Colección

Trabajos Distinguidos

Serie

Osteoporosis y Osteopatías Médicas es una publicación de la Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC) Volumen 16, Número 1, Agosto 2012 Dirección, Comité de expertos, Fuentes científicas...................... 1

Novedades seleccionadas

Artículos distinguidos

9 - Analizan los Efectos del Ibuprofeno sobre los Osteoblastos

A- La Osteoporosis desde la Visión del Ginecólogo

Roberto Ítalo Tozzini, SIIC.......................................................... 2

Informes seleccionados Reseñas seleccionadas

1 - Bisfosfonatos para la Pérdida Ósea Periprotésica luego de la Artroplastia Articular: Metanálisis de 14 Estudios Aleatorizados y Controlados

Lin T, Yan S, Cai X, Ying Z Osteoporosis International 23(6):1823-1834, Sep 2011......... 6

2 - Marcadores Bioquímicos en la Osteoporosis: Utilidad en la Práctica Clínica

Romero Barco C, Manrique Arija S, Rodríguez Pérez M Reumatología Clínica 8(3):149-152, May 2012........................ 8

3 - La Eficacia del Uso de Ibandronato Mensual por Vía Oral se Mantiene durante 5 Años: La Extensión de Largo Plazo del Estudio MOBILE

Miller P, Recker R, Lakatos P Osteoporosis International 23(7):1747-1756, Ene 2012....... 10

4 - Los niveles Séricos de 25 Hidroxivitamina D Influyen en la Repuesta Adecuada al Tratamiento con Bisfosfonatos en la Osteoporosis Posmenopáusica

Peris P, Martínez-Ferrer A, Guañabens N Bone 51(1):54-58, Abr 2012..................................................... 12

5 - Sarcopenia y Osteopenia en Mujeres Finlandesas de 70 a 80 Años Residentes en la Comunidad: Prevalencia y Asociación con el Rendimiento Funcional

Patil R, Uusi-Rasi K, Sievänen H y col. Osteoporosis International, Jun 2012................................... 14

6 - El Ibandronato y la Artroplastia Total de Cadera no Cementada: Medición por Densitometría de la Masa Ósea Periprotésica y Nueva Estrategia Terapéutica para la Prevención del Aflojamiento Aséptico

Muratore M, Quarta E, Rollo G y colaboradores Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 9(1):50-55, Ene 2012........................................... 16

7 - Autofagia: ¿Un Nuevo Componente en el Mantenimiento del Esqueleto?

Hocking L, Whitehouse C, Helfrich M Journal of Bone and Mineral Research 27(6):1439-1447, Jun 2012.................................................................17

8 - Identificación de un Mecanismo para Explicar el Mayor Riesgo Cardiovascular en los Individuos con Baja Concentración de Vitamina D

Schnatz P, Nudy M, Clarkson T y col. Menopause 18(9):994-1000, Sep 2011................................... 19

Díaz-Rodríguez L, García-Martínez O, Ruiz C y col. Journal of Bone and Mineral Metabolism, Abr 2012................................................................................... 21

10 - Investigan la Potencial Correlación entre la Densidad Mineral Ósea y las Calcificaciones Coronarias en Sujetos Añosos

Kim K, Suh J, Oh B y col. Journal of Bone and Mineral Metabolism 29(3):369-376, May 2011.......................................................... 22

Más Novedades seleccionadas................................................... 22-25 Contacto directo............................................................................... 27 Autoevaluaciones de lectura, Respuestas correctas.................... 28

Conexiones Temáticas

Los artículos de Trabajos Distinguidos, Serie Osteoporosis y Osteopatías Médicas, pueden ser aprovechados por otras especialidades. A continuación se citan las comprendidas en esta edición: Especialidades

Artículos, números

Administración Hospitalaria.................................................... 1 Anatomía Patológica..........................................................A, 7 Anestesiología...................................................................... 13 Atención Primaria..................................................... A, 5, 8, 11 Bioquímica.......................................................................A, 7-9 Cardiología....................................................................... 8, 10 Cirugía.................................................................................. 13 Diagnóstico por Imágenes..................................A, 1, 5, 10, 13 Diagnóstico por Laboratorio......................................A, 2, 8,13 Endocrinología y Metabolismo..................A, 1-5, 8, 10, 12, 13 Epidemiología.........................................................A, 1, 4, 5, 8 Farmacología........................................................ 1-4, 8, 9, 12 Gastroenterología................................................................... 1 Genética Humana.................................................................. 7 Geriatría................................................ A, 1, 2, 5, 8, 10, 11,13 Inmunología........................................................................ 8, 9 Medicina Familiar............................................A, 1-5, 8, 11, 12 Medicina Farmacéutica...................................................... 8, 9 Medicina Interna....................................... A, 1, 4, 8, 10, 11, 13 Neurología.............................................................................. 5 Nutrición............................................................................. 4, 8 Obstetricia y Ginecología................................... A, 2, 3, 10, 11 Oncología............................................................................... 8 Ortopedia y Traumatología.................................... 1, 3, 6, 9-12 Reumatología.........................................................2-4, 6, 9-12 Salud Pública................................................................5, 8, 11

Trabajos Distinguidos, Serie Osteoporosis y Osteopatías Médicas

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Rafael Bernal Castro Presidente Rosa María Hermitte Directora PEMC-SIIC

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Consejo Superior Programa SIIC de Educación Médica Continuada (PEMC-SIIC) Elías N. Abdala, Miguel Allevato, Arturo Arrighi, Michel Batlouni, Pablo Bazerque, Alfredo Buzzi, Rafael Castro del Olmo, Marcelo Corti, Carlos Crespo, Reinaldo Chacón, Juan C. Chachques, Blanca Diez, Bernardo Dosoretz, Ricardo Drut, Juan Enrique Duhart, Miguel Falasco, Germán Falke, Juan Gagliardi, J.G. de la Garza, Estela Giménez, Vicente Gutiérrez Maxwell, Alfredo Hirschon Prado, Rafael Hurtado, León Jaimovich, Miguel A. Larguía, Antonio Lorusso, Néstor P. Marchant, Olindo Martino, Carlos Mautalén, Pablo Mazure†, José María Méndez Ribas, Alberto Monchablón Espinoza, Oscar Morelli, Amelia Musacchio de Zan, Roberto Nicholson, Domingo Palmero, Omar J. Palmieri, Rodolfo Sergio Pasqualini, Eduardo Pro, María Esther Río de Gómez del Río, Gonzalo Rubio, Ariel Sánchez, Amado Saúl, Elsa Segura, Fernando Silberman, Artun Tchoulajman, Norberto Terragno, Roberto Tozzini, Marcelo Trivi, Máximo Valentinuzzi, Eduardo Vega, Alberto M. Woscoff, Roberto Yunes, Ezio Zuffardi. SIIC, Consejo de Dirección: Edificio Calmer Avda. Belgrano 430, (C1092AAR), Buenos Aires, Argentina. Tel.: +54 11 4342 4901 www.siicsalud.com Registro Nacional de la Propiedad Intelectual en trámite. Hecho el depósito que establece la ley Nº 11723. Los textos que en esta publicación se editan expresan la opinión de sus firmantes o de los autores que han redactado los artículos originales. Trabajos Distinguidos/Trabalhos Destacados y Temas Maestros son marcas y procedimientos internacionalmente registrados por la Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC). Prohibida la reproducción total o parcial por cualquier medio sin previa autorización por escrito de SIIC.

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Dirección Científica Dra. Zulema Man

Directoras Ejecutivas Dra. María Silvia Larroudé Dra. María Susana Moggia

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Alicia C. Bagur, Ricardo Boland, Cristina Casco, Antonio H. Codevilla, Marta Cortelezzi, José Luis Ferretti, Gualterio P. Ghiringhelli, Raúl H. Houssay, Zulema Man, M. Beatriz Oliveri, Marta Pastrana, Rodolfo Puche, Helena H. Salerni, Ariel Sánchez, León A. Schurman, Fernando Silberman, Alberto J. Spindler, Eduardo Vega, Eduardo Wyse, José Rubén Zanchetta.

Fuentes científicas Academic Radiology Acta Ginecológica Actualizaciones en Osteología Acupuncture & Electro-Therapeutics Research Aging Clinical and Experimental Research American College of Neuropsychopharmacology American Journal of Geriatric Pharmacotherapy American Scientist Anais da Academia Brasileira de Ciencias Annals of Internal Medicine Annals of Saudi Medicine Annual Review of Medicine ANZJOG Archives of Internal Medicine Artificial Intelligence in Medicine Atención Primaria BMJ Bone British Journal of Clinical Practice (BJCP) British Journal of Hospital Medicine British Medical Bulletin Canadian Medical Association Journal Chest Chinese Medical Journal Climacteric Clinical Autonomic Research Clinical Biomechanics Clinical Immunology Clinical Medicine Critical Care and Resuscitation Critical Care Medicine Current Opinion in Biotechnology Disease Management & Health Outcomes European Journal of Pain Folha Médica Gaceta Médica de México Gender Medicine Headache Health and Quality of Life Outcomes Health Physics Hipertensión Hospital Medicine Hypertension In Vivo Indian Journal of Medical Research Indian Journal of Medical Sciences Indian Journal of Palliative Care International Journal of Clinical Practice JAMA Jornal Brasileiro de Medicina Journal of Bone and Mineral Research Journal of Clinical Hypertension Journal of Clinical Pathology Journal of Cystic Fibrosis Journal of Evidence-Based Social Work

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Artículos distinguidos http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm

Las normas de divulgación biomédica acotan las posibilidades de comunicación de los investigadores o los someten a rígidos esquemas editoriales que, en oportunidades, limitan la redacción y, en consecuencia, la posterior comprensión de los lectores. SIIC invita a renombrados médicos del mundo para que relaten sus investigaciones de manera didáctica y amena. Las estrictas supervisiones científicas y literarias a que son sometidos los Artículos distinguidos aseguran documentos de calidad, en temas de importancia estratégica.

A- La Osteoporosis desde la Visión del Ginecólogo Roberto Ítalo Tozzini Sociedad Iberoamericana de Información CIentífica Función que desempeña: Dr. en Medicina, Prof. Honorario, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Rosario; Jefe de Servicio, Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Argentina

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Bibliografía completa, especialidades médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias profesionales de los autores, autoevaluación.

Abstract An active process of bone turn over, which is located in remodeling units to replace and optimize bone function, takes place in adults. A close regulation of this turnover process is based on osteoblast-osteoclast interaction: the former produces a membrane protein, named RANK-L, which binds to preosteoclast’s RANK receptor and induces maturation, activation and finally apoptosis. RANK-L is neutralized by an osteoblast non-membrane glycoprotein, osteoprotegerin, which binds to its ligand preventing RANK binding. The bone resorption rate depends on the balance of both proteins. Among the different local and systemic factors that regulate this balance there are estrogens, which increase osteoprotegerin production and decrease RANK-L levels. During menopause, low levels of estradiol and rising FSH (also implied in bone remodeling) cause an accelerated bone mineral mass loss, with a higher osteoporosis incidence and fracture due to bone fragility. We describe 405 hip fractures/100 000 posmenopausical women in Rosario, Argentina, during 2001-2002 periods. We also describe fracture risk factors. We found that a body mass index < 25 kg/m2, more than 10 years of non-treated menopause, low calcium intake and kyphosis with previous vertebral fractures are the main risk factors in this population. We analyze available methods for the diagnosis of osteoporosis, including pharmacological and no pharmacological preventive strategies to prevent major fractures related to disabilities in old age. Resumen En el adulto tiene lugar un activo proceso de recambio óseo que se localiza en unidades de remodelación para reemplazar y mejorar las funciones del hueso. Existe una estrecha regulación de este recambio mediante la interacción del osteoblasto-osteoclasto: el primero produce una proteína de membrana, el RANK-L, que al unirse al receptor RANK del preosteoclasto lo madura, lo activa y finalmente lo lleva a la apoptosis. El RANK-L es neutralizado por otra glucoproteína del osteoblasto no anclada a la membrana, la osteoprotegerina, que se fija al ligando impidiendo su unión con el RANK. Del equilibrio entre ambas proteínas depende el ritmo de resorción ósea. Entre distintos factores locales y sistémicos que regulan este equilibrio, los estrógenos aumentan la producción de osteoprotegerina y reducen el RANK-L. Durante la menopausia, la caída del E2 y el aumento de la FSH (también implicada en la remodelación ósea) llevan a una pérdida acelerada de masa mineral ósea, con aumento en la incidencia de osteoporosis y de las fracturas por fragilidad del hueso. En este sentido, referimos la observación de 405 fracturas de cadera/100 000 mujeres posmenopáusicas en Rosario durante el período 2001-2002. También describimos los factores de riesgo para predecir fracturas; encontramos que un índice de masa corporal < 25 kg/m2, más de 10 años de menopausia sin tratamiento, baja ingesta de calcio y cifosis con fracturas vertebrales previas son los factores de riesgo más importantes en nuestra población. Se analizaron los métodos disponibles para el diagnóstico de la osteoporosis haciendo referencia a las medidas preventivas farmacológicas y no farmacológicas para evitar la aparición de las principales fracturas incapacitantes en la vejez.

Introducción El hueso es un tejido blanco de la acción estrogénica. En las mujeres, el crecimiento de los huesos largos y el proceso de remodelación ósea está influido por las hormonas que secreta el ovario. Además, durante la menopausia y en los años siguientes, en consonancia con la caída hormonal, se produce Participaron en la investigación: A. Bocanera, M. Morosano, A. Masoni, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Rosario, Rosario, Argentina

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un proceso acelerado de desmineralización con aumento de la fragilidad ósea. Todos estos aspectos subrayan la importancia del control, por el ginecólogo, de la calidad del esqueleto así como de la evaluación del riesgo de fracturas. Este tejido especializado está compuesto básicamente por fibras colágenas de tipo I, cristales hexagonales de hidroxiapatita, líquido rico en glucoproteínas y proteoglucanos, y elementos celulares residentes: los osteoblastos y los osteocitos.1

Colección Trabajos Distinguidos, Serie Osteoporosis y Osteopatías Médicas: Volumen 16, Número 1

Las funciones principales del hueso son mecánicas y metabólicas; el esqueleto constituye el principal depósito de calcio y fósforo del organismo. El equilibrio de calcio entre la aposición y la movilización resulta positivo durante el crecimiento y el adulto joven alcanza un pico de masa ósea alrededor de los 25 a 30 años. Después sigue un período de relativa estabilización con remodelación ósea por unidades (URO), que refuerza los sitios sometidos a mayor tensión y remueve hueso de áreas inactivas. Estas URO remodelan el esqueleto por sectores; se estima que en el adulto se produce una renovación completa del tejido óseo cada 10 años.1,2 Desde el punto de vista epidemiológico, es importante conocer que las fracturas osteoporóticas se incrementaron tanto en los países en desarrollo como en los desarrollados y que se espera una duplicación en su frecuencia en los próximos 50 años. Las fracturas son más prevalentes en las personas con menor densidad mineral ósea (DMO), cualquiera sea el sitio medido,3-6 y el riesgo se incrementa entre 1.5 y 3 veces, por cada desviación estándar (DE) de disminución de la DMO medida por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA).7 Otros mencionan un aumento de 2.6 veces por cada DE que se disminuye del nivel promedio de DMO en el puntaje Z para fracturas de cadera.8 La frecuencia de fracturas de muñeca aumenta en las mujeres a partir de los 40 años y continúa en ascenso hasta los 65. Las fracturas de cadera son las de mayor importancia por su morbimortalidad, con mayor incidencia luego de los 70 años. Para conocer su frecuencia local, en la ciudad de Rosario, se registraron los datos en las distintas instituciones entre agosto de 2001 y julio de 2002, y se constataron 405 fracturas por cada 100 000 habitantes en mujeres mayores de 50 años.9 Con una frecuencia intermedia entre ambas complicaciones, las fracturas de columna se presentan entre el 15% y el 20% de la población posmenopaúsica.4 Aspectos fisiológicos Se conoce en cierto detalle el proceso citológico y molecular de remodelación. Éste tiene lugar principalmente en las zonas superficiales del hueso, sobre la cara del endostio. Bajo el estímulo apropiado, células madres del tejido mesenquimatoso dan origen a los preosteoblastos y luego a los osteoblastos maduros. Estos suelen formar acúmulos de 100 a 400 células que se alinean en sitios determinados de la superficie interna del hueso. Su citoplasma es fuertemente basófilo y su membrana celular, particularmente rica en fosfatasa alcalina, muestra dos proteínas clave en el proceso de remodelación: la osteoprotegerina, una glucoproteína, y el RANK-L.1,10,11 También tiene receptores para la hormona paratiroidea (PTH), y a nivel nuclear, receptores para estrógenos y vitamina D3. Los osteoblastos son responsables de la producción de la matriz ósea y su mineralización. Finalmente, transformados en osteocitos, constituirán una red sensible a las variaciones de presión que se ejercen sobre el hueso (mecanostato óseo).12 Asimismo, los osteoblastos desempeñan un papel primordial en el ya reiterado proceso de remodelación ósea, que adapta el hueso a las circunstancias mecánicas a las que está sujeto y produce hueso nuevo para reemplazar al que se ha deteriorado con el tiempo. La activación de las URO se inicia con la liberación por el osteoblasto de su proteína RANK-L y una reducción en la secreción de osteoprotegerina.1,10,11 Ello permite la transformación del preosteoclasto, macrófago derivado de la médula ósea, en osteoclastos, células gigantes,

multinucleadas que actúan aisladas o en pequeños grupos de 4 o 5 células resorbiendo el hueso en la superficie y dando origen a cavidades o lagunas de Howship, por el mismo proceso de resorción. Estos elementos se activan al unirse su receptor de membrana RANK con el ligando citado (RANK-L) y se inhiben con la osteoprotegerina, que impide la unión al receptor del osteoclasto, bloqueando su efecto. Como ambas proteínas son producidas por el osteoblasto, éste se constituye en el gran regulador del proceso de remodelación ósea e incluso del proceso de apoptosis. De manera indirecta o directa, numerosas moléculas de acción local y hormonas de efecto sistémico regulan la acción de los osteoclastos.1,13 Activan localmente el proceso las interleuquinas 1, 2, 6 y 11, así como el factor estimulante de colonias (CSF), en tanto que lo inhiben el factor de crecimiento transformante beta, los estrógenos y otros. A nivel sistémico, se destacan las hormonas calciotróficas como la PTH, la calcitonina y la vitamina D3. También actúan de manera diversa y compleja hormonas metabólicas como la insulina, los glucocorticoides, el complejo formado por la hormona de crecimiento (GH) y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), la tiroxina y los estrógenos. La administración prolongada de corticoides y hormona tiroidea lleva a la pérdida de la DMO, mientras que los estrógenos y la insulina la incrementan. Producida la resorción, los osteoblastos cubren la cavidad formada, secretando una sustancia osteoide que al mineralizarse constituye el hueso nuevo. Llegada la menopausia, y asociada con la caída del nivel de estrógenos, se produce una liberación aumentada de RANK-L que no alcanza a ser compensado por la osteoprotegerina, iniciándose una desmineralización acelerada, con una pérdida anual de la DMO estimada en 1% a 3% del hueso cortical y en 5% del trabecular.14 Si bien los estrógenos aparecen como los responsables primarios del aumento del “turn over”, otros autores consideran el aumento de la FSH una causa importante.15-17 Años más tarde la caída se vuelve menos pronunciada, pero con el paso del tiempo la fragilidad es mayor y con propensión aumentada a la fractura. Hoy, este estado de desmineralización está normatizado mediante el empleo de la densitometría axial a doble fotón, y para la mujer posmenopáusica se han definido los valores de DMO que se corresponden con hueso normal, osteopénico y osteoporótico.4-7,18 En conocimiento de estos aspectos básicos de la fisiología ósea, el ginecólogo estará en condiciones de evaluar el estado del hueso, para actuar luego, previendo su evolución hacia un cuadro de fragilidad u osteoporosis que predisponga a la fractura. Diagnóstico Diferentes metodologías nos permiten apreciar el estado del hueso y su actividad metabólica.3,18-20 La radiografía simple tiene valor en la detección de fracturas pero no resulta adecuada para definir los cuadros de osteopenia o de osteoporosis. La morfometría de los cuerpos vertebrales permite identificar tempranamente acuñamientos o aplastamientos en la columna vertebral. La tomografía computarizada empleando un testigo de densidad conocida (fantoma) es de gran sensibilidad, pero a expensas de una irradiación de cierta importancia. La tomografía cuantitativa periférica o pQCT nos informa sobre la relación de hueso cortical y esponjoso, determina la DMO y puede calcular con aproximación la resistencia a la fractura. Sin embargo, falta 3

