Documento descargado de http://www.elsevier.es el 08/07/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARTICLE IN PRESS

P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 2 ) : 1 0 6 – 1 1 1

PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel

Terape´utica dermatolo´gica

Tratamiento de la psoriasis en placas con ustekinumab Treatment of plaque’s psoriasis with ustekinumab Vero´nica Lo´pez y Esperanza Jorda´ Servicio de Dermatologı´a, Hospital Clı´nico Universitario de Valencia, Valencia, Espan˜a

i n f o r m a c i o´ n d e l a r t ´ı c u l o On-line el 24 de diciembre de 2009

Introduccio´n La psoriasis es una enfermedad cro´nica que afecta a entre el 2–3% de la poblacio´n mundial1. En los u´ltimos an˜os, a causa del mayor conocimiento de sus bases inmunolo´gicas, se esta´n desarrollando nuevos agentes terape´uticos que actu´an inhibiendo un determinado paso de esta cadena inmunitaria. Hasta la fecha, se conocı´a el importante papel inflamatorio del TNF-a y existen en el mercado diferentes agentes biolo´gicos que actu´an inhibiendo y bloqueando esta mole´cula2–5. Se ha visto tambie´n que, adema´s del TNF-a, existen otras interleucinas (IL) (la IL-12 y la IL-23), que tambie´n se encuentran sobreexpresadas en las placas psoria´sicas6–9. Estas citocinas desempen˜an un importante papel en la cascada inmunitaria de la psoriasis, activan las ce´lulas natural killer y permiten la diferenciacio´n de los linfocitos T CD4þ. La IL-12 induce la diferenciacio´n hacia linfocitos Th1 encargados de producir TNF-a e IFN-g (2 citocinas importantes en el proceso inflamatorio de la psoriasis). La IL-23 induce la diferenciacio´n hacia linfocitos Th17 con la subsecuente produccio´n de IL-20, IL-22 e IL-17, relacionadas con la hiperproliferacio´n de los queratinocitos. La IL-12 y la IL-23 comparten una subunidad proteica p40, comu´n a ambas citocinas, que permite la unio´n a sus respectivos

receptores8. Esto ha permitido desarrollar un agente biolo´gico que mediante su unio´n a la subunidad p40 permite bloquear ambas citocinas y ofrecer una alternativa ma´s en el tratamiento de la psoriasis. En la tabla 1 se recogen las principales caracterı´sticas de este fa´rmaco.

Mecanismo de accio´n del ustekinumab El ustekinumab (Stelaras, Janssen-Cilag International NV) es un anticuerpo monoclonal totalmente humano IgG1, obtenido por tecnologı´a de ADN recombinante, que se une con alta afinidad y especificidad a la subunidad proteica p40 de las citocinas IL-12 e IL-23, e impide que se unan al receptor IL12Rb1 expresado en la superficie de los linfocitos T CD4þ y los linfocitos natural killer, e inhibe ası´ la respuesta inmunitaria mediada por estas citocinas10 (fig. 1).

Indicaciones del ustekinumab El uso de ustekinumab esta´ indicado en pacientes con psoriasis en placa de moderada a grave que responden de forma insuficiente o tienen contraindicacio´n o intolerancia a

Autor para correspondencia.

Correo electro´nico: [email protected] (V. Lo´pez).

0213-9251/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espan˜a, S.L Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.piel.2009.10.001

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 08/07/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARTICLE IN PRESS

107

P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 2 ) : 1 0 6 – 1 1 1

otros tratamientos siste´micos, incluyendo la ciclosporina, el metotrexato y la PUVA (psoraleno y luz ultravioleta). En Europa se aprobo´ para su uso en adultos el 16 de enero de 2009.

Posologı´a El ustekinumab se administra por vı´a subcuta´nea en funcio´n del peso. En pacientes con peso inferior o igual a 100 kg se administran 45 mg en la semana 0 y 4 y, posteriormente, se administra una dosis cada 12 semanas. En pacientes con peso superior a 100 kg se administran 90 mg en la semana 0 y 4 y, posteriormente, se administra una dosis cada 12 semanas11,12. En pacientes de edad avanzada (465 an˜os) no es

necesario un ajuste de dosis. En nin˜os y adolescentes menores de 18 an˜os no esta´ aconsejado su uso debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. Del mismo modo, no existen datos suficientes sobre la utilizacio´n del ustekinumab en mujeres embarazadas ni durante la lactancia. El ustekinumab tiene 2 formas de presentacio´n: en viales de 45 mg/0,5 ml y en viales de 90 mg/1 ml. Se debe considerar la suspensio´n del tratamiento en pacientes que no hayan respondido tras 28 semanas de tratamiento. Se recomienda no administrar vacunas de virus vivos o bacterias vivas durante el uso de ustekinumab, e interrumpir el tratamiento con ustekinumab al menos 15 semanas antes de la vacunacio´n y reanudarlo como mı´nimo 2 semanas tras e´sta13.

