ORGANOS HEMOPOYETICOS O HEMOCITOPOYETICOS Hemopoyesis significa formación y diferenciación de las células de la sangre, es decir, de las células que circulan en la misma, las que tienen un período de vida relativamente corto, por lo tanto son sustituidas continuamente por nuevas células producidas en la médula ósea que es el órgano hemopoyético de la vida postnatal y que junto a otros como timo, ganglios linfáticos y bazo son los encargados de su formación y diferenciación. Todos ellos derivan del mesodermo. Aunque se plantea en la actualidad la necesidad de separar de la clasificación del TC a los órganos hemopoyéticos por sus caracteres histomorfológicos y funcionales, por razones prácticas los seguimos estudiando dentro de este capítulo. Habitualmente se los clasifica en: Tejido mieloide: médula ósea Tejido linfoide: timo, ganglios linfáticos y bazo. Nota: todos los órganos poseen en su constitución un estroma o tejido de sostén que además aporta vasos y nervios y un parénquima constituido por las células responsables de la función del mismo. En estos órganos el estroma será el tejido conectivo y el parénquima las células sanguíneas en sus diferentes etapas evolutivas. MEDULA OSEA: La médula ósea tiene como funciones 1- Reservorio de las células madres. 2- Proporciona un microambiente único en el que se produce la proliferación ordenada y la diferenciación de las células precursoras. 3- Regula la liberación a la circulación de las células maduras. 4- Almacenamiento de hierro.

TO

MO

Constituye la parte blanda de los huesos y representa del 4 al 6% del peso corporal, ocupa cavidades limitadas por paredes sólidas (laminillas o trabéculas óseas) del hueso esponjoso y el canal medular de los huesos largos; presenta un estroma o tejido de sostén compuesto por tejido conectivo delicado y un parénquima altamente celular, constituido por células libres que son células hemáticas en distintas etapas de maduración. Fig. 1 Hueso esponjoso que aloja médula ósea activa, en la imagen se ven las trabéculas (TO) limitando espacios que contienen médula ósea (MO)

Entre los vasos arteriales que le proveen de O2 y sustancias nutritivas y los vasos venosos existe una red de sinusoides que son capilares de gran tamaño revestidos por una capa de células endoteliales que apoyan en una membrana basal delgada y discontinua, con unas pocas células adventiciales o reticulares por fuera. Los sinusoides como su nombre lo indica tienen un trayecto sinuoso o tortuoso por lo que la sangre que circula por ellos lo hace en forma mas lenta facilitando el intercambio entre la misma y el medio extracelular. En medio de esta red vascular se disponen acúmulos de células

hemáticas en diferentes etapas de diferenciación y maduración, fibroblastos, macrófagos y adipocitos (células grasas). Las características de las células del tejido conectivo y de la MEC así como de las células endoteliales que tapizan los vasos proporcionan un entorno adecuado para la diferenciación de los distintos tipos celulares pues producen mensajeros químicos como las citoquinas que a través de las vías paracrinas y autocrinas inducen la diferenciación de los diferentes tipos celulares. Fig. 2- Médula ósea a mayor aumento, trabéculas óseas (1), células hemáticas (Unidades Formadoras de Colonias, UFC (2)

1

2 3

2

3

Los fibroblastos (flechas) representan el 50 a 70% de las células del estroma y presentan prolongaciones del citoplasma que le dan un aspecto estrellado y que se unen entre sí formando una malla en la que se localizan las células hemáticas y que rodean los vasos sanguíneos. Elaboran la MEC y sintetizan factores hematopoyéticos que estimulan la diferenciación de diferentes tipos de células sanguíneas (monocitos, granulocitos, plaquetas) así como un factor inhibidor de leucemia. Los adipocitos (3) son mas pequeños que los que se encuentran fuera de la médula ósea, constituyen el 5-15% de las células del estroma, almacenan grasa y son metabólicamente activos.

