Pegloticasa y Gota crónica refractaria

Carlos R. Mejía Chew R2 Medicina Interna

INTRODUCCIÓN: GOTA • Artropatía por cristales que afecta 1% de la población1 • Asociada a hiperuricemia ≥ 7mg/dL2 • Afecta más a hombres > 40 años • Razón hombre:mujer de 4:1 • La prevalencia aumenta con la edad (6-9%) • Factores de riesgo: – Obesidad, DLP, HTA, síndrome metabólico3 1) Terkelaub RA. Clinical practice. Gout. NEJM 2003; 349(17):1647-55. 2) So A. Developments in the scientific and clinical understanding of gout. Arthritis Res Ther 2008;10(5):221. 3) Saag KG, Choi H. Epidemiology , risk factors, and lifestyle modifications for gout. Arthritis Res Ther 2006;8 Suppl 1:S2.

TRATAMIENTO • Ataque agudo – AINES – Colchicina – Corticoides

• Hipouricémicos – Objetivo: Ac. Úrico < 6mg/dL4,5 – Resorción de los depósitos tofaceos 4) Zhang W, Doherty M, Pascual E, et al. for EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR evidence based recommendations for gout – Part I diagnosis: report of a task force of the EULAR standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1301–1311. 5) Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al; for EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR evidence based recommendations for gout – Part II management: report of a task force of the EULAR standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1312–1324.

MEDICAMENTOS URICOSÚRICOS • Probenecid • Benzobromarona • Sulfinpirazona – Múltiples interacciones farmacológicas – Pierden eficacia con TFG < 50ml/min

MEDICAMENTOS INHIBIDORES DE LA XANTINA-OXIDASA • Alopurinol – MAS…experiencia, utilizado, barato – LIMITACIONES: Ajuste renal, toxicidad (20%), reacciones de hipersensibilidad (2-4%)

• Flebuxostat (EMEA/AEMPS: 2008 y FDA: 2009) – No ajuste en IR leve-moderada – Alternativa si toxicidad/hipersensibilidad a alopurinol

¿GOTA REFRACTARIA? • “even under the best conditions it is estimated that between 100,000 and 300,000 of the nearly 5 million cases of gout in the US would not be adequately managed with current therapies.” • “no organization or panel of experts has established a definition of treatment failure gout” 5) Reinders M, Jansen T. New advances in the treatment of gout: review of pegloticase. Ther and Clin Risk Man 2010:6 543–550

MEDICAMENTOS URICASAS: PEGLOTICASA • Uricasa (urato oxidasa) recombinante

• FDA: 21 Feb 2001 – DROGA HUÉRFANA – GOTA SEVERA REFRACTARIA

PEGLOTI-QUÉ?

JAMA Agosto 2011

PEGLOTICASA EFICACIA

SEGURIDAD

GOTA CRÓNICA

refractaria a alopurinol

OBJETIVOS • PRIMARIO: – Ac. Úrico < 6mg/dL al menos el 80% del tiempo a los 3 y 6 meses versus placebo

• SECUNDARIO: – Resolución de los tofos – ↓ el # ataques de gota por paciente y el % de pacientes con ataques – ↓ el # articulaciones dolorosas e inflamadas – ↓ la intensidad del dolor – Mejorar la función física y la calidad de vida

CRITERIOS DE INCLUSIÓN • > 18 años • Contraidicación o refractariedad a Alopurinol + Gota crónica severa + Artropatía gotosa

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN • Deficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa • Tratamiento previo con uricasa • Embarazo • Diálisis • Tx órgano sólido • Cardiovasculares: HTA o arritmias no controladas, ICC descompensada y/o angina inestable

MATERIAL Y MÉTODOS • 2 ensayos clínicos: CO405 y CO406

• Aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo • 56 clínicas reumatológicas: EEUU, Canada y México • Jun 2006 – Jul 2007 • Patrocinio: Savient Pharmaceuticals

CARACTERISTICAS BASALES

CARATERÍSTICAS POBLACIONALES CARACTERÍSTICAS

“PACIENTE PROTOTIPO”

DEMOGRÁFICAS

Varón (>80%) Caucásico (>70%) 55 años Obesidad (IMC de 31)

GOTA

> 15 años de evolución 4-10 ataques agudos/año, Acido úrico sérico 10mg/dL > 70% tenían tofos

COMORBILIDADES

> 80% tenían ≥1 factor de riesgo o enfermedad cardiovascular (>80% HTA, >50% DLP y > 20% DM) 30% con IRC < 10% con SAOS

MATERIAL Y MÉTODO • Se aleatorizaron 225 sujetos en un ratio 2:2:1 y estratificados por la presencia de tofos: – Pegloticasa 8 mg IV cada 2 semanas – Pegloticasa 8 mg IV cada 4 semanas

– Placebo IV

MEDICIÓN DE LA EFICACIA OBJETIVO PRIMARIO • Niveles sérico de Ac. Úrico: – – – –

Basal 2hrs y 24hrs tras la primera infusión Antes de cada infusión Meses 3 y 6 del estudio

OBJETIVOS SECUNDARIOS – Basal – Semanas 13, 19 y 25 (visita final)

¿Resolución de los tofos? – Foto digital estandarizada – Sofware validado para tumores de piel

DISTRIBUCIÓN DE LOS SUJETOS

RESULTADOS

RESULTADOS: OBJETIVO PRIMARIO Ac. Úrico < 6mg/dL al menos 80% del tiempo a los 3 y 6 meses (ITT) P < 0.001

P < 0.04

P 0.001

P < 0.001

RESULTADOS: OBJETIVOS SECUNDARIOS • Resolución del tofo: Resolución completa a la semana 25 – Pegloticase bisemanal: 45% – Placebo: 8%

