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Piel (Barc., Ed. impr.) 2011;26(2):66–79

PIEL FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA www.elsevier.es/piel

Revisio´n

Evolucio´n de la pigmentacio´n en la especie humana Evolution of pigmentation in humans Esteban J. Parra Departamento de Antropologı´a, Universidad de Toronto, Canada´

La pigmentacio´n es uno de los fenotipos (p. ej., caracterı´sticas visibles) ma´s variables en la especie humana. El color de la piel, el cabello y los ojos esta´ determinado principalmente por la melanina, un te´rmino gene´rico utilizado para describir un grupo complejo de biopolı´meros sintetizados por ce´lulas especializadas conocidas como melanocitos. La evidencia disponible sen˜ala que la seleccio´n natural causa la variacio´n observada en la pigmentacio´n, pero los factores evolutivos especı´ficos no han sido completamente dilucidados. Recientemente, ha habido importantes avances en nuestro entendimiento del sistema pigmentario, principalmente guiados por estudios en modelos animales, y tambie´n por estudios de los deso´rdenes de la pigmentacio´n en los humanos. En contraste, existen todavı´a muchas lagunas en nuestro conocimiento de la base gene´tica de la variacio´n normal de la pigmentacio´n en nuestra especie. En este artı´culo, revisare´ las principales hipo´tesis evolutivas que se han propuesto para explicar la distribucio´n de la pigmentacio´n y el estado actual de nuestro conocimiento sobre los genes involucrados en la variacio´n pigmentaria en poblaciones humanas. Finalmente, dedicare´ la u´ltima parte de esta revisio´n a las implicaciones derivadas de la historia evolutiva y la distribucio´n geogra´fica de la pigmentacio´n de la piel en relacio´n con la salud pu´blica.

Un repaso a la biologı´a de la pigmentacio´n La melanina es el principal pigmento de nuestra piel, el cabello y los ojos, aun cuando otros cromo´foros, tales como la hemoglobina, tambie´n tienen un papel de menor importancia en la pigmentacio´n de la piel. La melanina no es un compuesto u´nico. Ma´s bien es una mezcla de biopolı´meros sintetizados en

ce´lulas especializadas llamadas melanocitos, las cuales esta´n localizadas en la capa basal de la epidermis, en el bulbo piloso y en el iris. Dentro de los melanocitos, la produccio´n de melanina se lleva a cabo en pequen˜as partı´culas denominadas melanosomas. En la piel, los melanosomas son transferidos desde los melanocitos a otras ce´lulas de la piel (queratinocitos), y los queratinocitos eventualmente migran a las capas superiores de la epidermis. Dentro de los queratinocitos, los melanosomas se encuentran agregados en torno al nu´cleo, y proporcionan proteccio´n contra los efectos dan˜inos de los rayos ultravioleta (RUV). En el cabello, los melanocitos tambie´n transfieren melanosomas a queratinocitos que a su vez migran y se diferencian para formar el tallo del cabello. En contraste con la piel y el cabello, en el iris los melanosomas se encuentran u´nicamente dentro de los melanocitos, y el tipo de melanina y la densidad y distribucio´n de los melanosomas son los principales determinantes del color de los ojos. Aunque existen diferencias en la densidad de melanocitos en funcio´n del lugar en el cuerpo, la variacio´n en el nu´mero de melanocitos no parece ser el principal factor causante de las diferencias de pigmentacio´n entre las poblaciones humanas. Ma´s bien, las diferencias en pigmentacio´n se deben a dos factores importantes: la cantidad y el tipo de melanina sintetizada en los melanocitos y la forma y la distribucio´n de los melanosomas (fig. 1). La piel con poca pigmentacio´n es rica en las formas ma´s claras de la melanina (eumelanina cafe´ y feomelaninas amarillo/rojo), y los melanosomas tienden a ser menos pigmentados, de menor taman˜o y empacados en grupos. La piel ma´s oscura tiene ma´s melanina, enriquecida con las formas ma´s oscuras de la melanina. Adicionalmente, los melanosomas de los individuos de piel oscura son ma´s pigmentados, ma´s grandes y distribuidos en unidades aisladas1.

Correo electro´nico: [email protected]. 0213-9251/$ – see front matter # 2010 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.piel.2010.09.020

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[()TD$FIG] African

Asian

European

Figura 1 – Diferencias poblacionales en los patrones de taman ˜ o y distribucio´n de los melanosomas en la piel. Reproducida de Barsh, 20031, con permiso de PLoS Biology.

Distribucio´n de la pigmentacio´n en poblaciones humanas La distribucio´n de la pigmentacio´n de la piel difiere de la observada en otras caracterı´sticas fenotı´picas y en la mayorı´a de los marcadores gene´ticos. En el an˜o 2002, Relethford2 estimo´ que el 88% del total de la variacio´n en la pigmentacio´n de la piel puede explicarse por las diferencias entre los principales grupos geogra´ficos. Este valor contrasta con el que se ha descrito en numerosos estudios gene´ticos autoso´micos, los cuales indican que para un marcador gene´tico promedio en los humanos, la variacio´n entre los principales grupos geogra´ficos tı´picamente explica so´lo entre el 10 y el 15% de la diversidad total3. Claramente, la pigmentacio´n de la piel

muestra una distribucio´n atı´pica, especialmente considerando el origen reciente de los humanos anato´micamente modernos (ca 200.000 an˜os). La figura 2 muestra la distribucio´n global de la pigmentacio´n de la piel basada en el mapa del geo´grafo italiano Renato Biasutti. El color de la piel tiende a ser ´ frica ma´s oscuro en las a´reas ecuatoriales y tropicales (A subsahariana, sur de Asia, Australia y Melanesia) que en las a´reas alejadas del ecuador. El factor subyacente que explica esta fuerte correlacio´n entre la pigmentacio´n cuta´nea y la latitud parece ser la intensidad de la radiacio´n (RUV), la cual es mayor en el ecuador y disminuye progresivamente al aumentar la latitud. Los datos disponibles indican con claridad que la distribucio´n de la pigmentacio´n cuta´nea en la especie humana ha estado muy influida por los valores de RUV. En contraste con la pigmentacio´n cuta´nea, la cual muestra una gran correlacio´n con la latitud, la variacio´n en el color del cabello y de los ojos es ma´s restringida geogra´ficamente. La mayorı´a de las poblaciones humanas tienen cabello e iris oscuros. El cabello pelirrojo y rubio se encuentran principalmente en poblaciones europeas (la mayor frecuencia de cabello pelirrojo ocurre en Gran Bretan˜a e Irlanda y la mayor frecuencia del pelo rubio, en los paı´ses no´rdicos), aun cuando el pelo rubio es una caracterı´stica tambie´n presente en algunas poblaciones australianas y melanesias. De forma parecida, los colores de iris ma´s claros (azul, verde, avellana) se encuentran principalmente en poblaciones europeas, aunque tambie´n ´ frica, Asia esta´n presentes en poblaciones del norte de A occidental y sur de Asia4.

Hipo´tesis en relacio´n con la evolucio´n de la pigmentacio´n cuta´nea en la especie humana Numerosas hipo´tesis se han presentado para explicar la evolucio´n de la pigmentacio´n cuta´nea en poblaciones

[()TD$FIG]

20°N Equator 1–12 12–14 15–17 18–20

21–23 24–26 27–29 30+

20°S

Figura 2 – Mapa del mundo que muestra la distribucio´n de la pigmentacio´n cuta´nea. El mapa esta´ basado en el trabajo del geo´grafo Italiano R. Biasutti. Los nu´meros mayores representan colores de piel ma´s oscuros. Fuente O’Neil (Behavioral Sciences Department, Palomar College, San Marcos, California, Estados Unidos, http://anthro.palomar.edu/vary/ vary_1.htm).

