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ROTEINURIA

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Coordinador R. Pérez García Servicio de Nefrología Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid Expertos R. Alcázar Arroyo Servicio de Nefrología Complejo Hospitalario. Ciudad Real J. Egido de los Ríos Servicio de Nefrología Fundación Jiménez Díaz. Madrid R. Peces Serrano Servicio de Nefrología Hospital Central de Asturias. Oviedo M. Praga Terente Servicio de Nefrología Hospital «12 de Octubre». Madrid F. Rivera Hernández Servicio de Nefrología Hospital General Universitario. Alicante A. Valera Cortés Servicio de Nefrología Hospital Regional Carlos Haya. Málaga

La proteinuria es la presencia de proteínas en la orina, tanto si es normal, resultado de situaciones fisiológicas especiales, o patológica. Esta última condición se suele denominar simplemente proteinuria. PROTEINURIA NORMAL

En la orina de personas sanas se detecta una media de 80 ± 24 mg/día de proteínas; el límite normal es 150 mg/día en adultos y 140 mg/m2/día en niños. En niños una proteinuria menor de 10 mg/mmol de creatinina es normal si se mide en función de la relación proteinuria/creatinina que evita recoger la diuresis de un cierto período de tiempo. El 50% de esta proteinuria fisiológica corresponde a proteínas de origen plasmático, sobre todo albúmina (5-30 mg/día), mientras que la otra mitad corresponde a proteínas cuyo origen está en los túbulos y tracto urinario, que corresponden en una gran proporción a la proteína de Tamm-Horsfall (10 a 7

NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

60 mg/día). Además, hay que tener en cuenta que el 99% de las proteínas filtradas son reabsorbidas por los túbulos. PROTEINURIA ANORMAL. CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA

Si la medición es adecuada, una proteinuria superior a 150 mg/1,7 m2/día es anormal. Existen determinadas circunstancias en las que en ausencia de cualquier tipo de alteración del glomérulo, funcional o estructural, aparecen cantidades significativas de proteínas en la orina. En condiciones normales, la pared capilar glomerular limita el filtrado de las proteínas plasmáticas en relación a su tamaño molecular y su carga eléctrica. Las proteínas de gran tamaño prácticamente no aparecen en el filtrado glomerular o lo hacen en mínima cantidad. La filtración de la albúmina está muy limitada por su tamaño mediano y su carga aniónica, aunque debido a su alta concentración plasmática y al gran volumen total de filtrado glomerular cantidades importantes pasan al espacio urinario. Las proteínas de bajo peso molecular se filtran con mayor facilidad, y para alguna de las proteínas de este grupo heterogéneo, la concentración en el filtrado es superior al 50% de la concentración plasmática. La carga proteica filtrada total es importante, pero sólo una mínima fracción aparece en orina, ya que la mayor parte se reabsorbe en el túbulo proximal por procesos endocíticos y posteriormente es hidrolizada por los lisosomas. La situación hemodinámica glomerular influye en la proteinuria, de tal forma que la utilización de estrategias que disminuyan la presión de filtración glomerular, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECAS) o antagonistas A II, modifican considerablemente la intensidad de la proteinuria. PROTEINURIA EN SITUACIONES ESPECIALES

Estas formas de proteinuria son transitorias y funcionales y su diagnóstico diferencial consiste precisamente en demostrar estas dos características. Proteinuria transitoria

En ciertas situaciones, como el ejercicio intenso, gestación no complicada, fiebre, convulsiones, infecciones e insuficiencia cardíaca puede aparecer proteinuria que no expresa patología glomérulo-tubular, sino unas condiciones especiales de filtración glomerular por lo general mediadas por la angiotensina II y la noradrenalina. 8

PROTEINURIA

Proteinuria ortostática

Aparece en adolescentes y en personas con hiperlordosis en ortostatismo prolongado; aumenta la proteinuria normal y desaparece con el decúbito. Su cuantía suele ser menor de 1 g/día. En la mayoría de los casos no implica ningún trastorno. Si se asocia a hipertensión arterial o alteraciones del sedimento su pronóstico es más incierto. En ocasiones, se transforma en proteinuria persistente.

