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PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel

Terape´utica dermatolo´gica

Tratamiento del melasma Treatment of melasma Begon˜a Escutia Mun˜oza,, Esther Quecedo Este´banezb y Rafael Botella Estradac a

Unidad de Dermatologı´a, Hospital Universitario La Fe, RBE Clı´nica Dermatolo´gica, Valencia, Espan˜a Servicio de Dermatologı´a, Hospital Arnau de Vilanova, RBE Clı´nica Dermatolo´gica, Valencia, Espan˜a c Servicio de Dermatologı´a del Instituto Valenciano de Oncologı´a, RBE Clı´nica Dermatolo´gica, Valencia, Espan˜a b

Introduccio´n El melasma es un trastorno adquirido de la pigmentacio´n que consiste en la aparicio´n de ma´culas hiperpigmentadas irregulares que afecta zonas fotoexpuestas especialmente la cara, donde puede adoptar un patro´n centrofacial, malar o mandibular. Tambie´n puede aparecer en otras zonas como son los antebrazos y el escote. Afecta especialmente a las mujeres y a todos los grupos e´tnicos, pero es ma´s prevalente en los fototipos oscuros1. De hecho, junto con la hiperpigmentacio´n postinflamatoria son los trastornos de pigmentacio´n ma´s frecuentes en los grupos raciales de piel oscura2. Su curso es cro´nico, con gran tendencia a la recurrencia tras la exposicio´n solar en aquellos casos que remiten. Esta pigmentacio´n es debida al aumento de los depo´sitos de melanina bien en la dermis, en la epidermis o en ambas. La exploracio´n con la luz de Wood nos puede ayudar a determinar donde esta´ localizado. En las formas epide´rmicas se pronuncia la mancha con la luz de Wood, mientras que en las formas de´rmicas esto no ocurre. Cla´sicamente, esta exploracio´n orienta a conocer la respuesta a los diferentes tratamientos, ya que los melasmas epide´rmicos respondera´n al tratamiento, mientras que los de´rmicos tendra´n una peor y ma´s costosa respuesta3. Sin embargo, en la pra´ctica no siempre es ası´, posiblemente porque la mayorı´a de melasmas tienen un componente mixto4,5. Existen varios me´todos para valorar la intensidad del melasma, los ma´s empleados son el MASI (Melasma Area and Severity Index) y el PGA (Physician0 s Global Assesment), y son de especial intere´s para evaluar los

resultados de nuevos tratamientos e imprescindibles en ensayos clı´nicos. En la pra´ctica clı´nica diaria, quiza´ lo ma´s importante es realizar una fotografı´a antes y despue´s de cada tratamiento6. Tambie´n se han establecido escalas para la valoracio´n de la afectacio´n en la calidad de vida que provoca el melasma, como el MelasQoL, que se ha adaptado y validado al castellano, para la valoracio´n de pacientes latinoamericanas7. Diferentes estudios han demostrado que el melasma afecta emocionalmente a la calidad de vida del que lo padece con repercusio´n incluso en su vida social2,8. Su causa precisa no se conoce todavı´a pero se han asociado mu´ltiples factores que contribuyen a su aparicio´n. Estos factores son la predisposicio´n gene´tica, la exposicio´n a radiacio´n ultravioleta, el embarazo, los anticonceptivos orales, la terapia hormonal sustitutiva en la menopausia, la disfuncio´n tiroidea y algunos fa´rmacos anticonvulsionantes y fototo´xicos. De todos ellos se piensa que la predisposicio´n gene´tica y la exposicio´n a la radiacio´n ultravioleta, son los ma´s importantes2. La frecuencia de este trastorno y su repercusio´n en la calidad de vida de los pacientes ası´ como la falta de un tratamiento definitivo, hacen de esta entidad un verdadero reto terape´utico. Se han propuesto diferentes tratamientos y diversos grupos de estudio, especialmente la PDA (Pigmentary Disorders Academy), han intentado estimar la eficacia clı´nica de estos tratamientos para establecer una guı´a de manejo consensuada2,9,10. En estos trabajos, adema´s de haber recogido las diferentes publicaciones, han realizado recomendaciones sobre co´mo llevar a cabo los

Autor para correspondencia.

