŽĐŽůŝƐŝƐĞdžŝƚŽƐĂĂůĂƐƋƵĞƐĞůĞƐŚĂƌĞĂůŝnjĂĚŽƵŶĐƵůƚŝǀŽLJĠƐƚĞ ĞƐ ŶĞŐĂƚŝǀŽ͕ Ɛŝ ƐŽŶ ƌĞĂĚŵŝƚŝĚĂƐƉŽƌ ƚƌĂďĂũŽĚĞ ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ ƐĞ ůĞƐ ĚĞďĞ ǀŽůǀĞƌĂ ƉƌĂĐƚŝĐĂƌĞůĐƵůƚŝǀŽĞŶĞůĐĂƐŽĚĞƋƵĞŚĂLJĂŶƉĂƐĂĚŽŵĄƐĚĞϱƐĞŵĂŶĂƐ;ϱϯͿ;E͗/sͲͿ͘ 

ůĐƵůƚŝǀŽ ŶĞŐĂƚŝǀŽŶŽĞdžĐůƵLJĞĞůƵƐŽĚĞĂŶƚŝďŝſƚŝĐŽƐƐŝĞdžŝƐƚŝĞƌĂŽƚƌĂŝŶĚŝĐĂĐŝſŶƉĂƌĂƐƵ ĞŵƉůĞŽ;ϱϯͿ;E͗/sͲͿ͘ 

 KEhd^Wh^hEW/^K/KWW͘KdZ^s/E/^  ů ŵĂŶĞũŽĚĞĂƋƵĞůůĂƐ ŐĞƐƚĂŶƚĞƐƋƵĞ ŚĂŶƚĞŶŝĚŽ ƵŶĂ WWƋƵĞ ŶŽ ŚĂ ĨŝŶĂůŝnjĂĚŽ ĞŶƵŶ ƉĂƌƚŽƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽƉƌĞƐĞŶƚĂŵƵĐŚŽƐĂƐƉĞĐƚŽƐĐŽŶƚƌŽǀĞƌƚŝĚŽƐ͘  x ŽŶƚƌŽů ŚŽƐƉŝƚĂůĂƌŝŽ ǀƐ ĂŵďƵůĂƚŽƌŝŽ͘ EŽ ĞdžŝƐƚĞ ĞǀŝĚĞŶĐŝĂ ƋƵĞ ĂƉŽLJĞ ƋƵĞ Ğů ŵĂŶƚĞŶŝŵŝĞŶƚŽ ĚĞů ŝŶŐƌĞƐŽ ŚŽƐƉŝƚĂůĂƌŝŽ ĂƵŵĞŶƚĞ ůĂƐ ƐĞŵĂŶĂƐ ĚĞ ŐĞƐƚĂĐŝſŶ ĐŽŶ ƌĞƐƉĞĐƚŽ Ă ůĂƐ ŐĞƐƚĂŶƚĞƐ ƋƵĞ͕ ƵŶĂ ǀĞnj ƋƵĞ ŚĂŶ ƌĞĐŝďŝĚŽ ůĂ ŵĂĚƵƌĂĐŝſŶ ƉƵůŵŽŶĂƌ ĐŽŵƉůĞƚĂ͕ƐŽŶĚĂĚĂƐĚĞĂůƚĂƐĐŽŶĐŽŶƚƌŽůĂŵďƵůĂƚŽƌŝŽ;ϱϲͿ͘  x DŽŶŝƚŽƌŝnjĂĐŝſŶ ĚĞ ůĂ ĚŝŶĄŵŝĐĂ ƵƚĞƌŝŶĂ ĚŽŵŝĐŝůŝĂƌŝĂ͘ >ŽƐ ĚŝĨĞƌĞŶƚĞƐ ĞƐƚƵĚŝŽƐ ƉƵďůŝĐĂĚŽƐ ƐĞŹĂůĂŶ ƋƵĞ ŶŽ ƉƌŽƉŽƌĐŝŽŶĂ ŶŝŶŐƷŶ ďĞŶĞĨŝĐŝŽ͕ ƉŽƌ ůŽ ƋƵĞ ŶŽ ƐĞ ƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂƐƵƵƐŽ;ϱϳͿ͘ 