PROTEINURIA

PATOLÓGICA

Es una proteinuria persistente y según sus características y cuantía se clasifica en dos formas:

Microalbuminuria. La eliminación urinaria normal de albúmina es de 5 a 30 mg/día. Albuminurias persistentes entre 30 y 300 mg/día se consideran patológicas y se denominan microalbuminuria. Este grado de albuminuria no es detectable por las tiras reactivas convencionales para orina. Lo ideal es efectuar la medición en orina de 24 h mediante radioinmunoanálisis, técnica de radioinmunoanálisis (ELISA) o nefelometría. Por simplificar, se ha sugerido que se podría determinar en orina de períodos más cortos o en muestras de primera hora de la mañana; también se puede medir en relación con la concentración de creatinina en la misma orina. En adultos, 30 µg albúmina/mg creatinina equivaldrían a 30 mg/día de microalbuminuria. Esta relación depende de la excreción diaria habitual de creatinina. Los casos positivos se deberían confirmar en orina de 24 h. La fiebre, el ejercicio, el mal control de la glucemia y la insuficiencia cardíaca pueden causar microalbuminuria transitoria. Su detección tiene importancia en la diabetes e hipertensión arterial por implicar afectación glomerular incipiente. Se puede considerar como un factor de predicción de riesgo cardiovascular.

Proteinuria patológica o clínica. Se caracteriza por una proteinuria persistente mayor de 300 mg/dl. Las cifras de la proteinuria patológica tienen valor pronóstico y condicionan la pauta de diagnóstico y tratamiento. Se consideran leves las proteinurias menores de 2 g/día, medias entre 2 y 3,5 g/día; valores superiores definen el síndrome nefrótico. 9

NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA

En función de su origen la proteinuria se clasifica en proteinuria glomerular, que corresponde a proteínas filtradas por aumento de la permeabilidad glomerular; proteinuria por sobrecarga filtrada, se debe a proteínas que por su elevada concentración en el plasma son filtradas en gran cantidad y sobrepasan la capacidad tubular de reabsorción y, por último, proteinuria tubular, cuando disminuye la capacidad de reabsorción tubular proteica y aparecen en la orina las proteínas filtradas. PROTEINURIA

GLOMERULAR

Es el resultado de un aumento de la permeabilidad de la pared capilar del glomérulo al paso de macromoléculas, como la albúmina. Este tipo de proteinuria puede corresponder a las formas transitorias, funcionales y ortostática o al trastorno glomerular estructural, que se denomina glomerulonefritis. Las primeras, raramente superan los 2 g/día. Cuando la proteinuria glomerular está constituida fundamentalmente por albúmina (más del 85%), se denomina selectiva e implica una lesión glomerular menor, pues sólo estaría afectada la electronegatividad de la barrera glomerular. La proteinuria no selectiva contiene mayor proporción de proteínas de mayor peso molecular, sobre todo inmunoglobulinas, e indicaría afectación estructural de la barrera glomerular. PROTEINURIA POR SOBRECARGA FILTRADA

En situaciones en las que aumenta la concentración plasmática de una proteína de bajo peso molecular, su carga filtrada puede superar la capacidad de reabsorción del túbulo proximal para esa proteína y, en consecuencia, provocar una proteinuria específica. Esto puede ocurrir por producción anómala o excesiva (p. ej., lisozima en leucemias mielomonocíticas) o como resultado de liberación masiva por lesión tisular (p. ej., mioglobina en la rabdomiólisis). El caso más típico es el de las gammapatías monoclonales, en las que gran cantidad de cadenas ligeras libres puede aparecer en orina; debe sospecharse cuando una proteinuria de alto o medio rango no se acompaña de otros datos de síndrome nefrótico y cuando el resultado de las tiras reactivas es negativo y se ha detectado proteinuria por otros métodos. Una forma de proteinuria por sobrecarga es la perfusión exógena de una proteína, como sucede con la perfusión de albúmina en grandes cantidades. 10