Correo electro´nico: [email protected] (B. Escutia Mun˜oz)

0213-9251/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.piel.2010.01.005

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ensayos clı´nicos para obtener resultados cientı´ficamente fiables, ya que han observado que son pocos los trabajos con suficiente evidencia cientı´fica para recomendar un determinado tratamiento5,6. Por todo ello, debemos ser cautos en su empleo y en los resultados esperados. Los diferentes tratamientos propuestos los podemos dividir en tres categorı´as: la fotoproteccio´n, los tratamientos to´picos, los tratamientos con te´cnicas fı´sicas que incluyen, los peelings, la dermoabrasio´n, la luz intensa pulsada y el la´ser.

Tabla 1 – Clasificacio´n de los tratamientos to´picos ´ n su mecanismo de disponibles para el melasma segu accio´n (modificado de Grimes PE et al [referencia 2]) 1. Inhibidores de la sı´ntesis de la melanina 1.1. Transcripcio´n y glicosilacio´n de la tirosinasa: tretinoina, glucosamina, retinol, N-acetil glucosamina, retinaldehido

1.2. Inhibicio´n de la tirosinasa: hidroquinona, mequinol (4-hidroxi-anisole), arbutina, a´cido azelaico, a´cido ko´jico

1.3. Degradacio´n de la tirosinasa: a´cido ela´gico, resveratrol, oxyresveratrol

Fotoproteccio´n

1.4. Inhibicio´n de la transferencia de la melanina a los melanosomas: a´cido linoleico

1.5. Inhibicio´n de la trasnferencia de los melanosomas del La radiacio´n ultravioleta, tanto la UVA como la UVB e incluso la luz visible, son uno de los principales factores desencadenantes del melasma, por lo que la fotoproteccio´n es esencial. Educar al paciente insistiendo en que evite la exposicio´n solar y la exposicio´n arficial a UVA y UVB, y en su defecto la proteccio´n con ropa, sombrero de ala ancha y filtros de factores altos, es fundamental para cualquiera de los tratamientos que se decida realizar. Es importante que la fotoproteccio´n se convierta en un ha´bito ya que en caso de mejora, la exposicio´n solar provocara´ una recidiva del melasma5.

Tratamientos to´picos La pigmentacio´n es el resultado de un proceso complejo que incluye la actividad de la tirosinasa en el melanocito, la formacio´n de los melanosomas y su transferencia y organizacio´n en los queratinocitos. Los tratamientos to´picos los podemos separar segu´n su mecanismo de accio´n (referencia 2) (tabla 1). 1. Inhibidores de la sı´ntesis de la melanina 1.1 Transcripcio´n y glicosilacio´n de la tirosinasa: tretinoina, glucosamina, retinol, N-acetil glucosamina, retinaldehido. 1.2 Inhibicio´n de la tirosinasa: hidroquinona, mequinol (4-hidroxi-anisole), arbutina, a´cido azelaico, a´cido ko´jico. 1.3 Degradacio´n de la tirosinasa: a´cido ela´gico, resveratrol, oxyresveratrol. 1.4 Inhibicio´n de la transferencia de la melanina a los melanosomas: a´cido linoleico. 1.5 Inhibicio´n de la trasnferencia de los melanosomas del melanocito al queratinocito: tretinoina. 2. Antiinflamatorios: niacinamida, soja, extractos la´cteos. 3. Eliminadores de reactivos de oxigeno: corticoides to´picos, a´cido gliciretinico 4. Aumento del recambio epide´rmico: Vitamina C, vitamina E, a´cido tioctico, retinoides, a´cido la´ctico, a´cido glico´lico, a´cido salicı´lico, liquirtin.