Tabla 1 – Caracterı´sticas del ustekinumab



 



Mecanismos de accio´n J El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano IgG que se une con alta afinidad y especificidad a la subunidad proteica p40 de las citocinas IL-12 e IL-23, e impide que se unan al receptor IL-12Rb1 expresado en la superficie de los linfocitos T CD4þ y los linfocitos natural killer Dosificacio´n y vı´a de administracio´n J En pacientes con peso r100 kg: 45 mg en las semanas 0 y 4 y, posteriormente, una dosis cada 12 semanas por vı´a subcuta´nea J En pacientes con peso 4100 kg: 90 mg en las semanas 0 y 4 y, posteriormente, una dosis cada 12 semanas por vı´a subcuta´nea Eficacia J En el ensayo clı´nico PHOENIX 1, a la semana 12, el 67,1% de los pacientes que recibieron ustekinumab 45 mg y el 66,4% de los pacientes que recibieron ustekinumab 90 mg alcanzaron un PASI 75. En la semana 40, la respuesta se mantuvo en 150 pacientes (58,8%) de los que recibieron 45 mg y en 172 pacientes (67,2%) de los que recibieron 90 mg Efectos secundarios J Frecuentes: infecciones de vı´as respiratorias superiores, nasofaringitis, cefalea, celulitis, depresio´n, diarrea, prurito, eritema en el punto de inyeccio´n y mialgias

Ig: inmunoglobulina; IL: interleucina; PASI: Psoriasis Area and Severity Index.

El anticuerpo se une a la subunidad p40 de las IL-12 e IL-23, inhibiendo la unión a sus receptores celulares

Se inhibe la diferenciación de los linfocitos T naïve a Th1 y Th17

Disminuye la síntesis de las citocinas inflamatorias

IL-12

Th1

IL-12

TNF-α TNF-γ

Linfocitos Naïve

IL-23 IL-23

Th17

TNF-α IL-17 IL-22

Figura 1 – Mecanismo de accio´n del ustekinumab. El ustekinumab se une con alta afinidad y especificidad a la subunidad proteica p40 de las citocinas interleucina (IL) 12 e IL-23, e impide que se unan al receptor IL-12Rb1 expresado en la superficie de los linfocitos T naı¨ve e inhiben su diferenciacio´n a Th1 y a Th17þ. TNF: factor de necrosis tumoral.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 08/07/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARTICLE IN PRESS

108

P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 2 ) : 1 0 6 – 1 1 1

Placebo controlado

Screening

Discontinuaación aleatorizada y extension

Crossover y tratamiento activo

Placebo Ustekinumab 45 mg semanas 0 y 4

Grupo 1

cada 12 semanas

R 45 mg cada 12 semanas

Placebo

Grupo 2

Ustekinumab 90 mg semanas 0 y 4

R

cada 12 semanas

R 90 mg cada 12 semanas

3a Placebo semanas 0y4

Grupo 3

Ustekinumab 45 mg semanas 12 y 16

cada 12 semanas

Placebo

Ustekinumab 90 mg semanas 12 y 16

cada 12 semanas

Placebo

3b

-4

0

12

16

28

Semana

40

Semana 40: • Grupos 1 y 2: pacientes con al menos PASI 75 → discontinuación aleatorizada • PASI < 75 → cada 8 semanas

Inyecciones de Ustekinumab Inyecciones de placebo

Figura 2 – Esquema del estudio PHOENIX 1 desde la semana 0 hasta la semana 76, incluyendo la fase controlada con placebo, la fase crossover, la fase de tratamiento activo y la fase de interrupcio´n aleatorizada. PASI: Psoriasis Area and Severity Index.