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definir los criterios de normalidad y validar las desviaciones. El ultrasonido también muestra sensibilidad y especificidad adecuadas, pero igualmente no están establecidos los patrones de normalidad y sus desviaciones. La densitometría axial por doble fotón o DXA es el método más empleado para conocer la DMO y las determinaciones de columna y cadera constituyen la base para definir los cuadros de osteopenia y osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas, según la DMO sea inferior en 1 DE o en 2.5 o más DE respecto de los valores medios de la población de mujeres blancas entre 25 y 30 años. El metabolismo óseo puede conocerse mediante la determinación de una serie de marcadores de formación o resorción. Tal es el caso de la fosfatasa alcalina ósea y la osteocalcina –para la formación– y la piridinolina, la desoxipiridinolina y los telopéptidos N y C para la resorción. Para conocer el equilibrio del calcio también resultan útiles la calcemia y fosfatemia, la calciuria en 24 h, las relaciones calcio/ creatinina y calcio/hidroxiprolina y, en los casos indicados, la determinación de PTH y vitamina D3. En la actualidad, nuestro grupo de trabajo, procura conocer la prevalencia de valores bajos de D3 (menores de 30 ng/ml), en la población de la ciudad de Rosario. Factores de riesgo Para predecir la posibilidad futura de fracturas no es suficiente conocer la DMO –que representa en sí misma un factor de riesgo– sino que es de la mayor importancia realizar una detallada anamnesis orientada a poner de manifiesto distintos factores de riesgo de fracturas, ya que algunos podrán ser modificados. De hecho, algunos de estos factores son inmodificables, como edad, sexo, raza o etnia y fracturas previas. Otros, en cambio, serán modificables, mediante un cambio del estilo de vida o tratamiento. Tal los casos de insuficiencia ovárica precoz, amenorreas prolongadas, delgadez extrema, anorexia nerviosa, inmovilizaciones prolongadas, dieta escasa en calcio o excesivamente rica en cloruro de sodio o proteínas, hábito de fumar, tratamiento con corticoides en alta dosis, administración de hormona tiroidea, antiepilépticos, etcétera. En nuestro grupo21 se evaluaron los factores predictivos en una serie de 131 pacientes con edades entre 45 y 79 años, clasificadas como normales u osteopénicas (n = 86) y osteoporóticas (n = 45). Se estudiaron 20 factores de riesgo, que después de un análisis multivariado y de regresión logística, se redujeron a los factores prevalentes con mayor impacto predictivo. Ellos fueron: índice de masa corporal < 25 kg/m2, más de 10 años de menopausia sin tratamiento hormonal, ingesta de calcio < 1.2 g/día y cifosis simultánea con fractura previa. La acumulación de factores de riesgo permite distinguir a priori entre mujeres saludables y con osteoporosis, mejorando el rendimiento del valor de la DMO al asociarla con los factores de riesgo predominantes en cada

paciente. La importancia clínica de conocer estos factores queda de manifiesto en los esfuerzos de distintas sociedades especializadas en el tema para establecer índices de riesgo que el clínico pueda aplicar de manera simple, estableciendo a quiénes tratar. Así, Kanis ha liderado un grupo europeo para elaborar un “índice de riesgo” para los siguientes 10 años, denominado FRAX, y que puede aplicarse en cadera, columna o todo el esqueleto.7,18 Por encima de ciertos valores (p. ej. cadera > 3%) se debería iniciar alguna forma de tratamiento. Otros países y grupos de especialistas han elaborado índices similares. El objetivo es evitar el sobretratamiento y promover medidas terapéuticas para evitar o reducir el riesgo de fracturas, en el caso indicado. Recientemente, este calculador ha sido analizado por expertos argentinos que concluyeron que “esta metodología cambiará cualitativa y cuantitativamente, la población pasible de intervención”. Medidas terapéuticas Comenzando por la prevención, se deberá educar desde una edad temprana, para que niños y adolescentes reciban una dieta adecuada y realicen actividad física con el objetivo de alcanzar un buen pico de masa ósea. En el adulto, se evaluarán hábitos como fumar, beber alcohol o utilizar drogas diversas, así como las comorbilidades, los antecedentes familiares y los medicamentos que recibe regularmente, es decir que se evaluarán los factores de riesgo de fracturas. Y si el caso lo requiere, porque lo factores de riesgo lo ameritan, se agregará una DXA de columna en la posmenopausia reciente y otra de cadera luego de los 65 años de edad. Si observamos un riesgo de fractura aumentado, o si ésta ya se produjo, la prevención consistirá en:18 buscar un equilibrio positivo de calcio;22 normalizar los niveles de vitamina D3,23 sobre todo si son inferiores a 30 ng/ml; realizar actividad física progresiva, favoreciendo el desarrollo muscular;24 corregir estados patológicos o circunstancias del ambiente físico que favorezcan las caídas;25 cuando esto no sea suficiente, iniciar tratamiento farmacológico,26 considerándose de primera elección los bisfosfonatos y los estrógenos en los primeros años de la posmenopausia, con síndrome climatérico o sin él.14 Estos últimos podrán administrarse solos en dosis ultrabajas o asociados con progesterona, si las pacientes conservan el útero, o reemplazarlos por moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM)27 o tibolona según las circunstancias y siempre que el tratamiento se inicie tempranamente después de la menopausia, una vez descartadas las contraindicaciones propias del tratamiento hormonal. Los bisfosfonatos más empleados son alendronato, risedronato, ibandronato y ácido zoledrónico.28 Otras alternativas terapéuticas de segunda elección incluirían drogas de acciones metabólicas mixtas como la teriparatida29 o la PTH, el ranelato de estroncio, los anticuerpos anti-RANK-L (denosumab) y numerosos productos que se encuentran aún en fase experimental. Los autores no manifiestan conflictos de interés. Copyright © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2012

Bibliografía 1. Sedlinsky CE. Fisiología ósea. En: Climaterio (AAPEC), Coordinador: Depiano AE. Editorial Ascune, Bs. As., pp. 455- 461, 2006. 2. Parfitt AM. The cellular basis of bone remodeling. The quantum concept reexamined in the light of recent advances in cell biology of bone. Calcif Tissue Inter 36:535-545, 1984.

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3. Siris ES, Millar PD, Barrett-Connors E et al. Identification and fracture outcomes of undiaggnosed bone mineral density in post menopausal women: results from the Nacional Osteoporosis Risk Assessment (NORA) JAMA 286:2815-2822, 2001. 4. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Sembo I et al. Long term risk of osteoporotic fracture in Malmo. Osteoporos Inter 11:669-674, 2000.

5. Kanis JA. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. Lancet 359:1929-1936, 2002. 6. Blake GM, Fogelman I. Role of dual-energy X-ray absorptiometry in the diagnosis and treatment of osteoporosis. J Clin Densitom 10:102-110, 2007. 7. Kanis JA, Black D, Cooper C et al. A new approach to the development of assessment guidelines for osteoporosis. Osteoporos Inter 13:527-536, 2002.

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Informes seleccionados Amplias reseñas y trabajos de extensión convencional seleccionados de la literatura médica universal, resumidos en una o dos páginas. Los textos se redactan en español en base a las pautas de estilo editorial de los resúmenes SIIC que sintetizamos en los siguientes principios: calidad literaria, brevedad, objetividad y fidelidad a las opiniones de los autores.

Reseñas seleccionadas 1-

Bisfosfonatos para la Pérdida Ósea Periprotésica luego de la Artroplastia Articular: Metanálisis de 14 Estudios Aleatorizados y Controlados

Lin T, Yan S, Cai X, Ying Z Zhejiang University, Hangzhou, China [Bisphosphonates for Periprosthetic Bone Loss after Joint Arthropalsty: A Meta-Analysis of 14 Randomized Controlled Trials]

Osteoporosis International 23(6):1823-1834, Sep 2011

Un metanálisis de 14 estudios aleatorizados y controlados confirma la eficacia de los bisfosfonatos a corto y mediano plazo para evitar la resorción ósea periprotésica en los enfermos sometidos a artroplastia total de cadera o rodilla. Los bisfosfonatos de segunda y tercera generación son los más útiles en este sentido. En la actualidad, el reemplazo articular total es uno de los procedimientos ortopédicos realizados con mayor frecuencia; la intervención está destinada a reducir el dolor y a recuperar la función de la articulación, en los enfermos con artropatías. La resorción ósea periprotésica es un evento inevitable, asociado con la artroplastia. De hecho, se estima que a los 5 y 10 años, el 0.8% y el 3.5% de los enfermos sometidos a artroplastia total de cadera (ATC) sufren fracturas periprotésicas, como consecuencia de la pérdida local de tejido óseo. Aunque la complicación es relativamente infrecuente se asocia con consecuencias clínicas relevantes, por ejemplo, reducción de la funcionalidad articular y aumento de la morbilidad y mortalidad. Más aun, entre 3% y 10% de los pacientes presentan aflojamiento aséptico del implante articular por osteólisis en el transcurso de los 15 años que siguen al procedimiento. Por ende, en la actualidad se presta especial atención a la pérdida ósea y, en este contexto, se han creado diversas estrategias destinadas a preservar la masa ósea y a asegurar la estabilidad del implante. Los bisfosfonatos, recuerdan los autores, son fármacos que ejercen una fuerte inhibición de la resorción ósea y que se utilizan ampliamente para el tratamiento de la osteoporosis y de otras enfermedades metabólicas del hueso. Los bisfosfonatos representan, entonces, una interesante opción farmacológica para modular la pérdida de hueso periprotésica y la osteólisis. Los bisfosfonatos de segunda y tercera generación (alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato y ácido zoledrónico) son nitrogenados y se asocian con mayor efecto terapéutico, respecto de los bisfosfonatos de primera generación. En un metanálisis previo de seis estudios controlados y aleatorizados, Bhandari y colaboradores sugirieron que los bisfosfonatos podrían evitar la pérdida de masa ósea periprotésica hasta 6 meses después de la intervención. A partir de dicha publicación, el número de trabajos al respecto aumentó considerablemente, de manera tal que, en opinión de los autores, es oportuno actualizar la información. Más 6

aun, algunos estudios más recientes no confirmaron los resultados favorables referidos con anterioridad. Por su parte, los trabajos incluidos en el metanálisis anterior mostraron una importante heterogeneidad. Además, el seguimiento prolongado de los últimos estudios (de hasta 72 meses) brinda información sobre la eficacia de los bisfosfonatos a mediano plazo. Por el momento no existe consenso en relación con el uso de estos fármacos en los enfermos que han sido sometidos a artroplastias. El presente metanálisis tuvo por finalidad principal actualizar la información disponible en términos de la utilidad de los bisfosfonatos para prevenir la resorción ósea periprotésica a corto y mediano plazo. Materiales y métodos Los autores realizaron una búsqueda bibliográfica hasta junio de 2011 en las siguientes bases de datos: Medline, Embase, Cochrane Data Base of Systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials, CINAHL, ISI Web of Science, AMED y China National Knowledge Infrastructure. Se identificaron los trabajos que evaluaron la eficacia del alendronato, pamidronato, etidronato, zoledronato o clodronato por vía oral, intravenosa o intramuscular en pacientes sometidos a ATC o de rodilla (ATR). El tratamiento debió comenzar inmediatamente después del procedimiento ortopédico; la variable de evolución debía ser la densidad mineral ósea (DMO) valorada con absorciometría de rayos X de energía dual. Los trabajos debían ser controlados y aleatorizados. Se excluyeron los estudios que evaluaron pacientes con antecedentes de enfermedades renales o tratados con fármacos que comprometen el metabolismo óseo. Cada una de las investigaciones se valoró con una escala de 12 secciones relacionadas con el diseño y la metodología. Para conocer la calidad de la evidencia se aplicaron los criterios Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). El tipo de cirugía, el tamaño de la muestra, los datos demográficos, la DMO basal, el protocolo de la intervención, la duración del estudio, la pérdida temprana de los pacientes durante el seguimiento y la DMO (g/cm2) fueron algunos de los aspectos considerados. Cuando fue posible, se utilizaron los datos para las poblaciones con intención de tratar; se aplicaron los valores absolutos de la DMO a los 3, 6 y 12 meses y entre los 24 y 72 meses de seguimiento. En los trabajos que evaluaron pacientes sometidos a ATC se consideró la DMO de la metáfisis proximal del fémur, en tanto que en los estudios en enfermos con ATR se evaluó la DMO del fémur distal y de la tibia proximal. Con el propósito de mejorar la utilidad clínica se aplicaron diferencias medias ponderadas (DMP), calculadas con modelos de efectos fijos. La heterogeneidad de los estudios se analizó con pruebas de chi al cuadrado y con la I2. Mediante análisis de subgrupos y metarregresión se identificaron los posibles factores responsables de la heterogeneidad y de la eficacia del tratamiento, tales como tipo de cegamiento, localización anatómica, fijación cementada o no cementada, tipo de bisfosfonatos, duración

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del tratamiento y administración de calcio. Mediante gráficos en embudo se analizó el posible sesgo de publicación. Resultados La búsqueda permitió identificar 519 estudios aleatorizados y controlados; 14 de ellos, con 671 enfermos, fueron aptos para el presente metanálisis. Los gráficos en embudo sugirieron un sesgo de publicación bajo. En nueve estudios se analizó la eficacia del alendronato por vía oral, en dos trabajos se evaluó el etidronato oral; en las tres investigaciones restantes, los enfermos recibieron risedronato por vía oral, pamidronato por vía intravenosa y clodronato por vía intramuscular. La dosis y la duración de la terapia difirieron considerablemente de un estudio a otro; en nueve ensayos, algunos pacientes también fueron tratados con calcio. Doce trabajos incluyeron enfermos sometidos a ATC (en cuatro de ellos, la artroplastia fue no cementada); dos estudios evaluaron pacientes con ATR cementada. Las muestras incluyeron entre 12 y 96 enfermos. La mayoría de los estudios fue de buena calidad metodológica (7 o más puntos). Todos los estudios revelaron una declinación de la DMO a los tres meses de la cirugía. Los enfermos asignados a bisfosfonatos tuvieron mayor DMO periprotésica en comparación con los sujetos de los grupos control, a los 3, 6 y 12 meses de la intervención, entre los 24 y 72 meses de la artroplastia, al final del tratamiento y entre 18 y 70 meses después de finalizada la terapia: 9 estudios (n = 394; DMP = 0.03; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0.02 a 0.05; porcentaje de aumento, 2.33%; p < 0.01); 13 trabajos (n = 579; DMP = 0.02; IC 95%: 0.01 a 0.03; porcentaje de aumento, 1.56%; p < 0.01); 12 ensayos (n = 491; DMP = 0.05; IC 95%: 0.03 a 0.06; porcentaje de aumento, 3.89%; p < 0.01); 6 estudios (n = 239; DMP = 0.10; IC 95%: 0.05 a 0.14; porcentaje de aumento, 7.89%, p < 0.01); 5 investigaciones (n = 277; DMP = 0.12; IC 95%: 0.08 a 0.17; porcentaje de aumento, 9.40%; p < 0.01) y 5 estudios (n = 201; DMP = 0.10; IC 95%: 0.05 a 0.15; porcentaje de aumento, 7.80%; p < 0.01), respectivamente. Los datos de la DMO para diferentes momentos del seguimiento fueron significativamente heterogéneos a los 6 meses (p < 0.00001; I2 = 72%) y a los 12 meses (p = 0.03; I2 = 48%) pero no en otros puntos. La heterogeneidad observada a los 6 y 12 meses no fue atribuible al tipo de fijación de la prótesis, al aporte de calcio, a la duración del tratamiento con bisfosfonatos o al tipo de cegamiento. Llamativamente, cuando se consideraron por separado los bisfosfonatos de primera generación respecto de los bisfosfonatos de segunda y tercera generación, la heterogeneidad, a los 6 y 12 meses, desapareció. El mismo fenómeno ocurrió cuando se analizaron por separado las ATC y las ATR. En el análisis que consideró la generación de bisfosfonatos en los enfermos con ATC se comprobó heterogeneidad insignificante a los 6 y 12 meses, en tanto que cuando se evaluaron los estudios que consideraron el tipo de intervención en sujetos tratados con bisfosfonatos de segunda y de tercera generación, la heterogeneidad a los 6 y 12 meses persistió. El tipo de artroplastia (ATC o ATR) fue el factor de mayor influencia en la heterogeneidad registrada en ambos momentos. La eficacia de los bisfosfonatos fue significativamente mayor (p < 0.0001) en los enfermos con ATR (DMP = 0.20; IC 95%: 0.14 a 0.26 a los 6 meses; DMP = 0.20; IC 95%: 0.11 a 0.28 a los 12 meses) en comparación con los pacientes sometidos a ATC (DMP = 0.01; IC 95%: 0.00 a 0.03 a los 6 meses y DMP = 0.04, IC 95%: 0.03 a 0.06 a los 12 meses). La diferencia, en cambio, no fue significativa en ningún otro momento de evaluación. En el transcurso del primer año, la diferencia en la DMO entre los enfermos que recibieron bisfosfonatos de segunda

y tercera generación y los sujetos de los grupos control fue sustancialmente mayor (p < 0.01 a los 3, 6 y 12 meses; DMP = 0.10; IC 95%: 0.05 a 0.15 a los 3 meses; DMP = 0.11; IC 95%: 0.08 a 0.15 a los 6 meses y DMP = 0.09; IC 95%: 0.05 a 0.12 a los 12 meses), en comparación con las diferencias registradas entre los sujetos que recibieron bisfosfonatos de primera generación o placebo (DMP = 0.03; IC 95%: 0.02 a 0.04 a los 3 meses; DMP = 0.01; IC 95%: 0-0.02 a los 6 meses; DMP = 0.04; IC 95%: 0.02 a 0.05 a los 12 meses). La diferencia no se mantuvo a largo plazo. El tratamiento sostenido fue más eficaz que la terapia intermitente (DMP = 0.07; 0.11, 0.07 y 0.05 a los 3, 6 y 12 meses y entre los 24 y 72 meses, respectivamente, p < 0.01 a los 6 y 12 meses). El beneficio fue mayor en las artroplastias cementadas (DMP = -0.02, 0.08, 0.06 y 0.01 a los 3, 6 y 12 meses y entre los 24 y 72 meses, respectivamente; p < 0.05 a los 6 y 12 meses). El aporte de calcio se asoció con un efecto negativo (DMP = -0.05, -0.12, -0.05 y -0.05 a los 3, 6 y 12 meses y entre los 24 y 72 meses, respectivamente; p < 0.05 a los 6 y 12 meses). El efecto global no dependió de la duración de la terapia ni del tipo de cegamiento. En el subanálisis de sensibilidad en el cual se excluyeron los estudios en pacientes con ATR, sólo la generación de los bisfosfonatos se asoció con una influencia significativa (DMP = 0.06, 0.05, 0.04 y 0.03 a los 3, 6 y 12 meses y entre los 24 y 72 meses, respectivamente; p < 0.05 a los 3 y 6 meses). Ningún estudio refirió efectos adversos graves o fatales; en cinco trabajos, la manifestación secundaria más frecuente fue la dispepsia (en tres se utilizó alendronato por vía oral y dos evaluaron el etidronato por vía oral). Un estudio comunicó lesiones osteolíticas en asociación con el uso de pamidronato. Discusión El presente metanálisis que abarcó 14 estudios aleatorizados y controlados con 671 enfermos confirma los resultados del metanálisis anterior, por cuanto los bisfosfonatos redujeron la pérdida de masa ósea periprotésica entre los 3 y 6 meses posteriores a la intervención. Además, según las observaciones de este nuevo estudio, los bisfosfonatos también evitaron la pérdida de masa ósea en el año que sigue al procedimiento, hasta 72 meses después y por más de 18 meses después de interrumpido el tratamiento. En el presente metanálisis, la localización de la artroplastia fue el principal determinante de la heterogeneidad: ésta disminuyó sustancialmente en los análisis por separado de los pacientes sometidos a ATC o a ATR y, por lo tanto, el efecto pudo ser atribuido al tratamiento, y específicamente al uso de bisfosfonatos de segunda y tercera generación. Por el momento se desconocen con precisión las asociaciones entre la DMO periprotésica y la calidad de vida, la función articular y la supervivencia de la prótesis. En un estudio realizado en 2011 con 14 133 enfermos sometidos a ATC, seguidos por 5 años, el tratamiento con bisfosfonatos redujo el riesgo de fracturas; el beneficio fue más importante aún entre los pacientes con antecedentes de fracturas por OP antes de la intervención. En la presente revisión se registraron cuatro fracturas en los grupos control y sólo un evento entre los pacientes tratados con bisfosfonatos. Los bisfosfonatos de segunda y tercera generación son nitrogenados, un fenómeno que se asocia con inhibición de la resorción ósea entre 100 y 1 000 veces superior a la que se logra con los bisfosfonatos de primera generación (no nitrogenados). En un metanálisis previo que comparó la eficacia de los diferentes bisfosfonatos, el ácido zoledrónico fue el fármaco que redujo más el riesgo de fracturas por osteoporosis a los 3 años; el efecto favorable de los agentes más nuevos también se aplica a la prevención de la pérdida de masa ósea periprotésica, a juzgar por los resultados del presente estudio. 7

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Los enfermos que más se beneficiaron con el tratamiento fueron los sometidos a ATR, tal como ocurrió en el metanálisis anterior; las diferencias podrían ser secundarias al mayor área de contacto entre el hueso y la prótesis y al hueso trabecular periprotésico, más vulnerable a la actividad osteoclástica. No obstante, añaden los expertos, debido a que se incluyeron pocos estudios de ATR, los hallazgos deben interpretarse con precaución. Si bien la administración continua de bisfosfonatos sería más útil que el tratamiento intermitente, cuando se excluyeron los dos estudios en enfermos con ATR, la diferencia entre los esquemas de terapia dejó de ser significativa. La información en conjunto sugiere que el tratamiento durante 12 meses con 5 mg diarios de alendronato evita la pérdida de masa ósea posmenopáusica; el efecto persiste hasta 15 meses después del cese de la terapia. En los trabajos evaluados en el presente metanálisis, el tratamiento tuvo una duración de 5 a 24 meses; la DMO periprotésica en los pacientes que recibieron bisfosfonatos aumentó en 9.4% entre los 18 y 70 meses de interrumpido el tratamiento. La seguridad de la terapia a largo plazo, sin embargo, merece mayor estudio. Conclusiones La evidencia en conjunto sugiere que los bisfosfonatos ejercen efectos beneficiosos a corto y mediano plazo, en términos de la prevención de la resorción ósea periprotésica en pacientes sometidos a ATR o ATC. Debido a que en los estudios no se consideraron variables clínicas de evolución se requiere mayor investigación para establecer con precisión la relevancia clínica de las observaciones y para comprender con exactitud los mecanismos de acción y los posibles efectos de la terapia. Por el momento, concluyen los expertos, la evidencia disponible en relación con el uso de bisfosfonatos después de la artroplastia articular es moderada. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/131402

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Marcadores Bioquímicos en la Osteoporosis: Utilidad en la Práctica Clínica

Romero Barco C, Manrique Arija S, Rodríguez Pérez M Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga, España [Biochemical Markers in Osteoporosis: Usefulness in Clinical Practice]

