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Poliglobulia J. Martínez López y R. Ayala Díaz Servicio de Hematología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. España.

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a poliglobulia o eritrocitosis se define como el incremento de la hemoglobina o el hematocrito por encima del rango de normalidad. La poliglobulia absoluta o verdadera se produce cuando existe un aumento de la masa eritrocítica. La poliglobulia relativa, espúrea o síndrome de Geisbock (seudopoliglobulia o de estrés), sucede cuando el aumento de hemoglobina es secundario a una reducción del volumen plasmático. A veces pueden existir factores subyacentes causantes de este proceso, como la hipoxemia, la hipertensión o las enfermedades renales, e incluso ser un estadio precoz de una eritrocitosis absoluta1. Las poliglobulias absolutas se clasifican del modo siguiente: a) primarias, en las que existe una alteración intrínseca del compartimiento eritroide; b) secundarias, en las que la eritropoyesis es normal, y son debidas al incremento de la eritropoyetina o a una respuesta aumentada a ésta y son las más frecuentes, y c) idiopáticas, que se definen como poliglobulias verdaderas sin una causa clara de eritrocitosis primaria o secundaria (en la mayoría de estos pacientes emergen con los años datos de policitemia vera o hipoxemia) (tabla I). DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN DEL PACIENTE POLIGLOBÚLICO El estudio de una poliglobulia se debe realizar cuando encontramos un hematocrito superior al 48% en mujeres o del 51% en varones, en un mínimo de 2 determinaciones separadas. El diagnóstico se realiza midiendo la masa eritrocítica mediante técnicas de dilución isotópica (cuantifican la masa eritroide con hematíes marcados con isótopos y separadamente el volumen plasmático con albúmina marcada). Se considera eritrocitosis absoluta cuando la masa eritrocítica es superior al 25% de la media del valor predictivo o valor esperado (total > 125%), mientras que si no supera este valor se considera eritrocitosis relativa o aparente. Estas determinaciones son técnicas costosas que no aportan información adicional al valor revelado por el hematocrito, dado que cuando éste es superior al 56% en mujeres y al 60% en varones, se puede asumir que la masa eritrocítica está aumentada2. La evaluación se realiza en varias etapas en función de las causas más frecuentes (fig. 1): Historia clínica

Es un punto clave para determinar la etiología de la policitemia. La causa más frecuente de la misma es la hipoxia secundaria a enfermedades cardiopulmonares y, por tanto, hay que buscar síntomas y signos de dicha afección: taquipnea, disnea de esfuerzo, tos crónica, cianosis o hipersomnolencia sin intención de dormir. Otros datos orientativos son: estancias en zonas de gran altitud, períodos con oxigenoterapia previos, shunt intracardíaco o intrapulmonar o trasplante renal. Los episodios trombóticos o hemorrági-

TABLA I Clasificación y etiología de las poliglobulias Poliglobulia aparente (hematocrito > 0,051% > 0,48 y masa eritrocitaria normal) Poliglobulia absoluta (hematocrito > 0,51% > 0,48 y masa eritrocitaria aumentada) Poliglobulias primarias (primariamente incrementada la eritropoyesis) Congénitas Mutaciones del receptor de la EPO Adquiridas Policitemia vera Poliglobulias secundarias (primariamente incrementada la eritropoyetina) Congénitas Hb con alta afinidad del oxígeno Ausencia o disminución de la enzima 2,3 DPG mutasa Algunos casos de metahemoglobinemia congénita Producción autónoma aumentada de EPO Adquirida Con aumento apropiado de EPO Hipoxemia secundaria: Enfermedades pulmonares crónicas Shunt cardíacos derecha-izquierda Síndrome de apnea del sueño Obesidad masiva Grandes altitudes Con aumento inapropiado de EPO Neoplasias productoras de EPO Carcinoma de célula renal Carcinoma hepatocelular Hemangioblastoma Fribromas uterinos Tumores adrenales Carcinoma bronquial Enfermedades renales productoras de EPO Postrasplante renal Quistes renales Enfermedades parenquimatosas difusas Hidronefrosis Estenosis de la arteria renal Enfermedades hepáticas Cirrosis Hepatitis Fármacos Andrótenos EPO sintética Envenenamiento con monóxido de carbono crónico Metahemoglobinemia Grandes fumadores o exposiciones relacionadas con el trabajo Poliglobulias idiopáticas EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina.