Los macrófagos representan el 20 - 30 % de las células de la médula ósea, y se ubican alrededor de los sinusoides. Participan en la fagocitosis de células defectuosas y en la síntesis de citoquinas. La matriz extracelular contiene todos los elementos estudiados previamente: glicoproteínas, GAG (ácido hialurónico) y fibras reticulares y colágenas (I,V,VI) Las características descriptas constituyen el lecho adecuado o entorno favorable para la proliferación y diferenciación de las células sanguíneas a partir de la célula madre o stem cell. Lo descripto hasta aquí corresponde al estroma de la médula ósea.

El parénquima de la médula ósea comprende a las células hemáticas en diferentes etapas de su proceso de diferenciación desde la UFC (unidades formadoras de colonias) hasta su maduración y pasaje a la circulación sanguínea La hematopoyesis ocurre en el compartimento extravascular; fuera de los vasos, separada de dicho compartimento por la pared de los vasos sanguíneos.

Fig.3- células sanguíneas en médula ósea

Las células hemáticas maduras deben atravesar la pared del sinusoide para alcanzar el torrente sanguíneo y entrar en la sangre periférica; de ahí la gran importancia de los capilares sinusoidales de la médula ósea que actúan como una barrera selectiva que solo permite el pasaje a la sangre de células maduras.

Por otra parte las células hemopoyéticas se sitúan en nichos creados por las células del estroma y se fijan mediante moléculas dispuestas en su superficie al ambiente medular (proteínas de anclaje) Hematopoyesis: Durante la primera etapa de la vida en el embrión y feto, la hematopoyesis se produce en diferentes órganos: entre el 2º y 7º mes, el hígado y en menor proporción el bazo, ganglios linfáticos y timo son los órganos productores. A partir del 7ª mes de vida intrauterina será la medula ósea el órgano hemopoyético principal hasta el nacimiento y después lo será durante toda la vida en situación normal. Las células hemáticas surgen de una misma célula ancestral, llamada stem cell o célula madres pluri o totipotenciales, representan menos del 2% de la población de células hemáticas de la médula ósea; se caracterizan por su capacidad de autorrenovarse, proliferar y diferenciarse en otras células progenitoras que darán origen a los difeentes tipos de células sanguíneas. Las células progenitoras poseen un menor grado de potencialidad y están comprometidas en la diferenciación de una línea celular específica por eso se llaman Unidad Formadora de Colonias (UFC). Por ejemplo la UFC-E es la célula progenitora de la línea eritropoyética que está comprometida en la diferenciación de eritrocitos o glóbulos rojos (es por lo tanto unipotencial). Las células progenitoras darán origen a las células precursoras o blastos en las cuales aparecen los rasgos que definirán las distintas series de elementos sanguíneos. Para la diferenciación de los diferentes tipos celulares debe existir un microambiente inductivo que estimule su desarrollo, entre los factores que influyen en su proliferación y diferenciación mencionamos: 1- Factores de crecimiento 2- Factores estimulantes de colonias. 3- Hemopoyetinas. 4- Temperatura. Dichos factores provienen del entorno o llegan a través de la circulación sanguínea. La liberación de las células maduras hacia la sangre periférica se produce por medio del pasaje transcelular más que debido a una migración a través de los espacios intercelulares.