Placebo controlado

Screening

Discontinuación aleatorizada y extension

Crossover y tratamiento activo

45 mg cada 8 semanas Ustekinumab 45 mg semanas 0 y 4

Grupo 1

cada 12 semanas

R 45 mg cada 12 semanas

90 mg cada 8 semanas

Grupo 2

Ustekinumab 90 mg semanas 0 y 4

R

cada 12 semanas

R 90 mg cada 12 semanas

3a Placebo semanas 0y4

Grupo 3

Ustekinumab 45 mg semanas 12 y 16

cada 12 semanas

Ustekinumab 90 mg semanas 12 y 16

cada 12 semanas

R 3b

PASI < 50: discontinuación NR PASI 50 a < 75: cada 8 semanas

-4

0

4

Inyecciones de Ustekinumab Inyecciones de placebo

12 Endpoint primario

16

28

R

Semana 52

PASI < 50: discontinuación PASI 50 a < 75: cada 8 o 12 semanas

Figura 3 – Esquema del estudio PHOENIX 2 desde la semana 0 hasta la semana 52. PASI: Psoriasis Area and Severity Index.

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 08/07/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARTICLE IN PRESS

109

P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 2 ) : 1 0 6 – 1 1 1

Screening

Fase controlada con comparador Semanas 0-12 Ustekinumab 45 mg semanas 0 y 4

Grupo 1

Grupo 2

Ustekinumab 90 mg semanas 0 y 4

R

Grupo 3

-4

Etanercept 50 mg 2 veces/semana

0

4

8

Inyecciones del tratamiento en estudio

12 Endpoint primario

Semana

Figura 4 – Esquema del estudio ACCEPT en el que se compara el etanercept con el ustekinumab.

Eficacia La eficacia de ustekinumab se ha contrastado en diversos ensayos clı´nicos en fase III, multice´ntricos, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo11,12. El primer ensayo clı´nico (PHOENIX 1 C0743T08) incluyo´ a 766 pacientes con psoriasis moderada a grave que se aleatorizaron administrando ustekinumab 45 mg (n=255) o 90 mg (n= 256) en las semanas 0 y 4 y, posteriormente, cada 12 semanas, o placebo (n= 255) en las semanas 0 y 4 y, posteriormente, ustekinumab en la semana 1211 (fig. 2). Los pacientes que inicialmente se asignaron para recibir tratamiento con ustekinumab en la semana 0 que obtuvieron una respuesta mantenida (al menos Psoriasis Area and Severity Index [PASI]Z75 en las semanas 28 y 40) se aleatorizaron en la semana 40 para mantener ustekinumab o para su retirada hasta la pe´rdida de respuesta. En la semana 12, el 67,1% (n= 171) de los pacientes que recibieron ustekinumab 45 mg, el 66,4% (n= 170) de los que recibieron ustekinumab 90 mg y el 3,1% (n= 8) de los que recibieron placebo alcanzaron un PASI 75. En la semana 40, la respuesta se mantuvo en el 58,8% (n =150) de los pacientes que recibieron 45 mg y en un 67,2% (n =172) de los que recibieron 90 mg. Adema´s, el PASI 75 evaluado en la semana 76 se mantuvo durante ma´s tiempo en los que recibieron un tratamiento de mantenimiento con ustekinumab cada 12 semanas frente a aque´llos en los que se retiro´ en la semana 40. Otro estudio (PHOENIX 2 C0743T09) en fase III, multice´ntrico, doble ciego y controlado con placebo valoro´ la eficacia y la seguridad del ustekinumab en 1.230 pacientes con psoriasis moderada a grave12 (fig. 3). Los pacientes se asignaron para recibir ustekinumab 45 mg (n = 409) o 90 mg (n= 411) en las semanas 0 y 4 y, posteriormente, cada 12 semanas, o placebo (n= 410). Los pacientes que presentaron una respuesta parcial (PASI450, pero o75%) se aleatorizaron en la semana 28 para

