Pubertad precoz P

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Teresa Ortiz Picón, MD Endocrinóloga pediatra y de la adolescencia Universidad Militar Nueva Granada Hospital Militar Central

Álvaro Barrera Prada, MD Endocrinólogo pediatra Universidad de Chile Cúcuta

Mauricio Coll Barrios, MD Endocrinólogo pediatra Servicio de Endocrinología Pediátrica Hospital de la Misericordia

Generalidades El inicio del desarrollo puberal involucra una serie de mecanismos neuroendocrinológicos, los cuales aún no han sido totalmente aclarados. Se han considerado como factores desencadenantes de este proceso causas genéticas, raciales, ambientales, nutricionales y patrones de cambio secular del desarrollo. En la especie humana, el rango normal de inicio de la pubertad abarca un período muy amplio de tiempo, entre 4 a 5 años. Dicho patrón es único en el reino animal, y en ocasiones hace difícil la clasificación de casos normales y anormales. Teniendo en cuenta lo anterior, es indispensable que los límites de edad normales para la pubertad sean revisados periódicamente, y se determinen rangos normales de acuerdo con cada región (gráfica 1).

Gráfica 1 White A. USA/NCHS 1973 Tanner & Davies 1985

10.9*

12.7*

USA/PROS 1997

10.0”

12.9”

USA/NHANES 2001

9.7*

12.5*

Black A., USA/PROS 1997

8.9”

12.2”

12.8”

13.3”

Finland 1993 Sweden 1996

10.8*

13.2*

Denmark 1998

11.2*

13.0”

UK 1993

11.2*

13.0*

Germany 1996

10.8*

13.5*

Netherlands 2000

10.7*

13.2* 13.1*

Belgium 1985 Switzerland 1983

12.6”

France 2001

12.0*

Italy 1995 Spain 2002

10.7”

12.6”

Greece 1999

10.6”

12.3”

Well-off, Hong Kong 1997

9.8*

12.4*

Japan 1992

12.6*

India 1998

12.1”

Thailand 1997

12.5”

38  Precop SCP

“ mean * median

12.5”

Chile 2000

12.6*

10.4*

Venezuela 2000

13.2”

Cameroon 1999

10.4”

South Africa 1990

Es muy importante que el pediatra se familiarice con la valoración del estado de desarrollo puberal de sus pacientes, y permanezca alerta, no solamente en la edad de inicio puberal, sino con respecto a la velocidad de progresión de dichos cambios.

13.4*

10.9*

8

13.2” 9

10

11

12

13

Edad Menarquia

14 B2

En la pubertad precoz central (PPC) existe una activación prematura del eje hipotálamo-hipófisisgonadal (HHG) que incrementa la producción de

Teresa Ortiz Picón, MD - Álvaro Barrera Prada, MDLuis - Mauricio Fernando CollGómez Barrios,Uribe MD

esteroides sexuales, los que a su vez estimulan la velocidad del crecimiento, el avance en la edad ósea y la aparición de los caracteres sexuales secundarios en ambos sexos. Sin tratamiento esta condición produce un adelanto de los eventos puberales y una fusión prematura de la placa de crecimiento con deterioro variable de la estatura final. La PPC muestra características clínicas muy variables, tanto en la edad de comienzo como en la rapidez de los cambios observados, pudiendo corresponder clínicamente a pubertad precoz de evolución lenta o rápidamente progresiva, y siendo el tratamiento más necesario en esta última. La PPC debe distinguirse de la pubertad precoz periférica, que es independiente de gonadotropinas, en la cual, al menos inicialmente, no ocurre activación del eje HHG. De acuerdo con la aparición de cada uno de los caracteres sexuales en distintas épocas de la vida, se pueden definir los límites para pubertad precoz de la siguiente manera:

En niños:

• •

Testículos de 4 cc o mayor de 2,5 cm de longitud antes de los 9 años.

Formas combinadas de pubertad precoz central y periférica también pueden presentarse.