Macroscópicamente se distingue la médula ósea amarilla constituida por tejido adiposo, sin actividad hemopoyética (puede reactivarse en caso de necesidad, por ej. ante una hemorragia) y la médula ósea roja o activa que es la que nos ocupa y que debe su color a la cantidad de sangre de sus sinusoides y a las células hemopoyéticas. En el momento del nacimiento todas las cavidades óseas del cuerpo contienen médula roja activa, al llegar a los 4as años comienza el reemplazo por médula adiposa y hacia los 20as sólo queda en el cráneo, clavículas, esternón, costillas, pelvis y extremos proximales de los huesos largos. La médula ósea es el sitio principal de formación de eritrocitos, granulocitos y plaquetas. También participa en menor grado en la formación de monocitos y linfocitos Como regla general recordar que las células más inmaduras son de mayor tamaño; en el estadio de “blastos” contienen núcleos voluminosos, con variable número de nucléolos prominentes, cromatina laxa y escaso citoplasma basófilo. A medida que maduran adquieren lentamente las características nucleares y citoplasmáticas de los elementos circulantes. En la serie eritrocítica, el citoplasma eritroblástico contiene cada vez mas hemoglobina y el núcleo sufre picnosis progresiva hasta su expulsión total. Se denomina eritron al conjunto formado por los eritrocitos (compartimiento circulante o sanguíneo) y a sus células precursoras (compartimiento medular). En la serie mielocítica, el promielocito se caracteriza por la presencia de gránulos azurófilos y el mielocito por gránulos neutrófilos, eosinófilos y basófilos específicos. En el metamielocito el núcleo comienza a escotarse, cuando ésta excede la mitad del diámetro del núcleo, la célula es denominada granulocito en banda. Finalmente cuando las lobulaciones están unidas por finas franjas de cromatina el granulocito es maduro o polimorfonuclear. Los linfocitos (T y B) se originan, al igual que las otras células sanguíneas, en la médula ósea; los linfocitos B completan su diferenciación en este órgano, los T, en cambio, migran al Timo donde completan el proceso de maduración que los convierte en linfocitos inmunocompetentes. GANGLIOS LINFATICOS: Son nódulos capsulados distribuidos por todo el organismo en el trayecto de los vasos linfáticos; actúan como “filtros” de la linfa y reaccionan frente a los antígenos presentes en la misma. Tienen forma de riñón con una escotadura o hilio por donde entran y salen los vasos y un borde convexo por el que recibe la linfa a través de los vasos linfáticos (vasos aferentes) que sale por el hilio (vasos eferentes). FL

cortical

medular

paracortical CG

Fig. 4 : corte histológico de ganglio linfático

Histológicamente se los divide en una zona cortical ubicada por debajo de la cápsula y una zona medular que ocupa el centro del órgano, además de una zona paracortical

ubicada entre ambas. La cápsula está constituida por tejido conjuntivo denso que envía tabiques o trabéculas que dividen parcialmente al parénquima. Entre las trabéculas existe una red de fibras reticulares. La zona cortical presenta senos subcapsulares y peritrabeculares y nódulos linfáticos (folículos linfáticos FL). Los senos son espacios revestidos por células reticulares y macrófagos fijos y reciben la linfa que llega por los linfáticos aferentes. Los nódulos son esféricos y miden entre 0,2 a 1mm de diámetro y presentan un centro claro menos teñido llamado centro germinativo (CG), rodeado de un anillo mas oscuro. Las diferencias de color se deben a que en el centro se ubican inmunoblastos (linfocitos en transformación para responder al antígeno) con núcleos más claros que contrastan con los linfocitos pequeños de núcleos oscuros que se ubican a su alrededor. Además los centros germinativos poseen numerosas células dendríticas o células presentadoras de antígenos. Cuando los linfocitos pequeños son estimulados por antígenos que llegan con la linfa, aumentan de tamaño y toman el aspecto de blastos, es decir, células con núcleos claros y redondeados, nucléolos prominentes y citoplasma estrecho basófilo y se ubican en los centros germinativos. Luego evolucionan a inmunoblastos , con núcleos mas voluminosos, nucléolos centrales y mayor cantidad de citoplasma rico en RER y poliribosomas; estas células dan origen a las células plasmáticas o plasmocitos que fabrican anticuerpos (inmunoglobulinas). También originan linfoblastos , que por mitosis se transforman en prolinfocitos B y finalmente en linfocitos pequeños, o sea que participan en la linfopoyesis. Los linfocitos T cuando son estimulados se convierten en inmunoblastos T los cuales probablemente también participen en la linfopoyesis T. Citológicamente no pueden distinguirse, la diferencia radica en que los B se ubican en la zona cortical mientras que los T en la zona paracortical. La medular está constituida por cordones de tejido linfoide (linfocitos pequeños estrechamente agrupados en láminas y cordones) separados por los senos medulares que reciben la linfa de la zona cortical y se comunican con los vasos linfáticos eferentes por los que sale del ganglio. La zona paracortical está formada por tejido linfoide denso y contiene linfocitos T. La linfa circula lentamente por los senos linfáticos favoreciendo el contacto de los antígenos con los macrófagos por los que son fagocitados o retenidos en la superficie de las células dendríticas provocando una respuesta inmunitaria. Los senos están revestidos por células limitantes planas o células litorales que se diferencian de las células endoteliales por ser fagocíticas. Los linfocitos que circulan en la linfa alcanzan la circulación sanguínea y retornan al tejido linfático y pasan nuevamente a la linfa, por lo tanto hay una recirculación de linfocitos. Además de los ganglios linfáticos existen aglomeraciones de tejido linfoide situadas por debajo del epitelio de la boca y la faringe y que constituyen las amígdalas faríngeas, palatinas y linguales, pero que a diferencia de aquéllos no están en el trayecto de vasos linfáticos. También el organismo posee abundante tejido linfático en las submucosas del árbol bronquial y del tubo digestivo, en este último se desarrollan nódulos o folículos linfoides en el intestino delgado constituyendo las placas de Peyer.