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humanas, tomando en consideracio´n la relacio´n observada entre los valores de melanina y la latitud. En esta seccio´n discutire´ brevemente las principales hipo´tesis. Informacio´n adicional puede encontrarse en Robins5 y Jablonski6. De acuerdo con la mayorı´a de los autores, el factor subyacente que explica la distribucio´n geogra´fica de la pigmentacio´n cuta´nea en la especie humana parece ser la exposicio´n a la RUV. La melanina actu´a como una capa fotoprotectora de la piel. De particular importancia es el papel de la melanina en el filtrado de la radiacio´n ultravioleta proveniente del sol (280400 nm). Adema´s, la melanina (en particular la eumelanina) tambie´n tiene un efecto protector sustrayendo radicales libres reactivos y otros oxidantes. Existen varios factores selectivos que podrı´an guiar la evolucio´n de piel altamente melanizada en las regiones ecuatoriales y tropicales con alta incidencia de RUV.

La melanina como protectora de las quemaduras por el sol y del riesgo de ca´ncer La melanina actu´a como un filtro natural de los rayos solares y es especialmente efectiva para la proteccio´n contra los efectos dan˜inos de la radiacio´n electromagne´tica de pequen˜as longitudes de onda (300 nm), que son las ma´s dan˜inas para el ADN y las proteı´nas. Las quemaduras solares graves pueden causar dan˜os a las gla´ndulas sudorı´paras, lo cual puede generar un trastorno en la termorregulacio´n, y tambie´n generar un riesgo adicional de infeccio´n de las ce´lulas cuta´neas dan˜adas. Por lo tanto, en los ambientes tropicales, dentro de los cuales se dio la evolucio´n temprana de nuestra especie, la piel oscura, con grandes cantidades de eumelanina que absorbe la RUV, serı´a muy ventajosa, mientras que la piel clara, sujeta a quemaduras solares, dan˜o a las gla´ndulas sudorı´paras e infecciones, serı´a desfavorecida por la seleccio´n natural. Tambie´n es bien conocido que la exposicio´n al sol por tiempo prolongado puede generar ca´ncer en la piel cuando la RUV dan˜a los genes que normalmente inhiben el crecimiento canceroso. Existe evidencia que indica que hay diferencias importantes en el riesgo de ca´ncer de piel dependiendo del tipo de piel, siendo la piel oscura mucho menos susceptible a este tipo de ca´ncer.

La melanina y la proteccio´n contra la foto´lisis de los nutrientes (folato) La luz solar, particularmente la radiacio´n ultravioleta, no solamente es dan˜ina para la piel, sino que tambie´n puede afectar a algunos nutrientes esenciales, particularmente el folato. El folato es necesario para la sı´ntesis y la reparacio´n del ADN, y la deficiencia de folato puede generar complicaciones durante el embarazo y una multitud de anormalidades fetales, incluidos defectos en el tubo neural, como la espina bı´fida y la anencefalia. La deficiencia de folato fue una causa importante de mortalidad perinatal y posnatal en algunas poblaciones antes de la introduccio´n de suplementos preventivos7. El folato tambie´n tiene un papel clave en la espermatoge´nesis. Central a esta discusio´n es el hecho de que el folato es extremadamente sensible a la RUV7. Esto apunta a que en a´reas geogra´ficas con altas concentraciones

de RUV, individuos de piel clara sufrira´n ma´s deficiencia de folato que aquellos con piel oscura. Debido al papel importante del folato en varios procesos biolo´gicos clave, es probable que el mantenimiento de los valores o´ptimos de folato ha estado bajo la influencia de la seleccio´n natural. Es importante mencionar que las dos hipo´tesis descritas anteriormente son compatibles y ya sea individualmente o combinadamente pueden explicar la pigmentacio´n oscura rica en eumelanina observada en regiones con alta incidencia de RUV. Sin embargo, estas hipo´tesis son insuficientes para explicar la distribucio´n geogra´fica global de la pigmentacio´n cuta´nea (fig. 2). Para explicar la fuerte correlacio´n entre la pigmentacio´n cuta´nea con la latitud (o con la RUV), es necesario clarificar los factores evolutivos causantes de la reduccio´n de la pigmentacio´n de la piel en las regiones con poca RUV. En la siguiente seccio´n, sumarizo las dos hipo´tesis ma´s importantes.

La melanina y la sı´ntesis de vitamina D Aun cuando los efectos de la RUV en la piel son en general dan˜inos, hay una excepcio´n importante: la radiacio´n RUV es esencial para la sı´ntesis de vitamina D en la piel. Aunque algunas fuentes nutritivas tienen cantidades sustanciales de vitamina D (particularmente el pescado graso y el aceite de pescado, la yema de huevo y las carnes de los o´rganos), la sı´ntesis cuta´nea es la principal fuente de vitamina D8. La vitamina D tiene un papel clave en el metabolismo de los huesos y su deficiencia produce raquitismo en los nin˜os y osteomalacia en los adultos. En an˜os recientes, se han reconocido otras funciones de la vitamina D, incluidas la inmunorregulacio´n y la regulacio´n de la diferenciacio´n y la proliferacio´n celular. La hipo´tesis de la vitamina D explica la distribucio´n moderna de la pigmentacio´n humana como resultado de un balance entre la seleccio´n natural que favorece la proteccio´n contra las quemaduras solares y la destruccio´n del folato en regiones con alta exposicio´n a la RUV, y la seleccio´n que favorece la pigmentacio´n clara en regiones lejanas del ecuador para facilitar la sı´ntesis de vitamina D. Una persona con piel oscura requiere al menos 10 veces mayor exposicio´n a la luz solar que una persona con piel clara para producir la misma cantidad de vitamina D8. Esto sen˜ala que individuos con piel ma´s oscura estarı´an en desventaja selectiva para sintetizar vitamina D en regiones de baja RUV. Es posible que el mecanismo selectivo ma´s importante fuera el efecto bien conocido de la vitamina D en el crecimiento de los huesos y el desarrollo. Sin embargo, es importante hacer notar que investigaciones realizadas en la u´ltima de´cada indican claramente que el papel de la vitamina D va ma´s alla´ de la homeostasis del calcio. Los receptores de la vitamina D esta´n presentes en el rin˜o´n, los queratinocitos, los osteoblastos, los linfocitos activados T y B, las ce´lulas beta del pa´ncreas, el intestino delgado, la pro´stata, el colon y la mayorı´a de los o´rganos del cuerpo (incluyendo el cerebro, el corazo´n, la piel, las go´nadas, la pro´stata y el busto), y la vitamina D tiene un papel importante en la prevencio´n de enfermedades autoinmunitarias, el control de pato´genos invasores y la regulacio´n del crecimiento y la diferenciacio´n de las ce´lulas8.

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Seleccio´n sexual La idea de que la seleccio´n sexual podrı´a ser la causa de la variacio´n del color de la piel tiene una larga historia. En el libro El descenso del hombre, Charles Darwin9 dijo que las diferencias observadas para algunas caracterı´sticas humanas, incluyendo la pigmentacio´n, podrı´an ser el resultado de la seleccio´n sexual. De hecho, existe evidencia que indica que la pigmentacio´n es un criterio importante para la seleccio´n de la pareja en los humanos, lo cual condujo a varios autores a postular que la seleccio´n sexual ha sido un factor importante de la distribucio´n no so´lo de la piel, sino tambie´n del pelo y el color de los ojos10,11. Por supuesto, la seleccio´n natural y la seleccio´n sexual no son mutuamente excluyentes, y es posible que ambas hayan conformado la distribucio´n actual de la pigmentacio´n humana, ya sea como factores primarios o secundarios. Varios autores han sen˜alado esta posibilidad, aunque algunos ponen ma´s e´nfasis en la seleccio´n natural y asignan a la seleccio´n sexual un papel secundario7, mientras que otros creen que la seleccio´n sexual tiene un papel ma´s prominente11. Para cerrar esta seccio´n, es necesario mencionar que hay otras hipo´tesis para explicar la distribucio´n de la pigmentacio´n de la piel. Por ejemplo, Wassermann12 relaciono´ la pigmentacio´n oscura de la piel con la resistencia a las infecciones bacterianas, parasitarias y virales, y Post et al13 sen˜alaron que la despigmentacio´n de la piel podrı´a generar resistencia al dan˜o por el frı´o.