continuar la dosis cada 12 semanas o para aumentarla cada 8 semanas. En la semana 12, el 66,7% (n =273) de los que recibieron ustekinumab 45 mg, el 75,7% (n=311) de los que recibieron ustekinumab 90 mg y el 3,7% (n =15) de los que recibieron placebo alcanzaron un PASI 75. De los pacientes que presentaron una respuesta parcial en la semana 28, el 68,8% (n=22) de los que recibieron ustekinumab 90 mg cada 8 semanas y el 33,3% (n=11) de los que continuaron con la misma dosis obtuvieron un PASI 75 en la semana 52. La respuesta fue mayor en los que recibieron ustekinumab 90 mg cada 8 semanas. El ensayo clı´nico ACCEPT (C0743T12) es un ensayo en fase III, multice´ntrico y aleatorizado donde se compara la eficacia y la seguridad de etanercept y ustekinumab para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave durante 64 semanas en 903 pacientes14 (fig. 4). Los pacientes se aleatorizaron para recibir ustekinumab 45 mg en las semanas 0 y 4, ustekinumab 90 mg en las semanas 0 y 4 o etanercept 50 mg 2 veces por semana. En la semana 12, el 68 y el 74% de los pacientes tratados con ustekinumab 45 y 90 mg, respectivamente, obtuvieron un PASI 75 frente al 57% de los que recibieron etanercept 50 mg/semana. Adema´s, el 36 y el 45% de los pacientes tratados con ustekinumab 45 y 90 mg, respectivamente, obtuvieron un PASI 90 frente al 23% de los que recibieron etanercept 50 mg/semana.

Seguridad El ustekinumab es generalmente bien tolerado. Los efectos adversos ma´s frecuentes encontrados en el ensayo PHOENIX 1 y 2 fueron infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis y dolores de cabeza11,12. En el ensayo PHOENIX 1, en la semana 12, la incidencia global de infecciones en pacientes tratados con ustekinumab 45 y 90 mg fue del 31,4 y el 25,9%, respectivamente, frente al 26,7% de aquellos que

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 08/07/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARTICLE IN PRESS

110

P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 2 ) : 1 0 6 – 1 1 1

recibieron placebo. Se recogieron 2 casos de infecciones graves en los pacientes que recibieron ustekinumab (celulitis de ambas extremidades inferiores y un herpes zo´ster) que se resolvieron sin problemas tras el tratamiento frente a un caso de neumonı´a en un paciente del grupo placebo. No se observaron diferencias significativas en la semana 40 y en la semana 76 entre el grupo ustekinumab y el grupo placebo, y las infecciones continuaron siendo el efecto secundario ma´s frecuente. En cuanto a las infecciones graves, se encontraron una infeccio´n vı´rica en el grupo tratado con ustekinumab 45 mg, una osteomielitis en el grupo tratado con ustekinumab 90 mg y una gastroenteritis en el grupo en el que se retiro´ el tratamiento en la semana 40. En el ensayo PHOENIX 2, en la semana 12, la incidencia global de infecciones en pacientes tratados con ustekinumab 45 y 90 mg fue del 21,5 y el 22,4%, respectivamente, frente al 20% de los que recibieron placebo. En cuanto a las infecciones graves, se recogieron un paciente con celulitis en el grupo tratado con ustekinumab 90 mg y 2 celulitis en el grupo placebo. Durante la fase crossover y la fase de intensificacio´n de dosis, se recogieron varios casos de diverticulitis en pacientes que recibieron ustekinumab12. En cuanto a los problemas cardiovasculares, en el ensayo PHOENIX 1, en la semana 12, un paciente que recibio´ ustekinumab 45 mg presento´ un infarto de miocardio. Durante la fase crossover y de optimizacio´n de dosis, un paciente del grupo ustekinumab 45 mg, un paciente que paso´ de ustekinumab 45 mg a placebo y otro paciente que paso´ a 90 mg presentaron enfermedad coronaria. En el ensayo PHOENIX 2, en la semana 12, un paciente del grupo que recibio´ ustekinumab 90 mg con antecedente de miocardiopatı´a dilatada fallecio´ por muerte su´bita. No se observo´ enfermedad coronaria o cardı´aca entre los pacientes del grupo placebo. En el ensayo PHOENIX 1, en la semana 12, no se recogio´ ningu´n caso de enfermedad tumoral ni en el grupo que recibio´ placebo ni en el grupo que recibio´ ustekinumab. Durante la fase crossover y en la fase de optimizacio´n de la dosis, se observaron 2 casos de ca´ncer no cuta´neo (pro´stata y tiroides) en pacientes que recibieron ustekinumab 45 mg y un caso (colon) en aquellos pacientes que se aleatorizaron para retirar el tratamiento. En cuanto al ca´ncer cuta´neo, se observaron un caso en el grupo de ustekinumab 45 mg, otro en el grupo que paso´ de placebo a ustekinumab 45 mg y 2 casos en aquellos que se aleatorizaron para mantener el tratamiento con ustekinumab. En el ensayo PHOENIX 2, en la semana 12, un paciente del grupo placebo presento´ un carcinoma epidermoide y otro un carcinoma hepa´tico, y se observo´ un carcinoma basocelular en un paciente del grupo ustekinumab 90 mg. Durante la fase crossover y la fase de intensificacio´n de dosis, se observaron un caso de enfermedad tumoral cuta´nea en un paciente del grupo ustekinumab 45 mg, 3 casos en el grupo ustekinumab 90 mg, un caso en el grupo que paso´ de placebo a ustekinumab 45 mg y un caso en un paciente que recibio´ ustekinumab cada 8 semanas. En cuanto a la enfermedad tumoral no cuta´nea, se observo´ un caso en el grupo que recibio´ ustekinumab cada 8 semanas. Las alteraciones analı´ticas fueron leves, tanto en el ensayo PHOENIX 1 como en el PHOENIX 2, sin que se apreciaran alteraciones en las cifras de glucosa, hemoglobina glucosi-