Reumatología Clínica 8(3):149-152, May 2012

Los marcadores bioquímicos de remodelamiento óseo contribuyen a la mejor comprensión de la fisiología y las enfermedades óseas, además de resultar útiles para evaluar la respuesta al tratamiento de la osteoporosis. El tejido óseo de los adultos se encuentra en constante remodelamiento; los osteclastos son responsables de la resorción, y los osteoblastos, de la formación. Este ciclo de remodelamiento se completa en 3 a 6 meses. Bajo condiciones fisiológicas ambas fases están en equilibrio, pero cuando predomina la resorción se produce una pérdida de hueso, la cual puede derivar en osteoporosis. La densidad mineral ósea (DMO) puede determinarse en forma cuantitativa, y es fundamental en los pacientes con osteoporosis, pero no aporta información acerca de la velocidad de remodelamiento. Para ello resulta útil la determinación de los marcadores bioquímicos, que ofrecen una evaluación global y dinámica. 8

Marcadores bioquímicos de la remodelación ósea La matriz orgánica del hueso está compuesta en un 90% por colágeno de tipo I. Durante el proceso de degradación se liberan productos extracelulares, como péptidos carboxilo y moléculas amino de procolágeno, los cuales se vuelcan al torrente sanguíneo. Los marcadores bioquímicos reflejan estos productos derivados de la formación y degradación óseas, y pueden determinarse en sangre y en orina. Su análisis reiterado con intervalos cortos permite una evaluación seriada del proceso de remodelamiento. Los marcadores que reflejan la actividad osteoblástica se denominan marcadores de formación, y los que reflejan la osteoclástica, de resorción. Marcadores de formación Existen diversos marcadores de formación que resultan útiles en la práctica: fosfatasa alcalina, osteocalcina y péptidos de extensión de protocolágeno tipo I. La actividad de la fosfatasa alcalina está presente en diversos tejidos, entre ellos hígado, hueso, placenta, etcétera. Las isoformas hepática y ósea son las más comunes (90%). En individuos sanos, ambas se encuentran en la misma proporción y difieren en sus patrones de glucosilación; existe una actividad cruzada 10% a 20%, de acuerdo con los resultados de estudios con anticuerpos monoclonales. La fosfatasa alcalina ósea (FAO) tiene la ventaja de no presentar variaciones en función del sexo y no depende del ritmo circadiano; por ende, a pesar de su baja sensibilidad y especificidad en el estudio del metabolismo óseo, su detección es sencilla (en ausencia de embarazo o hepatopatías). La osteocalcina es la proteína no colágena más abundante de la matriz ósea. Es específica de hueso y dentina y aumenta su concentración en períodos de incremento del remodelamiento óseo; tiene una vida media corta y se elimina por orina, por lo tanto sus niveles se hallan elevados en presencia de insuficiencia renal. Su función en el remodelamiento óseo no está cabalmente establecida, pero estudios recientes sugieren que la osteocalcina infracarboxilada podría predecir la masa ósea y el riesgo de fracturas. Como el colágeno tipo I es el principal producto de síntesis del osteoblasto, los propéptidos carboxilo aminoterminales, en teoría, serían los mejores representantes de la formación ósea; sin embargo, el hecho de que el colágeno tipo I esté presente en otros tejidos limita su utilidad en los estudios de las enfermedades metabólicas óseas. Marcadores de resorción Históricamente, la determinación de calcio urinario fue la primera prueba utilizada para evaluar la resorción ósea; sin embargo, dado que es afectada por diversas circunstancias, como la ingesta de calcio, su absorción intestinal y el umbral de excreción renal, su valor es de baja sensibilidad y especificidad, por lo que actualmente no se solicita de manera rutinaria. Lo mismo sucede con la determinación de hidroxiprolina; además de originarse en diversos tejidos, también está influida por la ingesta. Las moléculas de colágeno de la matriz ósea se unen covalentemente a la piridinolina y a la deoxipiridinolina y forman fibrillas. La primera también se halla en el tejido cartilaginoso, pero la segunda es más específica del tejido óseo. No dependen de la dieta y su absorción no se lleva a cabo por vía intestinal. Reflejan ambas fases del remodelamiento óseo; se elevan en la infancia, la menopausia, la osteomalacia, el hiperparatiroidismo y el hipertiroidismo, y disminuyen con los tratamientos con estrógenos y bisfosfonatos. Otros compuestos liberados durante la resorción ósea son los telopéptidos carboxiterminales (ICTP, CTX) y aminoterminales (NTX) de colágeno. Estos muestran una correlación significativa con la DMO en mujeres

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posmenopáusicas, y tanto los CTX como los NTX se consideran como los mejores marcadores de la remodelación ósea disponibles actualmente. La fosfatasa ácida tartrato resistente 5b (5b TRAP) es una enzima lisosomal que no sólo se encuentra involucrada en la degradación ósea por parte de los osteoclastos, sino que también está presente en diversos tejidos. Su especificidad es baja y además existen dificultades metodológicas para su identificación, por lo que no resulta de utilidad. Otros marcadores de remodelamiento óseo Existen nuevos marcadores del remodelamiento óseo que se encuentran en estudio. La catepsina K degrada el colágeno y sus niveles séricos reflejan la cantidad de osteoclastos; se propone como un marcador de resorción. Los fragmentos urinarios de osteocalcina también provienen de la resorción de la matriz ósea y serían más específicos. Las modificaciones postraslacionales de las proteínas de la matriz ósea como la osteocalcina infracarboxilada, las formas nativas e isomerizadas de CTX y pentosidina se consideran especialmente importantes en la evaluación de la calidad ósea. Utilidad clínica de los biomarcadores en la osteoporosis En la actualidad, la principal aplicación de la determinación de biomarcadores de remodelamiento óseo es la evaluación de la respuesta terapéutica. También son útiles para predecir el riesgo de fracturas y la pérdida de masa ósea, así como su correlación con la DMO. Sin embargo, los resultados de estudios realizados en este sentido fueron variables en función del tipo de población y el marcador analizado. En cuanto a la predicción de la masa ósea, si bien los biomarcadores evalúan el equilibrio entre la formación y la resorción óseas y generalmente muestran una relación inversa con la DMO, las correlaciones no son lo suficientemente fuertes como para respaldar su uso en el diagnóstico de la osteoporosis. Evaluación de la eficacia terapéutica Este es el uso mejor establecido hasta el momento. Diversos estudios demostraron que una vez iniciado el tratamiento antirresortivo, se observa un descenso significativo tanto en los marcadores de resorción (dentro de las 4 a 6 semanas) como en los de formación (dentro de los 2 a 3 meses). En la mayoría de los casos, el valor mínimo se alcanza a los 2 a 3 meses, y se mantiene a partir de allí. Se considera significativo un descenso de 40% a 70% en los marcadores de resorción (CTX en suero y NTX y deoxipiridinolina en orina) con el uso de un antirresortivo potente como los bisfosfonatos, y de menor magnitud (30% a 40%) con agentes menos catabólicos como el raloxifeno. Por lo tanto, los cambios dependerán del agente terapéutico empleado y del marcador analizado. La ausencia de estas modificaciones indica mala adhesión al tratamiento o errores en la administración del fármaco. Los tratamientos formadores de hueso provocan un rápido aumento inicial en los marcadores de formación, seguido de otro en los de resorción. En este sentido, diversos estudios señalaron marcadores como el péptido C-terminal del procolágeno tipo 1 (PICP) y específicamente el péptido N-terminal del procolágeno tipo 1 (PINP), dado que son más sensibles en la predicción de cambios en la DMO de los pacientes tratados con teriparatida. Se propone que un aumento en los niveles de PINP por encima de 10 µg a los tres meses de iniciado el tratamiento indica una respuesta adecuada al anabólico. Si bien sería deseable contar con la determinación de marcadores de resorción y formación, el de mayor utilidad para controlar el tratamiento con antirresortivos es el CTX, y con un anabólico, el PINP. Su determinación después de 2 a 3 meses de tratamiento ofrece la ventaja de evaluar la efectividad sin tener que esperar 12 a 24 meses para ver los cambios en la DMO.

Predicción de la respuesta terapéutica Diversos estudios demostraron una asociación entre los cambios en los marcadores de remodelamiento óseo y la eficacia antifracturas en el largo plazo. Un metanálisis indicó que un descenso del 70% en los marcadores de resorción se asocia con una disminución del 40% en el riesgo de fracturas vertebrales, y una disminución del 50% en los de formación, con un descenso del 44%. En el contexto del tratamiento con teriparatida, un aumento en los niveles de marcadores de formación como PIPC y FAO al mes se asocia con una mejora de la estructura ósea. Sin embargo, no hay umbrales establecidos para cada marcador, y tampoco datos acerca de lo que ocurre cuando descienden por debajo del intervalo de referencia. Según algunos investigadores, esto podría interferir con los procesos de reparación y favorecer la aparición de microfracturas y de mayor fragilidad ósea. Elección de los pacientes para tratar Si bien se sugiere que los niveles iniciales más altos de marcadores de remodelamiento indicarían una mejor respuesta al tratamiento antirresortivo, la mayoría de los estudios señalan que la eficacia antifractura es independiente de dichos niveles, por lo cual su utilidad para la toma de decisiones terapéuticas no se considera significativa. Predicción del riesgo de fractura La determinación de la DMO por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) es el mejor predictor del riesgo de fracturas, pero deben contemplarse otras variables, como la velocidad de remodelamiento. Si bien los resultados de los estudios son discordantes, se observa una asociación entre marcadores elevados y una duplicación del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Esto sugiere que el uso combinado de la DMO y los marcadores de remodelamiento puede mejorar la predicción del riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas. Predicción de pérdida ósea La determinación de los marcadores de remodelamiento, en especial los de resorción, permitiría también identificar las mujeres que tendrán una mayor pérdida de masa ósea después de la menopausia y así implementar medidas preventivas. Sin embargo, aún no se estableció un umbral a partir del cual debería adoptarse una conducta. Limitaciones del uso de los marcadores de remodelamiento óseo En los últimos años se elaboraron nuevas técnicas para la determinación de los niveles de marcadores óseos; sin embargo, no puede obviarse su variabilidad, tanto analítica como biológica. Las causas de variabilidad pueden clasificarse en preanalíticas y posanalíticas. Entre las primeras se cuentan edad, sexo, raza, reparación de fracturas, funciones hepática y renal, enfermedades asociadas, dieta, ejercicio, ritmos circadianos y cambios estacionales. Entre las segundas, el método de determinación usado. Los niveles de algunos marcadores se alteran con la ingesta, como los CTX; las determinaciones urinarias requieren ajustes de acuerdo con la excreción de creatinina. En general, se estima una variabilidad de 20% a 30% en las muestras de orina y de 10% a 15% en las de sangre. Conclusiones Los marcadores bioquímicos contribuyen a una mejor comprensión de la fisiología y las enfermedades del hueso. Si bien no se consideran útiles en el diagnóstico de la osteoporosis, aportan información complementaria a la 9

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referida a la DMO y ayudan en la selección de pacientes por tratar y en la evaluación de la respuesta al tratamiento. Actualmente, los marcadores de formación más sensibles en la osteoporosis posmenopáusica son la FAO, osteocalcina y PINP, mientras que los de resorción son NTX urinarios y CTX séricos. Sin embargo, aún no se recomienda su uso rutinario en vista de su variabilidad analítica y biológica, y la falta de datos disponibles. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/131455

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La Eficacia del Uso de Ibandronato Mensual por Vía Oral se Mantiene durante 5 Años: La Extensión de Largo Plazo del Estudio MOBILE

Miller P, Recker R, Lakatos P Colorado Center for Bone Research, Lakewood, EE.UU.; Osteoporosis Research Center, Omaha, EE.UU.; Semmelweis University, Budapest, Hungría [Efficacy of Monthly Oral Ibandronate is Sustained over 5 Years: The MOBILE Long-Term Extension Study]

Osteoporosis International 23(7):1747-1756, Ene 2012

El tratamiento mensual con ibandronato por vía oral mantiene sus efectos favorables sobre la densidad mineral ósea y los marcadores de remodelamiento por 5 años. La osteoporosis posmenopáusica es un enfermedad crónica caracterizada por una densidad mineral ósea (DMO) disminuida y una microarquitectura ósea deteriorada, e implica un mayor riesgo de fracturas, con mayor morbilidad, deterioro de la calidad de vida y mortalidad. El objetivo del tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica es disminuir el riesgo de fracturas. Dentro del tratamiento farmacológico, los bisfosfonatos son la primera opción, especialmente los nitrogenados, como ibandronato, alendronato y risedronato. La mayoría de los estudios a este respecto han tenido duraciones de 3 a 4 años, por lo que los datos sobre su eficacia a largo plazo son limitados, especialmente en el caso del ibandronato. Los estudios respaldan la eficacia y seguridad del ibandronato hasta 3 años. Tanto la DMO como los marcadores de remodelamiento óseo son predictores del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales y el umbral para osteoporosis se define por un puntaje T < -2.5. El uso de criterios de valoración sustitutos para la aprobación de nuevos esquemas posológicos o vías de administración, en los estudios denominados “puente”, fue sugerida por autoridades como la EMEA, para los fármacos que ya demostraron una eficacia antifractura en estudios aleatorizados y controlados. El MOBILE fue un estudio multinacional, de fase III, de no inferioridad, diseñado para comparar la eficacia y seguridad del ibandronato mensual y diario por vía oral. Se demostró que el ibandronato mensual en dos dosis 50 mg en días consecutivos o una única dosis de 100 o 150 mg, resultó al menos tan efectivo en términos de aumento de la DMO y tolerabilidad como el esquema de 2.5 mg/d. A lo largo de dos años, la DMO de columna lumbar y de cadera total aumentó más con 150 mg/mes de ibandronato que con 2.5 mg/d (p < 0.05); las disminuciones del marcador bioquímico de resorción, telopéptido C-terminal del colágeno tipo 1 (CTX), observadas a los tres meses de tratamiento se mantuvieron en todos los casos. 10

Los estudios de extensión demostraron efectos terapéuticos sostenidos con alendronato diario (hasta 10 años) y con risedronato diario (hasta 7 años). Para obtener datos sobre la eficacia y seguridad del ibandronato a largo plazo, se efectuó una extensión del MOBILE de tres años adicionales, cuyos resultados se presentan aquí. Junto con esta extensión de largo plazo (ELP) del MOBILE, se constituye el primer estudio aleatorizado con resultados de 5 años sobre eficacia y seguridad con un bisfosfonato de administración mensual como el ibandronato. Pacientes y métodos El estudio se llevó a cabo en 31 centros de América del Norte, Europa, México y Brasil, e incluyó mujeres posmenopáusicas que habían completado los dos años del MOBILE con una adhesión al tratamiento mensual > 75%. Las participantes del estudio eran ambulatorias, de 55 a 80 años con al menos 5 años de menopausia y osteoporosis (puntaje T entre < -2.5 y > -5.0 en la DMO de columna lumbar). La aleatorización inicial del MOBILE fue a uno de los siguientes tratamientos con ibandronato: 2.5 mg/d, 50+50 mg/mes (dosis única o consecutivas), 100 mg/mes o 150 mg/mes. En la ELP, las mujeres tratadas previamente con 100 o 150 mg/mes continuaron con la misma dosis, y las tratadas previamente con 2.5 mg/d o 50+50 mg/mes fueron aleatorizadas a recibir 100 o 150 mg/mes. Todas recibieron 400 UI/d de vitamina D y > 500 mg/d de calcio elemental. El criterio primario de eficacia fue el cambio relativo (porcentaje) y absoluto (g/cm2) en la DMO lumbar (L2-L4), evaluado mediante absorciometría de rayos X de energía dual, entre el final del MOBILE (mes 24) y el final de la ELP, en el mes 60. Sin embargo, este estudio se centró en el análisis conjunto del cambio relativo en las pacientes que recibieron 100 o 150 mg/mes de ibandronato durante cinco años (MOBILE más ELP). Se programaron visitas de control semestrales. Un criterio secundario de eficacia fue el cambio relativo y absoluto en la media de la DMO de cadera total entre el mes 24 del MOBILE y el 60 de la ELP. Los criterios exploratorios comprendieron el cambio relativo y absoluto en la DMO de cuello femoral y trocánter, en la DMO de columna lumbar (L2-L4), cadera total, cuello femoral y trocánter en un análisis conjunto de las pacientes que recibieron ibandronato mensual (100 o 150 mg/mes) durante 60 meses, y el cambio relativo en los niveles séricos de CTX y el marcador de formación ósea propéptido aminoterminal de procolágeno tipo 1 (P1NP), determinados en muestras de sangre extraídas al final del intervalo de dosis anualmente desde el inicio del MOBILE y hasta el final de la ELP (mes 60) en las pacientes que recibieron ibandronato mensual durante ese período. Se registraron los eventos adversos (EA) y los parámetros de seguridad de laboratorio, y la adhesión al tratamiento. Los EA se clasificaron como leves, moderados, graves o con riesgo de vida; un EA serio (EAS) se definió como cualquier experiencia que resultase en la muerte o pusiera en riesgo la vida, requiriese internación o prolongase una ya existente, resultase en discapacidad o incapacidad permanentes o se asociase con un defecto de nacimiento o congénito. El análisis primario se hizo en la población con intención de tratar (IT), que incluyó las participantes que recibieron una dosis de la medicación del estudio y tenían un parámetro inicial y al menos otro de seguimiento sobre DMO o CTX. Las pacientes incluidas en la población por IT para el análisis conjunto cumplían los criterios mencionados y habían sido aleatorizadas a 100 o 150 mg/mes de ibandronato en el MOBILE. La población de seguridad incluyó a las pacientes que recibieron al menos una dosis de la mediación del estudio y concurrieron al menos a una visita de control.

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La población por protocolo se usó para resumir los análisis conjuntos de CTX y P1NP. Resultados Se incluyeron 719 pacientes con osteoporosis posmenopáusica que recibieron tratamiento mensual en la ELP del MOBILE (100 mg, n = 358; 150 mg, n = 361). De éstas, 698 constituyeron la población por IT. La proporción de pacientes que completó los tres años de extensión fue similar entre las tratadas con 100 mg/mes y con 150 mg/mes (87% y 90%, respectivamente). Las mujeres tratadas previamente con 100 mg/mes (n = 176) o 150 mg/mes (n = 176) en los dos años del MOBILE y que los continuaron por los tres años de la ELP se incluyeron en el análisis conjunto, para el cual la población por IT comprendió 344 mujeres. La adhesión al tratamiento en los tres años de la ELP fue alta, de 76% en las tratadas con 100 mg y de 77% en las tratadas con 150 mg. A lo largo de los tres años de la ELP, 89.4% y 92.2% de los grupos con 100 mg y 150 mg, respectivamente, la adhesión fue > 75%. El análisis conjunto referido a los cinco años mostró una respuesta sostenida al tratamiento. En el mes 60 se vieron aumentos significativos de la DMO lumbar con ambas dosis mensuales; 8.2% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 7.2-9.2) con 100 mg/mes y 8.4% (IC 95%: 7.5-9.4) con 150 mg/mes. En los meses 12, 24 y 36, los aumentos en la cadera total también se vieron con ambas dosis. A los 24 y 36 meses alcanzaron una meseta. Los aumentos medios a los 36 meses fueron de 3.4% (IC 95%: 2.8-4.0) con 100 mg/mes y de 4.1% (IC 95%: 3.5-4.7) con 150 mg/mes. Después de 60 meses las medias de incremento en la DMO de cadera total fue de 3% (IC 95%: 2.3-3.7) y de 3.5% (IC 95%: 2.8-4.1), respectivamente. Con ambos tratamientos, los aumentos de DMO a los 60 meses en el cuello femoral y el trocánter siguieron un patrón similar al de la cadera total, y alcanzaron una meseta al quinto año. Sólo una pequeña cantidad (37 al mes 60) de las 325 pacientes originales (población por protocolo) en el análisis conjunto aportaron muestras para las determinaciones de CTX para la ELP del MOBILE, lo que limitó la interpretación de los resultados. Sin embargo, los resultados disponibles mostraron un descenso rápido y pronunciado en los niveles de CTX durante los primeros tres meses de tratamiento con ibandronato, hasta 50% (IC 95%: -57 a -45) desde el inicio con 100 mg/mes y hasta 66% (IC 95%: -70 a -60) desde el inicio con 150 mg/mes. La mediana de los niveles de CTX siguió su descenso hasta alcanzar un nivel estable a los 24 meses con 100 mg/mes. De manera similar, se vieron descensos importantes en los niveles de P1NP desde el inicio al mes 12, -69% (IC 95%: -74 a -65%) con 100 mg/mes (23 pacientes) y -72% (IC 95%; -79% a -67%) con 150 mg/mes (23 pacientes). Estas reducciones se mantuvieron a los 60 meses. Los aumentos promedios en la DMO lumbar en la ELP con 100 mg/mes y con 150 mg/mes fueron de 0.8% (IC 95%: 0.4-1.2) y de 1.3% (IC 95%: 0.9-1.6), respectivamente, después de un año, y de 1.7% (IC 95%: 1.2-2.2) y de 1.8% (IC 95%: 1.3-2.3) después de dos años , y > 2% (con 100 mg, IC 95%; 1.6-2.7; con 150 mg, IC 95%: 1.9-3.0) en ambos grupos a los tres años. Los cambios en la cadera total, cuello femoral y trocánter no resultaron significativos. Los descensos en los niveles de CTX y P1NP durante los primeros dos años del MOBILE se mantuvieron estables en la ELP. En los cinco años de seguimiento, la mayoría de las pacientes de cada grupo (92% con 100 mg/mes y 90% con 150 mg/mes) informaron EA. De estos, 29% con 100 mg