La base gene´tica de la variacio´n normal de la pigmentacio´n A pesar de la importancia fisiolo´gica y evolutiva de la pigmentacio´n, nuestro conocimiento de la base gene´tica de la variacio´n normal de la pigmentacio´n en nuestra especie es todavı´a incompleto1. La pigmentacio´n de las a´reas no expuestas de la piel (pigmentacio´n constitutiva) es bastante estable durante la vida de un individuo y no cambia mucho debido a factores ambientales5. La pigmentacio´n constitutiva es un rasgo polige´nico, pero el nu´mero de genes y la naturaleza exacta de las variantes ale´licas que determinan el contenido de melanina son au´n poco conocidos. Las investigaciones de los deso´rdenes de la pigmentacio´n humana, tales como el albinismo, combinadas con estudios de la pigmentacio´n en modelos animales han aumentado considerablemente nuestro conocimiento sobre el sistema pigmentario y han generado un nuevo entendimiento de los genes involucrados en la produccio´n y regulacio´n de la melanina. Entre los genes ma´s importantes, cabe destacar: a) los genes que codifican el complejo enzima´tico de la tirosinasa (TYR, TRP1 y DCT), que esta´ localizado en la membrana de los melanosomas y causa la conversio´n enzima´tica del aminoa´cido tirosina en melanina; b) los genes que codifican otras proteı´nas localizadas dentro de los melanosomas, que tienen un papel importante en la melanoge´nesis (MATP, OCA2, SILV, SLC24A5); c) los genes involucrados en la regulacio´n de la sı´ntesis de melanina, incluyendo hormonas y receptores (a-MSH, MC1R, ASIP, ATRN); d) los genes que codifican factores de transcripcio´n involucrados en la produccio´n de melanina (PAX3, MITF, SOX10); e) los

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genes que codifican proteı´nas implicadas en el transporte y construccio´n de los melanosomas (MYO5A, MYO7A, RAB27A, CHS1, HPS1-6), y f) los genes que codifican receptores (KIT, ENDRB) y ligandos (EDN3, KITLG) que controlan la migracio´n y diferenciacio´n de los melanoblastos. La figura 3 muestra una representacio´n de un melanocito indicando algunos de los genes involucrados en el sistema pigmentario. Dadas la herencia polige´nica de la pigmentacio´n y la complejidad del sistema pigmentario, no es sorprendente que haya sido muy complicado identificar los genes causantes de la variacio´n de la pigmentacio´n de la piel, el cabello y el iris. Sin embargo, la situacio´n ha cambiado dra´sticamente en la u´ltima de´cada, y un nu´mero creciente de genes se ha asociado con la variacio´n normal de la pigmentacio´n. En la siguiente seccio´n, se indican los genes ma´s importantes identificados hasta la fecha. MC1R. Este es uno de los genes caracterizados de modo ma´s exhaustivo. Su papel en la variacio´n normal de la pigmentacio´n fue clarificado en estudios que mostraron una asociacio´n de algunas de sus variantes ale´licas con cabello pelirrojo y piel clara14–17. El gen MC1R codifica un receptor de la familia de los receptores de la melacortina y tiene un papel crucial en la sı´ntesis de eumelanina o, alternativamente, feomelanina, en los melanocitos. Cuando la hormona estimuladora de los melanocitos (a-MSH) se liga al receptor MC1R, se incrementan los valores intracelulares de AMP cı´clico y la actividad de la enzima tirosinasa. El resultado es la produccio´n de eumelanina en los melanocitos. Por el contrario, cuando se liga al receptor MC1R un ligando alternativo, la proteı´na de sen ˜ alizacio´n agouti (ASIP), se reduce la actividad de la tirosinasa y se sintetiza feomelanina. El gen MC1R muestra un patro´n muy interesante de polimorfismo en poblaciones humanas18. Rana et al19 y Harding et al20 secuenciaron este gen en muestras de varios continentes, y observaron una falta de diversidad sorprendente ´ frica subsahariana. En particular, no se en poblaciones de A encontro´ ninguna variante no sino´nima (p. ej., variantes ale´licas que introducen un cambio en la secuencia de aminoa´cidos de la proteı´na) en ninguna de las muestras africanas analizadas. De modo semejante, la frecuencia de variantes aminoacı´dicas en otras poblaciones de piel oscura (Papu´a, sur de Asia) era muy baja. Esta falta de diversidad gene´tica en el gen MC1R en poblaciones de piel oscura puede explicarse como resultado de la accio´n de la seleccio´n purificadora en el gen MC1R, eliminando mutaciones que podrı´an promover la sı´ntesis de feomelanina en regiones con alta incidencia de RUV18. La situacio´n es muy diferente en Europa y el este y sudeste de Asia, donde el gen MC1R es altamente polimo´rfico. De hecho, los valores de diversidad nucleotı´dica observados en estas poblaciones para el gen MC1R son ma´s altos que los valores observados en otros genes18. Se han descrito ma´s de 30 alelos en poblaciones europeas, y ma´s de 20 son variantes no sino´nimas21. Es destacable que al menos nueve de estas variantes no sino´nimas esta´n presentes en frecuencias de ma´s del 1% en poblaciones europeas. Cuatro de estas mutaciones esta´n fuertemente asociadas con el fenotipo de cabello pelirrojo/piel clara (Asp84Glu, Arg151Cys, Arg160Trp y Asp294His), y otras tres muestran una asociacio´n ma´s de´bil (Val60Leu, Val92Met y Arg163Gln)22. Estudios in vitro han mostrado que varias de estas mutaciones tienen una capacidad reducida de ligarse a la hormona a-MSH (p. ej., Val92Met), o para activar la adenililciclasa (p. ej., Arg151Cys, Arg160Trp y

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[()TD$FIG]

Eumelanosome

SLC24A5

OA1

TT DAG

POMC

SILV TRP1 TYR DCT OCA1 (P gene)

UVR

ACTH -MSH -MSH

ASIP

-MSH

EDN3

ATRIN

* * *

*

MC1R

*

LYST * HPS1-6

cAMP EDNRB

MYO5A

EDN3 KITLG

KIT

PAX3 MITF SOX10

Pheomelanosome MYO7A RAB27A

TYR

FGFR2

Figura 3 – Representacio´n gra´fica de un melanocito que muestra proteı´nas importantes en la pigmentacio´n. Fuente: modificado de figura original de Norton y Shriver (comunicacio´n personal).

Asp294His)23–25. Esto explica la asociacio´n de estas variantes con fenotipos caracterizados por un rico contenido en feomelanina. Es importante resen˜ar que los individuos que poseen estas variantes funcionales se queman fa´cilmente y tienen una capacidad reducida para broncearse, y numerosos estudios han indicado que estas variantes incrementan el riesgo de diversos tipos de ca´ncer de piel26. Los melanocitos que expresan estas variantes funcionales muestran una reduccio´n en la produccio´n de eumelanina y un mayor efecto citoto´xico de la RUV27. El patro´n de polimorfismo del gen MC1R no se ha estudiado tan exhaustivamente en poblaciones asia´ticas como en poblaciones europeas. Sin embargo, los datos disponibles indican altos grados de polimorfismo en el este y sudeste de Asia19,20,28–30. Las poblaciones asia´ticas se caracterizan por altas frecuencias de dos variantes no sino´nimas, Arg163Gln y Val92Met, que tambie´n esta´n presentes en frecuencias mucho ma´s bajas en Europa30. Nakayama et al30 han descrito recientemente tres variantes funcionales que presentan reduciones drama´ticas de la actividad del receptor MC1R en muestras asia´ticas. Estas variantes esta´n restringidas a latitudes elevadas, lo cual indica que la adaptacio´n a los valores de RUV ha tenido un importante papel en la distribucio´n de las variantes ale´licas del gen MC1R en poblaciones humanas. Los impresionantes avances en el campo de la paleogene´tica han permitido obtener informacio´n sobre la variacio´n gene´tica presente en homı´nidos ya extintos, como los neandertales. En concreto, un estudio reciente del grupo de Lalueza-Fox31 ha descrito secuencias parciales del gen MC1R en dos neandertales de Italia (Monti Lessini) y Espan˜a