• Número de articulaciones dolorosas/inflamadas (media): – Basal: 23 articulaciones – Pegloticase bi-semanal: -15 articulaciones – Placebo: -3 articulaciones

• Calidad de vida (HAQ-DI): – Basal: 1.2 puntos (escala de 0-3) – Pegloticase bisemanal: -0.33 – Placebo: + 0.08

• Dolor (EVA) : – Basal: 48 – Pegloticase bisemanal: -19 – Placebo: +3

EVENTOS ADVERSOS

RESULTADOS: EFECTOS ADVERSOS

# ATAQUES AGUDOS/MES DE TRATAMIENTO

EVENTOS CARDIOVASCULARES EVENTO ADVERSO SERIO

Pegloticasa bisemanal (N=85)

Pegloticasa mensual (N=84)

Total de Pegloticasa (N=169)

Placebo

No de sujetos con EAS (%)

4 (5%)

3 (4%)

7 (4%)

0

1

0

1

0

0 0

1 1

1 1

0 0

ICC

1

0

1

0

Arritmias Taquicardia

2 0

0 1

2 1

0 0

(N=43)

Cardiopatia isquémica: Parada cardiaca IAM Angina

REACCIONES A LA INFUSIÓN* SEVERIDAD DE LA REACCIÓN

Pegloticasa bisemanal (N=85)

Pegloticasa mensual

Placebo

(N=84)

(N=43)

No de reacciones (%) 22 (26%)

34 (41%)

2 (5%)

LEVE

7 (8%)

4 (5%)

0

MODERADA

11 (13%)

22 (26%)

2 (5%)

SEVERA

4 (5%)

8 (10%)

0

* Urticaria, dolor torácico, eritema, prurito, anafilaxia

INMUNOGENICIDAD Anticuerpos antipegloticasa

Pegloticasa bisemanal (N=85)

Pegloticasa mensual (N=84)

Placebo

73 (88%)

72 (89%)

8 (20%)

CARACTERÍSTICA

Ac. Antipegloticasa > 1:2430 (N=52)

Ac. Antipegloticasa < 1:2430 (N=82)

Valor de p

Objetivo primario

1 (2%)

52 (63%)

P < 0.001

Reacciones a la infusión

31 (60%)

16 (19%)

P < 0.001

No. sujetos con Ac. Anti-pegloticasa

(N=43

FDA: 14 SEPTIEMBRE 2010 APROBACIÓN DE LA PEGLOTICASA (KRYSTEXXA ®)

DISCUSIÓN: FORTALEZAS • La terapia bisemanal con pegloticasa demostró mejoría significativa en: – Niveles de Ac. Úrico < 6mg/dL – Resolución de tofos – Frecuencia de No. ataque agudos – No. de articulaciones dolorosas/inflamadas – Mejoría del dolor (VAS) – Mejoría de la calidad de vida

…en un período de 6 meses

DISCUSIÓN: LIMITACIONES • Elevada inmunogenicidad (>85%) • A mayor inmunogenicidad – Menor eficacia – Mayor riesgo de reacciones a la infusión (5% anafilaxia)

• Mayor No. de eventos adversos (reacciones a la infusión y eventos cardiovasculares) y muertes (enfermedad cardiovasculares) en el grupo de pegloticasa cada 2 semanas • ¿Es aplicable a nuestra población?

¿Cuál es la definición de gota refractaria?

COMPARACIÓN POBLACIONAL CARACTERÍSTICA

Sundy J, et al. JAMA 2011

García-Puig J, et al. FIS, 08/0009

DEMOGRÁFICAS Edad (años) Sexo (masculino) Raza IMC (Kg/m2)

55 +/-13 >80% Caucásico (>70%) 32 +/-7

58 +/- 9 >95%

GOTA Tiempo evolución (años) #ataques agudos/año Ac. Úrico sérico (mg/dL) Tofos

15 +/-10 4-10 10+/-1,5 72%

12 +/- 9 7 9 +/-1 5%

29 +/-3

COMORBILIDADES ≥1 factor de riesgo o > 80% enfermedad cardiovascular (80%HTA, 50%DLP y 23%DM)

(74%HTA, 58%DLP y 23%DM)

IRC

13%

30%

Nuestra pauta hipouricemiante

+colchicina 0,5 mg cada 12 horas los primeros 6 meses

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA PAUTA EFICACIA: • Descenso de la uricemia • Nº pacientes en control

NEJM 2007*

UMV- HULP

-3,3 mg/dL

-2,5 mg/dL

(33% sobre el valor basal)

(30% sobre el valor basal)

160

59

64%

29%

SEGURIDAD: • Crisis de AGA con alopurinol (3-12 meses)

*Becker MA et al. Febuxostat compared with allopurinol in Patients with hyperuricemia and Gout. N

Engl J Med 2007

Paciente tratado con ALLOPURINOL (tras desensibilización) 300 mg/12 h (urato 4.1 mg/dL), desde 28.06.01 al 16.06.04

26 Enero 2010

25 Oct 2011

EN RESUMEN PROS • Eficacia acelerada • Población MUY selecta

CONTRAS • • • •

Mucha inmunogenicidad Mucho evento adverso ¿Muerte cardiovascular? Alto Costo: $ 2,300 c/dosis

SE NECESITAN NUEVOS ENSAYOS CLÍNICOS QUE: - NO SEAN FINANCIADOS POR LA INDUSTRIA

- TENGAN MAYOR NUMERO POBLACIONAL -SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO

Semuc Champey, Alta Verapaz