PROTEINURIA

PROTEINURIA

TUBULAR

En enfermedades que afectan al túbulo proximal, se deteriora precozmente la capacidad de reabsorción proteica y aparece proteinuria con cargas filtradas normales. La proteinuria se compone de las diversas proteínas que forman la carga filtrada normal. A diferencia de las proteinurias glomerulares, a las proteínas de bajo peso molecular les corresponde una fracción mayor y a la albúmina una menor, por lo general inferior al 40%. Las proteinurias tubulares generalmente no superan los 2 g/día. Estas proteinurias en las que predominan las proteínas de bajo peso molecular se diferencian mediante inmunoelectroforesis de proteínas en orina concentrada o análisis específicos para alguna de ellas como la β 2-microglobulina. La determinación de β2-microglobulina es útil en la detección precoz de lesión renal en pacientes con sospecha de algunas enfermedades, como la enfermedad de Wilson o cistinosis, con factores de riesgo como la exposición a metales pesados, plomo, cadmio, mercurio u otros tóxicos o como en la nefropatía de los Balcanes y en la de «hierbas chinas». Las tiras reactivas para proteinuria no detectarían este tipo de proteínas. En fases avanzadas, algunas nefropatías, originalmente túbulo-intersticiales, llegan a afectar al glomérulo y producen además proteinuria glomerular. En enfermedades tubulares se detectan en la orina proteínas de las células tubulares, como la N-acetil-β-D-glucosaminidasa (NAG) que es una enzima localizada en los lisosomas de las células tubulares. MEDICIÓN DE LAS PROTEÍNAS URINARIAS O PROTEINURIA

Ante el resultado de un análisis de proteinuria debe valorarse: MÉTODO

DE

DETERMINACIÓN

Métodos de detección de la proteinuria. En la tabla 1.1 se sintetizan los tres métodos genéricos más utilizados para medir la proteinuria en clínica y sus principales características. Conviene saber sus limitaciones para emitir un diagnóstico acertado. Las tiras colorimétricas o reactivas son de elección para hacer muestreos en pacientes asintomáticos o en urgencias; en un paso posterior, sus resultados positivos se deberán confirmar y cuantificar mediante métodos turbidométricos o colorimétricos. Cuando se sospeche proteinuria tubular o por sobrecarga filtrada se recurre a los métodos turbidométricos, pues las tiras dan resultados negativos. 11

NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

TABLA 1.1. MÉTODOS DE DETERMINACIÓN DE LA PROTEINURIA

Tiras colorimétricas: indicadores colorimétricos de pH

Precipitación y turbidometría o colorimetría. Ácido sulfosalicílico o tricloroacético

ELISA o radioinmunoanálisis para albúmina (microalbuminuria)

Sensibilidad

10-20 mg/dl

5-10 mg/dl

< 10 mg/l

Proteínas detectadas

Albúmina

Todas

Albúmina

Falsos positivos

Orina concentrada pH > 7,0 Clorhexidina Detergentes Tiempo prolongado de contacto de la tira con la orina Contrastes yodados*

Orina concentrada Contrastes yodados Penicilinas, cefalosporinas, sulfamidas, tolbutamida

Falsos negativos

Proteinuria sin albuminuria Cadenas ligeras de las inmunoglobulinas Orina diluida

Orina muy diluida Orina alcalina

Propiedades

Barato, resultado inmediato

Más sensibles que las tiras; permiten la cuantificación de forma más exacta

Permite detectar albuminuria en rangos de 20-30mg/día

* Se recomienda esperar más de 24 h después del uso de contrastes yodados para determinar la proteinuria. ELISA: técnica de radioinmunoanálisis.

CIRCUNSTANCIAS CLÍNICAS EN LAS QUE SE HA RECOGIDO LA ORINA

La historia clínica que acompañe a una proteinuria debe recoger qué circunstancias del paciente anteceden a la toma de la muestra de la orina: decúbito u ortostatismo, ejercicio, fiebre, infección, ingesta de fármacos, explora12

PROTEINURIA

ciones clínicas, gestación y antecedentes personales. La exploración valorará la presencia de edemas e hipertensión arterial (HTA). Se deberá preguntar sobre datos sugestivos de enfermedad sistémica, artritis-artralgias, fiebre persistente o recurrente, púrpura y vasculitis cutánea. CUANTIFICACIÓN DE LA PROTEINURIA POR UNIDAD DE TIEMPO