BAZO: Posee una cápsula conjuntiva densa que emite trabéculas que dividen al parénquima en compartimientos incompletos. En la cara interna se encuentra el hilio por donde entran arterias y nervios y salen venas y vasos linfáticos originados en las trabéculas ya que la pulpa esplénica carece de vasos linfáticos. La cápsula posee escasas fibras musculares lisas que al contraerse provocan la expulsión de sangre acumulada en el bazo. En la superficie de corte el parénquima presenta pequeños puntos blanquecinos denominados pulpa blanca que CB histológicamente corresponden a nódulos linfoides, también llamados corpúsculos de Malpighi (CM). Entre los mismos hay un tejido rojo oscuro rico en CM sangre denominado pulpa roja que al microscopio constituye estructuras alargadas, los CB cordones esplénicos o cordones de Billroth (CE) entre los cuales se disponen los CM sinusoides o senos esplénicos. Toda la pulpa esplénica está sostenida por tejido conectivo de tipo reticular cuyos elementos fijos son células y fibras reticulares y macrófagos. Fig. 5- corte histológico de bazo

Fig.5- Corte histológico de bazo

Las características morfológicas del bazo están determinadas por su circulación sanguínea. La arteria esplénica AE que penetra por el hilio se divide en ramas que siguen las trabéculas conjuntivas (arterias trabeculares: AT), al AP abandonar los tabiques se rodean de una vaina de linfocitos y constituyen las arterias AC centrales - AC - o arterias de la pulpa blanca o arterias foliculares. Antes de abandonar el tejido linfoide la arteriola se ramifica y esas ramas alcanzan la pulpa roja donde se subdividen formando las arteriolas peniciladas – AP-, algunas de las cuales AT presentan cerca de su terminación un espesamiento esférico, cilíndrico o elipsoide, constituido por macrófagos, células reticulares AE y linfocitos. A los elipsoides le siguen los Fig. 6. esquema de circulación de bazo capilares arteriales que llevan la sangre a los