•

Pubertad precoz central: aparición de caracteres sexuales secundarios que sigue una progresión normal, desarrollo testicular en el varón y desarrollo mamario en la mujer, junto a un aumento de la velocidad de crecimiento antes de los 8 años de edad en la mujer y de los 9 en el varón. También se considera pubertad precoz femenina el presentar menarquia antes de los 9 años. En la mujer el primer signo puberal es el desarrollo mamario en más del 90% de los casos y en el varón, el crecimiento testicular. El desarrollo del vello pubiano puede ser el primer signo puberal en las mujeres, aunque al igual que en los varones puede tratarse solo de una adrenarquia aislada. La PPC resulta de una temprana activación del eje HHG. Los niños con pubertad precoz verdadera tienen una incidencia mayor que las niñas de lesiones orgánicas del sistema nervioso central.

Vello púbico en estadio P2 antes de los 9 años.

En niñas:

• • •

Nódulo mamario o M2 antes de los 8 años.

En las niñas la etiología es desconocida en un 80 al 90% de los casos; en cambio en niños, hasta en un 50% de los casos se encuentra una causa orgánica subyacente.

Vello púbico o P3 antes de los 8,5 años. Menarquia antes de los 9,5 años.

Clasificación y etiología de la pubertad precoz La pubertad precoz puede ser clasificada en dos categorías: a) Central, completa, o pubertad precoz gonadotropino-dependiente. b) Periférica, incompleta, o pubertad precoz gonadotropino-independiente.

Dentro de las entidades que producen PPC, el hamartoma hipotalámico es la causa más frecuente. Se caracteriza por inicio temprano de la pubertad; generalmente las manifestaciones se presentan antes de los tres años, es muy rara su asociación con crisis gelásticas (risa) o crisis convulsivas. Los hamartomas son malformaciones benignas del cerebro formadas por desorganización neuronal pero con células normales y elementos gliales. Generalmente estas lesiones se desarrollan en el piso del tercer ventrículo CCAP  Volumen 7 Número 2 

39

Pubertad precoz

en el hipotálamo y pueden contener neuronas secretantes de GnRH o TGFα (factor de crecimiento transformador) secretado por células astrogliales. El TGFα es un factor trófico que activa las neuronas productoras de GnRH. Otras causas menos frecuentes de PPC incluyen el hipotiroidismo de larga data y los trastornos a nivel del sistema nervioso central como hidrocefalia, neurofibromas y tumores como los pinealomas, o la irradiación cerebral. La definición de PPC ha sido cuestionada a raíz de los resultados de estudios epidemiológicos que, examinando una población de más de 17.000 niñas de diferentes estados norteamericanos, describen una mayor incidencia de tejido mamario y/o vello pubiano en niñas menores, demostrando que el 48% de las niñas de raza negra y el 15% de las blancas tienen vello pubiano y/o botón mamario antes de los 8 años. En ellas la edad promedio de inicio del desarrollo mamario fue de 9,9 años en niñas blancas y 8,8 en niñas negras. A pesar de que este trabajo ha sido muy valorado por el gran número de pacientes de diferentes lugares y etnias que incluyó, tiene reparos metodológicos como el sesgo de reclutar población que asiste espontáneamente a consulta pediátrica. Es posible que muchas lo hayan hecho precisamente por el desarrollo mamario temprano; además no realizan estudio etiológico ni seguimiento de los casos, por lo que muchos de ellos podrían corresponder solo a telarquias transitorias. Una prueba de esto es que la menarquia en esta población ocurrió en promedio a los 12,8 años, sensiblemente similar a décadas anteriores. Una posible explicación a este fenómeno se puede encontrar en la alta incidencia de obesidad de la población norteamericana, factor que, como se sabe, puede estar involucrado en el desarrollo precoz, a través de un aumento de los niveles de leptina. Así se confirma en un estudio realizado en la misma población, el

40  Precop SCP

cual demuestra inequívocamente una relación entre el desarrollo precoz y el índice de masa corporal de estas pacientes. Por todo lo señalado, creemos que los nuevos criterios adoptados para la población femenina en Norteamérica no son universalmente aplicables en este momento, así que no se justifica cambiar las edades límite previamente señaladas.

•

Telarquia precoz (TP): es el crecimiento uni o bilateral de las glándulas mamarias femeninas antes de los 8 años, en ausencia de otros signos puberales como vello pubiano, crecimiento acelerado o adelanto significativo de la edad ósea. La mayoría de los casos de TP se presentan antes de los 2 años de vida, y en algunos se trata de una persistencia del brote mamario neonatal; sin embargo, cuando la TP se inicia después de los 2 años de vida y cuando el volumen mamario es superior al grado 2 de Tanner, preocupa su posible evolución hacia una PPC. Los casos de TP aislada no deben tratarse con ningún medicamento y solo deben ser controlados observando la evolución del desarrollo puberal y los incrementos de estatura a intervalos regulares cada 4-6 meses, hasta que inicien su pubertad normal.