360

 x

ZĞƉŽƐŽĞŶĐĂŵĂ͘EŽĞdžŝƐƚĞĞǀŝĚĞŶĐŝĂĚĞƋƵĞĞůƌĞƉŽƐŽĞŶĐĂŵĂƐĞĂĞĨĞĐƚŝǀŽĞŶůĂ ƉƌĞǀĞŶĐŝſŶ ĚĞů ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ͘ ĞďŝĚŽ Ă ůŽƐ ĞĨĞĐƚŽƐ ĚĞů ƌĞƉŽƐŽ ĂďƐŽůƵƚŽ ĞŶ ĐƵĂŶƚŽ Ă ůĂ ƉĠƌĚŝĚĂ ĚĞ ŵĂƐĂ ſƐĞĂ LJ ŵƵƐĐƵůĂƌ LJ Ğů ƌŝĞƐŐŽ ĚĞ ƚƌŽŵďŽƐŝƐ ǀĞŶŽƐĂ ƉƌŽĨƵŶĚĂ͕ƐŝŶĐůĂƌŽďĞŶĞĨŝĐŝŽƐŽďƌĞůĂƉƌĞǀĞŶĐŝſŶĚĞůĂƉƌĞŵĂƚƵƌŝĚĂĚ͕ĞůƌĞƉŽƐŽĞŶ ĐĂŵĂŶŽĞƐƚĄŝŶĚŝĐĂĚŽ;ϱϴͿ͘

 x

ũĞƌĐŝĐŝŽ͘ ĞďŝĚŽ Ă ƵŶĂ ŵŽĚĞƐƚĂ ĂƐŽĐŝĂĐŝſŶ ĞŶĐŽŶƚƌĂĚĂ ĞŶƚƌĞ Ğů ƚƌĂďĂũŽ ƋƵĞ ƌĞƋƵŝĞƌĞ ĂĐƚŝǀŝĚĂĚ ĨşƐŝĐĂ LJ Ğů ƉĂƌƚŽ ƉƌĞƚĠƌŵŝŶŽ͕ ƐĞ ĂĐŽŶƐĞũĂ ƋƵĞ ůĂƐ ƉĂĐŝĞŶƚĞƐ ƋƵĞ ŚĂŶ ƉƌĞƐĞŶƚĂĚŽ ƵŶ ĞƉŝƐŽĚŝŽ ĚĞ WW ŵŽĚŝĨŝƋƵĞŶ ƐƵ ĂĐƚŝǀŝĚĂĚ ĨşƐŝĐĂ͕ ĞǀŝƚĂŶĚŽ Ğů ƚƌĂďĂũŽĨşƐŝĐĂŵĞŶƚĞĞdžƚĞŶƵĂŶƚĞŽůĂďŝƉĞĚĞƐƚĂĐŝſŶƉƌŽůŽŶŐĂĚĂ;ϱϵͿ͘

 x

ĐƚŝǀŝĚĂĚ ƐĞdžƵĂů͘ ĞďŝĚŽ Ăů ĂƵŵĞŶƚŽ ĚĞ ůĂ ĂĐƚŝǀŝĚĂĚ ŵŝŽŵĞƚƌŝĂů ƉƌŽĚƵĐŝĚĂ ƉŽƌ Ğů ĐŽŝƚŽ͕ƉĂƌĞĐĞƌĂnjŽŶĂďůĞĂĐŽŶƐĞũĂƌĞǀŝƚĂƌůĂƐƌĞůĂĐŝŽŶĞƐƐĞdžƵĂůĞƐƚƌĂƐƵŶĞƉŝƐŽĚŝŽĚĞ WW;ϲϬͿ͘

