Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 42(1): 7-14

Artículos de Revisión

Péptidos natriuréticos y obesidad. Un acercamiento a un tópico de interés Natriuretic peptides and obesity. An approach to an interesting topic Yaniel Castro Torres, Anamary Fleites Pérez Universidad de Ciencias Médicas Dr. Serafín Ruiz de Zárate Ruiz. Santa Clara.Villa Clara. Cuba.

I N F O R M A C I Ó N D E L A RT í C U L O

RESúMEN

Recibido el 19 de noviembre de 2012 Aceptado después de revisión el 15 de enero de 2013

Los péptidos natriuréticos son hormonas cardíacas cuyas funciones fundamentales conocidas, son favorecer el incremento de la diuresis, natriuresis y la vasodilatación. Desde hace algunos años se ha observado que los mismos, presentan una relación inversa con la obesidad y otros trastornos metabólicos. La realización de numerosas investigaciones en este campo, permitieron descifrar los mecanismos involucrados en la inducción de la lipólisis por la acción de estas hormonas, así como otros procesos relacionados, lo que ha logrado una mejor comprensión del tema. La estrecha relación que existe entre varias enfermedades cardiovasculares y la obesidad, pudiera explicarse sobre la base de estas observaciones. Nuevas perspectivas de tratamiento se pueden desarrollar, mediante la administración de estos péptidos a los pacientes con sobrepeso u obesos, lo que mejoraría el pronóstico global y la calidad de vida de estos pacientes. Palabras clave: Péptidos natriuréticos. Obesidad. Lipolisis. Sobrepeso. Trastornos metabólicos.

Publicado Online el 31 de marzo de 2013 Los autores declaran no tener conflictos de interés Versión Online: www.fac.org.ar/revista

Natriuretic peptides and obesity. An approach to an interesting topic. ABSTRACT

Natriuretic peptides are cardiac hormones that have some very well-known functions such as increasing diuresis, natriuresis and vasodilation. Since recent years there are several observations that show a reverse relation among these peptides with obesity and other metabolic disorders. Many investigations have allowed to determine the specific way by which natriuretic peptides induce lipolysis. This discovery has been very useful to increase our knowledge about this topic; which could explain the strong relation among cardiovascular diseases and obesity. New perspectives of treatment will be developed with the administration of these hormones to the overweight or obese patients, with a better prognosis and life quality of them. Key words: Natriuretic peptides. Obesity. Lipolysis. Overweight. Metabolic disorders.

Autor para correspondencia: Dr. Yaniel Castro Torres. Luz Caballero #161 e/Hospital y Alejandro Oms. Santa Clara. Villa Clara, Cuba. e-mail: [email protected]

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INTRODUCCIÓN Hoy en día, la obesidad representa uno de los principales problemas de salud en el mundo. La misma es un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y diabetes mellitus tipo II. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, en el año 2008 el número de personas obesas mayores de 20 años alcanzó la cifra de 500 millones. La prevalencia mundial de este trastorno casi se duplicó entre 1980 y 2008, en este último año el 10% de los hombres y el 14% de las mujeres a nivel mundial eran obesos1. Se estima que la prevalencia de pacientes con sobrepeso u obesos en los Estados Unidos es de un 68% (72% en hombres y 64% en mujeres)2. En la década de 1980 se planteó por primera vez que el corazón podía ejercer una función endocrina, regulando la actividad de otros órganos del cuerpo3. Más recientemente, se ha estado relacionando la existencia de niveles bajos de los péptidos natriuréticos (PNs) (clásicamente se conocía su función en la regulación de la diuresis, excreción de sal y la tensión arterial) y la presencia de obesidad. En este sentido se ha avanzado en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos involucrados, aunque hasta el momento no se ha establecido un consenso en cuanto a la utilización de los mismos como terapéutica para esta entidad. El conocimiento de estos elementos, presupone un nuevo modo de enfocar un trastorno que constituye un verdadero azote para la humanidad, por lo que la constante actualización en relación a este asunto es de suma importancia para la comunidad médica, con especial énfasis para aquellos que tratan directamente a las personas obesas o que mantienen una predisposición a padecer este trastorno.