•

Pubarquia precoz (PP) o adrenarquia precoz: es la aparición de vello genital en ausencia de otros signos puberales, antes de los 8 años en la mujer o de los 9 en el varón. Puede ir asociada a vello axilar y/u olor axilar y/o aumento de actividad de las glándulas sebáceas de la cara. Suele acompañarse de discreto aumento de la velocidad de crecimiento y de la edad ósea. La PP puede ser idiopática, también denominada “adrenarquia fisiológica”, que corresponde a la mayor parte de los casos, o ser el primer signo de una condición patológica como hiperplasia suprarrenal no clásica, uso inadvertido de andrógenos, tumores virilizantes o productores de gonadotropina coriónica (solo en varones) o de una PPC.

Teresa Ortiz Picón, MD - Álvaro Barrera Prada, MDLuis - Mauricio Fernando CollGómez Barrios,Uribe MD

Diagnóstico 1. Clínica: son de gran importancia la edad de inicio, la aceleración de la edad ósea y de la velocidad de crecimiento. En la mayoría de los casos se hace necesario el seguimiento clínico para verificar la progresión de las características sexuales. 2. Niveles hormonales: los niveles basales de LH y FSH no son muy útiles para establecer el diagnóstico de PPC, aunque podrían servir como referencia para identificación de algunos casos de pubertad precoz. Su interpretación depende del método utilizado y del laboratorio donde se efectúan. Un valor de LH por radioinmunoensayo (RIA) superior a 12 UI/l en varones o mayor a 10 UI/l en mujeres pesquisa cerca del 90% de los casos. Los niveles basales de esteroides sexuales resultan de mayor utilidad en varones. Una concentración plasmática de testosterona matinal superior a 27 ng/dl sugiere activación puberal. En niñas, un nivel de estradiol superior a 15 ng/ml es sugerente de pubertad. 3. Test dinámico con análogos (GnRH o LHRH): el test consiste en determinar los niveles básales y posestímulo de LH, FSH, estradiol y testosterona; se realiza mediante la aplicación de un análogo de GnRH por vía IV a dosis de 100 µg/m2; y toma de muestras de LH y FSH, a los 30 y 60 minutos, para compararlas con los niveles basales. En caso de elevar la LH basal en 4 a 6 veces o duplicar la FSH basal, se considera que el paciente se encuentra en la etapa puberal. Utilizando método ICMA, un pico de LH superior a 5 UI/l es indicador de pubertad en ambos sexos. Estudios en niñas normales utilizando RIA han sugerido, como puntos de corte para el diagnóstico de pubertad precoz, una relación LH/FSH igual o superior a 0,7 en la mujer y > 2,6 en varones. Con los métodos ultrasensibles la relación disminuye, y LH/FSH superior a 0,3 (ICMA) o a 0,35 (IFMA) en mujeres tiene un 100% de especificidad para el diagnóstico de PPC.

En varones, establecer un punto de corte para el índice LH/FSH resulta más discutible. Se prefiere como criterio el aumento de LH con respecto al valor basal. Un aumento neto de LH de 25 UI/l (RIA) es indicador de PPC en varones. En algunos pacientes con manifestaciones clínicas de pubertad muy incipientes se pueden medir los esteroides sexuales a las 8 y 24 horas para evaluar el incremento posterior al test de estímulo con GnRH.

Imaginología

•

Edad ósea: esta debe ser realizada a partir de la radiografía de los huesos de la mano izquierda, informada por un radiólogo infantil y revisada siempre por el endocrinólogo infantil. El informe puede utilizar diferentes métodos, siendo los más usados el de Greulich y Pyle y el de Tanner. En los casos de PPC la edad ósea está adelantada, salvo en etapas muy iniciales del proceso. En los casos en los cuales el conjunto de exámenes señalados y el contexto clínico establecen el diagnóstico de PPC, debe realizarse estudio de imágenes cerebrales con especial atención a la región hipotálamo-hipofisiaria, en particular la tomografía axial computarizada (TAC) y resonancia nuclear magnética (RNM) de silla turca y cerebro. Aproximadamente el 50% de los varones y el 15% de las mujeres presentan una causa neurogénica o tumoral de su pubertad precoz. En los varones existe una incidencia superior al 50% de causas neurogénicas.