cos apoyan la sospecha de policitemia vera. La utilización de andrógenos o esteroides anabolizantes y la utilización de eritropoyetina para mejorar el rendimiento deportivo son también causa de poliglobulia. Es necesario reseñar los hábitos tóxicos, fundamentalmente tabaco o si ha habido exposición a monóxido de carbono (CO). Examen físico

Es frecuente encontrar signos de enfermedad cardiopulmonar, como cianosis en los labios y los pabellones auriculares, acropaquia, disnea y taquipnea. La facies pletórica, la dilatación de las venas retinianas y las áreas de eritema son signos característicos de la policitemia vera. En la auscultación cardíaca podemos encontrar so-

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Eritrocitosis (aumento de RCM)

Datos de PV presentes

Datos de PV ausentes

Valores de EPO

Valores de EPO

Elevada

Elevada Eritrocitosis secundaria

Eritrocitosis secundaria

Normal

Normal Médula ósea

Hb < 18,5 (V) y Hb > 6,5 (M)

Diagnóstico de PV

Repetir en 3 meses Hb < 18,5 (V) y Hb > 6,5 (M)

PV NO diagnóstico de PV

Buscar eritrocitosis secundaria

Cultivos eritroides

negativo

positivos

Médula ósea positivo

PV Baja

Baja PV

Eritrocitosis secundaria

negativos Repetir EPO y Hb en 3 meses

Médula ósea Diagnóstica de PV

PV Diagnóstico de PV

Repetir EPO y Hb en 3 meses

Figura 1 Algoritmo de la aproximación diagnóstica ante una poliglobulia. Hallazgos relacionados con la policitemia vera: aumento de la masa eritrocitaria (RCM) con saturación arterial > 92%, esplenomegalia, trombocitosis y leucocitosis. PV: policitemia vera; EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina.

plos secundarios a shunts arteriovenosos. La presencia de hepatomegalia y esplenomegalia en un paciente con policitemia orienta el diagnóstico de policitemia vera o un hepatoma secretor de eritropoyetina. Pruebas complementarias

Los datos del hemograma se deben ajustar según el sexo y la edad del paciente antes de considerar el diagnóstico de poliglobulia. La elevación de las plaquetas y los leucocitos, junto a la poliglobulia, orientan hacia el diagnóstico de policitemia vera. La saturación de oxígeno arterial es un dato fundamental en el diagnóstico de las poliglobulias, de tal manera que saturaciones inferiores al 92% indican una relación causal con una eritrocitosis secundaria. En la bioquímica sérica, las alteraciones del perfil hepático, fundamentalmente de la fosfatasa alcalina, sugieren hepatoma, sobre todo si el paciente

tiene el diagnóstico previo de cirrosis, hepatitis viral o hemocromatosis. El aumento de bilirrubina o ácido úrico apoyan el diagnóstico de policitemia vera. El deterioro moderado de la función renal se ha asociado con leves eritrocitosis absolutas. Los tumores endocrinos funcionantes asocian policitemia con hiperglucemia y alteraciones electrolíticas (hipocalemia). La hematuria microscópica se detecta en carcinoma de célula renal secretor de eritropoyetina. Los valores de ferritina disminuidos se observan más frecuentemente en la policitemia vera que en las eritrocitosis secundarias. La vitamina B12 puede estar elevada en la policitemia vera por la liberación de la transcobalamina procedente del aumento de la masa granulocítica. Los valores de eritropoyetina sérica están característicamente reducidos en la policitemia vera y aumentados en las eritrocitosis secundarias (fig 1). La ecografia abdominal es una prueba esencial en este estudio para descartar la presencia de quistes renales múlti-