La cuantificación de la proteinuria por unidad de tiempo es importante para el diagnóstico diferencial de las proteinurias y para determinar el pronóstico. Se realiza una vez confirmada la proteinuria y excluidas las causas transitorias e incluso la ortostática. La mejor forma de determinación es la recogida cuidadosa de orina de 24 h. Se vaciará la vejiga y descartará esta orina antes de comenzar su recogida, generalmente por la mañana, a la hora de levantarse; a partir de ese momento se recogerá la orina de todas las micciones hasta el día siguiente, a la misma hora del día anterior, en que sí se recogerá la primera micción (orina de la noche). No se debe perder ninguna micción. Todas las muestras mezcladas, se aportarán al laboratorio o una muestra de la mezcla junto al volumen total exacto. En el caso de niños o personas en las que es difícil recoger la orina, se puede recurrir a la relación entre la concentración de las proteínas y la creatinina en la orina. La relación [prot.]/[creat.], ambas en mg/dl, se correlaciona con la proteinuria expresada en g/1,73 m2/día. Por ejemplo, 200 mg/dl de proteinuria y una creatininuria de 50 mg/dl, implicarían una proteinuria de 4 g/1,73 m2/día. Su mayor limitación es que en hombres musculosos, la proteinuria diaria se infraestima y en las ancianas caquécticas se sobreestima, dadas las eliminaciones dispares de creatinina diaria. CLASE O TIPO DE PROTEÍNAS ELIMINADAS

En la tabla 1.2 se enumeran algunas de las proteínas específicas que se encuentran en la orina y su significado clínico. Una de sus aplicaciones clínicas es la determinación de los coeficientes de selectividad de la proteinuria. El más utilizado relaciona el cociente de concentraciones orina/plasma de la IgG y transferrina. Cuando es menor de 0,1, indica una mayor selectividad de la proteinuria y mejor pronóstico. Cuando es mayor de 0,2, la proteinuria se considera no selectiva. La proteinuria patológica glomerular selectiva está constituida por más de un 85% de albúmina y, en general, tiene un buen pronóstico por responder al tratamiento con esteroides en la mayoría de los 13

NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

casos. Otro índice interesante en orina es el cociente albúmina/ß2-microglobulina que, cuando es mayor de 100, indica proteinuria glomerular. TABLA 1.2. PROTEINURIAS ESPECÍFICAS

Proteína

Tipo proteinuria

PM

Enfermedad asociada

Determinación

Cadenas ligeras monoclonales

Sobrecarga Filtrada

22.000 44.000

Gammapatía monoclonal, mieloma, linfomas

Proteína de Bence-Jones; inmunoelectroforesis Normal: 1-7 mg/día

Lisozimas

Sobrecarga Filtrada

17.000

Leucemia mielocítica

Tira reactiva, SS

N-acetilβ-glucosaminidasa

Tubular

Mioglobina

Sobrecarga Filtrada

17.000

Rabdomiólisis

Hemoglobina

Filtrada

68.000

Hemólisis

Amilasa

Filtrada

45.000

Pancreatitis

Fibrinopéptido A

Filtrada

2.000

Trombosis vena renal

β2-microglobulina

Tubular y 11.800 sobrecarga filtrada

Nefritis tubulointersticial

Apolipoproteína, proteína unida al retinol, glucoproteína humana formadora de complejos α1-microglobulina

Tubular

Nefritis tubulointersticiales

PDF

Glomerular

GN aguda, extracapilar y membranoproliferativa

Complejo C5b-C9

Glomerular

GN membranosa

Albúmina

Glomerular

Trastorno tubuloproximal

69.000

Glomerulonefritis Diabetes HTA

Normal 1-17 U/h

ELISA, RIA

Electroforesis, nefelometría, inmunoanálisis

SS: ácido sulfosalicílico; PDF: productos de degradación del fibrinógeno; HTA: hipertensión arterial; ELISA: técnica de radioinmunoanálisis; RIA: radioinmunoanálisis.

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PROTEINURIA

EVALUACIÓN PRÁCTICA DEL PACIENTE CON PROTEINURIA

En la figura 1.1 se describe un algoritmo orientativo de la pauta de actuación ante la proteinuria. Después de la detección de proteinuria por los métodos habituales de inicio y de la comprobación del resultado positivo, el paso siguiente es su cuantificación. Para ello se recoge la diuresis de 12 o 24 horas y se determina la cantidad de proteínas eliminadas en ese período de FIGURA 1.1.

Se detecta proteinuria en un paciente asintomático Historia clínica y exploración Repetir la proteinuria en dos muestras, una de ellas en una muestra de la primera orina de la mañana, al levantarse Cuantificar proteinuria de 24 horas Estudiar el sedimento en fresco Coincide con fiebre, ejercicio intenso, etc.

Proteinuria persistente aislada Descartar proteinuria por sobrecarga tubular

Proteinuria persistente y microhematuria dismórfica

Posteriormente negativa Alta Sin proteinuria en la muestra matutina

Controlar: PA, ecografía renal, Ac. Cr.

