Papel del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal en el control de la ciclicidad en la hembra

Curso de Fisiología. 2010 Natalia Uriarte. Laboratorio de Neurociencias [email protected]

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El eje hipotálamo-hipofisario controla la función gonadal

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Repasando…..

HIPOTÁLAMO Funciones neuroendócrinas, comportamentales y autonómicas. Control del comportamiento sexual y alimentario. Regulación de la temperatura corporal. Integración de la respuesta cardiovascular y hormonal al estrés.

Núcleos supraóptico Paraventricular, Arcuato Ventromedial Supraquiasmático Áreas medial anterior y preóptica 3 media

Repasando…..

HIPOTÁLAMO Funciones neuroendócrinas, comportamentales y autonómicas. Control del comportamiento sexual y alimentario. Regulación de la temperatura corporal. Integración de la respuesta cardiovascular y hormonal al estrés.

Núcleos supraóptico Paraventricular, Arcuato Ventromedial Supraquiasmático Áreas medial anterior y preóptica 4 media

Repasando…..

Sistema magnocelular neurosecretor Núcleos supraóptico y paraventricular Síntesis de Vasopresina y OT Hipófisis posterior

Sistema parvocelular neurosecretor Controla la secreción y síntesis en la hipófisis anterior: Gonadotrofos, tirotrofos, corticotrofos, somatrofos, lactotrofos 5

El eje hipotálamo-hipofisario controla la función gonadal La secreción pulsátil de GnRH controla la secreción de gonadotrofinas, FSH y LH Decapéptido derivado del clivaje de un precursor mayor llamado pre-proGnRH

Es la mediadora final común de todas las influencias del SNC sobre la reproducción Área preóptica media Área hipot. anterior Núcleo arcuato

Gonadotrofos

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La secreción pulsátil de GnRH controla la secreción de FSH y LH

Secreción pulsátil (1 pulso por hora) EXP.

Mono rhesus ♀ ovx c/lesión en hipotálamo Infusión GnRH → continua (1mg/min) → pulsátil (1mg/min 6 min en 1 hora)

Reloj circorial, residiría en el hipotálamo… Neuronas GnRH aisladas in vitro muestran actividad pulsátil

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Gonadotrofinas: LH y FSH: Glucoproteínas, dímeros formados por 2 unidades de polpipéptidos cada uno con un azúcar. • Subunidad α: 92 aa (idéntica a FSH, TSH y hCG) + subunidad β que les confiere especificidad biológica. • Hormona luteinizante: LH (subunidad β: 121 aa). • Hormona folículo estimulante: FSH (subunidad β: 118 aa). • Estimulan la actividad del células del ovario. • Inducen ovulación.

FSH: estimula el crecimiento folicular LH: determina el momento de la ovulación

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¿Cómo se regula la liberación de FSH y LH?

1. Variando la amplitud o la frecuencia de los pulsos de GnRH

2. Modulando la respuesta de los gonadotrofos a los pulsos GnRH

Relación dinámica entre hipófisis y ovarios… Vimos como la dinámica de la maduración folicular y la ovulación son orquestadas principalmente por las gonadotropinas… Ahora veremos como la liberación de las gonadotropinas es regulada principalmente por las hormonas ováricas…

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Las hormonas ováricas regulan la secreción de gonadotrofinas Mujer en el día 7 del ciclo menstrual (fase folicular)

ESTRADIOL

Mujer postmenopáusica

RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA Concentraciones en plasma de FSH y LH aumentan marcadamente después de ovariectomía o menopausia.

EXP.

RETROALIMENTACIÓN POSITIVA Si las concentraciones de estradiol aumentan (200-400%) la secreción de FSH y LH aumentan (pico) 10

FUNCIÓN DUAL DEL ESTRÓGENO

Las hormonas ováricas regulan la secreción de gonadotrofinas PROGESTERONA Altas concentraciones (fase luteal: 4-8ng/ml) RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA BLOQUEO DEL EFECTO DE RETROALIMENTACIÓN POSITIVA DEL ESTRADIOL

INHIBINA Regula únicamente la secreción de FSH

Ovejas OVX control

Ovejas OVX + INHIBINA

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Entonces….

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¿A qué nivel se ejercen estos efectos? Fase folicular

Fase luteal

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Mecanismos celulares involucrados en el feedback… Hipófisis: Estrógenos, Retroalimentación positiva: induciendo y sensibilizando el proceso mediante el cual GnRH induce sus propios receptores Retroalimentación negativa ??