sinusoides o senos de la pulpa roja de donde pasan a las venas de la misma, luego se unen y penetran las trabéculas formando las venas trabeculares, dando origen finalmente a la vena esplénica que sale por el hilio. Para algunos autores las arterias peniciladas desembocan directamente en los sinusoides, “teoría cerrada”; para otros estas arterias desembocan directamente en los cordones de Billroth desde donde la sangre llega a los sinusoides a través de un revestimiento endotelial discontinuo “teoría abierta”. Parecería que en el ser humano se llevan a cabo ambos tipos de circulación. La sangre al pasar lentamente por los cordones de Billroth se pondría en contacto con los macrófagos que llevarían a cabo su función de filtro de la misma. La pulpa blanca está constituida por las vainas que envuelven las arteriolas y por nódulos linfáticos, sostenidos por fibras y células reticulares que forman una trama tridimensional. Entre los nódulos linfáticos y la pulpa roja se encuentra una zona marginal de tejido linfoide laxo que contiene macrófagos, linfocitos y células dendríticas. Los linfocitos de las vainas son linfocitos T mientras que los de los nódulos son linfocitos B. La pulpa roja es una esponja constituida por los senos y los cordones de Billroth que son continuos y contienen macrófagos, monocitos, linfocitos, plasmocitos, eritrocitos, plaquetas y granulocitos. Los senos carecen de membrana basal y están tapizados por células alargadas rodeadas por fibras reticulares que se disponen principalmente en sentido transversal. Entre las células de revestimiento de los sinusoides existen espacios de entre 2 a 3 micras que permiten el pasaje de los glóbulos rojos a los cordones. Funciones: 1- Formación de linfocitos: emigran a la pulpa roja y se incorporan a la sangre en ellos contenida. 2- Destrucción de eritrocitos o hemocatéresis: los eritrocitos tienen una vida media de 120 días, cuando envejecen son destruidos y fagocitados por los macrófagos de los cordones esplénicos. La hemoglobina es desdoblada en bilirrubina que a través de la circulación es captada por las células hepáticas y el hierro es almacenado como ferritina o pasa a la sangre donde se combinará con una proteína transportadora (transferrina) para ser captado por endocitosis por los eritroblastos de la médula ósea. 3- Defensa del organismo: así como los ganglios linfáticos son filtros de la linfa, el bazo actúa como filtro de la sangre. TIMO: Es un órgano linfoide primario que se halla en el mediastino a la altura de los grandes vasos del corazón. Alcanza su desarrollo máximo en el feto a término y en el recién nacido y crece hasta la pubertad, momento en que inicia su involución pero no desaparece. Posee dos lóbulos rodeados de una cápsula de tejido conectivo denso, de la que parten tabiques incompletos que dividen al órgano en lobulillos continuos.

C

M

Fig.7- corte histológico de TIMO

Cada lobulillo posee una parte periférica oscura, zona cortical - C -, rodeando una zona clara o zona medular – M -. La primera debe su color a la presencia de linfocitos en alta concentración mientras que la zona medular se caracteriza por los corpúsculos de Hassall – CH - que están constituidos por células reticulares epiteliales aplanadas, con disposición concéntrica.

El timo tiene doble origen, el tejido linfoide deriva del mesodermo mientras que las células epiteliales derivan del endodermo. Las zonas medular y cortical poseen los mismos tipos celulares aunque en diferentes cantidades. Las células más abundantes son los linfocitos T en diferentes etapas de maduración. Posee también macrófagos, sobre todo en la zona cortical. Las células reticulares epiteliales se diferencian de las reticulares de origen mesodérmico en que no se asocian a fibras CH reticulares, poseen núcleos grandes con cromatina laxa y su citoplasma presenta prolongaciones que se unen a las células adyacentes por desmosomas. Muchas de ellas presentan gránulos de secreción y tonofibrillas. Se las ve en el tejido conjuntivo de la cápsula y de las trabéculas, alrededor de los vasos, forman Fig. 8- corpúsculos de Hassall a mayor aumento el retículo de la zona cortical y los corpúsculos de Hassall de la medular. El timo tampoco drena linfa. FUNCION: 1- Diferenciación de los linfocitos T: las células precursoras que emigran de la médula ósea llegan por la sangre al timo donde proliferan y se diferencian en linfocitos T, responsables de la inmunidad celular. Luego pasan nuevamente a la circulación y van a establecerse en ciertas zonas de otros órganos linfoides llamados secundarios o periféricos. Estas zonas timodependientes corresponden a la zona paracortical de los ganglios linfáticos, las vainas periarteriales de la pulpa blanca del bazo y por el tejido linfoide laxo situado entre las placas de Peyer del intestino y de las amígdalas. 2- Producción de hormonas que estimulan la proliferación y la diferenciación de linfocitos T. BIBLIOGRAFIA: Ham, Tratado de Histología Junqueira & Carneiro, Histología Básica Anderson, Patología Robins; Patología Funcional y Estructural Gayton, Fisiología Médica Barret, Inmunología Básica