y 32.4% con 150 mg se consideraron posiblemente relacionados con el tratamiento. Los más frecuentes fueron hipertensión, rinofaringitis, dolor de espalda y artralgia. Los síntomas seudogripales fueron referidos en el 5.1% de las pacientes tratadas con 100 mg/mes y en el 2.8% de las tratadas con 150 mg/mes. Los EA más comunes considerados como remotamente relacionado fueron trastornos gastrointestinales como dispepsia (7.4% en cada grupo), dolor abdominal superior (2.8% 100 mg y 4% con 150 mg), náuseas (3.4% en cada grupo), diarrea (2.3% y 1.7%) y gastritis (1.7% y 2.3%). Las artralgias se señalaron en el 4% de las pacientes tratadas con 150 mg/mes. Siete pacientes refirieron EA considerados como relacionados con el tratamiento que obligaron a su abandono (esofagitis, duodenitis, úlcera esofágica, úlcera cutánea, mialgias, dispepsia o diarrea). De las pacientes tratadas con 100 mg/mes y con 150 mg/mes de ibandronato, 24.4% y 29.5%, respectivamente, informaron EAS. Los señalados por más de una paciente de cada grupo fueron artrosis (empeoramiento de artrosis preexistente con necesidad de cirugía pero no relacionado con el tratamiento; tres con 150 mg y dos con 100 mg); fractura de tobillo (cuatro con 150 mg); angina de pecho (tres con 150 mg); colelitiasis (tres con 100 mg); infarto de miocardio (dos con 150 mg y uno con 100 mg); hipertensión (dos con 150 mg y uno con 100 mg); cataratas (uno con 150 mg y dos con 100 mg); nefrolitiasis (uno con 150 mg y dos con 100 mg), y cistocele (dos con 150 mg y uno con 100 mg). No hubo cambios relevantes en los cinco años en las pruebas de laboratorio de seguridad y tampoco casos de osteonecrosis de mandíbula. Los perfiles de seguridad informados con los esquemas mensuales fueron similares después de la ELP. Al menos un EA se informó en 291/358 pacientes (81.3%) tratadas con 100 mg/mes de ibandronato y en 285/361 (78.9%) de las tratadas con 150 mg/mes. En total, 6.7% y 8%, respectivamente, se consideraron relacionados con el tratamiento. En general hubo incidencias algo más elevadas de trastornos gastrointestinales con 150 mg/mes que con 100 mg/mes, los más notables fueron dispepsia (5% y 3.9%), diarrea (3.9% y 2.8%), dolor abdominal superior (3.3% y 2%) y náuseas (2.5% y 1.1%). La mayoría de los EA fueron leves a moderados, y las 13 muertes informadas no se asociaron con el tratamiento. Las incidencias de EAS en los tres años fueron de 19% (100 mg) y 19.4% (150 mg). Ninguno se consideró relacionado con el tratamiento. Las tasas globales de fracturas clínicas fueron de 10.3% con 100 mg y de 9.1% con 150 mg. Discusión En el estudio MOBILE, el tratamiento con 150 mg/mes de ibandronato produjo mejoras significativas en la DMO de columna lumbar y fémur proximal (p < 0.05). Esta posología resultó al menos tan efectiva como la diaria, tanto al año como a los dos años. Los aumentos de la DMO lumbar al año fueron superiores a los vistos con la posología diaria (p < 0.001). Incluso, el esquema mensual produjo mejoras más notables en la DMO del fémur proximal al final del segundo año. En la ELP del MOBILE se vio una mejora adicional en la DMO de columna lumbar con ambas dosis evaluadas. El análisis conjunto de las pacientes tratadas hasta 5 años con ibandronato mensual demostró incrementos a nivel lumbar en relación con el MOBILE inicial. Si bien los resultados referidos al fémur proximal no fueron significativos, se observó un patrón similar. El análisis conjunto de pacientes bajo tratamiento mensual durante 5 años demostró aumentos globales con ambas dosis en relación 11

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con el MOBILE inicial. Los resultados en la población por IT seguida desde el final de los dos años iniciales indicaron que los incrementos en la DMO al final del MOBILE generalmente se mantuvieron a lo largo de los tres años de la ELP. Los resultados conjuntos acerca de los marcadores de remodelamiento óseo (CTX y P1NP) indicaron descensos en las pacientes tratadas con ibandronato mensual durante los cinco años. Después de un descenso rápido y notable en los primeros meses, se vieron descensos más lentos hasta alcanzar niveles estables hacia los 24 meses. En el MOBILE, alrededor del 90% de la respuesta total se logró hacia el año. Cabe destacar la escasa cantidad de datos disponibles en este sentido. El perfil de seguridad del ibandronato mensual no difirió sustancialmente de lo señalado previamente. Después de la ELP de tres años la incidencia global de EA fue similar en el grupo con 100 mg y en el grupo con 150 mg, con tasas algo más elevadas de trastornos gastrointestinales con la dosis de 150 mg. Las tasas de trastornos gastrointestinales relacionados con el tratamiento fueron similares con ambas dosis. Sin embargo, cabe destacar que faltó un grupo control. Las incidencias de EA relacionados con el tratamiento fueron bajas en todas los casos. Esto puede deberse a que la ELP incluyó sólo las pacientes que habían tenido buena adhesión al tratamiento en el MOBILE, es decir que ya presentaban buena tolerancia. Se destaca que ningún EAS y ninguna muerte se adjudicaron al tratamiento. Los informes de síntomas seudogripales fueron escasos y no relacionados con el medicamento indicado. Esto coincide con observaciones previas que demuestran que estos se asocian principalmente con los bisfosfonatos nitrogenados intravenosos, especialmente con la primera dosis. No se hallaron alteraciones de la función renal ni signos de osteonecrosis de mandíbula. Esta última suele asociarse con dosis altas de bisfosfonatos nitrogenados intravenosos usados en pacientes oncológicos. Conclusión Los resultados de la ELP respaldan los del MOBILE original acerca de los efectos del tratamiento mensual con 100 o 150 mg sobre la DMO y los marcadores de remodelamiento óseo. Por ello, los autores consideran que la dosis de 150 mg/mes de ibandronato es efectiva y segura hasta 5 años para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/131401

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Los niveles Séricos de 25 Hidroxivitamina D Influyen en la Repuesta Adecuada al Tratamiento con Bisfosfonatos en la Osteoporosis Posmenopáusica

Peris P, Martínez-Ferrer A, Guañabens N CIBEREHD, Barcelona, España [25 Hydroxyvitamin D Serum Levels Influence Adequate Response to Bisphosphonate Treatment in Postmenopausal Osteoporosis]

Bone 51(1):54-58, Abr 2012

En las pacientes con osteoporosis posmenopáusica, la repuesta inadecuada al tratamiento con bisfosfonatos se asocia con insuficiencia de vitamina D. La deficiencia de vitamina D es frecuente entre las mujeres posmenopáusicas, especialmente en aquellas con 12

osteoporosis; se detecta en más del 50% de ellas. Este hallazgo fue asociado con la gravedad de la osteoporosis. De hecho, recientemente, los autores identificaron niveles bajos de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) en 57% a 82% de mujeres con osteoporosis posmenopáusica no tratada. Esto se asoció con una prevalencia más alta de fracturas vertebrales y masa ósea más baja, lo que destaca la importancia de mantener niveles adecuados de 25(OH)D en esta población. Si bien los niveles requeridos en la osteoporosis no están cabalmente definidos, está surgiendo un consenso a favor de que los niveles óptimos en estas pacientes estarían por encima de 30 ng/ml; niveles inferiores indicarían insuficiencia de vitamina D, con efectos sobre el metabolismo óseo, mediante un aumento secundario de parathormona (PTH), y la función muscular. La deficiencia de vitamina D se asoció con debilidad muscular y así, mayor riesgo de caídas y de fracturas. Existen diversos estudios que respaldan la conveniencia de mantener niveles adecuados de 25(OH)D en presencia de osteoporosis, aunque son pocos los que evaluaron el efecto de la insuficiencia de vitamina D en la eficacia del tratamiento antiosteoporótico. De hecho, se informó una respuesta inadecuada, especialmente con los bisfosfonatos, en el 18% al 35% de las pacientes, independientemente del aporte suplementario de vitamina D. Sin embargo, se sabe que la insuficiencia de vitamina D puede contribuir a una menor respuesta al tratamiento, y aún deben definirse los niveles necesarios de 25(OH)D en esta población. El objetivo del estudio aquí presentado fue evaluar el papel y los posibles mecanismos de la vitamina D en la respuesta inadecuada al tratamiento tradicional de la osteoporosis posmenopáusica. Pacientes y métodos Este estudio fue transversal e incluyó 120 pacientes consecutivas entre 48 y 89 años de edad (media ± error estándar de la media [SEM], 68.8 ± 0.8 años) con diagnóstico de osteoporosis posmenopáusica tratadas al menos por un año con bisfosfonatos (alendronato o risedronato). Los criterios de inclusión principales fueron la presencia de osteoporosis posmenopáusica tratada con bisfosfonatos orales (alendronato o risedronato) por > 1 año y una determinación de densidad mineral ósea (DMO) efectuada un año antes. Los criterios de exclusión fueron alteraciones de laboratorio compatibles con insuficiencia renal (niveles de creatinina > 1.4 mg/dl), tratamiento antiosteoporótico previo con otros fármacos (por ej.: terapia de reemplazo hormonal, raloxifeno, calcitonina, ibandronato, ácido zoledrónico, ranelato de estroncio u hormona paratiroidea), tratamiento adicional con derivados de la vitamina D (calcidiol, calcitriol o alfa-calcidiol) y osteoporosis secundaria (por corticoides o anticonvulsivos, malabsorción, hepatopatías o trastornos endocrinos asociados con pérdida de masa ósea). La respuesta de las pacientes al tratamiento antiosteoporótico se clasificó como inadecuada o adecuada, en función de la evolución densitométrica (signos de pérdida ósea significativa) y clínica (aparición de fracturas clínicas) en el último año. Así, la respuesta inadecuada se definió a partir de la aparición de fracturas por fragilidad o un descenso en la DMO de columna lumbar o en cadera total mayor del 2%. Las mujeres elegibles fueron sometidas a una evaluación adicional por un reumatólogo especializado en trastornos metabólicos óseos, que incluyó un protocolo clínico estandarizado referido especialmente a factores de riesgo para osteoporosis, ingesta de calcio en la dieta, antecedentes de fracturas clínicas previas y recientes (en el último año), caídas en el último año, tipo y duración del tratamiento antiosteoporótico (alendronato o risedronato) y las dosis de suplementos de calcio y vitamina D. En todas las pacientes se

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determinó la altura, el peso y el índice de masa corporal (IMC). También se evaluó la adhesión al tratamiento. Se determinaron también los niveles de calcio y fósforo, las funciones renal y hepática, el hemograma, la excreción urinaria de calcio en 24 horas, los niveles séricos de PTH y 25(OH)D, y los urinarios de los telopéptidos N del colágeno tipo I (NTX), este último como marcador de resorción ósea. Se calculó la tasa de filtrado glomerular (TFG). Los niveles de 25(OH) < 30 ng/ml y < 20 ng/ml se consideraron indicativos de insuficiencia y deficiencia, respectivamente. Se evaluó la fuerza muscular de miembros inferiores (cuádriceps, psoas y glúteos) contra una resistencia fija, así como la capacidad de levantarse de una silla sin usar los brazos y la cantidad de caídas ocurridas en el último año. La DMO de columna lumbar (L2-L4) y fémur (cuello y cadera total) se determinó mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) un año después de la determinación previa. Los resultados se expresaron en g/cm2 y en puntaje T. Se efectuaron radiografías de tórax y columna lumbar para definir la presencia de fracturas vertebrales; estas se evaluaron en forma semicuantitativa y se definieron por una disminución > 20% en la altura anterior, medial o posterior en comparación con la vértebra adyacente sin deformación. En los casos de síntomas compatibles con una fractura vertebral incidental (dolor o reducción de altura > 1 cm), se efectuó otra radiografía. Se identificaron predictores independientes de respuesta inadecuada al tratamiento y se estimaron los odds ratio (OR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%. Se analizaron las siguientes covariables: edad, ingesta dietaria de calcio, fracturas por fragilidad previas, tratamiento de osteoporosis, duración del tratamiento, adhesión al tratamiento, niveles de 25(OH)D < 20 ng/ml y < 30 ng/ml y de NTX. Se consideró significativo un valor de p < 0.05. Resultados El 63% de las pacientes estaban tratadas con alendronato semanal y el resto con risedronato semanal. El 90% recibía además suplementos de calcio y vitamina D (57% con dosis de 500 mg/400 UI/d y 33% con dosis de 1 000 mg/800 UI/d). La adhesión al tratamiento se consideró óptima en el 76% de los casos. Casi un tercio (28%) de la población presentó al menos una caída en el último año. Sólo tres pacientes tuvieron al menos una fractura clínica por fragilidad en ese período (una fractura vertebral en una paciente, una sacra en otra, y una fractura de Colles en una tercera paciente). La mayoría de las participantes (72%) presentaban niveles de insuficiencia de 25(OH)D (< 30 ng/ml); el 25%, niveles de deficiencia (< 20 ng/ml); y algunas de insuficiencia (4% con niveles < 10 ng/ml y 8.6% con niveles < 15 ng/ml). El 30% de las pacientes tuvieron una respuesta inadecuada al tratamiento con bisfosfonatos. Al comparar a quienes respondieron con quienes no, se observó que las últimas tenían niveles mucho menores de 25(OH)D (22.4 ± 1.3 frente a 26.6 ± 0.3 ng/ml, p = 0.01) y niveles < 30 ng/ml con mayor frecuencia (91% frente a 69%, p = 0.019), así como valores urinarios de NTX más altos (42.2 ± 3.9 frente a 30.9 ± 2.3 nM/mM; p = 0.01), lo que indica una mayor tasa de resorción ósea. Como era de esperar, las mujeres con respuestas inadecuadas también tuvieron pérdidas óseas mayores en columna lumbar (-3.7 ± 0.7 frente a 3.5 ± 0.4%, p < 0.001) y cadera total (-1.7 ± 0.4 frente a 1.03 ± 0.3%, p < 0.001) y más fracturas por fragilidad (p = 0.007). Si bien en general la adhesión se consideró buena, sólo el 28% de las pacientes lograron niveles óptimos de 25(OH)D (> 30 ng/ml); la mayoría (75%) presentaron valores > 20 ng/ml. El 31% de las que lograron valores óptimos recibieron suplementos con dosis de 500 mg/400 UI y 35% con dosis de

1 000 mg/800 UI (p = NS). No hubo diferencias significativas en las características clínicas, la evolución de la DMO o los parámetros bioquímicos entre las pacientes con buena o mala adhesión al tratamiento. Las pacientes con niveles de 25(OH)D > 30 ng/ml presentaron incrementos significativos mayores de la DMO de columna al año que aquellas con niveles < 30 ng/ml (3.6% y 0.8% respectivamente, p < 0.05), con una tendencia a niveles menores de NTX y PTH. No hubo diferencias significativas por edad, fuerza muscular, cantidad de caídas y fracturas entre ambos grupos. Tampoco se vieron relaciones entre los niveles de vitamina D y fuerza muscular o cantidad de caídas. Al comparar las pacientes con caídas en el año previo con aquellas sin caídas, la única diferencia detectada fue un menor nivel de proteínas séricas en las primeras (69 ± 2.2 y 72.9 ± 0.5 ng/dl, p = 0.01). El tipo de tratamiento (alendronato o risedronato) no se asoció con la evolución de la DMO o el tipo de respuesta al tratamiento (adecuada o inadecuada). No hubo diferencias en ninguno de los parámetros bioquímicos analizados. Los cambios en la DMO lumbar correlacionaron significativamente con el cambio en el fémur (r = 0.541, p < 0.001) y se asociaron inversamente con los niveles urinarios de NTX (r = -0.242, p = 0.04). Los niveles de 25(OH)D correlacionaron inversamente con los de PTH (r = -0.277, p = 0.004). Los análisis de regresión logística demostraron que la probabilidad de una respuesta inadecuada al tratamiento fue 4 veces mayor en las pacientes con niveles de 25(OH)D < 30 ng/ml (OR, 4.42; IC 95%, 1.22-15.97; p = 0.02), que resultó ser el único factor predictivo independiente. Discusión Los resultados de este estudio indican que los niveles séricos de 25(OH)D influyen en la respuesta a los bisfosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Las pacientes cuya respuesta se clasificó como inadecuada por pérdida de DMO o por aparición de fracturas, tenían niveles de 25(OH)D significativamente menores y de NTX urinarios significativamente mayores, compatibles con mayor remodelación ósea. Además, las pacientes con niveles de 25(OH)D < 30 ng/ml también tuvieron un aumento de masa ósea sustancialmente menor, lo que confirma la importancia de mantener dichos niveles por encima de 30 ng/ml, especialmente en presencia de una respuesta inadecuada a los bisfosfonatos. La prevalencia de respuestas inadecuadas hallada en este análisis (30% de la población) es similar a la informada en estudios previos. Pocos trabajos analizaron los factores asociados con una respuesta inadecuada al tratamiento antirresortivo; estos incluyen baja adhesión al tratamiento, baja ingesta de vitamina D, gravedad de la enfermedad y edad avanzada. Otras posibles causas propuestas incluyen el tipo de antirresortivo, diferencias en la biodisponibilidad, baja ingesta de calcio y presencia de causas de osteoporosis secundaria. Algunos estudios señalaron que niveles de 25(OH)D > 25 ng/ml junto con niveles bajos de PTH se asociarían con mejores resultados. Por el contrario, en este estudio, la mejor evolución de la DMO no se relacionó con el mantenimiento de niveles superiores a 20 ng/ml. En este estudio la prevalencia de insuficiencia de vitamina D fue elevada, con 68% con niveles < 30 ng/ml. Esto es similar a lo señalado previamente, incluso en pacientes que reciben suplementos de calcio y vitamina D. Los resultados indican la necesidad de determinar los niveles de 25(OH)D en la osteoporosis posmenopáusica. En general, por cada 100 UI de aporte suplementario se espera un aumento de 1 ng/ml en la concentración de 13

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25(OH)D. Sin embargo, factores como las concentraciones iniciales, obesidad, edad o comorbilidades pueden afectar esta respuesta. Esto posiblemente explica la falta de acuerdo sobre las dosis recomendadas, que en mujeres posmenopáusicas oscilan entre 600 y 1 000 UI/día, siendo las mayores indicadas especialmente en casos de obesidad y deficiencias más graves. Si bien la baja adhesión al tratamiento es un factor conocido de repuesta inadecuada, en este estudio no se vio una relación entre estos dos factores, seguramente por la alta adhesión observada (76%). Como se comentó antes, en este estudio, las pacientes con respuesta inadecuada tenían niveles bajos de 25(OH)D y niveles elevados de NTX urinarios; estos últimos se asociaron inversamente con los cambios en la masa ósea. La mayor resorción ósea en estos casos parece relacionarse con niveles aumentados de PTH. Así como en estudios previos, hubo una relación inversa entre 25(OH)D y PTH. Sin embargo, no puede descartarse un efecto insuficiente de los bisfosfonatos en esas mujeres. No se detectó una relación entre los niveles de vitamina D y la fuerza muscular o la cantidad de caídas. Algunos autores sugirieron que la vitamina D tendría un efecto relacionado con la velocidad de contracción del músculo más que con la fuerza. Esto, junto con la baja prevalencia de niveles muy bajos de 25(OH)D podría justificar el hallazgo mencionado. Como limitaciones, los autores mencionan el carácter observacional, la pequeña cantidad de pacientes incluida, y la necesidad de confirmar la mejor respuesta a los bisfosfonatos después de aumentar los niveles de 25(OH)D en quienes no respondieron. Por otro lado, este tipo de estudios aporta información sobre la situación real y buscan destacar la importancia de mantener niveles adecuados de vitamina D para favorecer la respuesta a los tratamientos antirresortivos. En conclusión, la respuesta inadecuada a los bisfosfonatos es frecuente entre las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, al igual que la insuficiencia de vitamina D, a pesar del uso de suplementos. Se necesitan nuevos estudios prospectivos que determinen los niveles adecuados de 25(OH)D requeridos para lograr una respuesta óptima a los bisfosfonatos. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/131405

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Sarcopenia y Osteopenia en Mujeres Finlandesas de 70 a 80 Años Residentes en la Comunidad: Prevalencia y Asociación con el Rendimiento Funcional

Patil R, Uusi-Rasi K, Sievänen H y colaboradores UKK Institute for Health Promotion Research, Tampere, Finlandia [Sarcopenia and Osteopenia Among 70-80-year-old Home-Dwelling Finnish Women: Prevalence and Association with Functional Performance]