(El Sidro´n). Ambas muestras tienen una mutacio´n (R307G) no descrita anteriormente en poblaciones humanas modernas. Asimismo, utilizando ensayos funcionales, estos autores mostraron que las ce´lulas que expresan esta mutacio´n tienen valores intracelulares de AMP cı´clico (tanto basales como inducidos por a-MSH) sustancialmente menores que las ce´lulas que expresan el alelo alternativo. La presencia de alelos parcialmente funcionales indica que algunos neandertales podrı´an haber sido pelirrojos y/o tener la piel clara. Dado que la mutacio´n R307G no se ha observado en ma´s de 3.700 muestras contempora´neas analizadas hasta la fecha, la interpretacio´n ma´s plausible de los datos es que ha habido evolucio´n convergente de alelos con funcio´n reducida en neandertales y la poblacio´n humana moderna, en vez de la hipo´tesis alternativa de flujo ge´nico de los neandertales al hombre moderno. SLC24A5. El gen «dorado» (SLC24A5) ha tenido un papel muy importante en el proceso evolutivo que resulto´ en la reduccio´n de las concentraciones cuta´neas de melanina en poblaciones europeas32. El descubrimiento del papel de dicho gen en la pigmentacio´n humana tuvo lugar de un modo atı´pico. Investigadores que trabajaban con el pez cebra (Danio rerio), un organismo modelo utilizado en muchos laboratorios, descubrieron que una variante ale´lica que truncaba la proteı´na codificada por el gen slc24a5 causaba el fenotipo «dorado» del pez cebra, que se caracteriza por su pigmentacio´n reducida con relacio´n al fenotipo salvaje32 (fig. 4). Asimismo, se observo´ que esta proteı´na esta´ conservada en otros vertebrados, y que se podı´a recuperar los valores de melanina inyectando ARN mensajero humano en los embriones del pez cebra dorado. El

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[()TD$FIG]

[()TD$FIG]

A

A

0.5 YRI CHB JPT CEU

Heterozygosity

0.4

B

0.3

0.2

0.1

0

C

D

SLC24A5

CTXN2 NYEF2

46.00

B

46.05

SLC12A1

46.10 46.15 46.20 46.25 Position on chromosome 15 (MB)

5

46.30

AA

4 3 2 1 0

Number of individuals

Figura 4 – Fotografı´a que muestra las diferencias pigmentarias entre el fenotipo salvaje del pez cebra (A) y el pez cebra dorado (B). Las bandas pigmentarias del pez cebra dorado son ma´s claras que las del pez cebra salvaje. Los melano´foros del pez cebra dorado (D) contienen menos melanosomas que los del tipo salvaje (C). Fuente: Lamason et al, 200532.

16 14 12 10 8 6 4 2 0

AG

24

GG

20

gen dorado codifica un intercambiador de cationes que tiene un papel importante en la morfoge´nesis de los melanosomas y tambie´n en la melanoge´nesis. Cuando los investigadores estudiaron la informacio´n disponible para el gen humano SLC24A5 en la base de datos del proyecto HapMap (http://www.hapmap.org), observaron un patro´n de polimorfismo muy inusual. Diversos polimorfismos de nucleo´tido sencillo (single nucleotid polimorphism: SNP), incluyendo una variante no sino´nima (rs1426654) que codifica alanina o alternativamente treonina en el aminoa´cido 111 de la proteı´na, mostraban unas diferencias extremas de frecuencia entre la muestra europea y las muestras africana y asia´tica. Para el SNP rs1426654 el alelo ancestral, que codifica alanina, es el alelo ma´s frecuente en las muestras asia´ticas y africanas (93-100%), mientras que el alelo derivado que codifica treonina presenta una frecuencia muy elevada (98,7-100%) en la muestra europea. Adema´s de este patro´n atı´pico de diferenciacio´n, en la muestra europea (al contrario que en las muestras africana y asia´tica) se observo´ una reduccio´n drama´tica de la heterocigosidad (p. ej., variacio´n gene´tica), que abarcaba una regio´n de 150 Kb (fig. 5). Esta reduccio´n de la heterocigosidad es una de las caracterı´sticas tı´picas de la accio´n de la seleccio´n natural en el genoma. El siguiente paso fue investigar si el SNP rs1426654 tenı´a un papel en la variacio´n normal de la pigmentacio´n. Con este fin, se analizo´ si el polimorfismo rs1426654 estaba asociado con los valores de melanina (medidos de modo cuantitativo por medio de reflectometrı´a) en una muestra afroamericana y otra muestra afrocariben ˜ a. Lamason et al32 observaron que los individuos

16 12 8 0

-25

-14

0

-14

+24

Δ Melanin index Figura 5 – A: evidencia de la accio´n de la seleccio´n natural en la regio´n del gen SLC24A5 en poblaciones europeas. Se observa una reduccio´n dra´stica de la heterocigosidad en la muestra europea (en rojo), pero no en la muestra africana o asia´tica. B: histogramas que muestran la distribucio´n de pigmentacio´n en una muestra afroamericana. Los homocigotos GG tienen mayores concentraciones de melanina que los heterocigotos AG y los homocigotos AA (la diferencia es 9,5 y 7 unidades pigmentarias, respectivamente). Fuente: Lamason et al 200532.

que tenı´an uno o dos alelos que codificaban treonina tenı´an una pigmentacio´n ma´s clara que los homocigotos para el alelo ancestral que codifica alanina (fig. 5). Se estimo´ que el gen SLC24A5 explica entre el 25 y el 38% de las diferencias de pigmentacio´n observadas entre poblaciones africanas y europeas32. Un estudio ma´s reciente en una muestra del sur de Asia33 ha indicado que la variante rs1426654 es tambie´n causante de un gran porcentaje de la variacio´n pigmentaria en esta muestra (ma´s del 30%). Este ejemplo demuestra la utilidad de estudios en modelos animales para entender la diversidad fenotı´pica observada en

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debido a mutaciones que regulan la expresio´n del gen OCA2. Sulem et al42 indicaron que el SNP rs1667394, que esta´ localizado en el intro´n 4 del gen HERC2, esta´ fuertemente asociado con el color de los ojos y el cabello en una muestra de Islandia. Kayser et al43 tambie´n observaron una fuerte asociacio´n de polimorfismos del gen HERC2 y el color de los ojos. Asimismo, describieron que el SNP rs916977 (el marcador que mostraba una asociacio´n ma´s fuerte en dicho estudio) presenta una distribucio´n clinal en Europa. Por su parte, Sturm et al44 encontraron que un SNP en el intro´n 86 de HERC2, rs12913832, predice el color del iris. Este SNP esta´ situado en una secuencia altamente conservada que presenta un sitio de unio´n de un factor de transcripcio´n de tipo helicasa. El alelo C del SNP rs12913832 elimina este sitio de unio´n y esta´ asociado con un color de ojos azul. El grupo del Dr. Sturm ha postulado que este alelo conduce a una menor expresio´n del gen OCA2 en los melanocitos. Investigaciones muy recientes han arrojado nueva luz sobre el papel del gen OCA2 en la pigmentacio´n humana. En concreto, nuestro grupo de investigacio´n ha mostrado que el gen OCA2 tambie´n esta´ involucrado en la variacio´n de la pigmentacio´n cuta´nea en poblaciones asia´ticas45. Uno de los aspectos ma´s interesantes de este hallazgo es que este proceso evolutivo ha sido independiente del sucedido en poblaciones europeas. Los polimorfismos asociados con el color de los ojos en poblaciones europeas son totalmente diferentes de los asociados con la pigmentacio´n cuta´nea en poblaciones asia´ticas. Por lo tanto, la misma region del genoma ha sido objeto de la accio´n de la seleccio´n natural de modo independiente en poblaciones europeas y asia´ticas. ASIP. Como se menciono´ anteriormente, la proteı´na de sen˜alizacio´n agouti es el antagonista del receptor MC1R, y cuando se une a este receptor, promueve la sı´ntesis de feomelanina. El SNP rs6058017 localizado en este gen se ha asociado con fenotipos pigmentarios en poblaciones humanas. En concreto, se ha indicado que el alelo G de este polimorfismo esta´ significativamente asociado con cabello oscuro, ojos marrones y piel oscura46,47. Un estudio reciente de

