Omalizumab e historia natural del asma alérgica. Perspectivas de futuro Autor Christian Domingoa, Ana Sogob a Servei de Pneumologia. Corporació Sanitària Universitària Parc Taulí. Barcelona, España b Departament de Medicina, Facultat de Medicina. Universitat Autònoma de Barcelona (UAB). Barcelona, España

Correspondencia Christian Domingo Servei de Pneumologia. Corporació Sanitària Universitària Parc Taulí Parc Taulí, 1. 08208 Sabadell. Barcelona, España Tel.: +34 93 723 10 10 (ext. 29 142). Fax: +34 93 716 06 46 E-mail: [email protected]

RESUMEN En la actualidad, se considera que el asma es un síndrome que agrupa distintas entidades nosológicas con mecanismos fisiopatológicos diferentes. Entre ellos, destaca el asma alérgica o mediada por inmunoglobulina E (IgE). Desde la aparición de omalizumab, fármaco bloqueante de la IgE, se han entendido mejor los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad y la relevancia de la IgE en estos procesos, así como la repercusión que tiene el bloqueo de la misma, de manera que hoy en día se considera que omalizumab no es solamente un bloqueador de la IgE, sino que tiene otros efectos secundarios derivados del primario que le confieren características de inmunomodulador. En este artículo, aparte de exponer una visión actualizada de todos estos fenómenos inmunológicos que permiten explicar la historia natural del asma y los efectos directos e indirectos que el bloqueo de la IgE tiene, profundizamos en conceptos novedosos que se desarrollarán en un futuro próximo, como el efecto de omalizumab en asmáticos no alérgicos y la repercusión que la administración de omalizumab puede tener en las células que intervienen en el proceso alérgico, los mediadores y los tejidos, así como la información disponible sobre la retirada del fármaco.

INTRODUCCIÓN Hoy sabemos que el asma bronquial es una enfermedad mucho más diversa de lo que inicialmente se consideraba. Se entiende como una condición compleja con diferencias en cuanto a gravedad, historia natural, comorbilidades y respuesta al tratamiento. Entendemos por asma una alteración crónica de las vías aéreas que es compleja y caracterizada por síntomas variables y recurrentes, obstrucción al flujo aéreo e hiperrespuesta bronquial, todo ello acompañado de un fenómeno inflamatorio en la mucosa bronquial. Sin embargo, cuando se estudian grandes cohortes de pacientes con asma, no todas estas características están siempre presentes, pudiendo predominar una de ellas. Por este motivo se introdujo el término fenotipo. Desde hace un siglo el término fenotipo ha servido para clasificar los organismos en grupos diferentes, según diversas características. Tanto el término fenotipo como el de genotipo fueron acuñados por el botánico y genetista danés Wilhelm Johannsen en 19111. Desde entonces, este

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término ha sido interpretado para designar un grupo de organismos cuya apariencia externa parece pertenecer a un tipo concreto. A partir de esta nueva visión más extensa del asma se introdujo el término fenotipo también en el asma. Se entiende por fenotipo las características observables de un individuo que resultan de la interacción entre los genes que posee (genotipo) y el ambiente2. Cada característica fenotípica, por tanto, va a depender en mayor o menor grado de la herencia genética y de los factores ambientales3. Actualmente no se habla de una sola enfermedad, sino de un síndrome que incluye distintas entidades nosológicas, lo cual puede tener implicaciones tanto en el tratamiento como en el pronóstico. La historia natural del asma, por un lado, depende del mecanismo fisiopatológico subyacente y, por otro lado, de las interacciones ambientales, entre las cuales se encuentran los fármacos. Vamos en primer lugar a exponer la fisiopatología del asma alérgica para entender después el mecanismo de acción de los medicamentos.

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FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA ALÉRGICA Las enfermedades alérgicas se definen, en general, como cambios fisiopatológicos debidos a reacciones exageradas del sistema inmunológico a sustancias inocuas4. Las reacciones alérgicas a alérgenos inhalados son de tipo I y mediadas por IgE. En el asma, intervienen células como los

linfocitos T, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos y mastocitos, y la cascada inflamatoria está mediada esencialmente por citoquinas e interleuquinas (Tabla 1 y Figura 1). A continuación vamos a describir la interacción entre las diferentes células y moléculas, así como las diferentes fases de la reacción alérgica4.