Hipotálamo: Núcleos involucrados son ricos en E2R Contenido de GnRH varía en respuesta a E2 No se ha encontrado doble marcación (E2R o PR y GnRHR) Acción indirecta Varios sistemas de NT posiblemente implicados Dopamina, GABA, β-Endorfinas, Glutamato, Noradrenalina, Kisspeptina 14

PROLACTINA Sintetizada y liberada por los lactotrofos en hipófisis anterior Regulada principalmente por inhibición (PIF) → Dopamina

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PROLACTINA • Lactancia • En rata, cabra y oveja es parte del complejo luteotrófico, aumenta el número de receptores de E2 en el cuerpo lúteo. • Hiperprolactinemia, elevación patológica de la prolactina plasmática Aparece un segundo pico en la mañana, no decaen los niveles Disminuye fertilidad en ♂ y ♀ Causas: gestación, lactancia, estrés, prolactinomas, tratamiento farmacológico…. Induce amenorrea y frecuentemente galactorrea

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Mediador final común de las influencias del SNC sobre la reproducción

¿Qué factores influyen sobre el generador de pulsos hipotalámico?
Hormonas sexuales (pubertad, climaterio)…
Amamantamiento…
Estacionalidad, Ciclo luz/oscuridad

Dieta y peso corporal

Estimulación vagino-cervical

Factores sociales y psicológicos


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Factores ambientales 1) Ciclo circadiano 2) Ciclo circanual

Ritmo interno, Reloj biológico Núcleo supraquiasmático Haz retino-hipotalámico Neuronas ganglionares fotorreceptoras

Núcleo supraquiasmático en hipotálamo

Generador de pulsos

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Ciclo estral en la rata


Factores ambientales 1) Ciclo circadiano

E2 induce el pico de LH El pico de LH determina el momento en que ocurre el estro (durante la noche) 5 a 7 horas -Oscilador interno

Sincronización con el ritmo de actividad de la hembra

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Especies de gestaciones largas. Ej.Oveja


Factores ambientales

INTACTAS

INTACTAS

2) Estacionalidad reproductiva Especies con gestaciones cortas Ej. Hamster

PINEAL-X + MELATONINA

Anestro en invierno Cambios de comportamiento Pelaje invernal

Glándula pineal Melatonina

LH plasmática Verde, día largo Rojo, día corto

INTACTAS

PINEAL-X + MELATONINA

PINEAL-X + MELATONINA

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Estimulación vagino-cervical Ovuladores inducidos, gato, conejo Reflejo medular, induce liberación de LH Ovulación

Pseudogestación Cópula infértil, rata, ratón, conejo

Prolactina Estimulación de la región mamaria (sensibilización maternal)

Rata o coneja c/macho infértil Rata sola

Coneja sola

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Factores sociales Heterocephalus glaber. Naked mole rat, rata topo desnuda Mamífero eusocial, colonias similares a las de insectos Supresión social de la reproducción Agresión aumenta niveles de prolactina, suprime la ovulación

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Factores sociales Efecto Lee-Boot (1955): sincronización de celos cuando las hembras están juntas en grupos de 4. Si son más de 30, anestro en el ratón.

Efecto Whitten (1956): Un macho provoca la sincronización de los celos. Efecto Vandenbergh: (efecto macho) la introducción de un macho acelera la pubertad en ratones prepúberes (cerda, oveja, vaca)

Efecto Bruce: olor de un macho extraño provoca aborto en ratones Explicación fisiológica (B. Keverne): Olor de macho: aumento de DA, caída de Prl, caída de PRG, aumento de E, pico de LH: ovulación. Mecanismo adaptativo sobre todo para la hembra. Si la hembra está preñada, la caída de la PRG provocaría aborto. La hembra graba el olor del macho que copuló y ese olor no le provoca aborto.

Primates: Talapoin monkeys Estructura social jerárquica, dominantes y subordinados Hembras subordinadas tienen altos niveles de PRL, no responden con un pico de LH al aumento de E2, reciben altos niveles de agresión Reversible con tratamiento con DA 23


Factores sociales Hembras, talapoin, en grupos sociales Dominantes

Subordinadas

Dominantes

Subordinadas COMP. SEX.

Estradiol (pg/ml)

AG. RECIBIDA

LH (ug/ml)

PRL (ng/ml)

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Factores psicológicos Anorexia nerviosa Síntomas psicológicos: Dieta estricta Miedo de perder el control del peso/ingestión de alimentos. Deseos de tener cuerpo de niña. Síntomas neuro-endócrinos: Anovulación (amenorrea). Se pierde la secreción pulsátil de GnRH →Bajas concentraciones de LH. →Prolactina normal Alteraciones en el metabolismo del estradiol: hipotermia, hiperactividad, aumento del cortisol.

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Factores psicológicos Pseudogestación • Convicción y deseo de estar embarazada • Anovulación y amenorrea mayor a 12 semanas • Fase luteal prolongada (32-36 semanas) • Altas concentraciones de LH y prolactina • Dos o más síntomas de gestación (nausea, tensión mamaria, galactorrea, distensión abdominal, aumento de peso. • Test de HCG y ultrasonido negativo

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Bibliografía Essential Reproduction. Martin H. Johnson. 6a edición. 2007. The Physiology of Reproduction. Ed Knobil & Neil

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