Osteoporosis International, Jun 2012

El estudio, realizado en mujeres finlandesas de 70 a 80 años residentes en sus hogares, revela una muy baja prevalencia de sarcopenia; en cambio, la osteoporosis fue un trastorno muy frecuente. La disminución de la masa muscular y de la masa ósea son hallazgos característicos en las personas de edad avanzada; de hecho, al menos dos estudios previos mostraron que con el avance de los años la masa grasa aumenta progresivamente 14

en tanto que la masa magra se reduce. En los sujetos de edad avanzada, la pérdida cuantitativa del área transversal de músculo esquelético contribuye a la debilidad muscular o sarcopenia. La sarcopenia también describe cualquier situación clínica asociada con masa muscular extremadamente baja. El trastorno se asocia con incapacidad funcional, con deterioro de la calidad de vida y con la mortalidad, de manera tal que la prevención de dicho estado es sumamente importante para mejorar la evolución clínica de las personas ancianas. La sarcopenia se diagnostica sobre la base de mediciones musculares y de funcionalidad muscular; en este contexto, algunos estudios sugirieron “umbrales” de masa muscular esquelética, asociados con mayor riesgo de discapacidad física. Otros grupos, en cambio, definen la sarcopenia en presencia de dos o más desviaciones estándar por debajo de la media de los adultos jóvenes, según la masa muscular en relación con el peso o en función de la masa magra ajustada por la masa grasa corporal. Recientemente, el European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP) y el International Working Group on Sarcopenia (IWG) establecieron criterios diagnósticos específicos para la sarcopenia. El primer grupo utiliza la masa muscular y la función muscular reducidas para definir la sarcopenia (fuerza o rendimiento muscular), ya que según los expertos la fuerza muscular no depende exclusivamente de la masa muscular; de hecho, la relación entre la fuerza y la masa muscular no es lineal. Igualmente, el IWG hace hincapié en la funcionalidad muscular, reflejada por ejemplo en la incapacidad para levantarse de la silla sin ayuda o en la velocidad de marcha de menos de 1 m/s. En 1994, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció criterios específicos para el diagnóstico de la osteopenia y la osteoporosis (densidad mineral ósea [DMO] entre -2.5 y -1.0 desviaciones estándar [DE] y 2.5 o más DE por debajo de los valores promedio en adultos jóvenes, respectivamente). Tanto la sarcopenia como la osteoporosis obedecen a múltiples factores; sin embargo, debido a que existe una correlación positiva entre ambos trastornos es posible que participen algunos factores comunes; por su parte, las dos anormalidades intervienen en la discapacidad funcional de las personas de edad avanzada. Igualmente, la fortaleza muscular y ósea están estrechamente vinculadas entre sí; en este contexto, las personas seniles con sarcopenia y osteopenia tempranas son las que más posibilidades tienen de beneficiarse con las intervenciones terapéuticas destinadas a mejorar el rendimiento funcional. De allí la importancia de la identificación temprana de dichas anormalidades y de indicar tratamiento antes de que el deterioro funcional sea irreversible. El propósito de los autores en el presente estudio fue determinar la prevalencia de sarcopenia y osteopenia en una cohorte de mujeres de Finlandia de 70 a 80 años que residían en sus hogares, a partir de la información brindada por el estudio DEX, que comparó la eficacia del tratamiento con vitamina D y del ejercicio. Los expertos también compararon los criterios diagnósticos establecidos por los distintos grupos y valoraron las asociaciones entre dichos trastornos y la capacidad funcional. Pacientes y métodos La muestra final de análisis incluyó 409 pacientes de la comunidad, de 70 a 80 años, residentes en la ciudad de Tampere. Las participantes referían antecedentes de al menos una caída en el año previo y no presentaban contraindicaciones para el entrenamiento físico. Se excluyeron las mujeres que realizaban actividad física moderada o intensa más de 2 horas por semana y aquellas que utilizaban regularmente vitamina D o que habían sufrido fracturas en

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los 12 meses anteriores al estudio. Tampoco se incluyeron mujeres con limitaciones importantes para la realización de las actividades cotidianas, con trastornos cognitivos o con enfermedades neurodegenerativas. La sarcopenia se diagnosticó con los criterios propuestos por el EWGSOP y el IWG; ambos métodos se compararon y las variables individuales utilizadas en cada uno de ellos se correlacionaron con la capacidad funcional. En los trabajos de intervención, el EWGSOP recomienda aplicar tres parámetros: masa muscular, fuerza muscular y rendimiento físico. En el presente estudio se consideró el índice de masa de músculo esquelético (IMM) como indicador de la masa muscular, la fuerza de agarre como reflejo de la fuerza muscular y la velocidad de la marcha para conocer el rendimiento muscular. Según el IWG, la sarcopenia se diagnostica en pacientes con una velocidad de marcha inferior a 1 m/s en combinación con reducción objetiva de la masa muscular; en este caso también se aplicó el IMM, de manera de poder comparar fácilmente ambas definiciones. Se determinaron el peso y la talla; la composición corporal (masa magra y masa grasa) se conoció mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA). La DXA permitió valorar el contenido mineral óseo y la densidad mineral ósea (DMO (g/cm2) del fémur proximal izquierdo. La fuerza de agarre se valoró en el antebrazo dominante, mediante dinamometría. El funcionamiento físico se determinó con la Short Physical Perfomance Test Battery (SPPB) y con el Timed Up and Go Test (TUG). Según el EWGSOP, la sarcopenia en las mujeres se define en presencia de una velocidad de marcha < 0.8 m/s; fuerza de agarre < 20 kg e IMM < 5.5 kg/m2, en tanto que el IWG considera 1 m/s para la velocidad de marcha e IMM ≤ 5.67 kg/m2. Las participantes tenían 74.2 años en promedio, una media de índice de masa corporal (IMC) de 28.3 kg/m2 e IMM de 6.5 kg/m2. Las diferencias en la composición corporal y en la capacidad funcional, según los criterios diagnósticos aplicados, se analizaron con pruebas de la t. Mediante diagramas de distribución de puntos se evaluaron las correlaciones entre las variables utilizadas para el diagnóstico. Resultados En 401 pacientes se determinó la DMO femoral; la prevalencia de osteopenia y de osteoporosis fue de 36% y 0.8%, respectivamente. Sólo cuatro pacientes (0.9%) reunieron los criterios diagnósticos de sarcopenia del EWGSOP (velocidad de marcha < 0.8 m/s; fuerza de agarre < 20 kg e IMM < 5.5 kg/m2). En cambio, el 2.7% de las mujeres (n = 11) reunió los criterios de sarcopenia, establecidos por el IWG (velocidad de marcha < 1 m/s e IMM ≤ 5.67 kg/m2). Tres de las cuatro pacientes con sarcopenia según el EWGSOP también presentaron los criterios del IWG. Sólo una paciente tuvo IMM por debajo del umbral para las mujeres finlandesas, de 4.9 kg/m2. Las mujeres con mayor velocidad de marcha fueron de menos edad y tuvieron peso corporal y porcentaje de masa grasa significativamente más bajos; en ellas, el porcentaje de masa magra corporal total fue más alto y tuvieron un mejor rendimiento en el TUG y en la prueba de la silla; también presentaron mejor fuerza extensora de las piernas. Las mujeres con IMM bajo tuvieron un peso sustancialmente inferior en comparación con las pacientes con IMM alto; sin embargo, fueron semejantes en términos de la edad, de la masa muscular corporal total y de la capacidad funcional. Tampoco se encontraron diferencias importantes entre las participantes con buena fuerza de agarre o sin esta característica, con la excepción de que las primeras también tuvieron mejor fuerza extensora en las extremidades inferiores.

Al considerar los criterios del IWG se comprobó que las mujeres con mayor velocidad de marcha fueron significativamente más jóvenes y tuvieron un menor porcentaje de masa grasa; también tuvieron un peso más bajo. Al considerar los umbrales del EWGSOP, presentaron porcentaje de masa magra corporal total sustancialmente mayor, rindieron más en el TUG y en la prueba de la silla y tuvieron más fuerza extensora. Las pacientes con menor IMM tuvieron un peso significativamente más bajo respecto de las enfermas con mayor IMM; también presentaron mayor porcentaje de masa magra corporal total, menor porcentaje de masa grasa y mejor rendimiento en el TUG. En cambio, la edad y las restantes variables de capacidad funcional fueron semejantes. Discusión Al considerar los criterios del EWGSOP y del IWG, el estudio indica que la sarcopenia es un trastorno relativamente infrecuente entre las mujeres de edad avanzada de Finlandia que residen en sus hogares; en cambio, la osteopenia fue un trastorno muy común. La frecuencia de sarcopenia difirió escasamente cuando se aplicaron los distintos criterios; dos de las cuatro enfermas con sarcopenia, según las pautas del EWGSOP, y siete de las once mujeres con sarcopenia, según los criterios del IWG, también tuvieron osteopenia, cuya prevalencia global fue de 36%, al aplicar las definiciones de la WHO. El estudio se llevó a cabo en mujeres de edad muy avanzada, quienes presentan el riesgo más alto de presentar sarcopenia y las complicaciones asociadas. Las enfermas eran participantes del DEX y no presentaban limitaciones para realizar actividad física moderada. Este fenómeno, en combinación con la exclusión de aquellas pacientes con trastornos cognitivos o con enfermedades neurodegenerativas, posiblemente explique la baja frecuencia de sarcopenia. Los hallazgos, por lo tanto, podrían no ser aplicables a la totalidad de la comunidad de sujetos de edad avanzada. Por su parte, el diseño transversal de la investigación no permite establecer conclusiones sobre las relaciones causales entre la masa muscular y la capacidad funcional. El EWGSOP propone la clasificación de tres estadios de sarcopenia –presarcopenia, sarcopenia y sarcopenia grave-, con la finalidad de optimizar el tratamiento. La definición de cada una de estas etapas se basa en los tres criterios aplicados: masa muscular baja, fuerza muscular reducida y menor rendimiento en las actividades físicas. La presarcopenia se define en presencia de fuerza muscular y rendimiento funcional normales pero con masa muscular reducida. Los casos identificados al aplicar los criterios del EWGSOP presentaron, por ende, sarcopenia grave. Cabe destacar, añaden los autores, que en la mayoría de los trabajos previos al respecto sólo se consideró la masa muscular reducida como criterio diagnóstico de sarcopenia, un fenómeno que podría explicar las diferencias encontradas en la prevalencia de la enfermedad, de una serie a otra. En tanto los criterios diagnósticos no se unifiquen, las comparaciones entre los trabajos no será posible, sostienen los expertos. La identificación temprana de la sarcopenia tiene consecuencias clínicas muy importantes, ya que las intervenciones específicas mejoran el rendimiento físico, evitan las caídas y mejoran considerablemente la calidad de vida en las personas de edad avanzada. Previamente, un grupo refirió que la masa magra inicial y los cambios en la masa magra sólo explican un porcentaje mínimo de la variabilidad en la declinación de la fuerza muscular, de modo tal que la interacción entre la sarcopenia y la incapacidad sería bidireccional. En una revisión sistemática reciente, si bien la masa muscular y la masa grasa fueron factores importantes en la declinación de la función física relacionada con el envejecimiento, los resultados fueron heterogéneos. 15

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En la práctica, la valoración de las limitaciones funcionales asociadas con la pérdida de masa muscular es mucho más útil que la determinación de la composición corporal, por ejemplo con DXA. En este contexto, la aplicación de una batería de pruebas sencillas (equilibrio, fuerza y movilidad) brinda mucha información; de hecho, en el presente estudio, la masa muscular y los índices de sarcopenia no se correlacionaron con las mediciones de capacidad funcional. Más aun, la declinación funcional es el aspecto que más preocupa a los enfermos y el que debe ser tratado. En conclusión, los hallazgos de la presente investigación sugieren que la sarcopenia, diagnosticada sobre la base de los criterios del EWGSOP y del IWG, es un trastorno infrecuente en las mujeres de edad avanzada; en cambio, la osteopenia es una anormalidad mucho más común. En la práctica, el abordaje debe incluir la valoración de la declinación funcional y no sólo la medición de la masa muscular. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/131456

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El Ibandronato y la Artroplastia Total de Cadera no Cementada: Medición por Densitometría de la Masa Ósea Periprotésica y Nueva Estrategia Terapéutica para la Prevención del Aflojamiento Aséptico

Muratore M, Quarta E, Rollo G y colaboradores “Galateo” Hospital, Lecce, Italia [Ibandronate and Cementless Total Hip Arthroplasty: Densitometric Measurement of Periprosthetic Bone Mass and New Therapeutic Approach to the Prevention of Aseptic Loosening]

Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 9(1):50-55, Ene 2012

El proceso de remodelación ósea que se produce en el fémur luego del implante de una prótesis de cadera no cementada lleva al aflojamiento aséptico de la prótesis, con el consiguiente acortamiento de su vida útil. El tratamiento con ibandronato reduce considerablemente el proceso de resorción ósea periprótesis, por lo que podría utilizarse como medida preventiva para evitar dicho aflojamiento. El implante de una prótesis modifica considerablemente la transmisión fisiológica de cargas sobre los huesos, con la consiguiente adaptación del hueso circundante y el comienzo de un proceso de remodelación que se traduce en alteraciones de la densidad ósea periprotésica. Los estudios realizados sobre este tema han llevado a la identificación de procesos que tienen lugar en el hueso periprotésico inmediatamente después de la cirugía, los cuales pueden llevar, a su vez, al aflojamiento de la prótesis. El primer evento que se produce es el daño intraoperatorio, que incluye tanto un daño mecánico como térmico y químico, y que implica un proceso necrótico más o menos extenso, el cual toma aproximadamente 3 meses en ser reparado. A continuación, se produce un proceso de remodelación ósea periprotésico debido a una alteración en la distribución de tensiones, sobre todo en las áreas proximal y medial del fémur, en donde el hueso, al no estar más sujeto a la carga fisiológica y al estrés mecánico que determina la remodelación normal, pasa lentamente a un proceso de resorción ósea. Aparentemente, este fenómeno se asocia estrechamente con las características biomecánicas de la estructura del implante 16

y, más específicamente, con las diferencias en la rigidez del material implantado en comparación con el hueso circundante. Por el contrario, un proceso de aposición de hueso nuevo e hipertrofia se produce en donde el hueso recibe mayor estrés, fundamentalmente en la región diafisaria distal. Un año después de la cirugía, la pérdida ósea periprotésica tiende a estabilizarse y, por lo tanto, se producen escasas alteraciones, las cuales parecen asociarse más con el envejecimiento óseo que con su remodelación. Por otra parte, a los cinco años comienza un proceso de osteólisis, principal causa del aflojamiento de los componentes de la prótesis. Este proceso se debe a la activación de una respuesta inflamatoria causada por la fricción que se produce a partir de los detritos generados por el uso de la prótesis. No obstante, se ha demostrado que las alteraciones en la densidad mineral ósea (DMO) halladas 6 meses después de la cirugía se correlacionan estrechamente con las observadas a los 5 años, lo que sugiere que el proceso temprano de remodelación periprotésica, que tiene lugar durante los primeros 6 a 12 meses posquirúrgicos, también es responsable por las alteraciones que se producen en los años subsiguientes. Este hallazgo ha llevado a implementar estrategias de modulación farmacológica de dicho proceso a fin de facilitar la recuperación de masa ósea y prevenir el aflojamiento aséptico de la prótesis. Los bisfosfonatos parecen ser los fármacos apropiados para este propósito. Diversos estudios han demostrado que el uso de bisfosfonatos es efectivo para reducir la resorción ósea periprotésica durante el primer año posterior al implante. Esta clase de drogas ha probado elevar la tasa de supervivencia de la prótesis, y sus resultados son mejores y más duraderos cuando el tratamiento comienza en forma temprana, poco después de la cirugía, y se mantiene por más de seis meses. La eficacia de los bisfosfonatos radica en que estos agentes inhiben la activación de la resorción osteoclástica, común denominador tanto del proceso mecánico temprano como del proceso biológico tardío, además de favorecer la actividad osteoblástica. Sobre la base de esta información, se llevó a cabo un estudio para evaluar el efecto inhibitorio sobre la osteólisis protésica que tiene el ibandronato, un aminobisfosfonato de alta potencia cuya particularidad es que puede ser administrado ya sea por vía oral o intravenosa y con amplios intervalos de dosis, lo que favorece notablemente el cumplimiento terapéutico. Materiales y métodos Se diseñó un estudio de dos años de duración con el fin de examinar los efectos del tratamiento temprano con ibandronato sobre la resorción ósea periprotésica en pacientes sometidos a artroplastia de cadera no cementada. Para esto, se utilizaron dos métodos de medición. Por un lado, se llevaron a cabo mediciones de la densidad ósea para determinar la magnitud de la resorción periprotésica mediante la evaluación de la diferencia entre la DMO inmediatamente después de la cirugía y la DMO durante el período de seguimiento. Y por otro lado, se evaluó el resultado funcional y el grado de dolor mediante cuestionarios de calidad de vida suministrados a los pacientes. El estudio incluyó 35 mujeres mayores de 60 años, las cuales no necesariamente padecían osteoporosis. Las participantes fueron divididas en dos grupos. El primer grupo, integrado por 19 pacientes, recibió 3 mg de ibandronato por vía intravenosa dentro de los 5 días posteriores a la cirugía, para luego pasar a su administración por vía oral con una dosis mensual de 150 mg; esto se sumó a la administración diaria de 1 g de carbonato de calcio y 880 UI de colecalciferol. Por su parte, el segundo grupo (grupo control), integrado por 16

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pacientes, recibió sólo el suplemento de carbonato de calcio y colecalciferol, en las dosis mencionadas. Las densitometrías se llevaron a cabo alrededor de 15 días después de la cirugía, a los 6 meses y a los 12 meses. Se midió la DMO total del fémur periprotésico, así como la de las distintas subregiones alrededor de la prótesis, del fémur contralateral y del raquis. Asimismo, los cuestionarios sobre calidad de vida fueron realizados a los 3, 6, 9 y 12 meses. Resultados Una disminución en la DMO periprotésica total se observó claramente en todas las pacientes durante los primeros 6 meses posteriores a la cirugía. No obstante, si bien la diferencia no fue estadísticamente significativa, se destaca que en el grupo control dicha disminución fue de alrededor del -10.2% en relación con los valores basales, mientras que en el grupo medicado con ibandronato, fue del -7.7%. A los 12 meses de la cirugía, se observó una tendencia inversa en las pacientes tratadas con la droga en estudio, con una DMO total ligeramente más alta en términos porcentuales (+1.74%) y un incremento estadísticamente significativo en la densidad ósea de la región metafisaria lateral, incluyendo el trocánter mayor. En cambio, en el grupo control, 12 meses después de la cirugía persistía la reducción de los valores de DMO femoral periprotésica. Por otra parte, la calidad de vida parece haber mejorado en ambos grupos, tanto a los 6 como a los 12 meses luego del implante. Sin embargo, esta mejoría fue claramente de mayor magnitud en las pacientes tratadas con ibandronato que en las del grupo control, lo cual era de esperar debido al efecto analgésico que presenta el fármaco en estudio. La densitometría del fémur contralateral y del raquis en las mujeres que recibieron ibandronato mostró una recuperación de la DMO, expresada en términos de diferencias porcentuales entre los valores promedio de aproximadamente el 0.9% a los 6 meses y el 1.4% a los 12 meses en el fémur contralateral; en la columna, estas diferencias porcentuales fueron del 0.8% a los 6 meses y del 2.9% a los 12 meses. Por el contrario, en el grupo control no se observó recuperación de la DMO a los 6 meses (-0.7% y -0.4% en fémur contralateral y columna, respectivamente), mientras que la recuperación a los 12 meses, en términos de diferencia porcentual entre los valores promedio, no fue estadísticamente significativa en ninguna de estas regiones (0.1% y 0.5% en fémur contralateral y columna, respectivamente). Discusión y conclusión La remodelación ósea en el fémur periprotésico es un proceso inevitable cuando se utilizan prótesis no cementadas, y depende de varios factores, tanto protésicos como individuales. Si bien los factores asociados con la prótesis han sido extensamente estudiados, los factores biológicos individuales aún no han sido completamente identificados. No obstante, tanto los factores mecánicos como los biológicos desempeñan un papel esencial en la etiopatogenia de este fenómeno. En el presente estudio se halló una reducción en la DMO en los primeros 6 meses luego del implante en ambos grupos, la cual fue de menor magnitud en el grupo tratado con ibandronato que en el grupo control. A los 12 meses, en cambio, se observó una marcada tendencia inversa, con una recuperación de la DMO estadísticamente significativa en las pacientes que recibieron la droga en estudio; por su parte, en el grupo control persistió la reducción de los valores de dicho parámetro. Por lo tanto, la comparación entre ambos grupos arroja una diferencia significativa a favor del grupo tratado con ibandronato, tanto en la DMO total como en las distintas

subregiones. La remodelación periprotésica que se produce en los primeros 6 a 12 meses luego de la cirugía es un factor determinante para la supervivencia de la prótesis. El presente estudio ha demostrado que el tratamiento con ibandronato reduce significativamente la resorción periprotésica, y que esa reducción es particularmente notoria en la región metafisaria medial, precisamente en los puntos de mayor riesgo en relación con la supervivencia de la prótesis. Por otra parte, la calidad de vida resultó ser significativamente mejor en el grupo medicado con ibandronato que en el grupo control. Esta diferencia entre los grupos se mantuvo a los 3, 6, 9 y 12 meses. Asimismo, la eficacia antirresortiva del fármaco fue confirmada por la recuperación de la DMO obtenida en el fémur contralateral y en el raquis de las pacientes del grupo tratado con ibandronato, en comparación con el grupo control. Por último, los autores reconocen que el período de seguimiento del estudio es extremadamente corto como para llegar a una conclusión final sobre la supervivencia de la prótesis. No obstante, el estudio permite confirmar el efecto anabólico del ibandronato y, consecuentemente, de los bisfosfonatos, sobre los osteoblastos. En conclusión, los resultados del estudio indican que el ibandronato disminuye significativamente la resorción ósea periprotésica que se produce luego de la colocación de una prótesis de cadera. Por lo tanto, esta terapia puede ser útil como medida preventiva para evitar la osteopenia posquirúrgica y prevenir el aflojamiento aséptico de la prótesis. Además, la acción analgésica de la droga mejora la calidad de vida, ya desde el posquirúrgico inmediato, y más aún a los 12 meses. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/131543

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Autofagia: ¿Un Nuevo Componente en el Mantenimiento del Esqueleto?

Hocking L, Whitehouse C, Helfrich M University of Aberdeen, Aberdeen, Reino Unido [Autophagy: A New Player in Skeletal Maintenance?]