Tabla 1 Interleuquinas más relevantes en la cascada alérgica

Linfocito Th1

Linfocito Th2

Interleuquina que induce su diferenciación: IL-12

Interleuquina que induce su diferenciación: IL-4

Citoquinas producidas:

–– Interferón gamma –– IL-2

Citoquinas producidas:

–– IL-4 –– IL-5 –– IL-13

Patógeno intracelular

Alérgeno o patógeno extracelular

Activación de macrófagos

Activación de linfocitos tipo B y respuesta mediada por IgE y eosinófilos

Figura 1 Fisiología de la cascada alérgica (modificado de 4; reproducida con permiso)

CPA: célula presentadora de antígeno. Th0: linfocito T indiferenciado

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Fases de la inflamación alérgica Comprende dos fases: la inmediata o aguda y la tardía. Estas fases son precedidas de la llamada fase de sensibilización y seguidas en ocasiones de una fase de cronicidad. Fase de sensibilización: cuando un individuo atópico está expuesto a un antígeno, la célula dendrítica o célula presentadora de antígeno (CPA) (macrófago especializado localizado en el epitelio del individuo) lo internaliza, procesa y presenta mediante el complejo de histocompatibilidad. El complejo mayor o principal de histocompatibilidad (CMH) es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6, cuyos productos están implicados en la presentación de antígenos a los linfocitos T y en la diferenciación de lo propio y lo ajeno en el sistema inmunitario5. En humanos, los genes del CMH codifican las proteínas que conformarán el denominado sistema HLA (human leukocyte antigen); se le dio este nombre porque estas proteínas se descubrieron como antígenos de los leucocitos que podían detectarse con anticuerpos. Los genes del CMH son fundamentales en la defensa inmunológica del organismo frente a los patógenos y, por otro lado, constituyen la principal barrera al trasplante de órganos y de células madre. La región del brazo corto del cromosoma 6, que contiene los genes del CMH, posee la información de ciertas glucoproteínas de la membrana plasmática involucradas en los mecanismos de presentación y procesamiento de antígenos a los linfocitos T.

Figura 2 Esta imagen reproduce la presentación de un alérgeno por parte del sistema de compatibilidad mayor de tipo II (CMH-II) al linfocito Th0. A la izquierda se observa el complejo que forman las moléculas sintetizadas a partir del núcleo celular (estructura similar a la de una inmunoglobulina), en concreto de la región llamada CMH, junto con una porción del alérgeno captada en su recorrido intracelular. Una vez formado este complejo, se procede a externalizarlo para presentarlo al linfocito Th0. La imagen de la derecha muestra cómo a este complejo externalizado se le une el receptor del linfocito Th0, que lo va a reconocer para luego diferenciarse en un perfil Th1 o Th2.

El CMH está dividido en tres subgrupos de genes, de los cuales nos interesa en este caso el CMH-II. Sus genes codifican glicoproteínas con estructura de inmunoglobulina formadas por dos cadenas, α y β. Cada una de las cadenas está unida a la membrana por una región transmembrana. Estas moléculas se expresan sobre todo en las CPA y en células fagocíticas, así como en los linfocitos B, siendo las encargadas de presentar péptidos antigénicos extracelulares procesados en el interior de la CPA a los linfocitos Th0 (linfocitos T helper o colaboradores). El péptido antigénico se aloja en una hendidura formada por los dominios α1 y β1, mientras que el reconocimiento del CMH-II por parte del linfocito Th se hace en la cadena β26 (Figura 2).

Después de la presentación del Ag, el linfocito Th0 se diferencia en un perfil Th1 o Th2, en función del tipo de antígeno (Ag) y de las características del huésped. Cuando el Ag es un alérgeno, el individuo desarrolla un perfil Th2. Los linfocitos Th2 secretan IL-4 e IL-13. La IL-4, a su vez, favorece el proceso de maduración del Th0 a Th2. Estos Th2 estimulan los linfocitos B, que se transformarán en células plasmáticas, que su vez serán las productoras de IgE. Estas IgE procederán a fijarse en los receptores de alta afinidad de los mastocitos y basófilos. El proceso queda esquematizado en la Figura 3A. Hasta aquí, no obstante, no se ha producido ningún síntoma clínico4.

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Figura 3A Fase de sensibilización Obsérvese cómo los alérgenos contactan con la célula presentadora de antígeno (CPA), donde son internalizados y degradados. Las moléculas con mayor personalidad antigénica se unirán a la estructura sintetizada por el CMH-II para luego ser externalizadas y reconocidas por el linfocito Th0. Este linfocito Th0 se diferenciará en un linfocito Th2, que secretará IL-4, interleuquina que a su vez activa el proceso de diferenciación. Estos linfocitos Th2 estimularán los linfocitos B, que empezarán a expresar IgE de membrana (mIgE), y por otro lado se convertirán en células plasmáticas que secretarán IgE al medio externo. Estas IgE se fijarán a sus receptores de alta afinidad en la superficie celular de mastocitos y basófilos. Hasta este momento, el paciente está asintomático.

Fase aguda o inmediata de la reacción alérgica: el factor clave de la reacción alérgica es la IgE. Se trata de una molécula con dos cadenas pesadas y cuatro ligeras, que tiene un dominio (Cε3) por el que se fijará a su receptor (Figura 4).

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Figura 4 Estructura de la IgE y su receptor de alta afinidad. Cuando dos cadenas ligeras de dos IgE distintas fijan un alérgeno se produce el fenómeno de entrecruzamiento o crosslinking. Ello producirá cambios en la parte intracelular del receptor de la IgE, lo cual a su vez comportará la secreción de mediadores de la inflamación alérgica al medio externo.