la especie humana. Adicionalmente, el patro´n de polimorfismo observado en el gen SLC24A5 tiene importantes implicaciones evolutivas. La presencia del alelo ancestral alanina en frecuencias muy elevadas en poblaciones del este de Asia y la falta de evidencia de la accio´n de la seleccio´n natural en el gen SLC24A5 en dichas poblaciones sen˜alan que la reduccio´n del contenido cuta´neo de melanina tuvo lugar, al menos parcialmente, mediante mecanismos diferentes en Europa y el este de Asia. En el an˜o 2007, Norton et al caracterizaron la distribucio´n de frecuencias ale´licas del polimorfismo rs1426654 en las muestras del panel CEPH (Centre d’Etude du Polymorphisme Humain), que incluye ma´s de 1.000 individuos de 53 poblaciones de diversos continentes35. La figura 6 muestra la distribucio´n del alelo ancestral que codifica el aminoa´cido alanina y el alelo derivado que codifica treonina en poblaciones mundiales. El alelo que codifica alanina esta´ presente en frecuencias muy ´ frica subsahariana, el este y el sudeste de Asia, altas en A Ame´rica y Melanesia. Por el contrario, el alelo que codifica treonina alcanza frecuencias del 100% en poblaciones europeas, y tambie´n esta´ presente en frecuencias elevadas en poblaciones geogra´ficamente pro´ximas, como el Medio ´ frica y Pakista´n (frecuencias entre el Oriente, el norte de A 62 y el 100%). OCA2/HERC2. El gen OCA2 (tambie´n conocido como gen p) esta´ asociado con una de las formas ma´s comunes de albinismo (albinismo oculocuta´neo tipo 2). Sin embargo, numerosos estudios recientes han demostrado que este gen tambie´n esta´ involucrado en la variacio´n normal de la pigmentacio´n. En particular, el papel de este gen en la variacio´n del color de los ojos en poblaciones europeas ha sido ampliamente demostrado en la u´ltima de´cada. En 1996, Eiberg y Mohr36 observaron evidencia de ligamiento de la pigmentacio´n del iris con la regio´n del cromosoma 15 donde se encuentra el gen OCA2. Numerosos estudios desde entonces han confirmado y expandido este hallazgo37–44. Estos estudios indican que el gen HERC2, situado muy pro´ximo al gen OCA2, es el determinante ma´s importante del color de los ojos,

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Figura 6 – Distribucio´n del polimorfismo rs1426654 en las muestras del panel de diversidad del CEPH. Azul: alelo G (Ala), amarillo: alelo A (Thr). Fuente: Norton et al, 200734.

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Voisey et al48 indico´ que el valor de ARN mensajero de ASIP es aproximadamente 12 veces ma´s bajo en melanocitos que portan el alelo G (homocigotos GG o heterocigotos AG) que en homocigotos AA. Los valores ma´s bajos de agouti resultarı´an en un antagonismo reducido a la unio´n de la hormona a-MSH al receptor MC1R y, por lo tanto, en una produccio´n ma´s elevada de eumelanina. Es interesante resen˜ar que, al igual que ocurre con el gen MC1R, variantes en el gen ASIP tambie´n se han asociado con diversos tipos de ca´ncer de piel, lo que destaca la importancia de este sistema de sen˜alizacio´n en la predisposicio´n gene´tica a este tipo de ca´ncer49,50. KITLG. Este gen codifica el ligando del receptor KIT, y tiene un importante papel en la migracio´n, proliferacio´n, diferenciacio´n y supervivencia de los melanocitos. Dos estudios recientes han demostrado que este gen esta´ implicado en la variacio´n pigmentaria. Sulem et al42 indicaron que el SNP rs12821256, que esta´ situado a 350 kb del gen KITLG en el cromosoma 2, esta´ fuertemente asociado con el color del cabello (rubio frente a castan˜o; p = 1,9  10 14) en una muestra de casi 3.000 individuos de Islandia. La asociacio´n fue replicada en dos muestras adicionales (una de Islandia y otra de Holanda). Los autores especularon que este polimorfismo debe afectar la expresio´n del gen KITLG, o quiza´ este´ en desequilibrio de ligamiento (p. ej., asociacio´n entre marcadores gene´ticos situados en el mismo cromosoma) con una variante que afecta a la expresio´n de dicho gen. En un estudio independiente51, otro grupo de investigadores mostraron que el gen KITLG tiene un efecto significativo en la pigmentacio´n cuta´nea en poblaciones humanas y, curiosamente, tambie´n en la pigmentacio´n de las agallas y la zona ventral de una especie de pez espinoso (Gasterosteus aculeatus). En la especie humana el polimorfismo rs642742, que tambie´n esta´ alejado 326 kb del sitio de comienzo de transcripcio´n del gen KITLG, estaba significativamente asociado con el color de la piel en una muestra afroamericana. Este es otro ejemplo destacable de evolucio´n paralela de fenotipos pigmentarios en especies muy alejadas filogene´ticamente. Los ejemplos arriba citados son tan so´lo una muestra de los genes que determinan la fascinante diversidad pigmentaria observada en nuestra especie. Hoy sabemos que, adema´s de los ya mencionados, hay muchos otros genes (MATP, HPS3, IRF4, TPCN2, TYR, TYRP1, SLC24A4, LYST, NPLOC4 y DSCR9) que esta´n involucrados en la variacio´n de la piel, el cabello y los ojos. Con toda seguridad, esta lista continuara´ incrementa´ndose en an˜os venideros.

Interpretacio´n del proceso evolutivo que condujo a la actual variacio´n pigmentaria en la especie humana ?

Cua´les son los principales mensajes que se pueden extraer sobre la evolucio´n de la pigmentacio´n a partir de los numerosos estudios realizados hasta la fecha? En primer lugar, los estudios gene´ticos y bioinforma´ticos indican que la seleccio´n natural (y quiza´ tambie´n la seleccio´n sexual) ha tenido un papel muy importante en la evolucio´n de la pigmentacio´n. La disponibilidad de datos gene´ticos de millones de marcadores dispersos por todo el genoma en diferentes poblaciones ha hecho posible identificar regiones