 x

dƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽ ĚĞ ŵĂŶƚĞŶŝŵŝĞŶƚŽ ĐŽŶ ƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐ͘ EŽ ĞdžŝƐƚĞŶ ĞǀŝĚĞŶĐŝĂƐ ĚĞ ƋƵĞ Ğů ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽ ĚĞ ŵĂŶƚĞŶŝŵŝĞŶƚŽ ĐŽŶ ŶŝŶŐƵŶŽ ĚĞ ůŽƐ ƚŽĐŽůşƚŝĐŽƐ ĚĞ ƵƐŽ ŚĂďŝƚƵĂů ƐĞĂ ĚĞƵƚŝůŝĚĂĚƉĂƌĂƉƌŽůŽŶŐĂƌůĂŐĞƐƚĂĐŝſŶ͘WŽƌůŽƚĂŶƚŽ͕ŶŽƐĞƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂƐƵƵƐŽ;ϲϭ͕ϲϮ͕ ϲϯ͕ϲϰ͕ϲϱͿ ;E͗/ďͲͿ͘

 EŽƐĞƌĞĐŽŵŝĞŶĚĂůĂƚŽĐŽůŝƐŝƐĚĞŵĂŶƚĞŶŝŵŝĞŶƚŽƵŶĂǀĞnjĐŽŶƚƌŽůĂĚĂůĂWW͘;Ϳ

    />/K'Z&1  ϭ DĂƌƌĞƚ ^͕ ŶĐĞů Wz͕ DĂƌƉĞĂƵ >͕ DĂƌĐŚĂŶĚ >͕ WŝĞƌƌĂƚ s͕ >ĂƌƌŽƋƵĞ ͕ &ŽŝdžͲ>Ζ,ĠůŝĂƐ >͕ dŚŝƌŝĞnj'͕&ƌĞƐƐŽŶ:͕ůďĞƌŐĞ͕ZŽnjĠ:͕DĂƚŝƐ:͕ƌĠĂƌƚ'͕͕DĞĚŝŶĂs͕:ŝŵĠŶĞnj͕'ſŵĞnjƌŝĂƐ:͕ZƵĂŶŽ͕WĞƌĂůĞƐ͕ĞƚĂů͘ ĂƐĞĚĞĚĂƚŽƐƉĞƌŝŶĂƚĂůĞƐŶĂĐŝŽŶĂůĞƐϮϬϬϰ͘WƌŽŐKďƐƚĞƚ'ŝŶĞĐŽů͘ϮϬϬϲ͖ϰϵ͗ϲϰϱͲϱϱ͘ ϯ ZŽŵĞƌŽ Z͕ ƐƉŝŶŽnjĂ :͕ŝŵ͕ ĞůŬĞ /͕ ĂŵŽƌĂ :͕ ͕EŝĞŶ:͕ ^ĐŚƌĂŐ ^:͖ ŝǀŝƐŝŽŶ ŽĨ ĂĐƚĞƌŝĂů ŝƐĞĂƐĞƐ͕ EĂƚŝŽŶĂů ĞŶƚĞƌ ĨŽƌ /ŵŵƵŶŝnjĂƚŝŽŶ ĂŶĚ ZĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJ ŝƐĞĂƐĞƐ͕ ĞŶƚĞƌƐ ĨŽƌ ŝƐĞĂƐĞ ŽŶƚƌŽů ĂŶĚ WƌĞǀĞŶƚŝŽŶ