•

Ecografía pelviana: debe ser realizado por un radiólogo infantil utilizando un transductor apropiado. El largo uterino, así como su morfología, son los parámetros más importantes del ultrasonido. El incremento de la relación cuerpocuello, una longitud uterina mayor de 4 cm y la presencia de línea endometrial son evidencias de que estas estructuras han estado sometidas al estímulo estrogénico. La determinación del volumen y la morfología ovárica también es útil. Ovarios mayores a 2 ml de volumen sugieren que la pubertad se ha iniciado. CCAP  Volumen 7 Número 2 

41

Pubertad precoz

Criterios diagnósticos: a) Edad ósea mayor que la edad cronológica. b) Edad talla mayor que edad cronológica. c) Test de GnRH reactivo. d) Estradiol mayor de 15 pg/ml en mujeres, testosterona mayor de 27 ng/ml en varones. e) Volumen ovárico mayor de 2 cc.

Tratamiento de la pubertad precoz verdadera Lo primero que hay que señalar es que no todos los casos de PPC deben ser tratados, en especial las PPC lentamente progresivas, en las cuales no se compromete la talla final y la menarquia se presenta a una edad normal. Como se ha mencionado previamente, la pubertad precoz central representa un heterogéneo grupo de pacientes, de manera que no resulta fácil establecer consensos e indicaciones generalizadas a todos los casos. Hay muchas variables por considerar como la edad de comienzo, la edad ósea, la velocidad de evolución de los cambios puberales y el impacto psicológico de la pubertad en el paciente y su familia. Por ello la decisión terapéutica es esencialmente individual y debe ser tomada en conjunto entre el paciente y su familia, con la asesoría del endocrinólogo infantil.

1. Objetivos del tratamiento a) Frenar la aparición de caracteres sexuales secundarios. b) Retardar el cierre epifisiario.

LHRHa. Estas moléculas tienen un efecto superagonista con respecto al LHRH endógeno. Los LHRHa tienen mayor afinidad al receptor de LHRH, mayor potencia y mayor resistencia a la degradación enzimática. La dosis varía según el fármaco utilizado. Se sugieren dosis entre 60-140 µg/kg en el caso de la triptorelina, y de 90-300 µg/kg para el acetato de leuprolide, en inyección intramuscular que se aplica cada 28 días. Con las dosis señaladas, más del 95% de los pacientes logra adecuado bloqueo de su pubertad. Como la respuesta al tratamiento es individual, existe este amplio rango de dosis. Hacia los 3 a 6 meses de iniciado el tratamiento, es posible apreciar la supresión clínica y paraclínica. Por esto se recomienda hacer control con el test GnRH en este momento.

3. Criterios paraclínicos que indican adecuada supresión Se debe controlar la velocidad de crecimiento, la involución de los caracteres secundarios y las modificaciones de la edad ósea (esta cada seis meses). La efectividad del tratamiento debe ser medida por parámetros bioquímicos, a los tres meses de iniciado: a) LH: 0,5 a 1 UI/L. Si LH es > de 2 UI/L, la supresión no es óptima y se debe aplicar el análogo cada tres semanas. b) Estradiol menor de 8 pg/ml. c) En niños testosterona menor de 3 ng/l.

c) Evitar problemas psicosociales. d) Prevenir el sangrado menstrual en las niñas. e) Tratar la causa desencadenante.

2. Agentes utilizados

•

Análogos de la GnRH: para el tratamiento de la PPC, desde hace aproximadamente 20 años, se utilizan los análogos de LHRH de depósito

42  Precop SCP

Los efectos secundarios de los análogos de GnRH son mínimos, ocasionalmente sangrado vaginal transitorio después de iniciar el tratamiento, el 5% tiene reacción local que se manifiesta por eritema, induración y absceso estéril. Algunos estudios han demostrado disminución de la densidad mineral ósea; otros, a pesar de tratamiento durante muchos años, han mostrado densidad mineral ósea normal.