Hidroquinona Desde hace casi 50 an˜os, es el tratamiento de referencia en el melasma. Su principal mecanismo de accio´n despigmentante

melanocito al queratinocito: tretinoina

2. Antiinflamatorios: niacinamida, soja, extractos la´cteos 3. Eliminadores de reactivos de oxigeno: corticoides to´picos, a´cido gliciretinico

4. Aumento del recambio epide´rmico: Vitamina C, vitamina E, a´cido tioctico, retinoides, a´cido la´ctico, a´cido glico´lico, a´cido salicı´lico, liquirtin

es la inhibicio´n de la tirosinasa. Otros mecanismos que se le atribuyen son la inhibicio´n de la sı´ntesis de ADN y ARN del melanocito y su destruccio´n ası´ como la degradacio´n de los melanosomas. Se emplea a concentraciones entre el 2–4%. Las concentraciones mayores no se recomiendan por la irritacio´n que provocan y la posibilidad de sensibilizacio´n. A largo plazo, el empleo a dosis altas y de forma cro´nica se ha relacionado con la ocronosis especialmente en pacientes africanas y con concentraciones altas (6–8,5%) y con tratamientos de grandes a´reas y de forma cro´nica. Sin embargo, en Estados Unidos es muy poco frecuente. Este hecho se cree que es debido a que en Estados Unidos se aconseja emplear la hidroquinona con fotoprotectores y a que en su formulacio´n no se combina con resorcinol o mercurio ni se realiza en solucio´n hidroalcoholica, lo que aumenta su absorcio´n. En algunos paı´ses se ha prohibido su venta como producto cosme´tico debido a su posible carcinogenicidad, demostrada en algunos estudios con animales, pero no ası´ en humanos. De hecho, no hay datos suficientes para considerarla como sustancia cancerı´gena y se puede seguir empleando como sustancia despigmentante to´pica. Otras reacciones adversas atribuidas a su empleo cro´nico son la alteracio´n del color de las un˜as, la melanosis conjuntival y la degeneracio´n corneal11,12. Por otro lado, es importante saber que la hidroquinona es muy difı´cil de formular y que se oxida con mucha facilidad, por lo que el oscurecimiento de la crema es indicacio´n de que la hidroquinona esta´ perdiendo su actividad13. La posologı´a recomendada es de una aplicacio´n al dı´a durante periodos de tiempo ma´ximo de 8 a 12 semanas. Para intentar aumentar el poder despigmentante de la hidroquinona se ha formulado combinada con sustancias que favorezcan su absorcio´n como el a´cido glico´lico al 10% o la tretinoina al 0,05% o al 0,1%, que adema´s ya de por sı´ tienen efecto despigmentante. El a´cido glico´lico acelera el recambio epide´rmico y el a´cido retinoico adema´s de esto interfiere en la transferencia de los melanosomas del melanocito al

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efectos antiproliferativos y citoto´xicos sobre el melanocito e inhibe de´bilmente la tirosinasa. Su efectividad en el melasma es superior a la hidroquinona al 2% y se ha comparado con la de la hidroquinona al 4% cuando se emplea al 20% dos veces al dı´a durante 24 semanas20. Tambie´n se ha empleado combina´ndolo con tretinoina al 0,05% y al 0,1% con buenos resultados y con a´cido glico´lico al 10% para aumentar su efectividad9. Puede aparecer prurito y sensacio´n de quemazo´n tras su aplicacio´n, pero su tolerancia suele ser buena.

queratinocito y favorece la dispersio´n de los gra´nulos de melanina en el queratinocito5. Estas combinaciones tienen el inconveniente de provocar mayor irritacio´n, lo que limita su empleo5,13. La adicio´n de un corticoide en una triple combinacio´n es la opcio´n ma´s completa del tratamiento to´pico del melasma. Con la incorporacio´n de un corticoide potente prevenimos la irritacio´n del retinoide y de la hidroquinona y adema´s an˜adimos tambie´n el efecto despigmentante del corticoide. Por otro lado el a´cido retinoico previene la atrofia cuta´nea que podrı´a provocar el corticoide. De hecho, son escasos los casos recogidos con efectos secundarios de atrofia o telangiectasias empleando el corticoide en esta triple combinacio´n14,15. La triple combinacio´n original fue desarrollada por Kligman y estaba compuesta por hidroquinona al 5% tretinoina al 0,1% y dexametasona al 0,1%. Sin embargo, la combinacio´n mejor estudiada y por ello ma´s recomendada es la fo´rmula de Kligman modificada. Esta fo´rmula contiene hidroquinona al 4%, tretinoina al 0,05% y aceto´nido de fluocinolona al 0,01%14,16,17. La pauta aconsejada es una aplicacio´n al dı´a durante dos meses ma´ximo, aunque los autores que han utilizado el tratamiento hasta 6 meses y un an˜o, no han mostrado efectos secundarios relevantes14.