Cuando dos o más moléculas de IgE reconocen el mismo antígeno, se produce un fenómeno de entrecruzamiento (cross-linking) de receptores que desencadena unos cambios en la parte intracelular del receptor de la IgE (Figura 4), lo cual comporta a su vez una serie de reacciones intracelulares que finalizan en la degranulación de los mastocitos y la liberación extracelular de mediadores inmediatos de la inflamación (prostaglandinas, IL, leucotrienos, etc.)4,7. La Figura 3B muestra la repetida exposición a un alérgeno en una persona sensibilizada previamente. En la cascada de la izquierda se observa la persistencia del fenómeno de sensibilización, y a la derecha, en rojo, la reacción aguda de la inflamación alérgica. Obsérvese que, en la línea media, una flecha señala el cortocircuito que algunos alérgenos pueden realizar al estimular directamente el linfocito B. Esto es debido a que, como hemos señalado anteriormente, los linfocitos B también expresan en su superficie celular péptidos antigénicos extracelulares procesados, que interactúan con los linfocitos Th (linfocitos T helper). Además, expresan IgE de membrana (mIgE). Éstas se diferencian de sus correspondientes versiones circulantes en los respectivos extremos C-terminales. La versión de membrana posee una larga cola en la que existe un segmento extracelular, seguido de una zona transmembrana, de unos 26 aminoácidos, que termina en una secuencia intracitoplasmática de longitud variable, en función de la clase de inmunoglobulina8.

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Figura 3B Fase aguda de la reacción alérgica Una vez producida la sensibilización, si el paciente sigue en contacto con los alérgenos a los que se ha sensibilizado, se producirán tres fenómenos de manera más o menos concomitante. Por un lado, continuará el proceso de sensibilización y producción de IgE (parte izquierda del dibujo). Por otro lado, algunos alérgenos (en amarillo) serán capturados por las IgE fijadas en la superficie celular de mastocitos y basófilos. Se generará un proceso llamado de cross-linking o entrecruzamiento, que terminará en la liberación de mediadores de la inflamación alérgica. En este momento aparecerá sintomatología clínica por primera vez (dibujo en rojo). Obsérvese, además, que en la línea media los alérgenos pueden dirigirse directamente a los linfocitos B, que expresan IgE de membrana (mIgE) para ese alérgeno al que están sensibilizados. Cuando un antígeno se entrecruza con dos mIgE se producen una serie de cambios que finalmente activan los linfocitos B (dibujo en negro).

En las distintas fases de maduración de los linfocitos B existen distintos isotipos o combinaciones de isotipos de inmunoglobulinas (Ig), todos con la misma especificidad antigénica para cada clon de linfocitos: a) las células B inmaduras sólo poseen mIgM; b) las células B maduras vírgenes (en reposo) poseen mIgD, y en menor cantidad mIgM; c) las células B de memoria pueden tener diversas combinaciones de diversas clases de mIgM, mIgG, mIgA y mIgE. La Ig de membrana va acompañada de otras moléculas, formando el denominado complejo receptor de células B (CRB). Cuando un antígeno se entrecruza con las mIg de dos complejos (es decir, uno de los brazos de una mIg se une al Ag y otro brazo de otra mIg se enlaza con el mismo Ag), se inicia una serie secuencial de eventos moleculares en el citoplasma que finalmente conduce a la activación de la célula B: al unirse el Ag a la mIg parece que ocurren cambios a nivel de la cola citoplasmática de dicha Ig, poniéndose en marcha una cascada de fosforilaciones y defosforilaciones que finalmente activan una serie de genes, cuya actividad redundará en la activación de las células B9,10.

CRB. Este grupo de moléculas recibe el nombre de complejo correceptor, una de cuyas proteínas puede unirse al CD-23 (receptor de baja afinidad para la IgE o FcεRII) de las células dendríticas. Fase tardía de la reacción alérgica: ocurre entre cuatro y ocho horas después de la exposición. Los factores quimiotácticos IL-5 e IL-13, liberados anteriormente, favorecen el reclutamiento de eosinófilos, que a su vez liberan IL-5, que va a reclutar más eosinófilos, favoreciéndose la perpetuación del proceso (Figura 3C). Figura 3C Fase tardía de la reacción alérgica La perpetuación de la exposición comporta la secreción por parte del linfocito B de IL-5, que tiene la propiedad de reclutar y activar eosinófilos. Éstos, a su vez, por un lado secretan más IL-5 y por otro secretan otros mediadores que aumentarán la sintomatología clínica (parte izquierda de la imagen, en rojo).

Fase de cronicidad: a este fenómeno contribuyen varios aspectos (Figura 3D). En ocasiones, la misma presencia de una concentración elevada de IgE puede, mediante la estimulación de los receptores de alta afinidad para la IgE de las CPA, retroalimentar el proceso. La presencia de eosinófilos también puede participar en este proceso11,12. Finalmente, la estimulación de receptores CRTH2, expresados por los linfocitos Th2 y por la prostaglandina D2, así como por algunos de sus metabolitos, se ha visto que contribuye al reclutamiento de linfocitos Th2, eosinófilos y basófilos13,14. Todo este proceso de cronificación y retroalimentación puede ocurrir en ausencia o presencia de una mínima concentración de alérgenos. Este fenómeno explica por qué algunos pacientes con alergia a alérgenos estacionales pueden presentar clínica durante todo el año.