Journal of Bone and Mineral Research 27(6):1439-1447, Jun 2012

Se presenta una revisión de los mecanismos de autofagia descritos en osteocitos, osteoblastos y osteoclastos, así como su probable relación con la fisiología y la fisiopatología del tejido óseo. Se requiere la acción coordinada de osteoclastos, osteoblastos y osteocitos para el mantenimiento de la homeostasis del esqueleto, ya que los desequilibrios en esta interacción dan lugar a afecciones como la osteoporosis, la enfermedad de Paget ósea y la osteopetrosis. Además de la participación del factor nuclear kappa-B (NFkB) y las vías de la proteína Wnt y la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad, se reconoce la participación del proceso de degradación por autofagia tanto en la homeostasis del esqueleto como en la patogenia de las enfermedades óseas. Autofagia Este proceso constituye un mecanismo de degradación proteica relacionado con el sistema de ubiquitinaproteosomas. Los orgánulos alterados, los patógenos 17

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intracelulares y los agregados proteicos son rodeados de membranas neoformadas para dar lugar a autofagosomas, los cuales se fusionan con los lisosomas para ser degradados. La formación de estas neomembranas de los autofagosomas requiere la presencia de las denominadas proteínas críticas para la autofagia y de la proteína asociada con el receptor del ácido gamma-aminoburítico A o de la cadena liviana tipo 3 asociada con los lipomicrotúbulos (LC3). En función de parámetros morfométricos como la presencia masiva de vacuolas citoplasmáticas, se ha denominado “muerte celular por autofagia” al proceso que caracteriza la mortalidad celular programada no mediada por apoptosis. Se ha descrito un nivel basal de autofagia en todos los tipos celulares con el fin de mantener la homeostasis, en especial en células diferenciadas como las neuronas, los miocitos o los osteocitos. También se ha informado inducción de autofagia en contextos de estrés celular por privación de nutrientes, hipoxia o infecciones. En las células óseas, se incrementa la tasa de autofagia inducida por circunstancias estresantes, con la posibilidad de reciclar y reutilizar los componentes celulares para prolongar la supervivencia de estas células. Asimismo, se cita que los autofagosomas brindan una localización espacial de importancia para la síntesis proteica en células con elevada capacidad secretoria. La autofagia es un proceso dinámico, cuyo análisis requiere técnicas bioquímicas y de microscopia óptica y electrónica, así como de eventuales modelos de modificación genética para tipos celulares específicos. Autofagia en los osteoclastos Los osteoclastos son células completamente diferenciadas de estirpe hematopoyética que se encargan de la remoción ósea. Estos elementos celulares se caracterizan por su membrana polarizada, con un área rugosa en la cual se concentran enzimas de degradación destinada a la disolución del componente mineral y la digestión de la matriz ósea. Los productos intermedios obtenidos de la degradación del hueso son incorporados a través de la membrana rugosa y trasportados a la cara apical contralateral de la membrana celular. Se reconoce la falta de información acerca de los procesos de autofagia en los osteoclastos, aunque se ha informado que las alteraciones de este fenómeno se han asociado con la patogenia de la enfermedad de Paget ósea. Así, se citan anomalías en la autofagia de los osteoclastos ante la presencia de mutaciones del gen SQSTM1 (asociado con la enfermedad de Paget ósea) en modelos con líneas celulares. Del mismo modo, se ha señalado una interacción compleja entre la autofagia y la señalización del NFkB; se presume que algunos de los efectos de las mutaciones del gen SQSTM1 en relación con la traslocación del NFkB podrían resultar una consecuencia de las alteraciones en la autofagia. Tanto la proteína SQSTM1 como el NFkB se localizan en estructuras citoplasmáticas similares a los autofagosomas. Se postula que la acumulación de estas organelas en el contexto de mutaciones del gen SQSTM1 brindaría un entorno para la activación de señales con mayor síntesis de proteínas necesarias para la resorción ósea. Se destaca la importancia de los mecanismos de autofagia en la formación y secreción de las enzimas integradas en la membrana rugosa. La inhibición de la autofagia en los osteoclastos podría constituir, en consecuencia, un potencial recurso terapéutico. Como contrapartida, la inducción de la autofagia mediante la inhibición del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) parece regular en forma negativa tanto la formación como la actividad de los osteoclastos. De esta forma, la inducción de este proceso podría a su vez considerarse como otro potencial objetivo terapéutico en aquellas afecciones vinculadas con una actividad excesiva de los osteoclastos. 18

Por otra parte, los autores mencionan que la enfermedad de Paget ósea de inicio tardío puede enmarcarse como parte de un síndrome que incluye la demencia frontotemporal y la miopatía por cuerpos de inclusión. Esta afección compleja se relaciona con mutaciones de la proteína con contenido en valosina (VCP), las cuales parecen originar modificaciones en los procesos de autofagia en términos de la maduración de los autofagosomas. Autofagia en los osteocitos Los osteocitos constituyen un tipo celular completamente diferenciado que se origina a partir de los osteoblastos incluidos en la matriz ósea mineralizada. Durante la transición, las células cambian su morfología y experimentan una reducción del contenido y tamaño de las organelas. Este proceso se acompaña de una regulación en aumento de la autofagia para reciclar las organelas y preservar los nutrientes en el marco de un microambiente con menor exposición al oxígeno. Sin embargo, sólo se dispone de escasos datos acerca de la relevancia de la autofagia en la homeostasis de los osteocitos y su repercusión en la salud esquelética. En función de la información conocida, se presume que la inducción de la autofagia podría resultar beneficiosa al incrementar la supervivencia de estas células. Sin embargo, se advierte la necesidad de mayores datos acerca de la participación de la autofagia en diferentes áreas del esqueleto, así como en la formación del hueso embrionario, el crecimiento óseo y el remodelado en etapas posteriores de la vida. Autofagia en los osteoblastos Los osteoblastos son las células encargadas de la síntesis y secreción de la matriz ósea y su consecuente mineralización. Los osteoblastos se originan a partir de células mesenquimáticas, en las cuales se ha descrito un elevado nivel de autofagia. Si bien los índices de esta actividad se reducen durante la diferenciación de estas células en osteoblastos formadores de hueso, se admite la persistencia de autofagia, cuya importancia no se conoce por completo. En modelos experimentales, se observó que los procesos de autofagia parecen incrementar la formación ósea, pero no se ha comprobado que la inhibición o la estimulación de esta actividad se asocien con una inducción de la formación de tejido óseo. Envejecimiento y autofagia Se observa en modelos de mutación o deleción de los componentes vinculados con la autofagia que los efectos son dependientes de la edad. Se ha informado que la eficacia de la autofagia se reduce con el envejecimiento, con mayor énfasis en las células totalmente diferenciadas. Se verifica que las mutaciones que aceleran los fenotipos de envejecimiento, como la neurodegeneración o la caquexia, se vinculan con alteraciones de los procesos de autofagia. Los efectos sobre el fenotipo óseo que dependen de la edad podrían relacionarse con la capacidad relativa de las células para regular la degradación por autofagia. Por otra parte, el envejecimiento se ha correlacionado con una menor masa ósea, como probable consecuencia de los cambios en los niveles hormonales y en el estrés oxidativo que se relacionan con la edad. Se ha propuesto que la declinación en la eficiencia de la autofagia durante el envejecimiento podría dar lugar a mayor actividad de los osteoclastos y reducción de la acción de los osteoblastos. Esta hipótesis podría explicar la repercusión de las mutaciones del gen SQSTM1 en la enfermedad de Paget ósea, así como el desequilibrio entre la formación y la resorción que se produce en los pacientes con osteoporosis. Se postula que las variantes

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genéticas en los componentes de la autofagia darían lugar a una predisposición a la osteoporosis, lo cual debe demostrarse en estudios génicos y dinámicos de las vías metabólicas involucradas. Potencial terapéutico El estudio de la autofagia representa un área emergente en el ámbito de la osteología. En función de los datos disponibles, se postula que la modulación de la degradación proteica por autofagia con fines terapéuticos es aún impredecible. En este contexto, se admite que resulta esencial comprender los mecanismos por los cuales la autofagia regula la homeostasis del esqueleto. La estimulación de este proceso en modelos de afecciones neurodegenerativas se ha vinculado con resultados alentadores y se especula que podría optarse por abordajes similares en las enfermedades óseas. No obstante, este enfoque se encuentra limitado en los casos de alteración directa de la autofagia (mutaciones de los genes SQSTM1 y VCP), ya que, en estas circunstancias, el estímulo de este proceso podría dar lugar a resultados deletéreos. Los autores concluyen destacando la necesidad de más estudios en el marco de las innovaciones metodológicas en biología celular y de la disponibilidad de modelos de experimentación con animales, con el fin de una mejor comprensión de la patogenia de ciertas afecciones esqueléticas y de la pérdida ósea asociada con la edad. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/131419

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Identificación de un Mecanismo para Explicar el Mayor Riesgo Cardiovascular en los Individuos con Baja Concentración de Vitamina D

Schnatz P, Nudy M, Clarkson T y colaboradores The Reading Hospital and Medical Center, Pennsylvania, EE.UU. [Identification of a Mechanism for Increased Cardiovascular Risk among Individuals with Low Vitamin D Concentrations]

Menopause 18(9):994-1000, Sep 2011

El estudio experimental en monas alimentadas con una dieta aterogénica y con un aporte similar de vitamina D3 por día (1 000 UI) muestra diferencias sustanciales en los niveles plasmáticos de la vitamina, posiblemente atribuibles al metabolismo de la vitamina. La concentración baja de la vitamina D se asoció con un perfil de lípidos más aterogénico. La vitamina D no sólo es necesaria para el mantenimiento de la salud ósea; de hecho numerosos estudios recientes mostraron que el estado vitamínico adecuado contribuye en la prevención del cáncer de recto, de próstata y de mama. Además, la vitamina D ejerce acciones inmunomoduladoras y participaría en la prevención de ciertas enfermedades autoinmunitarias y de la diabetes. La deficiencia de vitamina D es un problema importante en términos de salud pública. Según los datos del Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), el 25% al 57% de los adultos norteamericanos tiene deficiencia de vitamina D; la prevalencia sería similar en los niños, adolescentes y ancianos. Aunque anteriormente la deficiencia se definía en presencia de niveles séricos inferiores a 15 ng/ml, los estudios más actuales indican que la concentración de

vitamina D debería ser superior a 30 ng/ml o, mejor aún, de 36 a 40 ng/ml, objetivo que se logra con la ingesta diaria de 600 a 800 UI. Un estudio reciente reveló una relación inversa entre la concentración plasmática baja de 25(OH) vitamina D (< 15 ng/ml) y los eventos cardiovasculares, con hazard ratios (HR) de 1.6 a 2.1. Asimismo, otras investigaciones mostraron una mayor incidencia de hipertensión arterial y de enfermedad coronaria en áreas elevadas, un fenómeno que sugiere que la menor exposición a la luz solar y en consecuencia los niveles más bajos de vitamina D podrían aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares. De hecho, en diversos trabajos, el riesgo de enfermedad coronaria, de infarto de miocardio, de muerte súbita cardíaca, de accidente cerebrovascular, de enfermedad vascular periférica y de hipertensión arterial, entre otras anormalidades, se asoció con niveles bajos de 25(OH) vitamina D. Aun así, sólo unas pocas investigaciones, con resultados contradictorios, analizaron la conexión entre la concentración plasmática de la vitamina D y el colesterol. Por este motivo, en el presente estudio los autores tuvieron por finalidad determinar la relación entre los niveles séricos de la vitamina y las fracciones de lípidos en macacos hembra (MH). Métodos En el estudio se utilizaron 119 MH (Macaca fascicularis) premenopáusicas (n = 49) y con posmenopausia quirúrgica (n = 70), alimentadas durante un período corto (4 meses) o prolongado (26 meses) con una dieta moderadamente aterogénica. Algunas de ellas permanecieron siempre en las jaulas (grupo de interior [GI]), en tanto que otros animales salieron esporádicamente de las jaulas (grupo de interior y exterior [GI/E]). Todas las monas consumieron la misma cantidad de vitamina D3 (equivalente a 1 000 UI por día en las mujeres). Los niveles séricos de la vitamina D3 se determinaron mediante cromatografía líquida de alta resolución y espectrometría de masa. En un subgrupo de 23 monas ovariectomizadas, el estudio se repitió a los 6 meses de recibir una dieta moderadamente aterogénica. Simultáneamente se valoraron los niveles séricos de colesterol total (CT), colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), colesterol no asociado con lipoproteínas de alta densidad (no-HDL [colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y de muy baja densidad]) y triglicéridos (TG). En el mismo subgrupo de 23 monas se efectuó una segunda determinación de los niveles de lípidos. En los análisis estadísticos, los niveles de la vitamina D3 se clasificaron en altos y bajos (por encima o por debajo de la mediana de 48 ng/ml, respectivamente); para el cociente CT/HDLc se consideraron los valores de 6.2 respecto de 5.4, según lo sugerido en una investigación anterior que analizó la magnitud de la aterosclerosis en las arterias ilíacas de 103 enfermos, en relación con dicho parámetro. Los autores recuerdan que el área de la íntima ≤ 0.2 mm2 sugiere estrías grasas, en tanto que el área > 0.2 mm2 indica la presencia de placas de ateroma. Los análisis estadísticos se efectuaron con pruebas t y con correlaciones de Pearson y de Spearman. Resultados La permanencia en las jaulas y la salida esporádica al exterior ejercieron efectos importantes sobre la concentración plasmática de la vitamina D3 (p < 0.001); los niveles promedio de la vitamina fueron de 44.68 ± 9.14 ng/ml en el GI y de 53.87 ± 14.96 ng/ml en el GI/E. Los animales que consumieron una dieta moderadamente aterogénica durante 26 meses presentaron una concentración promedio de HDLc de 46.35 ± 15.33 mg/dl en comparación 19

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con 61.04 ± 18.89 mg/dl en los animales alimentados con la misma dieta, sólo por 4 meses (p < 0.001). En la totalidad de la cohorte, las concentraciones plasmáticas de la vitamina D3 estuvieron entre 24 y 95.2 ng/ml (48.5 ng/ml en promedio). Los niveles de la vitamina D3 se asociaron positivamente con la concentración del HDLc (r = 0.28; p = 0.003). Por el contrario, no se observaron correlaciones significativas entre la concentración de la vitamina D3 y el peso corporal, el CT, los TG y el colesterol no-HDL. Los animales con una concentración de vitamina D3 ≥ 48 ng/ml tuvieron valores de HDLc más altos (57.9 mg/dl en comparación con 47.1 mg/dl en los animales con niveles de la vitamina < 48 ng/ml). En el primer grupo también se registró menor cociente CT/HDLc (5.4 y 6.2, respectivamente) aunque la diferencia no fue significativa (p = 0.120). En un subgrupo de 23 monas ovariectomizadas, alimentadas con una dieta moderadamente aterogénica durante 4 meses, las mediciones adicionales de las fracciones lipídicas revelaron que, con excepción de los triglicéridos, las restantes variables lipídicas se tornaron más aterogénicas. Los animales con niveles más altos de vitamina D3 tendieron a presentar menos cambios adversos en las fracciones de lípidos respecto de las monas con valores más bajos. No obstante, las relaciones no fueron significativas. El CT aumentó un 35.3% y un 45.9% en los animales con concentraciones altas y bajas de vitamina D3, respectivamente. En el mismo orden, el colesterol no-HDL se incrementó 49.3% y 63.9%, el HDLc disminuyó 12.1% y 17.1% y el cociente CT/HDLc aumentó 2.9 y 4.3. En las 23 monas, el cociente CT/HDLc fue de 4.8; luego de ingerir durante 6 meses una dieta moderadamente aterogénica, el valor fue de 9.1 en los animales con niveles bajos de vitamina D3 y de 7.7 en aquellos con concentración alta de la vitamina. Según los resultados de un estudio anterior realizado por los autores, la progresión de la aterosclerosis (área de la íntima > 0.2 mm2) comienza cuando el cociente CT/HDLc es de alrededor de 6; de esta forma, se comprobó una correlación fuerte y altamente significativa entre el área de la íntima y el cociente (r = 0.489; p < 0.001). En conjunto, los datos sugieren que la vitamina D modula las diferencias en el cociente CT/HDLc, mecanismo por el cual podría afectar la progresión de la enfermedad aterosclerótica. Discusión Numerosos trabajos sugirieron una asociación entre los niveles bajos de vitamina D3 y el riesgo cardiovascular; sin embargo, algunas investigaciones más recientes, por ejemplo la Women’s Health Initiative, han cuestionado esta teoría. Cabe destacar, sin embargo, que en dicho estudio las pacientes recibieron sólo 400 UI de vitamina D3 por día, que los niveles plasmáticos de la vitamina no se determinaron y que la adhesión al tratamiento fue escasa. De hecho, la información más nueva sugiere que la ingesta diaria de vitamina D3 debe ser de 600 a 800 UI como mínimo. En la presente investigación en MC, alimentadas con la misma dieta y tratadas con la misma dosis de vitamina D3, se comprobaron variaciones importantes en los niveles séricos de la vitamina, un fenómeno que podría reflejar influencias genéticas particulares, especialmente en el metabolismo. Por el momento se requieren más estudios para comprender mejor este aspecto. Los animales con concentraciones más altas de vitamina D3 tuvieron los niveles más elevados de HDLc; el HDLc bajo, recuerdan los autores, representa uno de los mejores marcadores de riesgo cardiovascular. Estos animales también presentaron un cociente CT/HDLc más bajo y se ha visto 20

que cuanto mayor es el valor de dicho cociente, mayor es el tamaño de las placas. Las observaciones en conjunto indican que la concentración adecuada de la vitamina se asocia con un perfil de lípidos menos aterogénico. Los estudios futuros en seres humanos, particularmente en individuos con hipercolesterolemia, sin duda serán de gran ayuda. Conclusiones En opinión de los autores, los hallazgos del estudio tienen una relevancia clínica muy significativa ya que demuestran por primera vez el descenso de los niveles de HDLc y el perfil más adverso de lípidos en el transcurso del tiempo en relación con la concentración baja de vitamina D3, en el modelo experimental en el cual se controlaron los efectos atribuibles a la exposición a la luz solar, a la dieta y al consumo de la vitamina. Los niveles más bajos de vitamina D se asociaron con concentraciones sustancialmente inferiores de HDLc y con cociente CT/HDLc más alto, como también con un perfil más adverso de lípidos en general. Las observaciones confirman los hallazgos de trabajos anteriores que sugirieron que la deficiencia de vitamina D representa un factor de riesgo cardiovascular. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/129592

Información adicional en www.siicsalud.com: otros autores, especialidades en que se clasifican, conflictos de interés, etc.

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Novedades seleccionadas 9-

Analizan los Efectos del Ibuprofeno sobre los Osteoblastos

Díaz-Rodríguez L, García-Martínez O, Ruiz C y colaboradores

Journal of Bone and Mineral Metabolism, Abr 2012

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) ejercen sus efectos mediante la inhibición de la ciclooxigenasa, que participa en la síntesis de prostaglandinas (PG) a partir del ácido araquidónico, presente en los fosfolípidos de las membranas celulares. Según los resultados de algunos estudios, los AINE podrían disminuir la proliferación de los osteoblastos y comprometer la regeneración del tejido óseo. Los trabajos in vitro revelaron que los AINE inhiben la síntesis ósea de PG; los efectos sobre la regeneración de hueso podrían obedecer a este proceso. Asimismo, algunas investigaciones experimentales mostraron que ciertos AINE, por ejemplo ketorolac, indometacina y diclofenac, inducen apoptosis de los osteoblastos, inhiben la formación de hueso y comprometen el remodelado óseo al interrumpir el ciclo celular en la fase G0/G1 en cultivos celulares de ratas. Algunos estudios recientes sugirieron que los osteoblastos ejercen funciones inmunológicas; de hecho expresan antígenos de superficie involucrados en las reacciones inmunitarias. Además, se vio que los osteoblastos tienen acción fagocítica y que in vitro estimulan a los linfocitos T alogénicos. El ibuprofeno es un AINE no selectivo, muy comúnmente utilizado para el alivio del dolor agudo posquirúrgico y postraumático y del dolor crónico, asociado con enfermedades reumáticas y artrosis. Debido a que es un fármaco ampliamente indicado después de la cirugía ósea es importante conocer los efectos fisiológicos sobre los osteoblastos. En la presente investigación los autores evaluaron este aspecto en la línea MG-63 de osteosarcoma humano, un modelo de osteoblastos habitualmente usado en los trabajos experimentales para determinar la acción de los fármacos sobre los osteoblastos. La línea celular MG-63 se mantuvo en medio de Eagle modificado por Dulbecco, a 37ºC y con 95% de aire y 5% de CO2; las células se separaron con tripsina al 0.05% y EDTA al 0.02%. Mediante anticuerpos monoclonales se conoció la expresión de los antígenos de superficie CD13, CD21, CD44, CD54, CD80, CD86 y HLA-DR, luego de la exposición a ibuprofeno en concentraciones de 5 µM y 25 µM, durante 24 horas. El fenotipo antigénico se determinó con citometría de flujo. La concentración de osteocalcina (un marcador de diferenciación celular) se valoró en los sobrenadantes de los cultivos mediante radioinmunoensayo. El fenotipo antigénico y la actividad fagocítica se midió por citometría de flujo. Los efectos del ibuprofeno sobre la proliferación celular y la síntesis de osteocalcina se analizaron con pruebas estadísticas ANOVA y correcciones de Bonferroni. El perfil antigénico y la actividad fagocítica se compararon con pruebas de la t. La incubación durante 24 horas de las células de osteosarcoma humano con ibuprofeno 5 µM y 25 µM no se asoció con cambios en la proliferación celular (40.62 ± 4.84 x 104 células/ml en ausencia del fármaco en comparación con 37.75 ± 6.64 x 104 células/ml en presencia de ibuprofeno, 5 µM y 37.28 ± 5.92 x 104 células/ml en los cultivos con ibuprofeno, 25 µM). La incubación con ibuprofeno 25 µM durante 24 horas se asoció con un aumento leve pero significativo de la expresión de CD44 (p < 0.05) y con incremento más importante de la expresión de CD21, CD80, CD86 y HLA-DR (p < 0.01). En

cambio, la expresión de los antígenos CD13 y CD54 no se modificó. El tratamiento de las células durante 24 horas con ibuprofeno 25 µM no afectó la síntesis de osteocalcina, a juzgar por los niveles de la proteína en los sobrenadantes de los cultivos (1.50 ± 2.2 pg/ml x 104 células en presencia de ibuprofeno respecto de 2.60 ± 1.90 pg/ml x 104 células en los cultivos sin el fármaco). La actividad fagocítica de las células MG-63 disminuyó significativamente luego de la exposición a ibuprofeno 25 µM durante 24 horas (porcentaje promedio de células fagocíticas: 97.21 ± 1.33 en los cultivos control en comparación con 30.71 ± 3.51 en los cultivos con ibuprofeno; p < 0.01). Algunos grupos sugirieron que tanto en los seres humanos como en los animales los AINE retrasarían la cicatrización de las fracturas; las diferencias entre los estudios podrían obedecer a la dosis utilizada, a la duración del tratamiento y al AINE utilizado. En la presente investigación, la exposición de las células MG-63 a 5 µM y 25 µM de ibuprofeno no se asoció con cambios significativos en la proliferación celular. Por el contrario, en trabajos de otros investigadores en cultivos primarios de osteoblastos humanos, otros AINE no selectivos, en concentraciones terapéuticas (10-5 M), ejercieron efectos importantes sobre la proliferación y el celecoxib se asoció con efectos citotóxicos. En un estudio previo, los autores también observaron inhibición de la proliferación de los osteoblastos humanos expuestos a ibuprofeno en concentraciones de 5 y 25 µM. Por su parte, un trabajo experimental en osteoblastos porcinos reveló que las dosis altas de ibuprofeno (1.0 y 3.0 mmol/l) ejerció efectos deletéreos sobre la diferenciación y proliferación celular a partir de precursores de la médula ósea; el efecto, en cambio, no se observó con dosis bajas del fármaco (0.1 mmol/l). Los autores del estudio demostraron que la actividad de la fosfatasa alcalina, el depósito y producción de matriz mineralizada se suprimían en presencia de altas dosis del agente en tanto que aumentaban cuando las células eran expuestas a dosis bajas; los hallazgos obedecerían a la inhibición de la síntesis de PG por el ibuprofeno en dosis elevadas; el resultado sería la mayor resorción ósea osteoclástica. Los expertos recuerdan que las PG cumplen importantes funciones en la fisiología del hueso, mediante sus efectos sobre la actividad osteoclástica y la diferenciación de los osteoblastos y algunos grupos sugirieron que los efectos adversos de los AINE sobre los osteoblastos obedecerían a la menor síntesis de PG, asociada con la inhibición de la ciclooxigenasa. Sin embargo, trabajos posteriores en cultivos de osteoblastos humanos no avalaron dicha teoría ya que la restauración de los niveles de PGE1, PGE2 y PGF2alfa no revirtió el efecto de los AINE sobre la proliferación y la expresión de los reguladores del ciclo celular en cultivos de osteoblastos humanos. En el presente estudio, el ibuprofeno indujo un aumento de la expresión de los antígenos de membrana CD21, CD44, CD80, CD86 y HLA-DR, cuya expresión se modifica en respuesta a diferentes factores de crecimiento y citoquinas. Por ejemplo, el interferón gamma y los lipopolisacáridos incrementan la expresión de CD54, CD80, CD86 y HLADR, involucrados en las funciones inmunológicas de los osteoblastos, en el contexto de situaciones proinflamatorias. En el trabajo, el ibuprofeno también redujo la capacidad fagocítica de la línea MG-63; en otras poblaciones celulares (por ejemplo en células dendríticas) también se ha descrito una mayor expresión de moléculas de clase II y 21