lada, neutro´filos ni dı´mero D. No se observaron diferencias entre el grupo placebo y el grupo asignado al ustekinumab en la semana 12 y en el grupo en el que de manera aleatorizada se retiro´ el fa´rmaco. Se detectaron anticuerpos contra ustekinumab a tı´tulo bajo (o1/320) en aproximadamente un 5% en el ensayo PHOENIX 1 y 2 que no estaban asociados a reacciones en el sitio de inyeccio´n. Estas reacciones ocurrieron en pocos casos, y en casi todos ellos fueron reacciones leves11,12. En ninguno de estos ensayos clı´nicos se observaron infecciones por micobacterias o Salmonella, linfomas, enfermedades desmielinizantes o reacciones anafila´cticas. En conclusio´n, la proporcio´n de efectos adversos, efectos secundarios graves, alteraciones en los para´metros analı´ticos y la proporcio´n de pacientes que tuvieron que abandonar el tratamiento fueron similares entre los grupos que recibieron ustekinumab y los que recibieron placebo. El bajo nu´mero de infecciones y tumores no permitio´ mostrar asociacio´n al tratamiento. En el estudio ACCEPT, en el que se comparo´ el ustekinumab frente al etanercept, no se observaron diferencias significativas entre ambos tras 12 semanas de tratamiento. Tan so´lo se observo´ una mayor frecuencia de eritema en el sitio de inyeccio´n en el grupo de etanercept (el 22,2 frente al 4,9% en los pacientes con ustekinumab), probablemente debido al mayor nu´mero de inyecciones recibidas en los pacientes con etanercept frente a las recibidas en los pacientes con ustekinumab14.

Consideraciones especiales La artropatı´a psoria´sica ocurre en un 11% de los pacientes con psoriasis15. Recientes estudios han demostrado el importante papel de la IL-12 y la IL-23 en la patogenia de la afectacio´n articular16–18. Gottlieb et al realizaron un estudio en fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo donde se valoro´ la eficacia y la seguridad del ustekinumab en 146 pacientes con artropatı´a psoria´sica19. Estos pacientes se aleatorizaron para recibir ustekinumab 90 mg cada 4 semanas seguido por placebo en las semanas 12 y 16, o placebo (semana 0–3) y ustekinumab en las semanas 12 y 16. En la semana 12, el 42% de los pacientes que recibieron ustekinumab y el 14% de los pacientes que recibieron placebo mejoraron un 20% con respecto al ı´ndice del American College of Rheumatology (ACR). Adema´s, un 25 y un 10% de los pacientes que recibieron ustekinumab alcanzaron un ACR 50 y un ACR 70, respectivamente, frente al 7 y al 0% del grupo placebo. Ası´, este estudio demostro´ la eficacia del ustekinumab en disminuir los signos y los sı´ntomas de la artropatı´a psoria´sica ası´ como en mejorar las lesiones cuta´neas. Sin embargo, todavı´a son necesarios ma´s estudios en fase III que demuestren la utilidad de este fa´rmaco para su uso en la artropatı´a psoria´sica.