Los corticoides actu´an de forma directa disminuyendo el metabolismo del melanocito en la produccio´n y secrecio´n de melanina pero sin causar su destruccio´n. Su empleo so´lo se recomienda combinado con otro producto despigmentante y de forma controlada para disminuir la irritacio´n del despigmentante. Cuando se emplea so´lo pueden aparecer los efectos secundarios tı´picos de los corticoides: atrofia cuta´nea, erupcio´n acneiforme, telangiectasias y dermatitis perioral5,10.

Mequinol

´ cido ko´jico A

Al igual que la hidroquinona, es un derivado feno´lico. Tambie´n es conocido como 4-hidroxianisol, metoxifenol o monometil eter hidroquinona. Actu´a como sustrato para la tirosinasa, inhibiendo de forma competitiva la formacio´n de precursores de la melanina. En Espan˜a esta´ comercializada al 1% y 2%. Tambie´n existe en combinacio´n con la tretinoina al 0,01%, pero no esta´ disponible en nuestro paı´s. Se considera con menor efecto despigmentante que la hidroquinona y buena tolerancia18 aunque se ha descrito algu´n caso de leucodermia, que finalmente revirtieron tras largo tiempo13.

El a´cido ko´jico es un derivado del hongo Aspergillus oryzae. Su actividad despigmentante deriva de su accio´n quelante del cobre necesario para la activacio´n de la tirosinasa13. Los estudios que se han realizado siempre han sido en combinacio´n con otro tratamiento. De este modo, la combinacio´n del a´cido ko´jico al 2% con el a´cido glico´lico al 5% ha demostrado que tiene una eficacia similar a la hidroquinona al 2% combinada tambie´n con el a´cido glico´lico al 5%. Las concentraciones ma´s elevadas de a´cido ko´jico son muy irritantes, por lo que no se aconsejan21.

Retinoides

Otras sustancias despigmentantes

Los retinoides to´picos actu´an como agentes despigmentantes por diferentes vı´as, como ya hemos comentado y adema´s, tambie´n actu´an de forma indirecta favoreciendo la penetracio´n de otros agentes terape´uticos al acelerar el recambio de los queratinocitos19. El a´cido retinoico o tretinoina se emplea al 0,05% o al 0,1% pero su uso como despigmentante esta´ limitado por la irritacio´n que provoca y a que debe emplearse durante ma´s tiempo. De hecho, la mejorı´a clı´nica se observa a partir de la semana 24 de aplicacio´n3. La isotretinoina al 0,05%, el adapaleno al 0,1% y el tazaroteno al 0,1% tambie´n se han empleado con las mismas limitaciones y repuestas menores2.

En este apartado se incluyen los principales despigmentantes to´picos en los que no se han realizado estudios clı´nicos que confirmen su efectividad obtenida en el laboratorio. La arbutina o extracto de gayuba tiene una estructura similar a la hidroquinona. Su mecanismo de accio´n es la inhibicio´n de la tirosinasa y tambie´n la maduracio´n de los melanosomas. La concentracio´n ma´xima aconsejada es el 3%, ya que una concentracio´n mayor puede provocar un efecto parado´jico. Actualmente se dispone de su forma sinte´tica, la deoxiarbutina, que probablemente sea el despigmentante ma´s potente que se puede encontrar en los productos cosme´ticos considerados OTC (over-the-counter), que no precisa prescripcio´n me´dica para su dispensacio´n13. La aleosina, el extracto de regaliz, el a´cido asco´rbico, las proteı´nas de la soja, la n-acetil glucosamina y la niacinamida son sustancias despigmentantes que tambie´n se pueden encontrar de forma combinada en mu´ltiples productos cosme´ticos. Su eficacia despigmentante es mucho menor que las ya comentadas y se combinan en un intento de disminuir la produccio´n de melanina por diferentes vı´as.