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del genoma donde hay evidencia clara de la accio´n de la seleccio´n natural. Esto es posible porque cuando la seleccio´n natural (o sexual) favorece determinadas variantes gene´ticas que confieren ventaja a los organismos portadores, deja una huella en el genoma que se puede identificar mediante me´todos bioinforma´ticos. La variante favorecida por la seleccio´n natural incrementa su frecuencia con el paso del tiempo y, como consecuencia, se altera el patro´n de diversidad gene´tica observada en dicha regio´n del genoma con relacio´n al resto del genoma. Entre las caracterı´sticas tı´picas de este proceso se incluyen el incremento en el nu´mero de variantes raras, la reduccio´n de la heterocigosidad (diversidad gene´tica), el incremento del desequilibrio de ligamiento y el incremento de la diferenciacio´n gene´tica entre poblaciones. Numerosos estudios bioinforma´ticos han demostrado que muchos genes involucrados en la pigmentacio´n presentan las caracterı´sticas tı´picas de la accio´n de la seleccio´n natural45,52–55. En este sentido, los genes relacionados con la pigmentacio´n ofrecen uno de los mejores ejemplos de la huella de la accio´n de la seleccio´n natural en el genoma. Otros ejemplos interesantes en la especie humana son los cambios que se han producido en el genoma como consecuencia de la presio´n selectiva debida a la malaria56 y la adaptacio´n al consumo de productos la´cteos (p. ej., persistencia de la enzima lactasa57). En segundo lugar, el proceso evolutivo que ha determinado la variacio´n pigmentaria de nuestra especie ha sido enormemente complejo. La diversidad en el color de la piel, el cabello y los ojos se debe a la accio´n de numerosos genes y sus interacciones. Como ejemplo, en un reciente estudio, Liu et al58 indicaron que, adema´s de variantes en la regio´n OCA2/HERC2 antes mencionada, polimorfismos en ocho genes adicionales esta´n asociados con el color de los ojos en una muestra europea. Lo mismo se puede decir de la pigmentacio´n cuta´nea y el color del cabello. Por otro lado, tambie´n sabemos que la seleccio´n natural ha actuado sobre numerosos genes, y de modo muy diverso. En algunos casos, la accio´n de la seleccio´n natural se limito´ a un u´nico grupo poblacional (p. ej., evidencia de seleccio´n en el gen SLC24A5 en Europa). En otros casos, la seleccio´n actuo´ de modo independiente en el mismo gen, pero en diferentes poblaciones, donde favorecio´ diferentes mutaciones (p. ej., diferente huella selectiva para el gen OCA2 en Europa y este de Asia). Nuestro conocimiento sobre la historia evolutiva de la pigmentacio´n es todavı´a bastante incompleto, pero las investigaciones de la u´ltima de´cada han clarificado muchos aspectos sobre este proceso. Me gustarı´a terminar esta seccio´n proporcionando mi propia interpretacio´n, basada en los datos ma´s recientes de que disponemos. La especie humana ´ frica hace aproxianato´micamente moderna aparecio´ en A madamente 200.000 an˜os, y permanecio´ allı´ durante decenas de miles de an˜os, antes de migrar a otras regiones del planeta. Se supone que estas poblaciones africanas tenı´an la piel oscura, ya que esto proporcionaba proteccio´n contra los efectos nocivos de la RUV. Hace aproximadamente 50.000 an˜os se producen migraciones a otros continentes. Se cree que hubo una primera migracio´n costera que llego´ a Australia/Papu´a Nueva Guinea, pasando por las costas del oce´ano I´ndico. Esta migracio´n transcurrio´ primariamente en una zona tropical y, por ello, es de suponer que la seleccio´n natural siguio´

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favoreciendo una pigmentacio´n oscura. Esta hipo´tesis parece confirmarse por el hecho de que el gen MC1R, fundamental a la hora de determinar el tipo de melanina que se sintetiza en los melanocitos, presenta una variacio´n gene´tica reducida en poblaciones africanas, del sur de Asia y de Papu´a. Adema´s de esta migracio´n costera, hubo otras migraciones que eventualmente desembocaron en la colonizacio´n de Europa y el este de Asia. Al alejarse del ecuador, las poblaciones anato´micamente modernas encontraron unas condiciones ambientales muy diferentes de las existentes en los tro´picos: menores valores de RUV y mayores cambios estacionales. Estas nuevas condiciones influı´an negativamente en la sı´ntesis cuta´nea de la vitamina D y la piel altamente melanizada, al contrario de lo que sucedı´a en los tro´picos, se vio desfavorecida por la seleccio´n natural. Este proceso eventualmente condujo a la despigmentacio´n de las poblaciones humanas en Europa y el este de Asia. Esta despigmentacio´n ocurrio´, al menos en parte, de modo independiente en Europa y el este de Asia, y es un ejemplo fascinante de evolucio´n convergente. Cua´ndo sucedio´ este proceso adaptativo en Europa y el este de Asia? No lo sabemos con seguridad, pero tiene que ser posterior a la separacio´n de las poblaciones europeas y asia´ticas, hace aproximadamente 40.000 an˜os. Adema´s de la seleccio´n natural, que favorecio´ la piel altamente melanizada para proteger contra los RUV en zonas tropicales y la piel con menor contenido en melanina para favorecer la sı´ntesis de vitamina D en zonas alejadas del ecuador, es posible que la seleccio´n sexual (ya que la pigmentacio´n podrı´a influir en el atractivo sexual y, por lo tanto, en la capacidad reproductiva) haya tenido tambie´n un papel relevante en la distribucio´n pigmentaria observada en la especie humana. ?

Implicaciones de la evolucio´n de la pigmentacio´n ´ blica para la salud pu En la seccio´n anterior resumı´ las principales hipo´tesis evolutivas que se han presentado para explicar la distribucio´n de la pigmentacio´n en poblaciones humanas. Aunque existen todavı´a algunos debates en relacio´n con los factores selectivos involucrados, se acepta generalmente que la fuerte asociacio´n entre la latitud y la pigmentacio´n es principalmente el resultado de la accio´n de la seleccio´n natural que promueve la adaptacio´n de las poblaciones humanas a las condiciones del ambiente natural (en particular a la incidencia de RUV), un proceso que probablemente tomo´ cientos de generaciones. Sin embargo, como consecuencia de migraciones humanas recientes, muchos individuos viven ahora en regiones geogra´ficas con diferentes condiciones ambientales de las que imperaban cuando la poblacio´n evoluciono´. Debido al importante papel que la pigmentacio´n tiene en la proteccio´n solar y la sı´ntesis de la vitamina D, estas migraciones recientes tienen implicaciones importantes en la salud pu´blica: individuos con piel clara tienen mayor riesgo de padecer ca´ncer de piel, particularmente en regiones con alta incidencia de RUV e individuos con piel oscura que viven en regiones alejadas del ecuador tienen mayor riesgo de enfermedades generadas por la deficiencia o insuficiencia de vitamina D. Estos asuntos se discuten en la siguiente seccio´n.

Pigmentacio´n clara e incremento del riesgo de ca´ncer de piel La mayorı´a de los efectos dan˜inos de la luz solar (como eritema y dan˜o al ADN) provienen de la exposicio´n a longitudes de onda UV. Las melaninas son un filtro natural de la luz solar, particularmente en el espectro UV, por lo que no es sorprendente que el riesgo de desarrollar ca´ncer en la piel este´ fuertemente relacionado con el color de la piel26. La incidencia y la mortalidad del ca´ncer de piel se correlacionan fuertemente con la latitud, disminuyendo ambas lejos del ecuador. Adema´s, la incidencia del ca´ncer de piel es mayor en poblaciones de piel clara que en poblaciones de piel oscura en la misma latitud. En ningu´n otro lugar es esto ma´s evidente que en Australia, el paı´s con mayor incidencia de ca´ncer de piel del mundo. Esto se aplica tanto al carcinoma de ce´lulas basales y al carcinoma de ce´lulas escamosas como al de melanoma maligno. La incidencia de estos tres tipos de ca´ncer de piel es cerca de 10 veces mayor en Australia (particularmente en las regiones del norte tales como Queensland y el Territorio Norte) que en el norte de Europa. Se ha estimado que uno de cada dos australianos desarrollara´ alguna forma de ca´ncer de piel durante su vida (http://www.cancercouncil.com.au/). Sin embargo, el ca´ncer de piel afecta en forma desproporcionada a los individuos de piel clara y los aborı´genes australianos tienen una incidencia mucho menor de esta enfermedad. Un estudio reciente ha indicado que la pigmentacio´n constitutiva esta´ asociada con el riesgo de ca´ncer de piel59. De modo semejante, los individuos que se queman fa´cilmente y que no se broncean tienen mayor riesgo de ca´ncer de piel que los individuos con otros tipos de piel60. El gen MC1R parece ser un elemento importante en esta relacio´n. Como se menciono´ en la seccio´n dedicada a la base gene´tica de la pigmentacio´n, diversas variantes del gen MC1R que aparecen en frecuencias polimo´rficas (> 1%) en poblaciones europeas muestran una reduccio´n en la actividad de la proteı´na y esta´n asociadas con cabello pelirrojo y piel clara. Los individuos con estas variantes tienen una capacidad escasa de bronceado, y tienden a quemarse la piel; estos factores incrementan el riesgo a padecer ca´ncer de piel61. No es sorprendente, pues, que los principales polimorfismos asociados con cabello pelirrojo, Arg151Cys, Arg160Trp y Asp294His, incrementen el riesgo de padecer melanoma: ser portador de un alelo incrementa el riesgo dos veces, y tener los dos alelos, aproximadamente cuatro veces61. Estas variantes tambie´n incrementan el riesgo de padecer carcinoma de ce´lulas basales, carcinoma de ce´lulas escamosas y queratosis actı´nicas61. El papel de los polimorfismos del gen MC1R en el riesgo de ca´ncer de piel tambie´n esta´ corroborado por investigaciones recientes que indican que los melanocitos que expresan las variantes con funcio´n alterada de MC1R son ma´s sensibles a los efectos citoto´xicos de los rayos UV27. En resumen, la evidencia indica que la piel clara tı´pica de latitudes elevadas (como el norte de Europa) es un factor significativo de riesgo de padecer diversos tipos de ca´ncer, particularmente en regiones con alta incidencia de RUV. La incidencia de ca´ncer de piel se ha incrementado de modo dra´stico en las u´ltimas de´cadas y se ha convertido en un importante problema de salud pu´blica, no so´lo en Australia, sino tambie´n en Europa y Norteame´rica62,63, y se han