Recientemente se ha identificado un nuevo complejo de membrana de células B, que puede intensificar la señal de activación transmitida por el

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Figura 3D Fase de cronicidad Esta fase es similar en algunos aspectos a la fase tardía de la reacción alérgica, pues los actores en el fondo son los mismos. Sin embargo, la presencia de una elevada concentración de IgE específica frente a un alérgeno determinado (línea punteada en rojo), por un lado aumentará la expresión de los receptores de alta y baja afinidad para la IgE en las CPA, y por otro lado, fijándose a las mismas, estimulará la captación de alérgenos y acelerará la respuesta de toda la cascada alérgica. Ello favorecerá que se recluten más eosinófilos, que por su parte continuarán ejerciendo un efecto inflamatorio crónico. Finalmente, la repetida producción de prostaglandina D2 estimulará los receptores CRTH2, expresados por los linfocitos, que a su vez favorecen el reclutamiento de linfocitos Th2, eosinófilos y basófilos. Este proceso puede ocurrir en presencia de una mínima concentración de alérgenos o incluso en su ausencia.

anti-IgE pudiera ser debido a este mecanismo. La IgE se une a las células dendríticas o CPA, lo cual facilita la captación de alérgenos y su presentación a las células T19. Se ha observado que las células dendríticas de pacientes con asma atópica leve se unen con más facilidad a las IgE que las células de individuos sanos20, y que los receptores FcεRI de las células dendríticas, eosinófilos, mastocitos y macrófagos están regulados al alza en pacientes con rinitis alérgica estacional21.

OMALIZUMAB: MECANISMO DE ACCIÓN En el desarrollo de todo anticuerpo monoclonal es básico identificar correctamente la diana del mismo. En el caso del tratamiento anti-IgE, el epítopo clave era el dominio Cε3, puesto que es la parte de la IgE que se une a los receptores de superficie de la membrana celular de mastocitos y basófilos. Una vez unida a sus receptores, la IgE sufre una serie de transformaciones espaciales que favorecen el reconocimiento de los alérgenos; estas transformaciones también afectan al dominio Cε3, que se vuelve irreconocible para el omalizumab, de manera que éste se une a las IgE libres circulantes pero no a las unidas a sus receptores22.

OMALIZUMAB: EFECTO INMUNOMODULADOR Como consecuencia de la presencia de omalizumab en la sangre de un paciente, se producen dos tipos de cambios: unos debidos al efecto directo del fármaco y otros, indirectos. Es bien sabido que el efecto anti-IgE del omalizumab produce una disminución rápida y sustancial de las IgE libres (del 99% a las dos horas de la administración). También comporta una regulación a la baja de los receptores FcεRI en basófilos, CPA y monocitos a los siete días de su administración. Al cabo de tres meses la concentración de estos receptores en la superficie celular de los basófilos ha disminuido un 93%23,24. Además, esta disminución de la expresión de receptores de alta afinidad para la IgE en las células dendríticas puede reducir el proceso y la presentación de alérgenos25, con la consecuente ralentización de la cascada alérgica. Todo este proceso comporta, en definitiva, una disminución de la liberación de mediadores de la inflamación alérgica, concepto ligado a las reacciones de hipersensibilidad tipo I. Inicialmente, se consideró que omalizumab ejercía su efecto en los pacientes únicamente mediante el bloqueo de la IgE. Hoy en día, sin embargo, este fármaco parece ofrecer unos beneficios adicionales. Se sabe que la IgE tiene dos tipos de receptores: los de alta afinidad (FcεRI) y los de baja afinidad (FcεRII o CD23). Una vez producido el bloqueo sérico de la IgE, se produce, como hemos dicho, una disminución de la presencia de receptores FcεRI en la superficie de los basófilos, lo cual comporta un proceso de endocitosis de los mismos22.

IMPORTANCIA DE LA IGE La IgE juega un papel clave en la fisiopatología del asma15. Esta IgE se une a sus receptores de alta afinidad FcεRI (Figura 4), ubicados en la superficie de los mastocitos y basófilos, gracias al dominio Cε3. Existe una buena correlación entre la expresión de los receptores FcεRI de los basófilos y la concentración sérica de la IgE16. La IgE por sí sola17 parece regular al alza la expresión de los receptores FcεRI. Los resultados de algunos estudios recientes sugieren que la IgE tiene algunos efectos biológicos adicionales. La IgE favorece la supervivencia de los mastocitos mediante la producción autocrina de IL-618. Algunos estudios han demostrado que la IgE y la IL-6 contribuyen a la patogenia del asma, y se ha especulado con la posibilidad de que el efecto de los tratamientos

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Cuando la IgE se une a sus receptores de baja afinidad (FcεRII), la IgE activa la respuesta de la vía Th2, lo cual comporta un incremento final de la concentración de la IgE en la vía aérea. La regulación a la baja de la expresión de estos receptores de baja afinidad, como consecuencia de la presencia del fármaco, inhibe la presentación del alérgeno a las células T, lo cual disminuye la activación las mismas, que bloquea tanto la sensibilización del paciente como las fases inmediata y tardía de la reacción alérgica. La observación de que omalizumab regula a la baja la expresión de los receptores FcεRII y la relación existente entre la estimulación de los receptores FcεRII y la producción de IgE sugiere que este puede ser uno de los posibles mecanismos.