Conclusiones El ustekinumab parece ser un fa´rmaco seguro para el tratamiento de la artropatı´a psoria´sica y de la psoriasis en placas moderada a grave que responden de forma insuficien-

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 08/07/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

ARTICLE IN PRESS

P i e l ( B a r c . , E d . i m p r. ) 2 0 1 0 ; 2 5 ( 2 ) : 1 0 6 – 1 1 1

te, tienen contraindicacio´n o no toleran otros tratamientos siste´micos, incluyendo la ciclosporina, el metotrexato y la PUVA. Sin embargo, son necesarios ma´s estudios para conocer los efectos secundarios a largo plazo del uso de este nuevo agente biolo´gico que permitan conocer mejor su perfil de seguridad. En cualquier caso, la eleccio´n del agente biolo´gico es multifactorial y los tratamientos deben individualizarse en funcio´n de las caracterı´sticas del paciente.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. B I B L I O G R A F I´ A

1. Schon MP, Boehncke W-H. Psoriasis. N Engl J Med. 2005;352: 1899–1912. 2. Yao Y, Richman L, Morehouse C, De los Reyes M, Higgs BW, Boutrin A, et al. PLoS One. 2008;3:e2737. 3. Gordon KB, Langley RG, Leonardi C, Toth D, Menter MA, Kang S, et al. Clinical response to adalimumab treatment in patients with moderate to severe psoriasis: A double-blind, randomized controlled trial and open-label extension study. J Am Acad Dermatol. 2006;55:598–606. 4. Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, Krueger GG, Kang S, Goffe BS, et al. Arch Dermatol. 2003;139:1627–32. 5. Gottlieb AB, Masud S, Ramamurthi R, Abdulghani A, Romano P, Chaudhari U, et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic response to anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody (infliximab) treatment of moderate to severe psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2003;48:68–75. 6. Ouyang W, Kolls JK, Zheng Y. The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation. Immunity. 2008;28:454–67. 7. Sa SM, Valdez PA, Wu J, Jung K, Zhong F, Hall L, et al. The effects of IL-20 subfamily cytokines on reconstituted human epidermis suggest potential roles in cutaneous innate defense and pathogenic adaptative immunity in psoriasis. J Immunol. 2007;178:2229–40.

111

8. Hunter CA. New IL-12-family members: IL-23 and IL-17 cytokines with divergent functions. Nat Rev Immunol. 2005;5: 521–531. 9. Lee E, Trepicchio WL, Oestreicher JL, Pittman D, Wang F, Chamian F, et al. Increases expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris. J Exp Med. 2004;199:125–30. 10. Chien A, Elder J, Ellis C. Ustekinumab. A new option in psoriasis therapy. Drugs. 2009;69:1141–52. 11. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). The Lancet. 2008;371:1665–74. 12. Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, Krueger GG, Szapary P, Yeilding N, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008;371: 1675–1684. 13. Ustekunimab SPC [consultado 11/02/2009]. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/stelara/ H-958-PI-en.pdf 14. Griffiths C, Strober B, Van der Kerkhof PCM, Ho V, Guzzo C, Yeilding N, et al. A phase 3, multicenter, randomized study comparing ustekinumab and etanercept for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis. Po´ster FP-1336 presentado en el Congreso de la EADV 2008, Parı´s. 15. Gelfand JM, Gladman DD, Mease PJ, Smith N, Margolis DJ, Nijsten T, et al. Epidemiology of psoriatic arthritis in the population of the United States. J Am Acad Dermatol. 2005;53: 573–577. 16. Piskin G, Sylva-Steenland RMR, Bos JD, Teunissen MBM. In vitro and in situ expression of IL-23 by keratinocytes in healthy skin and psoriasis lesions: Enhanced expression in psoriatic skin. J Immunol. 2006;176:1908–15. 17. Shaker IG, Moustafa W, Essmat S, Abdel-Halim M, El-Komy M. The role of interleukin-12 in the pathogenesis of psoriasis. Clin Biochem. 2006;39:119–25. 18. Bartlett B, Tyring S. Ustekinumab for chronic plaque psoriasis. Lancet. 2008;371:1639–40. 19. Gottlieb A, Menter A, Mendelsohn A, Shen YK, Li S, Guzzo C, et al. Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: Randomised, double-bind, placebo-controlled, crossover trial. Lancet. 2009;373:633–40.