364

  ;Ϳ͘WƌĞǀĞŶƚŝŽŶŽĨƉĞƌŝŶĂƚĂůŐƌŽƵƉƐƚƌĞƉƚŽĐŽĐĐĂůĚŝƐĞĂƐĞͲͲƌĞǀŝƐĞĚŐƵŝĚĞůŝŶĞƐĨƌŽŵ ͕ϮϬϭϬ͘DDtZZĞĐŽŵŵZĞƉ͘ϮϬϭϬEŽǀϭϵ͖ϱϵ;ZZͲϭϬͿ͗ϭͲϯϲ͘ ϱϰ  ŵĞƌŝĐĂŶ ŽůůĞŐĞ ŽĨ KďƐƚĞƚƌŝĐŝĂŶƐ ĂŶĚ 'LJŶĞĐŽůŽŐŝƐƚƐ ŽŵŵŝƚƚĞĞ ŽŶ KďƐƚĞƚƌŝĐ WƌĂĐƚŝĐĞ͘ K' ŽŵŵŝƚƚĞĞ KƉŝŶŝŽŶ EŽ͘ ϰϴϱ͗ WƌĞǀĞŶƚŝŽŶ ŽĨ ĞĂƌůLJͲŽŶƐĞƚ ŐƌŽƵƉ  ƐƚƌĞƉƚŽĐŽĐĐĂůĚŝƐĞĂƐĞŝŶŶĞǁďŽƌŶƐ͘KďƐƚĞƚ'LJŶĞĐŽů͘ϮϬϭϭƉƌ͖ϭϭϳ;ϰͿ͗ϭϬϭϵͲϮϳ͘ ϱϱ ^ŽĐŝĞĚĂĚƐƉĂŹŽůĂĚĞ'ŝŶĞĐŽůŽŐşĂLJKďƐƚĞƚƌŝĐŝĂ͘WƌĞǀĞŶĐŝſŶĚĞůĂŝŶĨĞĐĐŝſŶƉĞƌŝŶĂƚĂů ƉŽƌĞƐƚƌĞƉƚŽĐŽĐŽĚĞůŐƌƵƉŽ͘ZĞĐŽŵĞŶĚĂĐŝŽŶĞƐĞƐƉĂŹŽůĂƐƌĞǀŝƐĂĚĂƐϮϬϭϮ͘WƌŽƚŽĐŽůŽ ^'K͘DĂĚƌŝĚϮϬϭϮ͘ĐĐĞƐŝďůĞĞŶ͗ŚƚƚƉ͗ͬͬďŝƚ͘ůLJͬ/ϬϰŶ͘ ϱϲ zŽƐƚEW͕ůŽŽŵ^>͕DĐ/ŶƚŝƌĞ͕>ĞǀĞŶŽ͕ >ƵŬĞ ͕ ǀŶŝ D͕ tŽůĨ &D͘ tŽƌŬŝŶŐ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐ ĂŶĚ ĂĚǀĞƌƐĞ ƉƌĞŐŶĂŶĐLJŽƵƚĐŽŵĞ͗ĂŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐ͘KďƐƚĞƚ'LJŶĞĐŽů͘ϮϬϬϬƉƌ͖ϵϱ;ϰͿ͗ϲϮϯͲϯϱ͘  ͕ĞůŬĞ/͘ĨĨŝĐĂĐLJŽĨŵĂŝŶƚĞŶĂŶĐĞƚŚĞƌĂƉLJ ĂĨƚĞƌĂĐƵƚĞƚŽĐŽůLJƐŝƐ͗ĂŵĞƚĂͲĂŶĂůLJƐŝƐ͘ŵ:KďƐƚĞƚ'LJŶĞĐŽů͘ϭϵϵϵƵŐ͖ϭϴϭ;ϮͿ͗ϰϴϰͲϵϬ͘  ŽĚĚ:D͕ƌŽǁƚŚĞƌ͕ĂƌĞDZ͕DŝĚĚůĞƚŽŶW͘KƌĂůďĞƚĂŵŝŵĞƚŝĐƐĨŽƌŵĂŝŶƚĞŶĂŶĐĞ ƚŚĞƌĂƉLJ ĂĨƚĞƌ ƚŚƌĞĂƚĞŶĞĚ ƉƌĞƚĞƌŵ ůĂďŽƵƌ͘ ŽĐŚƌĂŶĞ ĂƚĂďĂƐĞ ^LJƐƚ ZĞǀ͘ ϮϬϬϲ :ĂŶ Ϯϱ͖;ϭͿ͗ϬϬϯϵϮϳ͘  'ĂƵŶĞŬĂƌEE͕ƌŽǁƚŚĞƌ͘DĂŝŶƚĞŶĂŶĐĞƚŚĞƌĂƉLJǁŝƚŚĐĂůĐŝƵŵĐŚĂŶŶĞůďůŽĐŬĞƌƐĨŽƌ ƉƌĞǀĞŶƚŝŶŐ ƉƌĞƚĞƌŵ ďŝƌƚŚ ĂĨƚĞƌ ƚŚƌĞĂƚĞŶĞĚ ƉƌĞƚĞƌŵ ůĂďŽƵƌ͘ ŽĐŚƌĂŶĞ ĂƚĂďĂƐĞ ^LJƐƚ ZĞǀ͘ϮϬϬϰ͖;ϯͿ͗ϬϬϰϬϳϭ͘  WĂƉĂƚƐŽŶŝƐ͕&ůĞŶĂĚLJs͕>ŝůĞLJ,͘DĂŝŶƚĞŶĂŶĐĞƚŚĞƌĂƉLJǁŝƚŚŽdžLJƚŽĐŝŶĂŶƚĂŐŽŶŝƐƚƐĨŽƌ ŝŶŚŝďŝƚŝŶŐƉƌĞƚĞƌŵďŝƌƚŚĂĨƚĞƌƚŚƌĞĂƚĞŶĞĚƉƌĞƚĞƌŵůĂďŽƵƌ͘ŽĐŚƌĂŶĞĂƚĂďĂƐĞ^LJƐƚZĞǀ͘ ϮϬϬϵ:ĂŶϮϭ͖;ϭͿ͗ϬϬϱϵϯϴ͘                 