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Otro efecto colateral que parece tener omalizumab se observa en los linfocitos B. Éstos expresan unas IgE de superficie de tipo transmembrana. Son IgE discretamente diferentes a las IgE circulantes, puesto que tienen unas regiones adicionales que les permiten su anclaje en la superficie de la membrana celular del linfocito B. No están unidas a receptores de superficie de la IgE, por lo que su dominio Cε3 está libre, y por tanto es susceptible de ser bloqueado por omalizumab (Figura 5).

Figura 6 Esta figura muestra todos los efectos directos e indirectos derivados de la presencia de omalizumab. (Adaptado de nota 15; con permiso)

Figura 5 Esta figura muestra las similitudes y diferencias entre las IgE plasmáticas y las transmembrana. A la izquierda de la imagen vemos una IgE plasmática que se ha unido a su receptor de alta afinidad. Abajo a la derecha tenemos una IgE transmembrana (mIgE). Obsérvese que tiene unos segmentos adicionales en la cola (en verde y en espiral), que corresponden, respectivamente, a las porciones intramembrana e intracitoplasmática. Arriba a la derecha vemos cómo esta mIgE está colocada (expresada) en la membrana celular, pero a diferencia de la IgE plasmática no está unida a un receptor de alta afinidad.

Cuando esto se produce, se altera la función de estos linfocitos B, lo cual comporta una disminución de la producción de IgE; esto se ha observado tanto in vitro26 como in vivo27 con diferentes anticuerpos monoclonales anti-IgE26,27. Todos estos efectos están expuestos en la Figura 6. La IgE, además, favorece la liberación de IL-5. Los bloqueadores de la IgE han demostrado disminuir selectivamente la producción de IL-528. Además, omalizumab también modula la concentración de eosinófilos en enfermedades alérgicas como el asma29,30.

Si toda esta cascada de acontecimientos se mantiene en el tiempo, parece lógico esperar que el tratamiento continuado con omalizumab comporte a la larga una disminución de la producción de IgE del organismo. Lowe y Renard31 desarrollaron un modelo farmacodinámico-farmacocinético para intentar predecir la concentración de IgE después de uno, tres y cinco años de tratamiento. Esta simulación sugirió que la producción de IgE podía disminuir en los pacientes tratados con omalizumab. Otros estudios32 han demostrado in vivo que al menos en algunos pacientes esta hipótesis parece cumplirse.

ATOPIA-ENTOPIA: OMALIZUMAB EN PACIENTES NO ALÉRGICOS Es habitual que los individuos alérgicos respondan positivamente a las pruebas de atopia, como por ejemplo el prick test (pruebas alérgicas mediante punción epicutánea), la determinación de IgE específicas frente a determinados alérgenos o tener una elevada concentración de IgE total. Hasta hace poco tiempo el concepto de atopia quedaba restringido a esta tipología de pacientes. Sin embargo, hace muchos años ya se detectó la presencia de IgE específica a alérgeno en las secreciones nasales de individuos no atópicos con rinitis33. Cuando un subgrupo de individuos no alérgicos es sometido a una provocación nasal tras exposición al alérgeno muestra una respuesta en las vías nasales similar a la que se observa en la rinitis alérgica34. Powe et al.35 fueron los primeros en observar la captura de alérgenos en la mucosa de sujetos no atópicos con rinitis. Estos autores propusieron el término entopia (del griego entopos, que significa ‘residente local’) para describir el fenómeno de la respuesta localizada de la mucosa, independiente de las respuestas atópicas sistémicas. Este concepto tiene una im-

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plicación más amplia, y puede aparecer en las afecciones alérgicas de la piel, el tubo digestivo, el ojo y la vía respiratoria superior15. La observación de una producción local de IgE (entopia) indetectable con el prick test también sugiere un posible papel de la IgE en el asma no atópica. Esta IgE se puede unir a los receptores de gran afinidad de los mastocitos o los basófilos y producir el mismo tipo de inflamación que en los individuos considerados alérgicos36,37. Como en el asma atópica, las biopsias bronquiales de pacientes con asma no atópica muestran una mayor expresión de citoquinas producidas por linfocitos Th2 (interleuquinas 4, 5 y 13) y de FcεRI que los controles38. Todo ello tiene connotaciones terapéuticas. Así, Pérez de Llano et al.39 observaron en un grupo de 29 pacientes, considerados asmáticos intrínsecos, que el tratamiento con omalizumab ayudaba a mejorar el control del asma y se asociaba a una tendencia a reducir la frecuencia de las exacerbaciones y a una mejora de la función pulmonar. Domingo et al.40 también observaron que tres de los seis pacientes con asma intrínseco corticodependiente respondieron satisfactoriamente al tratamiento, si bien no de una manera tan clara como los atópicos15. Por tanto, parece que omalizumab también puede aportar beneficios a pacientes entópicos. El problema a resolver en el futuro reside en la identificación de los mismos.