32 y 22 aminoácidos respectivamente. El PNA es sintetizado en los atrios y almacenados en gránulos presentes en las células cardíacas, el compuesto inicial es conocido como proPNA y consta de 126 aminoácidos9, el mismo es trasformado a su forma activa mediante la acción de la corina10,11. El PNB es también producido en el corazón, específicamente en los ventrículos. Su forma inicial es el pro-PNB que contiene una estructura de 134 aminoácidos12. Este es regulado por el factor de transcripción GATA-413, y su producción al igual que el PNA está determinada por un incremento en la tensión de las cavidades cardíacas14. A diferencia de los dos anteriores, el PNC es secretado por el endotelio vascular, y tiene la función de regular el tono y crecimiento del mismo15. Los genes que codifican el PNA y el PNB se encuentran localizados en el cromosoma 1, en el locus 1p36.3, en tanto el gen del PNC se halla en el cromosoma 216. Tanto el PNA como PNB son liberados por el corazón con el propósito de regular la sobrecarga de volumen o presión existen en sus cavidades, y a su vez regulan una serie de procesos fisiológicos en el cuerpo. Se conoce sobre su actividad natriurética, diurética y vasodilatadora. En la actualidad se han podido determinar algunos compuestos que son capaces de aumentar la producción/secreción de dichos péptidos, además del incremento en la tensión de las cavidades cardíacas ya mencionado. Dentro de estos tene-

Tabla 1.

Principales factores que estimulan o inhiben la producción / secreción de los PNs.

Estructura y metabolismo de los PNs

Factores que estimulan la producción/secreción de los PN

Los PNs son una familia de hormonas polipéptidas, que juegan una importante función en la regulación de la homeostasis del agua, la sal y la tensión arterial. El péptido natriurético atrial (PNA), el péptido natriurético cerebral (PNB, del inglés brain natriuretic peptide) y el péptido natriurético tipo C (PNC) son los más ampliamente conocidos y estudiados4. El primer miembro de esta familia, el PNA, fue descubierto por Bold y cols. Estos investigadores hallaron que la administración de tejido atrial mediante infusión en un grupo de ratas, determinaba en las mismas un aumento en la natriuresis y diuresis. Luego mediante mecanismos de aislamiento y purificación, se logró la identificación de este compuesto en los atrios5. Algunos años después, otro miembro del grupo fue aislado en el cerebro de cerdos, por lo que fue llamado PNB6, más tarde se descubriría que también es decretado por las células ventriculares cardíacas del humano7. Un tercer compuesto llamado PNC se ha encontrado en el sistema nervioso central, así como en células endoteliales y condorcitos8. Los tres mantienen una estructura muy similar, consistente en un anillo de 17 aminoácidos unidos por puentes disulfuro. La forma activa del PNA en los humanos es un péptido de 28 aminoácidos, mientras que la del PNB y el PNC es de

Angiotensina II17-19 Vasopresina20 Endotelina17-19 Citoquinas (interleukina-1, interleukina-6, factor de necrosis tumoral)21,22 Agentes α adrenérgicos17,23 Factores de crecimiento (Factor de crecimiento fibroblásico)24 Hormonas tiroideas25,26 Prostaglandinas27 Lipopolisacáridos21 Glucocorticoides28-30 Estrógenos31 Factores que inhiben la secreción/producción de los PN Andrógenos32,33 Óxido nítrico34,35 PNs: Péptidos natriuréticos.

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mos la endotelina-1, la angiotensina II, los glucocorticoides, hormonas tiroideas, factores de crecimiento y especialmente algunas citoquinas como la interleukina-1 y la interleukina-617-35 (Tabla 1). Aunque se plantea que esencialmente el PNA es sintetizado y secretado en los atrios, y el PNB en los ventrículos23 se conoce que ambos pueden ser sintetizados, almacenados y liberados por ambas cavidades en condiciones patológicas36,37.