Control de presión arterial Aclaramiento de creatinina Ecografía renal/abdominal Cultivo de orina Todo normal

Repetir a los 3 meses y luego anualmente

Si algo está anormal o si persiste proteinuria > 2 g/día al año o con microhematuria

Normales Si la proteinuria desaparece

Considerar biopsia renal

Alta Algoritmo/diagrama de actuación ante la proteinuria. Ac.Cr.: aclaramiento de creatinina; PA: presión arterial.

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NORMAS DE ACTUACIÓN CLÍNICA EN NEFROLOGÍA

tiempo. La cuantificación de la proteinuria permite hacer una primera aproximación diagnóstica y establecer la gravedad del cuadro. Las proteinurias inferiores a 2 g/día se observan en multitud de procesos renales. Cualquier nefropatía puede causar proteinuria en ese rango y, por tanto, su hallazgo es poco específico. Con estas excreciones moderadas, debe pensarse también en las proteínas funcionales o transitorias, repitiendo la determinación en un período breve de tiempo; se emite el diagnóstico de proteinuria ortostática cuando la muestra de orina recogida durante la noche, con el paciente en decúbito, no contiene proteínas, a diferencia de la diurna. Las proteinurias entre 2 y 3,5 g/día reflejan mayor gravedad del proceso subyacente, aunque las posibilidades diagnósticas siguen siendo múltiples. Cuando la excreción es mayor de 3,5 g/día debemos analizar si se acompaña de un síndrome nefrótico completo o no. En el primer caso, se orienta el diagnóstico hacia trastornos glomerulares primarios o secundarios. Otro aspecto a valorar junto a la proteinuria es la existencia de microhematuria dismórfica, que apuntará hacia un trastorno glomerular estructural de peor pronóstico. Cuando se determina la presencia de proteinuria persistente se descartan en primer lugar las proteinurias tubulares y por sobrecarga filtrada. Para realizar este diagnóstico diferencial además de la historia clínica son útiles una serie de determinaciones analíticas: hemograma; autoanalizador: glucemia, calcio, creatinina, urea, proteínas totales, albúmina, colesterol, triglicéridos, bilirrubina, transaminasas; proteinograma; sedimento de orina; densidad y pH de orina y urocultivo y aclaramiento de creatinina. Este estudio inicial permite estimar la gravedad de la proteinuria y si se acompaña o no de hematuria u otra alteración del sedimento, de insuficiencia renal o de un síndrome nefrótico completo. En todos los casos de proteinuria significativa o persistente, debe disponerse de información morfológica del parénquima renal; generalmente una ecografía es suficiente, aunque se valorarán otras exploraciones, ecografíaDoppler, uretrocistografía, en casos de asimetrías renales, muescas corticales o historia de infecciones urinarias de repetición o HTA grave. Además el estudio bioquímico se completa con la determinación del complemento sérico: C3, C4, CH50 y cuantificación de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM; es recomendable la investigación de infecciones virales: virus B y C de la hepatitis, VIH, por la cada vez mayor incidencia de procesos glomerulares asociados a estos agentes, así como la de anticuerpos antinucleares (ANA), anti16

PROTEINURIA

ADN, crioglobulinas o anticuerpos anticitoplasmáticos de los neutrófilos y monocitos (ANCA) ante cualquier dato que sugiera enfermedad sistémica. La inmunoelectroforesis en sangre y orina se realizará cuando se sospecha mieloma u otra disproteinemia. La biopsia renal está indicada en la gran mayoría de las proteinurias nefróticas que se asocian a síndrome nefrótico, a no ser que la situación general del paciente la contraindique. Las proteinurias en rango nefrótico sin repercusión clínica o bioquímica, así como las superiores a 2 g/día persistentes, requieren una valoración más detenida de cada caso. Salvo que exista un diagnóstico clínico que explique la proteinuria, diabetes mellitus con retinopatía, HTA mantenida durante años, reflujo vesicoureteral, etc., la mayoría de estos pacientes requerirán una biopsia renal diagnóstica. Por último, en las proteinurias menores de 2 g/día se recomienda un seguimiento del caso sin recurrir a la biopsia, a no ser que se eleven los valores o surjan datos clínicos especiales. BIBLIOGRAFÍA

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