TRATAMIENTO DEL ASMA: CUÁNDO DEBE INDICARSE EL TRATAMIENTO CON OMALIZUMAB Como hemos señalado al principio, los pacientes con asma se han venido clasificando en función de su fenotipo. Así, un fenotipo describe “las características observables”. Aunque los fenotipos son habitualmente relevantes desde un punto de vista descriptivo, en términos de presentación clínica y respuesta al tratamiento no necesariamente están relacionados con alguna de las alteraciones fisiopatológicas causantes del trastorno clínico. Una limitación adicional de los fenotipos es su falta de estabilidad en el tiempo. Al tratarse de descripciones realizadas de manera transversal, para un paciente determinado se desconoce su evolución en el tiempo, de manera que es impredecible saber si un paciente determinado mantendrá al cabo de un tiempo las mismas características clínicas, es decir, se desconoce la “estabilidad” de los fenotipos41. Debido a estas limitaciones, Anderson introdujo el término endotipo, desarrollado posteriormente por Lötwall42, para definir distintos subtipos de asma. Así, definimos un endotipo como “un subtipo de una condición, que se define por un mismo mecanismo funcional o fisiopatológi-

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co”41. Los endotipos son, por lo tanto, una forma diferente de clasificación de los fenotipos y describen entidades mórbidas distintas con una etiología definida y/o un mecanismo fisiopatológico consistente. Al comienzo del siglo xx, Rackemann43 propuso clasificar el asma en “extrínseca” e “intrínseca” basándose en la presencia o ausencia de demostración de reacción alérgica. Estos dos fenotipos se han utilizado de forma generalizada hasta hace poco tiempo. Posteriormente se añadieron otros fenotipos relacionados con la causa desencadenante, como el asma inducida por ácido acetilsalicílico o el asma ocupacional. En los años setenta, Turner-Warwick44 describió subgrupos de pacientes con asma caracterizados por distintas formas de obstrucción, incluyendo el “asma lábil” y el “asma irreversible”. El concepto de “asma irreversible” persistió con la descripción de una minoría de pacientes que presentaban un descenso acelerado de la función pulmonar que llevaba a la obstrucción crónica al flujo aéreo (OCFA). Por otra parte, las guías más recientes de manejo del asma han categorizado esta enfermedad dependiendo de la gravedad inicial (basada en criterios clínicos y funcionales) previa al tratamiento, así como del grado de control alcanzado una vez instaurado el mismo. Más recientemente se han unido ambos conceptos, estimándose la gravedad según la cantidad de tratamiento requerida para conseguir el mejor control posible de los síntomas y de la función pulmonar. En los últimos años se han propuesto, además, métodos alternativos de clasificación del asma basados en diferentes fenotipos. Así, en la reciente pero ya clásica clasificación de Wenzel45 se proponen tres categorías de fenotipos: los dependientes de criterios clínicos o fisiopatológicos; los relacionados con factores o estímulos desencadenantes y, por último, los definidos por factores patobiológicos (inflamatorios) (Tabla 2). A estos fenotipos se han añadido otros, como la reversibilidad de la obstrucción de la vía aérea (grado de hiperreactividad bronquial), la gravedad del atrapamiento aéreo y la obesidad. Más recientemente, Haldar46 y Moore47 señalaron que es necesario un sistema coherente de clasificación del asma que incorpore su multidimensionalidad para identificar los modelos que diferencien subgrupos claros de la enfermedad. Esto debería proporcionar un marco adecuado para identificar los distintos fenotipos y poder relacionarlos con las alteraciones fisiopatológicas específicas que predigan la respuesta a terapias concretas y que ayuden a enfocar mejor los estudios genéticos y moleculares. A partir de aquí se ha postulado que el análisis de tipo cluster (racimos o conglomerados) podría ser aplicado para clasificar los fenotipos clínicos del asma. Finalmente, debemos señalar que fenotipos y endotipos no siempre son coincidentes48.

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Tabla 2 Fenotipos clásicos descritos por Wenzel43

Fenotipos clínicos y fisiopatológicos

–– –– –– –– ––

Basados en la gravedad Proclives a las exacerbaciones Con obstrucción crónica al flujo aéreo Resistentes al tratamiento Definidos por la edad de comienzo

Fenotipos definidos por los desencadenantes

–– –– –– –– ––

Aspirina y AINE Alérgenos ambientales comunes Alérgenos ocupacionales Ejercicio Menstruación

Fenotipos inflamatorios

–– Eosinofílico –– Neutrofílico –– Paucigranulocítico

La reciente actualización de la GINA de 201449 continúa basando la decisión terapéutica en el fenotipo “gravedad”. Puntualiza además algunas modificaciones. Por un lado, se acepta el uso de anticolinérgicos en pacientes no controlados independientemente del fenotipo; por otro lado, señala que omalizumab debe utilizarse en el estadio IV en pacientes no controlados (a diferencia de la guía anterior) antes de prescribirse corticoides orales (la Tabla 3 resume las indicaciones actuales del tratamiento con omalizumab). Una modificación relevante, aunque incompleta a nuestro entender, es la que aparece en el documento que señala que algunos tratamientos deben establecerse en función del fenotipo del paciente (Tabla 4), ignorando sin embargo el concepto de endotipo.