Receptores de los PNs Hasta el momento se conocen tres subtipos de receptores para estos compuestos, conocidos como receptores de los PNs, y cada uno de ellos presenta una expresión genotípica diferente en cada uno de los órganos en los que se han hallado, como el corazón, riñones, glándulas suprarrenales, pulmones, timo, cerebro, tracto gastrointestinal y vasculatura sistémica38-41. Los receptores tipo A y B son estructuralmente similares. Los mismos presentan tres ligandos; el extracelular, el transmembrana y el intracelular. Ambos receptores presentan aproximadamente un 44% de homología en el ligando extracelular y actúan a través de la guanilato ciclasa. La localización fundamental del receptor tipo A es en el riñón y las glándulas suprarrenales, y el mismo presenta una gran afinidad por el PNA y PNB38,42. El receptor tipo B tiene una gran afinidad por el PNC y su localización fundamental es en el cerebro y los fibroblastos43,44. Mientras que el receptor tipo C aun no se le ha reconocido actividad enzimática, y ha sido identificado en tejidos como el riñón y el tejido adiposo42,45. Este último receptor actúa en principio como receptor depurador, y junto con la neprilisina (endopeptidasa neutra) regula los valores de los PNs en la circulación46.

Figura 1.

Metabolismo y acciones biológicas de los PNs en el tejido adiposo. Los PNs tipo A y B actúan sobre el receptor de los PNs tipo A localizado en las células del tejido adiposo. Esta unión favorece la formación del GMPc a partir del GMP. El GMPc activa la proteín quinasa, la cual inicia dos procesos: primero activa la lipasa intracelular que degrada los triacilglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol, segundo, activa la enzima p38 MAPK que determina la expresión de genes del tejido adiposo pardo.

Mecanismos que explican su acción sobre el tejido adiposo

PNs: Péptidos natriuréticos, AG: ácidos grasos, GC: glicerol, GMPc: monofosfato cíclico de guanosina, GTP: trifosfato de guanosina, LI: lipasa intracelular, PNA: Péptido natriurético tipo A, PNB: Péptido natriurético tipo B, PK–dep GMPc: proteín quinasa dependiente de GMPc, TAG: triacilglicéridos.

La demostración realizada por varios investigadores sobre la expresión de los receptores de los PNs en el tejido adiposo, sugiere una posible acción metabólica de estos (Figura 1). Esta observación ha sido corroborada por varios estudios que han demostrado un efecto lipolítico de estos compuestos. Dicho efecto ocurre independientemente de la acción de las catecolaminas, las cuales hasta hace algún tiempo eran reconocidas como el principal factor involucrado en la lipolisis. El efecto lipolítico de los PNs es tan fuerte como el isoproterenol y los demás medicamentos α adrenérgicos. Dicha intensidad es diferente entre los diferentes péptidos, y la misma se ha sugerido de la siguiente forma: PNA>PNB>>PNC47. Las catecolaminas inducen la lipolisis mediante la activación del monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), mientras que en el caso de los PNA y PNB lo hacen a través de la guanilato ciclasa. Los PNs luego de actuar sobre los receptores celulares, provocan un aumento en el monofostato cíclico de guanosina (GMPc) en el interior de las células. El GMPc posteriormente activa la proteín-quinasa G. Esta a su vez fosforila la lipasa intracelular, lo que deriva

en un aumento de la degradación de los triacilglicéridos4. El 8-bromo-GMPc, un análogo de la GMPc tiene los mismos efectos lipolíticos que los PNs. Por otra parte el uso del H-89 un inhibidor de la proteín quinasa A (otra enzima estrechamente relacionada con el inicio de la lipolisis mediante otros mecanismos) no afectó la lipolisis mediada por los PN48. Lo que permite reafirmar que la acción de los PNs es exclusivamente mediada por la acción del GMPc y la proteín-quinasa G. Recientemente Bordichia y cols hallaron que la proteínquinasa G activada por los PNs pueden activar la enzima p38 MAPK, la cual favorece la expresión de los genes del tejido adiposo pardo49. Hasta hace poco solo se conocía que este mecanismo podía ser desencadenado por la acción de las catecolaminas. Como se conoce, el tejido adiposo pardo promueve la utilización de energía y la termogénesis, trasladando el balance metabólico del cuerpo hacia el consumo del exceso de calorías. Esto representa un elemento

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Tabla 2.