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de coestimulación, paralelamente con la disminución de la capacidad de fagocitosis. Los cambios reflejarían la activación celular destinada a responder a estímulos específicos (infección) mediante la mayor capacidad de presentación de antígenos a los linfocitos T. Más aun, se ha comprobado que los osteoblastos y las células dendríticas tienen características en común, por ejemplo en la síntesis de citoquinas, en la capacidad de fagocitosis, en la presentación de antígenos a los linfocitos T y en la expresión de ciertos antígenos de superficie. Los mismos efectos observados con el ibuprofeno –activación de los osteoblastos, mayor expresión antigénica y reducción de la capacidad fagocítica– se describieron en cultivos de osteoblastos expuestos a paracetamol y diclofenac. En otro estudio, sin embargo, el ibuprofeno inhibió la proliferación de los osteoblastos y no modificó el patrón de expresión de antígenos de superficie ni la capacidad de fagocitosis; las diferencias, añaden los autores, podrían obedecer al diferente nivel de maduración de los osteoblastos estudiados. Los autores concluyen que la administración de ibuprofeno en dosis terapéuticas no se asocia con efectos deletéreos sobre la proliferación de los osteoblastos; sin embargo, se necesitan más estudios para establecer con precisión las consecuencias clínicas de las modificaciones observadas en los cultivos. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/131399

10 - Investigan la Potencial Correlación entre la Densidad Mineral Ósea y las Calcificaciones Coronarias en Sujetos Añosos Kim K, Suh J, Oh B y colaboradores

Journal of Bone and Mineral Metabolism 29(3):369-376, May 2011

En el contexto del envejecimiento poblacional, se observa una mayor atención en enfermedades como la cardiopatía coronaria y la osteoporosis. Estas afecciones se asocian con una mayor prevalencia en los ancianos y se consideran causas relevantes de morbimortalidad, en especial en las mujeres posmenopáusicas. En sujetos añosos se comprueba una creciente proporción de casos de calcificaciones vasculares y osteoporosis, si bien su coexistencia se ha atribuido a procesos independientes. Sin embargo, la calcificación ósea y la calcificación vascular asociada con aterosclerosis parecen compartir parámetros comunes. Asimismo, en algunos estudios se ha sugerido una relación entre la osteoporosis y la presencia de calcificaciones a nivel vascular. Sobre la base de estos datos, se presentan los resultados de un estudio en el cual participaron 2 160 individuos de al menos 50 años, en quienes se llevaron a cabo tanto una cuantificación de la densidad mineral ósea (DMO) mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) como una tomografía computarizada multidetector (TACM) para la identificación de calcificaciones coronarias. Se aplicaron técnicas de regresión logística múltiple para intentar definir una correlación entre la disminución de la DMO y la presencia de calcificaciones coronarias en modelos no ajustados o bien estratificados para la edad y el sexo. Se definió como osteoporosis un puntaje T < -2.5 y como osteopenia a un puntaje T de entre -1 y -2.5; en el presente modelo de análisis, se consideró como DMO reducida la presencia de una u otra afección. Según señalan los investigadores, la media de edad del grupo de estudio fue de 60.4 ± 6.9 años, con un predominio de varones (59.4%). No se describieron calcificaciones 22

coronarias en el 63.5% de los participantes (n = 1 372); la media para estas lesiones fue de 66.1 ± 234.0 unidades. La DMO reducida se correlacionó significativamente con el sexo femenino, la mayor edad, el índice de masa corporal disminuido y los niveles de ácido úrico, fosfatasa alcalina y creatinina. En el análisis estadístico se comprobaron diferencias entre los sexos en relación con la asociación entre la DMO y las calcificaciones coronarias. Si bien estos parámetros se asociaban de forma no significativa en los varones (p = 0.741), se demostró una correlación significativa en las pacientes de sexo femenino. Se estimó que el odds ratio ajustado para la presencia de calcificaciones coronarias en las mujeres con DMO reducida era de 1.925 (p < 0.001). Sin embargo, la aplicación de un ajuste estadístico por la edad y otras variables (hipertensión, diabetes, obesidad, tabaquismo) se vinculó con la pérdida del nivel de significación de esta asociación. Por otra parte, en un modelo de regresión lineal múltiple, se comprobó que la edad, el antecedente de hipertensión, la presencia de diabetes y el sexo masculino eran factores predictivos para la detección de calcificaciones coronarias mediante tomografía computarizada. Para explicar la coexistencia entre la osteoporosis y las calcificaciones vasculares descrita en estudios epidemiológicos, se ha sugerido que la deficiencia de estrógenos podría constituir un mediador común entre ambos procesos en mujeres posmenopáusicas. Otras hipótesis incluyen la presencia de factores de riesgo en común o incluso una relación fortuita. En el presente análisis, se comprobó una relación entre la disminución de la DMO y la presencia de calcificaciones coronarias en las mujeres, si bien esta correlación perdió su nivel de significación estadística tras el ajuste por otros parámetros, como la edad. De este modo, si bien tanto la reducción de la DMO como la identificación de calcificaciones coronarias son afecciones frecuentes en los sujetos de edad avanzada, la asociación entre estos procesos se atenúa cuando se consideran otras covariables en el modelo de análisis. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/insiic.php/124068

11 - La Escala FRAX es Igualmente Útil para Estimar el Riesgo de Fracturas en Pacientes Tratadas y no Tratadas por Osteoporosis Leslie W, Lix L, Kanis J y colaboradores

Journal of Bone and Mineral Research 27(6):1243-1251, Jun 2012

La osteoporosis es una enfermedad que predispone a las fracturas por fragilidad y se asocia con importantes repercusiones para la salud pública y a nivel individual en términos del dolor, la menor funcionalidad, el deterioro de la calidad de vida, entre otros. Si bien los fármacos disponibles pueden detener la pérdida de la densidad mineral ósea (DMO) y reducir el riesgo de fracturas, se describen efectos adversos para todas las terapias actuales. Por consiguiente, se destaca la importancia de identificar a los pacientes que podrían beneficiarse en mayor medida con el tratamiento, sin ofrecer un esquema terapéutico a los individuos de bajo riesgo cuya expectativa de beneficio es menor. La escala Fracture Risk Assesment System (FRAX) fue elaborada por la OMS y permite estimar el riesgo individual de fracturas sobre la base de un perfil personal de factores de riesgo. La aplicación de la escala FRAX ha resultado de

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mayor utilidad para definir el comienzo de tratamiento en comparación con la decisión basada sólo en el puntaje T. En función del reconocimiento de la relevancia de esta escala y de su inclusión en las normativas de práctica clínica se debate acerca de la optimización de su aplicación. Se advierte que esta escala se emplea para identificar a los pacientes a ser tratados, pero no se ha definido su utilidad para evaluar el riesgo de fractura en sujetos que ya reciben terapias para la osteoporosis. Se presume que, en los pacientes bajo tratamiento, la escala FRAX podría sobreestimar la probabilidad de fracturas, dado que los efectos de la terapia no se encuentran contemplados en este modelo. Por otra parte, la DMO es sólo uno de los factores de riesgo incluidos en la escala FRAX, mientras que no se espera la variación de muchos de los restantes factores como consecuencia de la implementación de un tratamiento. De este modo, no se conocen las repercusiones de las estrategias terapéuticas de la osteoporosis sobre la estimación del riesgo de fracturas a partir de la escala FRAX. En el presente análisis, se describen los resultados de un estudio de evaluación en el cual se incluyó información de bases de datos poblacionales. Se consideraron todas las mujeres no menores de 50 años con una determinación inicial de la DMO del cuello femoral mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) en el marco del cálculo del riesgo de fracturas a 10 años de acuerdo con la versión canadiense de la escala FRAX. Se incluyeron los datos de aquellas pacientes controladas en el plan de salud provincial Manitoba Health durante no menos de un año, por lo cual se dispuso de información relacionada con el uso de fármacos tanto en la etapa previa como posterior a la determinación de la DMO. Se analizaron los puntajes T en función de los valores de referencia sugeridos por el NHANES III. Los antecedentes de fracturas previas y los restantes parámetros utilizados para el cálculo del puntaje FRAX se obtuvieron de las historias clínicas y de los sistemas de facturación de los profesionales. Estos datos incluyeron las fracturas previas por fragilidad (cadera, columna vertebral, antebrazo, húmero), la artritis reumatoidea, el tabaquismo, el consumo elevado de alcohol, el uso prolongado de corticoides y el antecedente de fractura de cadera en los padres. La probabilidad estimada de una fractura por osteoporosis en un período de 10 años se calculó de modo retrospectivo con la aplicación de la escala FRAX. La incidencia de fracturas se definió a partir de la identificación de casos en las historias clínicas con la determinación inicial de la DMO. La información acerca de los tratamientos para la osteoporosis se reunió mediante enlaces con una base de datos local en la que se disponía de la fecha y la identificación exacta de los fármacos indicados, así como la dosis y la vía de administración. Se consideraron estrategias de tratamiento los bisfosfonatos, el raloxifeno, la calcitonina de salmón y la terapia de reemplazo hormonal (TRH), la cual era un tratamiento principal de la osteoporosis antes de la disponibilidad de los datos del Women’s Health Initiative. Se calculó además el cociente de posesión de medicación (CPM), a partir del cual se definió a las participantes como de cumplimiento terapéutico elevado (CPM > 0.80) o reducido (CPM < 0.80). Asimismo, se consideró como usuarias antiguas a aquellas pacientes que habían recibido terapia farmacológica antes de la determinación de la DMO, pero que no continuaban bajo tratamiento al momento del análisis. En el análisis se incluyeron datos de 35 764 mujeres de al menos 50 años, con 12 450 participantes no tratadas, 9 712 enfermas con alto cumplimiento terapéutico, 9 126 pacientes con bajo cumplimiento y 4 476 participantes que se consideraron usuarias antiguas. Durante una media de seguimiento de 5.3 años, 2 276 mujeres presentaron fracturas

secundarias a osteoporosis, 474 de las cuales correspondieron a fracturas de cadera. Asimismo, se identificaron 2 342 muertes (6.5%) y 955 (2.7%) emigraciones de la provincia de análisis. La media de la probabilidad de fracturas por osteoporosis en un período de 10 años, estimada en función de la DMO en todas la mujeres sin tratamiento, fue de 10.6%. Este valor resultó muy similar a la incidencia demostrada de estas fracturas en ese período (10.0%). De igual modo, la media de la probabilidad de una fractura de cadera en un período de 10 años se estimó en 1.9% y resultó congruente con la incidencia de estas lesiones observadas durante ese lapso. Se advierte que antes de la determinación de la DMO, la mayor parte de los tratamientos consistían en una TRH (88.9%); no obstante, a partir de la cuantificación de la DMO, el 72.8% de las mujeres tratadas comenzaron a recibir otros recursos terapéuticos, con predominio de los bisfosfonatos (89.1%). Aquellas mujeres que recibieron una terapia contra la osteoporosis durante el año posterior a la determinación de la DMO presentaron una tendencia a mantener un patrón constante de tratamiento (4.5 años y 2.2 años para las pacientes con niveles elevados o bajos de cumplimiento terapéutico, en ese orden). Los investigadores aseguran que la aplicación de la escala FRAX permitió la estratificación de las fracturas secundarias a osteoporosis y las fracturas de cadera, en particular en las mujeres no tratadas o en los diversos grupos de tratamiento (alto cumplimiento, bajo cumplimiento, usuarias antiguas). Se agrega que la discriminación de las fracturas fue similar para todos los subgrupos. Esta discriminación se optimizó cuando la probabilidad de fracturas se estimó en función de la DMO, pero no se demostró que esta capacidad de discriminar las fracturas en los subgrupos de tratamiento fuera inferior a la verificada en las pacientes que no recibían terapia contra la osteoporosis. En este sentido, se lograron resultados semejantes para la estimación de las fracturas de cadera mediante la escala FRAX para estas lesiones y para la estratificación del riesgo, fundamentado sólo en la DMO del cuello femoral. Asimismo, la DMO se asoció con una acentuada capacidad para estimar el riesgo de fracturas por osteoporosis y de cadera en particular, en forma independiente de los fármacos utilizados. Tanto entre las pacientes no tratadas como en las integrantes de los subgrupos de tratamiento, se verificó un gradiente incremental en la incidencia de fracturas por osteoporosis y de fracturas de cadera, en particular en un período de 10 años en función del tercil estimado de probabilidad (p < 0.001 para la tendencia lineal). Para el caso de las mujeres que no recibían tratamiento, se comprobó una concordancia casi equivalente a la función identidad entre la incidencia estimada de ambas lesiones y la tasa real de casos en un período de 10 años. Por otra parte, ninguno de los intervalos de confianza del 95% para los subgrupos de tratamiento se ubicó por debajo de la función identidad. Los análisis de sensibilidad definidos en función de distintos umbrales de probabilidad ofrecieron resultados similares. De igual forma, se determinaron los efectos de la terapia en 3 047 mujeres con elevado cumplimiento terapéutico ante la prescripción de bisfosfonatos por un período no menor a los 5 años. En esa cohorte, se advirtió que el único subgrupo en el cual la incidencia real de fracturas fue significativamente menor a la estimada correspondía al tercil de riesgo más elevado para las fracturas de cadera, pese a la adecuada concordancia en ese subgrupo para las restantes fracturas por osteoporosis. Los autores señalan que la escala FRAX, utilizada para estimar el riesgo de fracturas por osteoporosis y de fracturas de cadera, es útil en las mujeres no tratadas y en aquellas bajo tratamiento actual o previo. Tanto la estratificación del riesgo 23

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definida por curvas ROC como la concordancia entre el riesgo estimado de fracturas y la incidencia real de estas lesiones fueron similares para las pacientes con tratamiento o sin él, por lo cual se afirma que la terapia de la osteoporosis no invalida la utilidad de la escala FRAX en la estimación del riesgo de fracturas. Se agrega que estos resultados permiten expandir la aplicación clínica de este sistema para asesorar a las pacientes acerca de la necesidad de continuar el tratamiento o bien ante la posibilidad de interrumpir su administración. Los expertos advierten que estas terapias no parecen interferir con la estimación del riesgo de fracturas, lo cual no debe interpretarse como falta de eficacia de estos tratamientos. Por el contrario, acotan que se ha demostrado el beneficio de estas estrategias en ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metanálisis. Si bien se reconocen algunas limitaciones metodológicas del modelo de análisis, se hace hincapié en que, de acuerdo con los resultados obtenidos, la escala FRAX puede utilizarse para estimar la probabilidad de fracturas en aquellas mujeres que reciben o han recibido con anterioridad un tratamiento para la osteoporosis. Se advierte que este recurso podría sobreestimar el riesgo de fractura de cadera en el subgrupo de mujeres con alto cumplimiento terapéutico de la terapia con bisfosfonatos a largo plazo. Por lo tanto, los autores concluyen que la escala FRAX constituye una herramienta valiosa para definir la necesidad de continuidad o la interrupción de estos tratamientos. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/131418

12 - El Tratamiento Mensual con Ibandronato es Efectivo para Evitar y Tratar la Osteoporosis posterior al Trasplante Hepático Kaemmerer D, Schmidt B, Settmacher U y colaboradores

Transplantation Proceedings 44(5):1362-1367, Jun 2012

Las mejoras significativas en la supervivencia luego de un trasplante hepático aumentan la importancia del tratamiento a largo plazo. La osteoporosis postrasplante es el resultado de un incremento de la resorción ósea y una disminución de la formación, debida principalmente a los corticoides. Estos fármacos se administran en dosis altas durante los primeros meses posteriores al trasplante de hígado. La mayor pérdida de densidad mineral ósea (DMO) tiene lugar en los primeros 3 a 6 meses. El riesgo de padecer una fractura en el período postrasplante parece variar entre 6% y 65%. La mayoría de las fracturas se producen dentro de los dos años postrasplante, especialmente a nivel vertebral. Los factores de riesgo para la aparición de osteoporosis en los pacientes trasplantados incluyen el tratamiento inmunosupresor, la inmovilización posoperatoria y la nutrición inadecuada. Diversos estudios individuales acerca de los efectos terapéuticos de los bisfosfonatos, especialmente en combinación con suplementos de vitamina D y calcio, corroboran su papel en la prevención y tratamiento de la osteoporosis postrasplante. En este artículo, los autores presentan los resultados de un trabajo prospectivo unicéntrico en el cual se evaluó el tratamiento mensual con ibandronato y los cambios en la DMO y fracturas hasta 24 meses después del trasplante hepático. Se seleccionaron pacientes con hepatopatías crónicas sometidos a trasplante entre mayo de 2006 y diciembre de 2008. Se excluyeron aquellos que no mostraban buena 24

adhesión al tratamiento, deterioro de la función renal (< 60 ml/min de depuración de creatinina), fracturas previas, hiperparatiroidismo secundario, o que hubiesen fallecido dentro de los primeros cuatro meses postrasplante. Entre los 157 pacientes incorporados, 31 tenían osteopenia grave en la columna lumbar al momento de la evaluación, y fueron excluidos por haber iniciado tratamiento con bisfosfonatos antes del trasplante. Los restantes 74 fueron sometidos a una determinación de DMO de columna lumbar (L1-L4) y cuello femoral mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA), al momento de la selección y a los 3, 6, 12 y 24 meses. Al mismo tiempo se efectuaron pruebas de laboratorio dirigidas a evaluar el metabolismo óseo mediante los siguientes parámetros: fosfatasa alcalina ósea (FAO), piridinolina (PYD) y desoxipiridinolina (DPYD). Los 74 participantes (grupo ibandronato; edad; 52.4 ± 10.6 años) fueron tratados mensualmente con 150 mg de ibandronato, 800 UI/d de vitamina D y 1 000 mg/d de calcio, una vez iniciada la alimentación enteral después del trasplante (generalmente al segundo día). La inmunosupresión incluyó corticoides, tacrolimus, micofenolato mofetil y basiliximab. Después, el tratamiento fue individualizado. Excepto en los pacientes con enfermedades autoinmunes subyacentes, se suspendieron los corticoides dentro de los 6 meses postrasplante. Al momento de la evaluación para el trasplante así como a los 3, 6, 12 y 24 meses posteriores, se determinaron los siguientes parámetros de laboratorio: FAO sérica (8-16.6 µg/l), excreción urinaria de PYD (95-215 µg/g de creatinina) y de DPYD (15-45 µg/g de creatinina). La existencia de fracturas previas se evaluó mediante radiografías y tomografías computarizadas. Luego, durante el seguimiento, éstas se efectuaron sólo en caso de síntomas clínicos o de modificaciones densitométricas compatibles con fractura. Los criterios de valoración primarios fueron el cambio en DMO de columna lumbar a los 3, 6, 12 y 24 meses postrasplante; los secundarios incluyeron la aparición de fracturas y cambios de DMO en el cuello femoral. Se realizó un análisis estadístico con las prueba de Kolmogorov-Smirmov, de la t de Student, de Mann Whitney, de Wilcoxon, de chi al cuadrado y el cálculo de varianza usando el programa SPSS 15.0 para Windows. Después de tres meses, los participantes del estudio presentaron disminuciones en la DMO de columna lumbar; a los 24 meses se detectaron incrementos significativos (puntaje T -0.79; p < 0.001). Las determinaciones (g/cm2) mostraron un descenso a los 6 meses (0.97; p = 0.055). Así como los puntajes T de la DMO aumentaron sostenidamente y significativamente a los 12 y 24 meses. Los cambios porcentuales respecto de los previos al trasplante mostraron un aumento sostenido de la DMO entre los 3 y 24 meses postrasplante. A nivel del cuello femoral, el grupo con ibandronato presentó un aumento de la DMO hasta los 6 meses postrasplante, seguido de un descenso a los 24 meses, sin diferencias significativas. Las determinaciones (g/cm2) aumentaron constantemente entre los 3 y 24 meses postrasplante, con diferencias significativas respecto de los valores iniciales a los 12 y 24 meses. Los cambios porcentuales reflejaron una DMO estable a los 3 meses, seguida por un incremento estable hasta los 24 meses. Dentro de los 24 meses postrasplante, se identificaron cuatro fracturas patológicas no traumáticas asociadas con osteoporosis en los 74 participantes (5.4%). De ellas, tres fueron vertebrales y una, no vertebral. Al momento de la evaluación para el trasplante, los pacientes del grupo con ibandronato mostraban niveles elevados de FAO (25.7 µg/l). Inmediatamente después del