Acido azelaico Se trata de un a´cido dicarboxı´lico que se obtiene del cultivo de Pityrosporum ovale. Esta´ comercializado al 15% para el tratamiento del acne´ rosa´cea por sus efectos antiinflamatorios, antibacterianos y antiqueratinizantes. Adema´s, tiene

Corticoides

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Sin embargo, la valoracio´n de su eficacia requerirı´a estudios de mayor nivel de evidencia cientı´fica5.

Peelings El mecanismo de accio´n de los peelings es eliminar la melanina ya formada ma´s que la inhibicio´n de su sı´ntesis que hemos descrito en los tratamientos to´picos5. Los peelings recomendados para el melasma son los superficiales, es decir, los que no llegan a destruir la dermis. El empleo de peelings profundos se ha asociado a efectos indeseables como la hiperpigmentacio´n postinflamatoria y el eritema persistente. Por otro lado, en las pieles oscuras hay que ser muy cautos incluso con los peelings superficiales ya que la tolerancia peor y existe la posibilidad tambie´n de hiperpigmentacio´n postinflamatoria y agravamiento del melasma2,5,10. Los estudios clı´nicos publicados muestran resultados variables y todos ellos con una calidad y nivel de evidencia cientı´fica pobre9. La mayorı´a de ellos no muestran un beneficio adicional al tratamiento con hidroquinona to´pica, y los resultados son mejores en los melasmas superficiales, que son tambie´n los que responden con los tratamientos to´picos. Son por tanto, una alternativa a los tratamientos to´picos. Sin embargo, otros estudios sı´ demuestran un beneficio en la realizacio´n de peelings cuando se emplean combinados con despigmentantes to´picos10,22–24. Los peelings ma´s empleados son los de a´cido glico´lico, a´cido salicı´lico, tricloroace´tico, tretinoina, a´cido ko´jico y la solucio´n de Jessner (a´cido salicı´lico 14 g, a´cido la´ctico 14 g, resorcinol 14 g en etanol para hacer 100 ml). Los peelings de a´cido glico´lico se emplean en concentraciones de entre 20–70%. Algunos autores consideran que la mejorı´a con los peelings de a´cido glico´lico se alcanza a concentraciones a partir del 50%25. Las combinaciones con despigmentantes to´picos que han aportado mejorı´a an˜adida en la respuesta son las de hidroquinona al 4% y 4 peelings de a´cido glicolico al 20–30% cada 2 semanas22, la fo´rmula de Kligman modificada y 3 peelings de a´cido glico´lico al 30% y 3 al 40% en intervalos de 2 semanas23. Recientemente tambie´n se ha visto efectivo la combinacio´n de a´cido azelaico al 20% 2 veces al dı´a y adapaleno al 0,1% por las noches con 8 peelings de a´cido glico´lico cada 2 semanas con concentraciones progresivamente ma´s elevadas cada mes (20%, 35%, 50%, 70%)25. Los peelings de a´cido salicı´lico al 20% y 30% tambie´n han aportado buenos resultados especialmente cuando se combina con hidroquinona al 4%. Se aconseja su empleo en las pieles oscuras y negras, en las cuales no se han observado apenas efectos adversos2. La eficacia de la solucio´n de Jessner se ha comparado con los peelings de a´cido glico´lico al 70% y al igual que con otros peelings, la experiencia recogida en la literatura es escasa para poder recomendar su empleo9.

Dermabrasio´n La experiencia con esta te´cnica es limitada. So´lo hay un estudio relevante en el cual se realiza la dermabrasio´n

alcanzando la dermis media en 533 pacientes. Los resultados a los 5 an˜os de seguimiento muestran una curacio´n del melasma en el 97% de los 398 pacientes evaluados26. Sin embargo, aunque las complicaciones so´lo se vieron en 3 casos, dos pacientes desarrollaron cicatrices hipertro´ficas y uno hipopigmentacio´n permanente. Esto, junto con la ausencia de ma´s estudios, hace que la PDA aconseje ser muy precavidos en la eleccio´n de esta te´cnica para el tratamiento del melasma.