Estudios que muestran una relación inversa entre los PNs y obesidad.

Referencia

Diseño del estudio

Participantes

Principales resultados

Wang y cols.56

Cohorte

3389 participantes del Framingham Heart Study

Disminución del PNB y el pro-PNA con el aumento en el IMC, de cintura, los valores de los triacilglicéridos y con la reducción de HDL

Mehra y cols.57

Prospectivo

318 pacientes con IC (143 obesos y 77 no obesos)

Disminución en los niveles PNB con incremento del IMC en ambos grupos

Rivera y cols.58

Cohorte

111 pacientes con IC (34 obesos y 175 no obesos)

Disminución del pro-PNB con incremento del IMC independientemente de la etiología de la IC

St. Peter y cols.59

Cohorte

204 pacientes obesos

Disminución del PNB y el pro-PNB con el incremento en el IMC

Masson y cols.60

Cohorte

3916 participantes del estudio Valsartan Heart Failure Trail (Val-HeFT)

Disminución del PNB y el pro-PNB en aquellos que presentan un IMC>22kg/m2

61

Cohorte

203 pacientes sometidos a cateterismo cardíaco (101 obesos)

Disminución del PNB y el pro-PNB proporcional al aumento del IMC. Se observó una disminución en la secreción de los PNs, por un empeoramiento en la síntesis o liberación de los mismos

Schou y cols.62

Cohorte

345 pacientes con IC

Disminución pro-PNB con el incremento en el IMC y el FG. El aumento en el FG de los obesos explica la reducción en los niveles de pro-PNB

Rubattu y cols.63

Cohorte

128 pacientes con hipertensión esencial (51 con síndrome metabólico y 77 sin síndrome metabólico )

Disminución del PNA y el pro-PNA con incremento en la CA, y en los pacientes con síndrome metabólico

Khan y cols.64

Cohorte

Los niveles del pro-PNB se hallaron inversamente 7770 individuos del Framingham Heart relacionados con el IMC y con la presencia de Study y del Malmo Diet anda Cancer Study resistencia a la insulina

Cohorte

Los valores del PNB se correlacionaron negativamente 500 pacientes pertenecientes al Victor-J con la presencia de hiperinsulinemia, LDL y Study triaciglicéridos y positivamente con HDL

Cohorte

768 pacientes (339 hombres y 429 mujeres) sin enfermedad cardíaca

Taylor y cols.

Nakatsuji y cols.65

Koizumi y cols.66

Los niveles del PNB se encontraron inversamente relacionados con el IMC y la CA

CA: Circunferencia Abdominal, FG: Filtrado Glomerular, IC: Insuficiencia Cardíaca, IMC: Índice de Masa Corporal, PNA: Péptido natriurético tipo A, PNB: Péptido natriurético tipo B.

beneficioso adicional a la acción de los PNs, que pudiera ser utilizado en investigaciones futuras. Los efectos lipolíticos mencionados de estas hormonas cardíacas pudieran estar vinculados a otros mecanismos. La adiponectina es un péptido de 244 aminoácidos descrito por primera vez en el año 1995 y que hasta el presente ha demostrado ser un importante regulador del metabolismo50-53. La misma se produce fundamentalmente en el tejido

adiposo, aunque no de manera exclusiva54. Varios estudios han hallado que esta se encuentra disminuida en pacientes con obesidad y otros trastornos metabólicos. Tsukamoto y cols esclarecieron aspectos sobre esta temática, cuando demostraron que la acción del PNA y el PNB incrementa la producción y secreción de la adiponectina55. Este es un descubrimiento que permitirá una mejor compresión de este tema, lo que favorecerá el diseño de posteriores estudios

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en este campo.