De acuerdo con este criterio, podría entenderse que toda asma con un número de eosinófilos elevado (“asma eosinofílica”) debería ser tratada con anticuerpos orientados a disminuir este tipo de células, ignorando que el incremento de los eosinófilos puede ser debido a un proceso alérgico secundario al incremento de IgE, susceptible de ser tratado con anti-IgE. Nosotros creemos que el tratamiento del asma basado en fenotipos es subóptimo. La medicina personalizada requiere el uso de endotipos, y para ello es imprescindible conocer bien la fisiopatología de la enfermedad así como el efecto potencial del fármaco utilizado. Esta es la base del uso de anticuerpos monoclonales para el manejo del asma.

Tabla 3 Cambios en las indicaciones del tratamiento con omalizumab (modificado de nota 15). En gris se resaltan los cambios producidos. Comercialización

Actualización

Edad

≥ 12 años

≥ 6 años

Sensibilización alergénica

Prick test positivo o demostración in vitro de sensibilización a al menos un neumoalérgeno perenne

Prick test positivo o demostración in vitro de sensibilización a al menos un neumoalérgeno perenne

Concentración inicial de IgE

entre 30-700 kU/L

entre 30-1.500 kU/L

Cálculo de la dosis mensual de omalizumab

≤ 750 mg

≤ 1.200 mg

Gravedad del asma

Asma grave o inadecuadamente controlada

Asma grave o inadecuadamente controlada (antes de la administración de corticoides orales)*

Reevaluación

Después de 16 semanas de tratamiento

Después de 16 semanas de tratamiento

Retirada del tratamiento

No especificado

No especificado

* Última especificación de la GINA 2014

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Tabla 4 Manejo del asma grave

–– Optimizar la dosis de CI/LABA –– Considerar la administración de corticoides orales a bajas dosis como tratamiento de mantenimiento –– Añadir, sin considerar el fenotipo, teofilinas, tiotropio –– Tratamiento guiado por el fenotipo del paciente: »» Esputo inducido como marcador para decidir la actitud terapéutica »» Asma alérgica grave: valorar añadir omalizumab »» Asma producida por aspirina: valorar añadir leucotrienos –– Actuaciones no farmacológicas »» Termoplastia »» Programas de adherencia al tratamiento

Modificado de GINA 2014

EFECTOS DE LA IGE EN LOS TEJIDOS Tenemos ya un cierto grado de información sobre el efecto que la IgE o su bloqueo pueden ejercer sobre los tejidos. En sangre, se ha observado que el tratamiento con omalizumab disminuye la expresión de citosinas intracelulares (IL-2 e IL-1350) en linfocitos, reduce la proporción de células B, reduce el número de eosinófilos51,52, favorece la apoptosis de eosinófilos50 y disminuye el número de basófilos53. En muestras de tejido, se ha visto que el tratamiento con omalizumab reduce el número de eosinófilos, tanto en el epitelio como en la submucosa bronquial24,54, y el número de células dendríticas55. Las consecuencias que estos cambios celulares observados en tejidos pueden tener en las modificaciones histológicas no están claramente establecidas; sin embargo, disponemos ya de un cierto grado de información. La endotelina-1 (ET-1) participa en el desarrollo del remodelado bronquial, induciendo la concentración y proliferación de células del músculo liso bronquial y la posterior fibrosis subepitelial56. Zietowski et al.57 investigaron las concentraciones de endotelina-1 en muestras de condensado del aire exhalado obtenidas basalmente, al cabo de 16 y 52 semanas de tratamiento, en un grupo de diecinueve pacientes con asma alérgica grave, nueve de ellos tratados con omalizumab y diez con tratamiento convencional sin omalizumab. El tratamiento con omalizumab se asoció a una disminución de la concentración de endotelina-1 en las muestras de condensado de aire exhalado, tanto al cabo de 16 como de 52 semanas de tratamiento. Estos cambios no se observaron en el grupo que no recibió omalizumab. Roth et al.58 realizaron un estudio sobre cultivos celulares de muestras de biopsias bronquiales obtenidas de dieciséis pacientes (ocho con asma alérgica leve o moderada y ocho no atópicos no asmáticos). La incubación con concentraciones progresivamente crecientes de IgE inducía un incremento del depósito de matriz extracelular y de colágeno total; este incremento era además dosis-dependiente de la IgE. La prevención de la unión de la IgE a sus receptores mediante la adición al medio de omalizumab inhibía completamente el depósito de colágeno. También observaron que la IgE estimulaba la proliferación de las células del músculo liso bronquial de manera dosis-dependiente. Este efecto se bloqueaba mediante la adición al medio de omalizumab a una concentración de 5 µg/ml. Indirectamente, los resultados sugieren que omalizumab puede bloquear los mecanismos que conducen al remodelado, entre los que se incluyen el depósito de matriz extracelular y de colágeno, así como la proliferación de células del músculo liso bronquial. 134