La´ser Para el tratamiento del melasma se han empleado diferentes la´seres y fuentes de luz pulsada intensa. La experiencia se limita a series cortas de pacientes y los resultados son desalentadores, especialmente debido a la recurrencia despue´s del tratamiento e incluso empeoramiento por la aparicio´n de hiperpigmentacio´n postinflamatoria. Existen series que han empleado el la´ser ruby Q-switched, el alejandrita Q-switched, el erbium:YAG y la combinacio´n del la´ser CO2 pulsado con el alejandrita Q-swiched. Tambie´n se ha intentado la combinacio´n del la´ser alejandrita con peelings de tricloroace´tico o con la solucio´n de Jessner, y con tratamiento previo y posterior con despigmentantes to´picos2,5,9,10. Recientemente se ha introducido en el tratamiento del melasma el la´ser fraccionado no ablativo. Los primeros estudios se realizaron con el la´ser fraccionado con fibra de erbio de 1550 nm Fraxels Laser, Reliant Technologies. De hecho, este la´ser, es el u´nico aprobado por la FDA para el tratamiento del melasma2. Su eficacia se atribuye a la eliminacio´n de la melanina y tambie´n de los melanocitos en las columnas de piel tratadas por el la´ser27. No precisa tiempo de baja y las molestias durante y despue´s del tratamiento son soportables. Desde su aprobacio´n diferentes trabajos recogen series de pacientes que muestran una mejorı´a de ma´s del 75% en el 60% de los casos28–31. Las energı´as que se emplean son bajas entre 6–12 mJ y con unas densidades de tratamiento entre 2.000–3.500 mtz/cm2. Las sesiones estimadas son las mismas que para el fotoenvejecimiento, entre 4–6 sesiones espaciadas 4–6 semanas, pero hay autores que aconsejan so´lo 2–3 sesiones29,32, tal vez porque la mejorı´a an˜adida a partir de la segunda sesio´n es muy pequen˜a. Sin embargo, tambie´n existen publicaciones en las que los resultados no son tan satisfactorios, especialmente debido a la recidiva temprana33,34. Por ello, algunos autores aconsejan este tratamiento so´lo en los casos en que hayan fracasado los tratamientos to´picos y adema´s con el empleo previo y posterior al tratamiento con la´ser de despigmentantes to´picos potentes29.

Conclusiones Aunque se han propuesto mu´ltiples tratamientos para el melasma, todavı´a no se ha encontrado la solucio´n definitiva para esta entidad. Debemos ser crı´ticos antes de realizar cualquier tratamiento y valorar el nivel de evidencia cientı´fica de los estudios que se realizan para no generar falsas

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Tópico (8 semanas) Educación y fotoprotección extrema permanente 1.ª elección Triple combinación: Hidroquinona 4% + ácido retinoico 0,05% + acetónido fluocinolona 0,01% 2.ª elección* Doble combinación: Hidroquinona 4% + ácido glicólico ó hidroquinona 4% + ácido retinoico 0,1% Ácido azelaico 20%

Mejoría Mantenimiento con despigmentantes tópicos: Acido azelaico 20% Ácido kójico 2% Arbutina 3%

Mejoría

No respuesta Añadir al tratamiento anterior Peelings**: Ácido glicólico 20-70% Ácido salicílico 20-30%***

No respuesta Láser fraccionado no ablativo

Mejoría * En caso de no tolerancia a la triple combinación o intolerancia o alergia a alguno de los componentes. ** Extremar las precauciones en pieles con fototipos oscuros. *** Recomendable en fototipos oscuros. Cualquiera de los tratamientos debe ir acompañado de siempre de fotoprotección extrema.

Figura 1 – Algoritmo de tratamiento del melasma.

expectativas en los resultados. LA PDA, realizo´ un algoritmo segu´n la evidencia cientı´fica de estos estudios, con la finalidad de llegar a un consenso de tratamiento9. Posteriormente ha sido adaptado a la piel oscura en pacientes latinoamericanas10, y actualmente lo podemos ampliar con la aprobacio´n por la FDA del la´ser fraccionado no ablativo para los melasmas intensos que no responden a los tratamientos to´picos. Este algoritmo lo podemos resumir en la figura 1. B I B L I O G R A F I´ A

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