PNs y obesidad La relación entre obesidad y los PNs ha sido abordada en numerosas investigaciones56-66. (Tabla 2). Es un tema que ha recibido varios enfoques y que actualmente presenta múltiples maneras de abordarlo. En estas investigaciones se incluyeron pacientes con múltiples condiciones asociadas, sin embargo la relación antes planteada fue un denominador común. En algunos casos con mayor o menor significación, lo que pudiera estar influenciado por varios factores como la comorbilidad, nivel de actividad física y consumo de calorías. Como se expondrá posteriormente estos dos últimos factores han modificado los niveles de los PNs en varios estudios. Se puede apreciar que no solo se relacionó el déficit de PNs con la obesidad, sino también con otros trastornos metabólicos como el síndrome metabólico y la resistencia a la insulina. En muchos casos se combinan estas entidades, relacionándose adicionalmente con patologías cardíacas como insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial, lo que agrava sin lugar a dudas el pronóstico de los pacientes. Esto nos hace pensar que la actividad de estos péptidos, puede ser un elemento fundamental en la génesis de tal asociación, representando un elemento clave en la evolución de las mismas. Por lo que lograr modificar su producción, secreción, concentraciones plasmáticas y acción sobre los tejidos, traería grandes beneficios para estas personas. Durante el ejercicio físico se ha demostrado un aumento en los niveles séricos de los PNs y estos se han relacionado con un incremento en la degradación de los lípidos en el tejido adiposo67-69. Este incremento en la lipolisis también se ha observado con el bloqueo simultáneo de receptores α adrenérgicos, lo que reafirma la independencia ya analizada previamente, en los mecanismos de acción de los PNs y las catecolaminas como agentes lipolíticos70. Este aumento de los niveles de estos péptidos durante la realización de ejercicios físicos, sería un elemento adicional que permitiría comprender los mecanismos fisiológicos involucrados en el aumento de la degradación de los lípidos, así como en el control de algunas enfermedades como la hipertensión arterial, cuando se mantiene una actividad física regular. La actividad de los PNs en varios estudios ha sido modificada por el consumo de calorías. Se ha observado que el consumo excesivo de estas es un elemento que influye negativamente en la actividad de los mismos. Un estudio realizado en ratas de laboratorio mostró que los niveles de PNA y PNB, estuvieron disminuidos en el grupo de obesas que recibieron dietas hipocalóricas durante 3 semanas de seguimiento71. En otra investigación, un grupo de mujeres obesas sometidas a una dieta baja en calorías, presentaron un incremento en la lipolisis luego de la infusión de PNA72. Estos hallazgos hacen pensar que la administración de PNs, y su consiguiente acción sobre el tejido adiposo, puede verse favorecido cuando se mantiene una dieta restringida en calorías, siendo elemento adicional que debe ser tenido en cuenta, cuando se anali-

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zan los beneficios de la reducción del consumo de calorías en los pacientes con sobrepeso u obesos. La relación inversa entre los niveles de los PNs, la obesidad y el aumento en la cifras de tensión arterial, también ha sido demostrado en varias investigaciones56,73. Si tenemos en cuenta la disminución de los valores de los PNs en los pacientes sobrepeso y obesos, y la relación que estos tienen en la regulación de la tensión arterial fundamentalmente a través del incremento en la diuresis, la natriuresis y la inhibición de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, entonces es posible comprender la mencionada relación. Un mecanismo puede la existencia de una natriuresis disminuida en los pacientes obesos74, lo que favorecería la retención salina en estos y el desarrollo de hipertensión arterial. Existe otro elemento en relación a este asunto, y es la diferencia en la expresión tisular de los receptores de los PNs en los pacientes obesos con hipertensión arterial. Se plantea que los niveles de PNA y de receptores tipo A en los adipocitos de los pacientes obesos con hipertensión arterial, es significativamente menor que en los normotensos45. Sin embargo, otros estudios sugieren que no solo existen alteraciones en la las concentraciones de estos péptidos y en la expresión de sus receptores, sino que además la actividad de el PNA en individuos obesos normotensos es menor que en los normopesos75.

Perspectivas Los aspectos abordados previamente en relación a las bajas concentraciones de los PNs y la aparición de obesidad y otros trastornos metabólicos, pueden representar un punto clave para el desarrollo de nuevas estrategias de intervención para este tipo de pacientes.