365

    

ůĂƐŝĨŝĐĂĐŝſŶĚĞůĂƐƌĞĐŽŵĞŶĚĂĐŝŽŶĞƐ ĞŶĨƵŶĐŝſŶĚĞůŶŝǀĞůĚĞĞǀŝĚĞŶĐŝĂĚŝƐƉŽŶŝďůĞ /Ă

>ĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƉƌŽĐĞĚĞĂƉĂƌƚŝƌĚĞŵĞƚĂͲĂŶĄůŝƐŝƐĚĞĞŶƐĂLJŽƐĐůşŶŝĐŽƐ ĐŽŶƚƌŽůĂĚŽƐLJĂůĞĂƚŽƌŝnjĂĚŽƐ

/ď

>ĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƉƌŽĐĞĚĞĚĞĂůŵĞŶŽƐƵŶĞŶƐĂLJŽĐůşŶŝĐŽĐŽŶƚƌŽůĂĚŽLJ ĂůĞĂƚŽƌŝnjĂĚŽ

//Ă

>ĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƉƌŽĐĞĚĞĚĞĂůŵĞŶŽƐƵŶĞƐƚƵĚŝŽƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀŽĐŽŶƚƌŽůĂĚŽ͕ďŝĞŶ ĚŝƐĞŹĂĚŽLJƐŝŶĂůĞĂƚŽƌŝnjĂƌ

//ď

>ĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƉƌŽĐĞĚĞĚĞĂůŵĞŶŽƐƵŶĞƐƚƵĚŝŽĐĂƐŝĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂů͕ďŝĞŶ ĚŝƐĞŹĂĚŽ

///

>ĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƉƌŽĐĞĚĞĚĞĞƐƚƵĚŝŽƐĚĞƐĐƌŝƉƚŝǀŽƐŶŽĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůĞƐ͕ďŝĞŶ ĚŝƐĞŹĂĚŽƐĐŽŵŽĞƐƚƵĚŝŽƐĐŽŵƉĂƌĂƚŝǀŽƐ͕ĚĞĐŽƌƌĞůĂĐŝſŶŽĚĞĐĂƐŽƐLJĐŽŶƚƌŽůĞƐ

/s

>ĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂƉƌŽĐĞĚĞĚĞĚŽĐƵŵĞŶƚŽƐƵŽƉŝŶŝŽŶĞƐĚĞĞdžƉĞƌƚŽƐLJͬŽ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐŝĂƐĐůşŶŝĐĂƐĚĞĂƵƚŽƌŝĚĂĚĞƐĚĞƉƌĞƐƚŝŐŝŽ