Finalmente, Hoshino et al.59 estudiaron, mediante técnicas de imagen, la repercusión tisular que el tratamiento con omalizumab podía tener en asmáticos con y sin tratamiento con omalizumab. Estudiaron un grupo de pacientes con asma alérgica que permanecían sintomáticos a pesar del tratamiento con dosis altas de esteroides inhalados + beta-adrenérgicos de acción prolongada. Los autores trataron durante dieciséis semanas a catorce pacientes con omalizumab y a dieciséis con su medicación habitual. Se les realizó una tomografía computarizada de alta resolución (TACAR) al inicio y al final del periodo de tratamiento. En el grupo tratado con omalizumab se observó una reducción significativa del área de la pared bronquial y un incremento significativo del área luminal. Ninguno de estos cambios se observaron en el grupo que no recibió omalizumab. Queda todavía bastante camino por recorrer en este campo y ver las consecuencias que sobre la reparación del epitelio bronquial, el grosor de la membrana basal, el grosor de la capa de músculo liso, etc., puede tener el tratamiento con omalizumab. Veremos, pues, qué aportaciones hace la literatura en el futuro inmediato.

¿SE PUEDE RETIRAR EL TRATAMIENTO? Este es un aspecto sin duda controvertido. Como se ha comentado anteriormente, una de las debilidades de los fenotipos es que carecen de estabilidad en el tiempo, de manera que un paciente puede en un momento de su vida presentar un asma persistente moderada y al cabo de un cierto tiempo presentar un asma intermitente leve. Ello puede ser debido a diversos factores, como por ejemplo el tratamiento recibido o cambios en la exposición alergénica. De hecho, la GINA49 establece unos criterios para la disminución progresiva del tratamiento en función de unos criterios de estabilidad clínica. A partir de esta realidad, se podría pretender que al cabo de un cierto tiempo preestablecido los pacientes tolerarían la retirada del fármaco. En contra de esta posibilidad irían las observaciones de Slavin et al.60, quienes fueron los primeros en publicar que los síntomas de asma reaparecían al retirar omalizumab. Otros estudios más recientes, como los de Mollimard et al.61 y Kupryś-Lipińska y Kuna62, evidenciaron cómo un 55% y un 82% de los pacientes, respectivamente, habían sufrido una exacerbación a los 13 y 5 meses de la retirada del fármaco. Finalmente, el estudio EXPORT también demostró que después de una retirada brusca del fármaco, después de un tratamiento superior o igual a cinco años con omalizumab, el grupo no tratado se exacerbaba más que el tratado63. Esta evidencia, sin embargo, no es constante en la literatura. Nopp et al. apuntaron, en un estudio con un reducido número de pacientes, la posibilidad de que el tratamiento anti-IgE pudiera modificar el curso del asma al comprobar que tres y cinco años después de la retirada del tratamiento la mejoría clínica persistía64,65. Hay que señalar que se trataba de pacientes mayoritariamente alérgicos a epitelios de animal y que el estudio no puede asegurar que hubiera un cambio en la exposición al alérgeno. Algunos investigadores han observado que tras un periodo determinado de tiempo de tratamiento en las dosis establecidas la eficacia de omalizumab contra enfermedades alérgicas como el asma o la urticaria puede persistir aunque se prolongue el intervalo de dosificación66. En nuestro centro se ha aplicado un descenso progresivo de dosis de omalizumab basado en criterios clínicos y funcionales con el que se ha podido retirar el fármaco en aproximadamente un 30% de los casos, y se ha podido reducir la dosis en un 20% sin observar exacerbaciones graves67,68. Esto sugiere que a largo plazo quizá no es imprescindible mantener un ritmo de dosificación fijo en todos los pacientes; sin embargo, creemos que es inadecuado y peligroso retirar el tratamiento con omalizumab sin

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seguir un claro protocolo de actuación, puesto que el número de exacerbaciones graves observado es elevado.

CONCLUSIONES Hemos descrito, pues, la historia natural del asma alérgica, el mecanismo de acción de omalizumab y los efectos directos e indirectos conocidos del bloqueo de la IgE. Esta información nos ha permitido exponer cómo y cuándo indicar el tratamiento con omalizumab. Asimismo, hemos comentado aspectos novedosos que el futuro posiblemente nos ayude a aclarar, como el efecto de omalizumab en pacientes con asma grave no alérgica o el efecto beneficioso tisular que el bloqueo de la IgE ofrece tanto en la disminución de mediadores como en la concentración de células implicadas en la inflamación crónica, como son los eosinófilos, así como la breve información disponible sobre el efecto de omalizumab en el remodelado bronquial. Finalmente, hemos comentado la información existente sobre la posible retirada del fármaco. Es de esperar que, en un futuro no lejano, la literatura empiece a aclarar estos puntos.

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