Véase el artículo publicado en páginas 3-4. Los efectos lipolíticos de estas hormonas demostrados in vitro han sido confirmados in vivo, luego de la administración de PNA por un mecanismo de microdialisis a través de implantes subcutáneos76. Hace algunos años, un grupo de investigadores hallaron que la administración de endovenosa de dosis terapéuticas de PNA, promovió un aumento de la lipolisis y que esta era independiente de la activación del sistema nervioso simpático77. En otro estudio la administración de PNA mediante infusión, logrando niveles séricos similares a los observados en los casos de insuficiencia cardíaca, también provocó una rápida oxidación y movilización de los lípidos en el tejido adiposo78. Sin embargo, existen aspectos que deben ser tenidos en cuenta; como es el relacionado a la disminución de la sensibilidad de los receptores de los PNs luego de la existencia de elevados niveles de estos en el plasma. Este fenómeno podría ser atribuido a una disminución en la actividad de la guanilato ciclasa o de los propios receptores de los PNs79. La utilización de estas hormonas como lipolíticos en los estudios anteriores, ha mostrado resultados positivos y alentadores. Su uso como tratamiento único o combinado

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con otros fármacos, aun debe ser ampliamente evaluado en futuras investigaciones, precisando en la efectividad y seguridad con mayores muestras de pacientes. Nuevos elementos se suman a este tema, referido a la expresión genética del tejido adiposo pardo luego de la acción de los PNs. Bordichia y cols49, luego de la administración de PNA en ratas de laboratorio y en células adiposas humanas, observaron que aumentaba la transcripción de los genes relacionados con la expresión del tejido adiposo pardo. Además mostraron que este mecanismo se desarrollaba mediante la activación de dos quinasas, que hasta el presente no eran tenidas en cuenta en el metabolismo de los lípidos mediado por la acción de los PNs, aunque si se conocía su relación con las catecolaminas. Esto crea nuevas expectativas terapéuticas actuando a través de esta vía, a partir de los beneficios que tiene este tejido sobre el metabolismo corporal. Se han estado publicando algunos trabajos sobre el aumento en las cifras de tensión arterial observadas en ratas de laboratorio, con déficits de corina80. La corina como se expuso previamente es la enzima encargada de la conversión del pro-PNA a su forma activa. Por lo que su carencia disminuiría la formación de dicho péptido, con consecuencias negativas para la presión arterial. Pero lo significativo es que no solo se vería afectada la regulación de la tensión arterial, sino que además se afectaría el efecto lipolítico ya abordado de estas hormonas. Estas observaciones no solo han sido hechas en animales de laboratorio, sino que también se ha encontrado la presencia de un polimorfismo en el gen que codifica esta enzima en pacientes africanos con hipertensión arterial e hipertrofia del ventrículo izquierdo81,82. Los resultados mostrados por varios investigadores sobre la relación inversa entre la adiponectina y la presencia de obesidad y otros trastornos metabólicos es un escenario que pudiera brindar amplios resultados. El asunto está en relación con observaciones previas que muestran un aumento en la producción y secreción de dicho péptido, luego de la acción de los PNs sobre el tejido adiposo55. Existe actualmente otra importante base de investigación referida a la síntesis de nuevos PNs mediante la adición, sustitución o delección de uno(s) aminoácido(s) de su estructura83. Con esto se lograría un efecto en específico, con una reducción importante de efectos indeseables. Es un nuevo campo de experimentación que aun necesita muchos avances antes de poder ser extendido para su uso global. De extenderse esta idea se verían beneficiados no solo los pacientes obesos, sino todos aquellos que presenten enfermedades en las cuales el déficit de los PNs juega un papel determinante. CONCLUSIONES Los PNs provocan un aumento en la degradación de los lípidos por un mecanismo diferente al de las catecolaminas. Esta observación ha sido corroborada por numerosas investigaciones que han encontrado una relación inversa entre los valores de los PNs y la presencia de obesidad. La