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trasplante, se observó un descenso significativo de estos niveles (a los 3 meses: 12.9 µg/l; p < 0.001). A los 6 y 12 meses, los niveles de FAO aumentaron nuevamente (6 meses: 16.7 µg/l; p < 0.004; 12 meses: 18.3 µg/l; p < 0.015). A los 24 meses (13.9 µg/l; p < 0.005) se observó otro descenso. En todos las determinaciones postrasplante, los valores fueron significativamente menores que los previos al trasplante. No se detectaron diferencias relacionadas con el sexo. Antes del trasplante los pacientes tenían valores algo elevados de excreción urinaria de PYD (234 µg/g de creatinina). Después del trasplante, la excreción de PYD aumentó a los 3 meses (378 µg/g de creatinina; p = 0.099) y a los 6 meses (361 µg/g de creatinina; p 0.241). Aumentaron nuevamente después de 12 meses (242 µg/g de creatinina; p = 0.92) y a los 24 meses (211 µg/g de creatinina; p = 0.941). No se vieron diferencias significativas respecto de los valores antes del trasplante, ni tampoco relacionados con el sexo. Antes del trasplante, así como durante el seguimiento postrasplante, la excreción de DPYD en los pacientes del grupo tratado con ibandronato se mantuvo dentro de límites normales, sin diferencias significativas respecto de los valores iniciales. Sólo se detectaron diferencias significativas relacionadas con el sexo a los 3 meses (hombres: 41.0 ± 23.2 frente a mujeres: 52.9 ± 26.9; p = 0.05). En este estudio, se evaluó la capacidad del tratamiento con bisfosfonato oral para tratar la osteopenia/osteoporosis postrasplante hepático y disminuir el porcentaje de fracturas postrasplante. Como limitación, se señala la cantidad de participantes, lo que afecta los criterios de valoración primarios y secundarios, entre ellos las tasas de fractura. Otra limitación fue la ausencia de un grupo de control, debido a cuestiones de orden ético. Se demostró que el tratamiento mensual con ibandronato (150 mg por vía oral) en combinación con calcio y vitamina D3, fue de utilidad para reducir la osteopenia/osteoporosis postrasplante. Diversos estudios analizaron el tratamiento de la pérdida de DMO para disminuir las tasas de fracturas después del tratamiento hepático. Los bisfosfonatos, tanto por vía oral como intravenosa, demostraron efectividad, pero con diferencias cualitativas sustanciales. En cuanto a la disminución de las tasas de fracturas, son pocos los estudios que detectaron diferencias efectivas en su incidencia después del tratamiento. El estudio presentado confirma la eficacia de ibandronato para incrementar la DMO en columna lumbar, lo que coincide con resultados de trabajos previos. Muchas revisiones señalaron que la pérdida de DMO es más alta durante los primeros 3 a 6 meses postrasplante. Esto se vio especialmente en la columna, donde correlacionó con la incidencia de fracturas vertebrales poco después del trasplante. Un estudio previo con 4 mg de zoledronato intravenoso (4 infusiones/12 meses) demostró un aumento de la DMO (1% a 4% de aumento de la DMO de columna lumbar y hasta 1% en cuello femoral). En otro estudio con el mismo tiempo de tratamiento, pero con el doble de cantidad de infusiones de zoledronato, no se detectaron diferencias en la DMO de columna a los 6 ni a los 12 meses, pero sí una disminución significativa en las tasas de fracturas, de 8.5% frente a 22.5% a favor del zoledronato. También se menciona otro estudio con resultados similares. Lo observado en estudios recientes demuestra que el aumento de DMO no correlaciona directamente con un descenso en las tasas de fracturas. Para evitar los diversos efectos adversos de los corticoides después del trasplante hepático, se han elaborado estrategias con dosis bajas o sin ellos, evaluadas en estudios individuales. Sin embargo, en su mayoría, no analizaron los cambios

en relación con la osteoporosis postrasplante. Un trabajo señaló que el uso de esquemas inmunosupresores libres de corticoides no modificaba la frecuencia de osteoporosis postrasplante, lo que implica que el origen de esta es multifactorial. El grupo con ibandronato mostraba mayor actividad de la FAO antes del trasplante hepático. Se desconocen los niveles de vitamina D, otra limitación del estudio. La deficiencia de vitamina D se observa frecuentemente en pacientes con insuficiencia hepática crónica, por lo que ésta podría ser la causa del aumento de la actividad de la FAO. Se vio una reducción de los niveles de FAO a lo largo del estudio, lo que podría reflejar un menor remodelamiento óseo bajo la influencia del ibandronato y los efectos promotores de la mineralización ejercidos por la vitamina D. En cuanto a la DPYD, no se vieron efectos antirresortivos claros, a diferencia de lo esperado. Parece ser que los marcadores utilizados no eran adecuados para valorar los efectos de los bisfosfonatos sobre el metabolismo óseo postrasplante. Estos hallazgos coinciden con los de otro trabajo acerca de zoledronato, aunque ese sí halló un descenso en los niveles de osteocalcina. Las fracturas por osteoporosis son atraumáticas. En este estudio, las imágenes diagnósticas se efectuaron al momento de la selección y luego sólo en caso de síntomas o sospecha densitométrica de fractura. Las fracturas patológicas suelen ser asintomáticas, por lo que debe asumirse una mayor cantidad de ellas. Las radiografías pueden ser insuficientes para detectar fracturas pero no justifica el uso rutinario de tomografía computarizada de columna en todos los pacientes por el riesgo de la irradiación. La prevalencia de fracturas fue de 5.4%, en coincidencia con otros trabajos sobre ibandronato. Es claro que el estado óseo previo al trasplante es un predictor importante de la pérdida posterior de DMO. Las bajas tasas de fracturas observadas confirman la efectividad del ibandronato en su prevención. Como conclusión, el tratamiento mensual con ibandronato (150 mg por vía oral) después del trasplante hepático aumenta la DMO de columna lumbar y cuello femoral significativamente durante los primeros 24 meses, y así contribuye con la disminución sustancial de las tasas de fractura y el mantenimiento de la calidad de vida luego del trasplante hepático. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/131541

13 - Comprueban la Eficacia y Seguridad de la Paratiroidectomía Mínimamente Invasiva en Ancianos con Hiperparatirodismo Primario Dobrinja C, Silvestri N, de Manzini N

International Journal of Endocrinology, 2012

El hiperparatiroidismo primario es una de las afecciones endocrinas de mayor prevalencia, con tasas de hasta el 1% en los sujetos ancianos. La masa esquelética se incrementa en la mayor parte de los individuos hasta los 20 años y se mantiene estable hasta alrededor de los 35 años. A partir de entonces, se describe una reducción relativamente constante. La disminución de la masa esquelética en el contexto del envejecimiento se atribuye a ciertas modificaciones, como los cambios en la absorción y el transporte de calcio en la mucosa intestinal y la menor ingesta de este mineral en los ancianos, entre otros. Por otra parte, los niveles de hormona paratiroidea (PTH) se elevan en el contexto del deterioro de la función 25

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renal, con mayor actividad de osteoclastos y osteoblastos. Sin embargo, los pacientes ancianos no suelen ser derivados para la resolución quirúrgica del hiperparatiroidismo primario, como consecuencia de las afecciones comórbidas que incrementan el riesgo de la cirugía. En este estudio, los autores se propusieron una revisión de las indicaciones y los resultados de la paratiroidectomía mínimamente invasiva (PMI) y la PMI asistida por video (PMI-AV) en individuos de al menos 70 años, para definir su eficacia y seguridad. Se llevó a cabo un análisis de la base de datos prospectiva de los enfermos sometidos a una paratiroidectomía en la Universidad de Trieste. Se identificaron 83 casos en un período de 6 años, de los cuales 37 correspondían a sujetos de al menos 70 años. Se había recomendado la PMI-AV con abordaje anterior en aquellos pacientes con hiperparatiroidismo primario esporádico con adenomas inequívocos menores de 35 mm, con ausencia de bocio gigante, carcinoma tiroideo asociado, hiperparatirodismo secundario o antecedentes de cirugía cervical previa. El procedimiento consistió en una incisión en la región medial del cuello, a 1 o 2 cm por encima del esternón, efectuada bajo anestesia general en decúbito supino. Se llevó a cabo la disección mediante endoscopia, con retractores pequeños convencionales y asistencia con video. Por otra parte, se recomendó la PMI en sujetos con hiperparatiroidismo primario esporádico con afectación de una única glándula, definida por agrandamiento reconocible en la ecografía o con métodos de medicina nuclear, sin hiperparatiroidismo secundario o recurrente y en ausencia de carcinoma tiroideo. Desde una perspectiva técnica, la PMI se realizó en forma abierta, con videoscopia, con una incisión de 3 a 5 cm y utilización de colgajos del músculo cutáneo del cuello de mayores dimensiones en comparación con lo informado para la PMI-AV. Durante el procedimiento quirúrgico, se efectuaron pruebas rápidas para determinar el nivel de PTH antes de la cirugía y a los 5, 10 y 15 minutos posteriores a la exéresis del adenoma. Una reducción de los niveles de PTH intacta superior al 50% en los 5 minutos posterior a la resección se consideró como criterio para establecer el éxito del procedimiento, definido como la exéresis de la glándula con ausencia de hiperfuncionalidad de las paratiroides restantes. Los datos reunidos acerca de las características demográficas, bioquímicas y patológicas se procesaron con pruebas estadísticas específicas. Se efectuaron boxplots en relación con la edad y en función de la distribución por sexos en forma independiente del grupo etario. Se definió como significativo un valor de p < 0.05. Un total de 37 pacientes conformaron el grupo de análisis (28 mujeres y 9 varones). La media de edad al momento de la intervención se estimó en 76.08 ± 4.2 años para la población general, 75.68 ± 4.5 años para las mujeres y 77.33 ± 2.6 años para los varones (medianas respectivas de 75, 74 y 78 ± 2 años). El promedio del tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta la cirugía fue de 9 meses y la media de la calcemia prequirúrgica se calculó en 11.43 mg/dl. En relación con el procedimiento operatorio, se destaca que en 11 individuos (29.73%) se efectuó cirugía tiroidea de forma simultánea. Se completaron 29 PMI y 8 PMI-AV, con sendas medias de duración del procedimiento de 66 y 96 minutos. En todos los pacientes se verificó ausencia de neoplasias malignas en la pieza quirúrgica. El promedio de la duración de la internación alcanzó los 2.8 días, aunque el 29.73% de los participantes fue dado de alta durante las primeras 24 horas. La morbilidad global se estimó el 18.91% (n = 7), con seis casos de hipocalcemia transitoria sintomática posquirúrgica y un evento de parálisis transitoria del nervio laríngeo. No se 26

observaron episodios de parálisis o hipocalcemia definitiva o de persistencia o recurrencia del hiperparatiroidismo primario. No se reconocieron diferencias significativas en la incidencia de estas complicaciones entre los individuos sometidos a PMI o PMI-AV. Tras una media de seguimiento de 31 meses, los participantes se encontraban normocalcémicos. De acuerdo con los investigadores, el hiperparatiroidismo primario es una enfermedad endocrina frecuente en sujetos ancianos. En una revisión bibliográfica, se informó que la incidencia ajustada de paratiroidectomías es más elevada en los individuos de no menos de 50 años. Asimismo, se ha verificado una leve tendencia a una mayor secreción de PTH en función de la edad. Esta asociación se atribuye a una reducción en la ingesta de calcio y vitamina D (con probable disminución de la exposición solar) y a la insuficiencia renal que provoca una menor tasa de 1,25-hidroxilación de la vitamina D. La masa ósea se reduce en forma gradual con la edad; esta disminución se acelera con la menopausia y continúa de modo indefinido en las mujeres, con mayor riesgo de fracturas y un incremento en la posibilidad de caídas. A partir del perfeccionamiento en las pruebas de diagnóstico, la mayor parte de los individuos con hiperparatiroidismo primario se diagnostican en estadios tempranos de la enfermedad, en los cuales se encuentran asintomáticos. La exéresis quirúrgica del tejido paratiroideo anormal constituye la única terapia curativa de la enfermedad. Sin embargo, los pacientes ancianos no suelen ser derivados para la cirugía, como consecuencia de la repercusión de diversas variables sobre le decisión de efectuar el procedimiento (edad, comorbilidades, expectativa de vida). Se advierte que, en estos enfermos, la resolución del hiperparatiroidismo primario se asocia con mejoría de la calidad de vida, la salud esquelética, la función neuromuscular, los síntomas psiquiátricos y la morbimortalidad. Aunque se dispone de tratamientos farmacológicos, se reconoce que el uso de miméticos del receptor de calcio se asocia con inadecuada tolerabilidad y no constituye una terapia definitiva. En el pasado, el tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo primario se realizaba mediante la cirugía cervical convencional, con exploración de las cuatro glándulas paratiroides. Se señala que en más del 80% de los pacientes, los adenomas únicos son la causa del hiperparatiroidismo primario, por lo cual la exéresis de una única glándula resulta curativa. La actual optimización de las técnicas prequirúrgicas de localización de la enfermedad y la disponibilidad para la determinación de PTH intraoperatoria permiten la realización de procedimientos quirúrgicos mínimamente invasivos, con baja tasa de complicaciones en los pacientes ancianos y la posibilidad de reducir el tiempo de internación. Si bien en este análisis todos los participantes requirieron anestesia general, se ha informado en la bibliografía la opción de efectuar la paratiroidectomía con bloqueo anestésico regional cervical con sedación leve. Por otra parte, en la presente casuística, cerca del 30% de los enfermos fueron dados de alta dentro de las primeras 24 horas de la realización del procedimiento quirúrgico, con índices similares a los descritos en sujetos más jóvenes. Los investigadores destacan que la PMI y la PMI-AV constituyen estrategias seguras y curativas en los pacientes ancianos. Se hace énfasis en la reducción de los riesgos de la cirugía en el ámbito de las modernas técnicas prequirúrgicas de imágenes, los avances en los procedimientos operatorios y las nuevas estrategias anestésicas. Sobre la base de los resultados obtenidos, los autores recomiendan la derivación temprana de los individuos con hiperparatiroidismo primario para la resolución quirúrgica en forma independiente de la edad. Información adicional en www.siicsalud.com/dato/resiic.php/131458

Colección Trabajos Distinguidos, Serie Osteoporosis y Osteopatías Médicas: Volumen 16, Número 1

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• Dr. R. I. Tozzini. Universidad Nacional de Rosario, 2000, Rosario, Santa Fe, Argentina • Dr. T. Lin. Department of Orthopaedic Surgery, Second Affiliated Hospital School of Medicine, Zhejiang University, 310009, Hangzhou, China Marcadores Bioquímicos en la Osteoporosis... • Dr. C. M. Romero Barco. Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga, España La Eficacia del Uso de Ibandronato Mensual... • Dr. P. D. Miller. Colorado Center for Bone Research, Lakewood, EE.UU. Los niveles Séricos de 25 Hidroxivitamina D... • Dr. P. Peris. Rheumatology Dpt., IDIBAPS CIBEREHD, Barcelona, España • Dr. R. Patil. UKK Institute for Health Promotion Research, 33501, Tampere, Finlandia Sarcopenia y Osteopenia en Mujeres... • Dr. M. Muratore. “Galateo” Hospital, 73016, Lecce, Italia El Ibandronato y la Artroplastia Total... • Dr. L. J. Hocking. Division of Applied Medicine, University of Aberdeen Musculoskeletal Research Autofagia: ¿Un Nuevo Componente... Programme, Aberdeen, Reino Unido • Dr. P. F. Schnatz. The Reading Hospital and Medical Center, PA 19612-6052, Pennsylvania, EE.UU. Identificación de un Mecanismo... • Dr. L. Díaz-Rodríguez. Faculty of Health Sciences, University of Granada, 18071, Granada, España Analizan los Efectos del Ibuprofeno... • Dr. B. H. Oh. Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, 110Investigan la Potencial Correlación... 744, Seúl, Chongno-gu, Corea del Sur • Dr. W. D. Leslie. Department of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Canadá La Escala FRAX es Igualmente Útil... • Dr. D. Kaemmerer. Zentralklinik GmbH Bad Berka, 99437, Bad Berka, Alemania El Tratamiento Mensual con Ibandronato... • Dr. C. Dobrinja. Department of Medical and Surgical Sciences, University of Trieste, 34149, Trieste, Comprueban la Eficacia y Seguridad... Italia La Osteoporosis desde la Visión... Bisfosfonatos para la Pérdida Ósea...

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Autoevaluaciones de lectura Por cada artículo extenso de Trabajos Distinguidos se formula una pregunta, con cuatro opciones de respuesta. La correcta, que surge de la lectura atenta del respectivo trabajo, se indica en el sector Respuestas correctas, acompañada de su correspondiente fundamento escrito por el especialista que elaboró la pregunta. TD Nº

Enunciado

Seleccione sus opciones

¿Cuáles fueron los fármacos más eficaces para evitar la resorción ósea periprotésica en los enfermos sometidos a artroplastia?

A) Los bisfosfonatos de primera generación. B) Los bisfosfonatos de segunda y tercera generación. C) Todos son igualmente útiles. D) Depende del tipo de procedimiento.

¿Cuál de los siguientes es el marcador de resorción más sensible en la osteoporosis posmeopáusica?

A) CTX séricos. B) Calcio urinario. C) Osteocalcina. D) Fosfatasa alacalina ósea.

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¿Cuáles de los siguientes son los eventos adversos posiblemente relacionados con el tratamiento que resultan más frecuentes en relación con el uso de 150 mg/mes de ibandronato?

A) Síntomas seudogripales. B) Trastornos gastrointestinales. C) Hipertensión arterial. D) Rinofaringitis.

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¿Cuáles es la tendencia actual en relación con los niveles de vitamina D recomendados para obtener la mejor respuesta terapéutica con bisfosfonatos en la osteoporosis posmenopáusica?

A) Mayores de 10 ng/ml. B) Mayores de 20 ng/ml. C) Mayores de 30 ng/ml. D) Mayores de 45 ng/ml.

¿Cuál es la prevalencia de sarcopenia en mujeres de 70 a 80 años, que viven en forma independiente?

A) Alrededor del 20%. B) Alrededor del 30%. C) Alrededor del 10%. D) Alrededor del 2%.

¿Cuál de las siguientes acciones ejercen los bisfosfonatos?

A) Inhiben la resorción osteoclástica. B) Favorecen la actividad osteoblástica. C) Favorecen la resorción osteoclástica. D) A y B son correctas.

¿Cuáles de estos elementos pueden ser destruidos o reciclados mediante los procesos de autofagia?

A) Los agregados proteicos. B) Los patógenos intracelulares. C) Los orgánulos alterados. D) Todas son correctas.

¿Cuál es la correlación entre la vitamina D y el perfil de lípidos?

A) La mayor concentración de la vitamina se asocia con niveles más altos de HDLc. B) La mayor concentración de la vitamina se asocia con un menor cociente entre el colesterol total y el HDLc. C) Ambas correlaciones. D) La concentración de la vitamina no se asocia con el perfil de lípidos.

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Respuestas correctas 8

C Ambas correlaciones.

7 Todas son correctas. 6 A y B son correctas. 5 Alrededor del 2%. 4 Mayores de 30 ng/ml. 3 Trastornos gastrointestinales. 2 CTX séricos. 1 Los bisfosfonatos de segunda y tercera generación.

TD Nº Respuesta

La concentración alta de vitamina D se asocia con un perfil de lípidos más favorable. Este proceso constituye un mecanismo de degradación proteica relacionado con el sistema de ubiquitinaproteosomas. Los orgánulos alterados, los patógenos intracelulares y los agregados proteicos son rodeados de membranas neoformadas para dar lugar a autofagosomas, los cuales se fusionan con los lisosomas para ser degradados. Los bisfosfonatos han probado elevar la tasa de supervivencia de las prótesis de cadera y rodilla. La eficacia de los bisfosfonatos en este sentido radica en que estos agentes inhiben la activación de la resorción osteoclástica, además de favorecer la actividad osteoblástica. En un estudio reciente realizado en Finlandia, la prevalencia de sarcopenia fue muy baja, de 0.9% a 2.7% según los criterios utilizados. Los niveles de vitamina D superiores a 30 ng/ml parecen asociarse con mejores respuestas terapéuticas a los bisfosfonatos. Los trastornos gastrointestinales parecen ser los eventos adversos más frecuentemente asociados con el uso de ibandronato por vía oral. Estos incluyen dispepsia, dolor abdominal, náuseas y diarrea. Los CTX séricos constituyen el marcador de resorción ósea más sensible. El calcio urinario es menos sensible y específico y las otras opciones corresponden a marcadores de formación. Respecto de los bisfosfonatos de primera generación, los bisfosfonatos de segunda y tercera generación son los más útiles para evitar la pérdida de masa ósea periprotésica en los enfermos sometidos a artroplastia de cadera o rodilla.

Fundamento

D D D C B A B

Opción 28