   'ƌĂĚŽƐĚĞƌĞĐŽŵĞŶĚĂĐŝſŶ 

džŝƐƚĞďƵĞŶĂ ĞǀŝĚĞŶĐŝĂĞŶďĂƐĞĂůĂŝŶǀĞƐƚŝŐĂĐŝſŶƉĂƌĂĂƉŽLJĂƌůĂƌĞĐŽŵĞŶĚĂĐŝſŶ͘ ;ZĞĐŽŐĞůŽƐŶŝǀĞůĞƐĚĞĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂ/ĂLJ/ďͿ



džŝƐƚĞŵŽĚĞƌĂĚĂĞǀŝĚĞŶĐŝĂĞŶďĂƐĞĂůĂŝŶǀĞƐƚŝŐĂĐŝſŶ ƉĂƌĂĂƉŽLJĂƌůĂƌĞĐŽŵĞŶĚĂĐŝſŶ ;ZĞĐŽŐĞůŽƐŶŝǀĞůĞƐĚĞĞǀŝĚĞŶĐŝĂĐŝĞŶƚşĨŝĐĂ//Ă͕//ďLJ///Ϳ



>ĂƌĞĐŽŵĞŶĚĂĐŝſŶƐĞďĂƐĂĞŶůĂŽƉŝŶŝſŶĚĞĞdžƉĞƌƚŽƐŽĞŶƵŶƉĂŶĞůĚĞĐŽŶƐĞŶƐŽ͘ ;ZĞĐŽŐĞĞůŶŝǀĞůĚĞĞǀŝĚĞŶĐŝĂ/sͿ

    >ŽƐ WƌŽƚŽĐŽůŽƐ ƐŝƐƚĞŶĐŝĂůĞƐ ĚĞ ůĂ ^ŽĐŝĞĚĂĚ ƐƉĂŹŽůĂ ĚĞ 'ŝŶĞĐŽůŽŐşĂ LJ KďƐƚĞƚƌŝĐŝĂ ƉƌĞƚĞŶĚĞŶ ĐŽŶƚƌŝďƵŝƌ Ăů ďƵĞŶ ƋƵĞŚĂĐĞƌ ƉƌŽĨĞƐŝŽŶĂů ĚĞ ƚŽĚŽƐ ůŽƐ ŐŝŶĞĐſůŽŐŽƐ͕ ĞƐƉĞĐŝĂůŵĞŶƚĞ ůŽƐ ŵĄƐ ĂůĞũĂĚŽƐ ĚĞ ůŽƐ ŐƌĂŶĚĞƐ ŚŽƐƉŝƚĂůĞƐ LJ ĐůşŶŝĐĂƐ ƵŶŝǀĞƌƐŝƚĂƌŝĂƐ͘ WƌĞƐĞŶƚĂŶŵĠƚŽĚŽƐLJƚĠĐŶŝĐĂƐĚĞĂƚĞŶĐŝſŶĐůşŶŝĐĂĂĐĞƉƚĂĚĂƐLJƵƚŝůŝnjĂĚĂƐƉŽƌĞƐƉĞĐŝĂůŝƐƚĂƐ ĞŶ ĐĂĚĂ ƚĞŵĂ͘ ƐƚŽƐ ƉƌŽƚŽĐŽůŽƐ ŶŽ ĚĞďĞŶ ŝŶƚĞƌƉƌĞƚĂƌƐĞ ĚĞ ĨŽƌŵĂ ƌşŐŝĚĂ Ŷŝ ĞdžĐůƵLJĞŶƚĞ͕ ƐŝŶŽƋƵĞĚĞďĞŶƐĞƌǀŝƌĚĞŐƵşĂƉĂƌĂůĂĂƚĞŶĐŝſŶŝŶĚŝǀŝĚƵĂůŝnjĂĚĂĂůĂƐƉĂĐŝĞŶƚĞƐ͘EŽĂŐŽƚĂŶ ƚŽĚĂƐ ůĂƐ ƉŽƐŝďŝůŝĚĂĚĞƐ Ŷŝ ƉƌĞƚĞŶĚĞŶ ƐƵƐƚŝƚƵŝƌ Ă ůŽƐ ƉƌŽƚŽĐŽůŽƐ LJĂ ĞdžŝƐƚĞŶƚĞƐ ĞŶ ĚĞƉĂƌƚĂŵĞŶƚŽƐLJƐĞƌǀŝĐŝŽƐŚŽƐƉŝƚĂůĂƌŝŽƐ͘  



366