Teresa Ortiz Picón, MD - Álvaro Barrera Prada, MDLuis - Mauricio Fernando CollGómez Barrios,Uribe MD

Lecturas recomendadas 1. Styne DM. New aspects in the diagnosis and treatment of puberal disorders. Pediatr Clin North Am 1997;44(2):50529.

transforming growth factor alpha, a puberty-inducing growth factor, but not luteinizing hormone-releasing hormone neurons. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(12):4695-701.

2. Klein KO. Precocious puberty: who has it? Who should be treated? J Clin Endocrinol Metab 1999;84(2):411-4.

8. Bhatia S, Neely EK, Wilson DM. Serum luteinizing hormone rises within minutes after depot leuprolide injection: implications for monitoring therapy. Pediatrics 2002;109(2): E30.

3. Pombo Arias M. Pubertad precoz. En: Pombo Arias M. Tratado de endocrinología pediátrica. 2ª ed. Madrid: Ediciones Díaz de Granados; 1997. p. 692-9. 4. Rosenfield RL. Puberty in the female and its disorders. In: Rosenfield RL. Pediatric endocrinology. Pittsburg, Pensylvania: Saunders; 2002. p. 455-518.

9. Walvoord EC, Pescovitz OH. Combined use of growth hormone and gonadotropin-releasing hormone analogues in precocious puberty: teoretic and practical considerations. Pediatrics 1999;104(4 Pt 2):1010-4.

5. Styne DM. The testes disorders of sexual differentiation and puberty in the male. In: Styne DM. Pediatric endocrinology. Pittsburg, Pennsylvania: Saunders; 2002. p.595-9.

10. Haddad NG, Pescovitz OH. Advances in the diagnosis and treatment of precocious puberty. A current review of pediatric endocrinology. Serono Symposia International 2003. p.10717.

6. Mahachoklertwattana P, Kaplan SL, Grumbach MM. The luteinizing hormone-releasing hormone-secreting hypothalamic hamartoma is a congenital malformation: natural hystory. J Clin Endocrinol Metab 1993;77(1):118-24.

11. Kamiski BA, Palmert MR. Puberty: early, delayed, and everything in between. A current review of pediatric endocrinology. Serono Symposia International 2007. p. 12942.

7. Jung H, Carmel P, Schwartz MS, Witkin JW, Bentele KH, Westphal M, et al. Some hypothalamic hamartomas contain

12. Lee PA, Houk CP. Puberty and his disorders in pediatric endocrinology. 5th ed. 2007. p. 273-303.

CCAP  Volumen 7 Número 2 

43

examen consultado

Pubertad precoz

22. Se presenta a su consulta una lactante de 18 meses de edad con desarrollo mamario bilateral escaso; la madre refiere que ha disminuido desde el nacimiento, no hay signos de otras características sexuales. ¿Cual sería la conducta más apropiada en este caso?

A. realizar un carpograma

23. En el caso de una niña preescolar que presenta de forma súbita sangrados menstruales irregulares durante los últimos tres meses, sin otras características sexuales, ¿cuál sería la etiología más probable?

A. pubertad precoz central

24. Consulta un paciente varón de cinco años, que, según los padres, presenta vello púbico y aumento de tamaño del pene desde hace tres meses. La conducta más apropiada con este niño sería:

B. realizar un test de GnRH C. observar la evolución de su telarquia y controlar periódicamente D. iniciar análogo de Ngr

B. síndrome de McCune Albright C. pubertad precoz periférica D. hamartoma hipotalámico

A. dejar sin estudio y observar si hay progresión de las características B. realizar estudio imaginológico de hipófisis C. iniciar terapia con análogo de GnRH D. llevar a cabo estudios hormonales y test de estimulación con análogos E. b y c

25. ¿Cuál de las siguientes causas puede ser la de mayor importancia en el adelanto de las edades de inicio de la pubertad en estudios de poblaciones?

26. Dentro de las indicaciones para iniciar tratamiento de bloqueo puberal, las dos más importantes son:

A. obesidad infantil B. síndrome de McCune Albright C. hamartoma hipotalámico D. disruptores hormonales

A. preservar talla final B. disminuir ansiedad de los padres C. mejorar la adaptación psicosocial del niño a sus pares D. retrasar la edad de menarquia E. a y c son correctas

44  Precop SCP