utilización de estas hormonas como medio terapéutico es un foco de investigación a nivel mundial, por las utilidades que puede traer para un gran número de pacientes, aunque se necesitan más estudios en este campo para definir nuevas conductas. BIBLIOGRAFÍA 1. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2009 (http://www.who. int/healthinfo/global_burden_disease/GlobalHealthRisks_report_full.pdf) 2. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, et al. Heart disease and stroke statistics-2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2012; 125: 2-220. 3. Wang TJ. The natriuretic peptides and fat metabolism. N Eng J Med 2012; 367 (4): 377-378. 4. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic Peptides. N Eng J Med 1998; 339 (5): 321-328. 5. De Bold A, Borenstein J, Veress HB, et al. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extracts in rats. Life Sci 1981; 28: 89-94. 6. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, et al. A new natriuretic peptide in porcine brain. Nature 1988; 332: 78-81. 7. Sudoh T, Minamoto N, Kangawa K, et al. Brain natriuretic peptide-32: Nterminal six amino acid extended form of brain natriuretic peptide identified in porcine brain. Biochem Biophys Res Commun 1988; 155: 726-732. 8. Komatsu Y, Nakao K, Suga S, et al. C-type natriuretic peptide (CNP) in rats and humans. Endocrinology 1991; 129: 1104-1106. 9. Martel G, Hamet P, Tremblay J. Central role of guanylyl cyclase in natriuretic peptide signaling in hypertension and metabolic syndrome. Mol Cell Biochem 2010; 334: 53-65. 10. Yan W, Wu F, Morser J, et al. Corin, a transmembrane cardiac serine protease, acts as a pro-atrial natriuretic peptideconverting enzyme. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 8525-8529. 11. Gladysheva IP, Robinson BR, Houng AK, et al. Corin is co-expressed with pro-ANP and localized on the cardiomyocyte surface in the zymogen and catalytically active forms. J Mol Cell Cardiol 2008; 44: 131-142. 12. Grepin C, Dagnino L, Robitaille L, et al. A hormone-encoding gene identifies a pathway for cardiac but not skeletal muscle gene transcription. Mol Cell Biol 1994; 14: 3115-3129. 13. Thuerauf DJ, Hanford DS, Glembotski CC. Regulation of rat brain natriuretic peptide transcription. A potential role for GATA-related transcription factors in myocardial cell gene expression. J Biol Chem 1994; 269: 17772-17775. 14. Liang F, Gardner DG. Mechanical strain activates BNP gene transcription through a p38/NF-kappa B-dependent mechanism. J Clin Invest 1999; 104: 1603-1612. 15. Chen HH, Burnett JC. C-type natriuretic peptide: the endothelial component of the natriuretic peptide system. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 (Suppl 3): 22-28. 16. Takei Y. Does the natriuretic peptide system exist throughout the animal and plant kingdom? Comp Biochem Physiol B 2001; 129: 559-573. 17. Goetze JP. Biosynthesis of cardiac natriuretic peptides. Results Probl Cell Differ 2010; 50: 97-112. 18. Kuwahara K, Kinoshita H, Kuwabara Y, et al. Myocardin-related transcription factor A is a common mediator of mechanical stress and neurohumoral stimulation-induced cardiac hypertrophic signaling leading to activation of brain natriuretic peptide gene expression. Mol Cell Biol 2010; 30: 4134-4148. 19. McGrath MF, De Bold AJ. Determinants of natriuretic peptide gene expression. Peptides 2005; 26: 933-943. 20. Van der Bent V, Church DJ, Vallotton MB, et al. [Ca2+]i and protein kinase C in vasopressin induced prostacyclin and ANP release in rat cardiomyocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1994; 266: 597-605. 21. De Bold AJ. Natriuretic peptides gene expression and secretion in inflammation. J Investig Med 2009; 57: 29-32. 22. Ma KK, Ogawa T, de Bold AJ. Selective upregulation of cardiac brain natriuretic peptide at the transcriptional and translational levels by pro-inflammatory cytokines and by conditioned medium derived from mixed lympho-

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