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implementado numerosos programas de prevencio´n para limitar su impacto64,65.

Pigmentacio´n oscura y mayor riesgo de insuficiencia y deficiencia de vitamina D La sı´ntesis de vitamina D a trave´s de la exposicio´n de la piel a la luz solar es la fuente ma´s abundante de vitamina D para la mayorı´a de la gente8. La radiacio´n UVB (280-320 nm) penetra en la epidermis y se produce la foto´lisis del 7-dehidrocolesterol a previtamina D3, que luego sufre una isomerizacio´n termal66,67 para convertirse en vitamina D3. La vitamina D3 entra en la circulacio´n unida a la proteı´na transportadora de vitamina D, y sufre dos hidroxilaciones, la primera en el hı´gado para formar 25-hidroxivitamina D3 [25(OH)D3] y la segunda en el rin˜o´n para formar el producto activo, 1-25dihidroxivitamina D3 [1,25(OH)2D3]68. Dadas las propiedades de la melanina como un filtro natural de la RUV, no es sorprendente que la cantidad de melanina este´ inversamente relacionada con la produccio´n de vitamina D en la piel. De acuerdo con Holick8, una persona con piel oscura requiere al menos 10 veces ma´s exposicio´n a la luz solar que una persona con piel clara para producir la misma cantidad de vitamina D en su piel. Chen et al67 tambie´n han demostrado que la conversio´n de 7-dehidrocolesterol epide´rmico a previtamina D3 es entre 5 y 10 veces ma´s eficiente en personas de piel clara que en personas de piel oscura. Por lo tanto, la sı´ntesis de vitamina D puede verse afectada por las concentraciones de melanina, particularmente bajo condiciones de exposicio´n limitada a RUV. Tal es el caso en las regiones alejadas del ecuador, donde no existe suficiente RUV para sintetizar la vitamina D durante un periodo sustancial del an˜o. A una latitud de 40o norte (Boston), hay insuficiente radiacio´n UVB para sintetizar vitamina D desde noviembre hasta principios de marzo, y a una latitud de 52o norte (Edmonton, Canada´), este periodo en que la sı´ntesis de vitamina D no es posible se extiende desde mediados de octubre a mediados de marzo69. El mejor indicador de los valores de vitamina D es la concentracio´n se´rica de 25-hidroxivitamina D, que mide la cantidad de vitamina D que resulta de la sı´ntesis cuta´nea y tambie´n la proveniente de la dieta68,70. En general, concentraciones se´ricas inferiores a 25 nmol/l se consideran indicativas de deficiencia de vitamina D71,72, en tanto que concentraciones inferiores a 50 nmol/l son indicativas de insuficiencia de vitamina D72,73. Sin embargo, es importante resen˜ar que cada vez ma´s especialistas consideran valores por debajo de 75 nmol/l como indicativos de insuficiencia. Investigaciones recientes indican que hay una prevalencia sorprendentemente alta de insuficiencia de vitamina D en paı´ses alejados del ecuador, incluso en personas de piel clara70,74–77. Sin embargo, la prevalencia de insuficiencia es ma´s alta entre los grupos e´tnicos con concentraciones ma´s elevadas de melanina. Una revisio´n reciente indica que en los Estados Unidos, a latitudes equivalentes (25-34,5oN), la prevalencia de insuficiencia de vitamina D es muy alta en afroamericanos (52-76%), intermedia en hispanos (18-50%), y ma´s baja en personas de origen europeo (8-31%)78. Scragg et al79 tambie´n indicaron que en Nueva Zelanda (latitud 40oS), los maorı´es e islen˜os del Pacı´fico muestran concentraciones significativamente ma´s bajas de 25(OH)D que los individuos de

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origen europeo, despue´s de controlar por los efectos de la edad, el sexo y la estacio´n del an˜o. Desafortunadamente, la mayorı´a de estos estudios no midieron la ingesta de vitamina D en la dieta, que tambie´n puede presentar variaciones entre los grupos e´tnicos80. Sin embargo, un estudio publicado por Harris y Dawson-Hughes81 indico´ que, en Boston (latitud 40o norte), los valores de 25(OH)D eran sustancialmente ma´s bajos en mujeres afroamericanas que en mujeres de origen europeo, incluso despue´s de considerar el efecto del peso corporal y la ingesta de vitamina D. En un estudio reciente, nuestro grupo de investigacio´n82 evaluo´ las concentraciones de vitamina D en una muestra de jovenes (n = 107) de diferentes grupos e´tnicos en Toronto (Canada´). Se utilizo´ un diario de alimentacio´n de 7 dı´as para medir la ingesta de vitamina D y un reflecto´metro para medir el contenido de melanina en la piel. Casi el 75% de los individuos estudiados tenı´an valores insuficientes de vitamina D (definidos como concentraciones se´ricas de 25(OH)D inferiores a 50 nmol/l), pero habı´a diferencias significativas entre los diferentes grupos e´tnicos (p < 0,001). En concreto, los valores de 25(OH)D eran ma´s elevados en individuos de origen europeo que en individuos originarios del este de Asia (China, Japo´n) o el sur de Asia (India, Pakista´n). Un ana´lisis de regresio´n lineal indico´ que los valores de 25(OH)D estaban correlacionados positivamente con la ingesta de vitamina D (p < 0,001), y negativamente con la pigmentacio´n de la piel (p = 0,023). La actual epidemia de insuficiencia de vitamina D es de relevancia en la salud pu´blica, no so´lo por el bien conocido efecto de la vitamina D en el metabolismo o´seo, sino tambie´n por su papel importante en la proteccio´n contra muchas condiciones cro´nicas. Investigaciones recientes indican que, adema´s del hı´gado y el rin˜o´n, otros tejidos tienen receptores de la vitamina D, y son capaces de sintetizar el metabolito activo de la vitamina D, 1,25(OH)2D3, a partir de su precursor 25(OH)D83,84. Esta vı´a extrarrenal explica los efectos de la vitamina D en la inmunomodulacio´n y la regulacio´n del crecimiento y desarrollo celular (fig. 7). Aparentemente, valores adecuados de vitamina D son importantes no so´lo para proteccio´n contra el raquitismo, la osteomalacia u osteoporosis, sino tambie´n para la proteccio´n contra varios tipos de ca´ncer (como ca´ncer de mama, colon y pro´stata), enfermedades autoinmunitarias (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso siste´mico, esclerosis mu´ltiple), enfermedades cardiovasculares e infecciones microbianas (p. ej., tuberculosis)8,83,85. En opinio´n de la mayorı´a de los expertos en vitamina D, la concentracio´n se´rica deseable de 25(OH)D es > 75 nmol/l, y las recomendaciones de ingesta adecuada de vitamina D de muchos paı´ses son insuficientes para garantizar valores o´ptimos de vitamina D, por lo que es necesario reevaluar estas recomendaciones86. Dadas las importantes funciones autocrinas y endocrinas de la vitamina D, asegurar que la mayorı´a de la poblacio´n tiene valores o´ptimos de vitamina D se ha convertido en un importante objetivo para la salud pu´blica. Se necesitan ma´s estudios para evaluar el efecto de factores tales como la edad, la dieta, la pigmentacio´n cuta´nea, la localizacio´n geogra´fica y la intensidad del sol en la sı´ntesis de vitamina D, y para definir la cantidad de suplementos de vitamina D requeridos para prevenir problemas de salud en individuos de diferentes grupos e´tnicos.

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1,25(OH)2D

Calcium homeostasis Muscle health Bone health Blood pressure regulation Cardiovascular health Neurodevelopment Immunomodulation

1,25(OH)2D

Immunomodulation • Prevention of autoimmune diseases • Control of invading pathogens

1,25(OH)2D

Regulation of cell growth and differentiation

Vitamin D Kidney

25(OH)D Liver

Monocytes Macrophages

Prostate gland Breast Colon Lung Keratinocytes

´ rganos y tejidos capaces de sintetizar la forma activa de la vitamina D, 1,25(OH2)D3, que muestran sus mu´ltiples Figura 7 – O papeles fisiolo´gicos. Fuente: Hollis y Wagner, 200684.

Conclusiones En este manuscrito, he revisado nuestro conocimiento actual de la evolucio´n de la pigmentacio´n de nuestra especie. La pigmentacio´n muestra una notable diversidad en poblaciones humanas, y en este sentido, es un rasgo atı´pico; numerosos estudios gene´ticos han indicado que la proporcio´n promedio de variacio´n gene´tica debida a las diferencias entre los principales grupos continentales es so´lo del 10-15% del total de la variacio´n gene´tica. En contraste, la pigmentacio´n cuta´nea muestra grandes diferencias entre las poblaciones continentales. La razo´n de esta discrepancia puede ser explicada principalmente por la gran influencia de la seleccio´n natural, la cual ha conformado la distribucio´n de la pigmentacio´n de acuerdo con un claro gradiente latitudinal. Es erro´neo, por lo tanto, suponer que las grandes diferencias observadas en la pigmentacio´n cuta´nea pueden ser extrapoladas a la mayorı´a de los rasgos humanos. De hecho, los rasgos fuertemente conformados por la seleccio´n natural son notoriamente inapropiados para descifrar relaciones entre las poblaciones. Las clasificaciones poblacionales basadas en rasgos sujetos a una fuerte seleccio´n natural reflejan los factores ambientales subyacentes. En este caso particular, una clasificacio´n derivada de la pigmentacio´n cuta´nea principalmente captura las diferencias de exposicio´n a la RUV entre las poblaciones, y muestra muy pobre concordancia con las clasificaciones basadas en marcadores neutrales, los cuales son las herramientas apropiadas que se utilizan para explorar la historia humana. Es por lo tanto desafortunado que la pigmentacio´n haya sido un rasgo omnipresente en las clasificaciones «raciales» que explican de modo inadecuado la diversidad observada en la especie humana. El estudio de los genes causantes de la diversidad de la pigmentacio´n humana pone de manifiesto la naturaleza tipo mosaico de la variacio´n

gene´tica. Nuestro genoma esta´ compuesto de mirı´adas de segmentos con diferentes patrones de variacio´n e historias evolutivas. Debido al reciente origen de nuestra especie, la mayorı´a de los segmentos muestran pequen˜as diferencias entre poblaciones humanas, pero algunas regiones geno´micas, particularmente aquellas bajo la influencia de la seleccio´n natural, se separan considerablemente del patro´n promedio del genoma humano y muestran mayores diferencias entre poblaciones. Estas regiones geno´micas probablemente tuvieron un papel clave en el proceso de adaptacio´n de las poblaciones humanas a los diferentes ambientes y tambie´n podrı´an explicar algunas de las diferencias poblacionales descritas en los riesgos de enfermedad o en el metabolismo de fa´rmacos. Por lo tanto, de la misma forma que es erro´neo extrapolar los patrones de variacio´n observados en los rasgos superficiales, tales como la pigmentacio´n, al resto del genoma, es incorrecto sugerir, basa´ndose en el marco geno´mico «promedio», que la variacio´n entre poblaciones humanas es irrelevante. En mi opinio´n, es parado´jico que en el siglo XXI y con el proyecto del genoma humano ya finalizado, tengamos un conocimiento tan incompleto sobre la base gene´tica de la pigmentacio´n. Hay muchas razones por las cuales elucidar la base gene´tica y la historia evolutiva de la pigmentacio´n es importante. 1. La pigmentacio´n es un rasgo que deberı´a usarse como ejemplo de los problemas que se pueden derivar de una interpretacio´n simplista de la variacio´n humana, y para educar al pu´blico en general sobre la importancia de estudiar la variacio´n utilizando un enfoque evolutivo en lugar de tipolo´gico. 2. La pigmentacio´n puede ser muy u´til para entender la arquitectura gene´tica de rasgos complejos. La pigmentacio´n de las a´reas no expuestas de la piel (pigmentacio´n constitutiva) esta´ relativamente poco afectada por las

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influencias ambientales cuando se compara con otros rasgos complejos, como la diabetes o la presio´n arterial, y esto proporciona una oportunidad u´nica para estudiar interacciones gen-gen sin el efecto de factores ambientales que confunden la situacio´n. 3. La pigmentacio´n es relevante desde la perspectiva de la salud pu´blica, por su papel crı´tico en la proteccio´n solar y la sı´ntesis de la vitamina D. Nuestro entendimiento de los genes involucrados en la variacio´n normal de la pigmentacio´n ha aumentado considerablemente en la u´ltima de´cada. A la velocidad actual de los descubrimientos, la pro´xima de´cada esclarecera´ muchos de los vacı´os que quedan en nuestro conocimiento de la arquitectura gene´tica y la historia evolutiva de este fascinante fenotipo.

Reconocimientos EJP posee apoyo para la investigacio´n del Consejo Canadiense para la Investigacio´n de las Ciencias Naturales y la Ingenierı´a (NSERC), de la Fundacio´n Canadiense para la Innovacio´n (CFI), el Fondo para la Innovacio´n de Ontario (OIT) y el Premio de Investigacio´n Temprana (ERA) del Gobierno de Ontario. Partes de este artı´culo fueron traducidos por el Dr. Juan L. Aguirre a partir de su versio´n original inglesa para la revista de divulgacio´n cientı´fica Conocimiento.

Puntos clave  Las diferencias pigmentarias entre los principales grupos poblacionales se deben a la diversidad observada en la cantidad y el tipo de melanina sintetizada en los melanocitos, y la forma y la distribucio´n de los melanosomas en los queratinocitos.  La distribucio´n de la pigmentacio´n de la piel en la especie humana difiere de la observada en otras caracterı´sticas fenotı´picas y en la mayorı´a de los marcadores gene´ticos. La pigmentacio´n cuta´nea muestra una fuerte correlacio´n con la latitud.  Esta distribucio´n se ha explicado como resultado de la necesidad de proteccio´n contra los efectos dan˜inos de la radiacio´n ultravioleta en zonas tropicales y la necesidad de favorecer la sı´ntesis de vitamina D en zonas alejadas del ecuador.  Muchos genes involucrados en la pigmentacio´n muestran la huella de la accio´n de la seleccio´n natural, que favorecio´ ciertas variantes ale´licas dependiendo de las condiciones ambientales.  El proceso evolutivo que condujo a la despigmentacio´n en Europa y este de Asia tuvo lugar, al menos en parte, de modo independiente, y es un ejemplo claro de evolucio´n convergente.  La variacio´n observada en el contenido y el tipo de melanina en la piel es relevante en te´rminos de salud pu´blica, debido a su influencia en el riesgo de ca´ncer de piel, ası´ como el riesgo de padecer deficiencia de vitamina D.

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