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TABLA II Criterios diagnósticos de la policitemia vera 1. Criterios clásicos (Berlín, 1975) Categoría A A1. Volumen eritrocitario aumentado (medido con hematíes marcados con Cr51: varones, 36 ml/kg; mujeres, 32 ml/kg A2. Saturación arterial de oxígeno > 92% A3. Esplenomegalia Categoría B B1. Trombocitosis: plaquetas > 400 × 109/l B2. Leucocitosis: leucocitos > 12 × 109/l (en ausencia de fiebre o infección) B3. Fosfatasa alcalina leucocitaria elevada: > 100 (en ausencia de fiebre o infección) B4. Aumento de la vitamina B12 sérica: > 900 pg/ml o de la capacidad de fijación de vitamina B12 > 2.000 pg/ml Diagnóstico Los criterios de la categoría A Los criterios A1 y A2 y los cuatro criterios de la categoría B 2. Criterios diagnósticos modificados (Pearson 1996) Categoría A A1. Incremento de la masa eritrocitaria (> 25% sobre los valores esperados) A2. Ausencia de causa de policitemia secundaria. A3. Esplenomegalia palpable A4. Marcador de clonalidad Categoría B B1. Trombocitosis: plaquetas > 400 × 109/l B2. Leucocitosis: leucocitos > 10 × 109/l B3. Esplenomegalia demostrada por técnicas radiológicas B4. Crecimiento de BFU-E característico o reducción de la eritropoyetina sérica Diagnóstico A1 + A2 + (A3 + A4) A1 +A2 + 2 de los criterios de la categoría B

ples o masivos, hidronefrosis o neoplasias y esplenomegalia sin alteración hepática (criterio mayor de policitemia vera). En algunos pacientes es necesario practicar una TC abdominal y una citología urinaria; el aspirado-biopsia de médula ósea con estudio citológico, cariotipo y estudios de monoclonalidad se realizan en pacientes con sospecha de policitemia vera1-4. Policitemia vera

Es una enfermedad clonal de la célula madre pluripotencial hematopoyética, que se caracteriza por una sensibilidad aumentada de este compartimiento celular a los factores de regulación hematopoyética normales. Este hecho favorece la sobreproducción de elementos circulantes de la serie roja, blanca y plaquetaria, aunque predominan los de la serie roja1,5. Se engloba dentro de los síndromes mieloproliferativos y su curso progresa lentamente en fases clínicas sucesivas. Su inicio es insidioso y los síntomas pueden preceder en años al diagnóstico claro de policitemia. La sintomatología más frecuente es la trombótica, el 15% de los casos la presenta de forma previa al diagnóstico y el 20% se inicia con esta clínica. Paradójicamente, entre el 15 y el 30% de los casos tienen algún episodio hemorrágico, casi siempre de origen gastrointestinal. La fase final, denominada fase gastada, se caracteriza por la aparición de anemia, leucopenia, trombopenia o síndrome leucoeritroblástico, ya que en la médula ósea se produce una mielofibrosis progresiva. Este hecho ocurre hasta en el 20% de los casos, su pronóstico es muy desfavorable y los enfermos en esta fase no responden al tratamiento. Aunque siempre se ha considerado un proceso preleucémico, su transformación a leucemia aguda es poco frecuente; sin embargo, la incidencia de leucemias aumenta de forma desproporcionada con el empleo de tratamientos potencialmente leucemógenos1,3,6. El diagnóstico de policitemia vera es de tipo excluyente, y se basa en el cumplimiento de unos criterios basados en datos clínicos y

en pruebas complementarias. Existen al menos dos criterios diagnósticos que se usan en la actualidad2,4 (tabla II). La media de supervivencia de los enfermos no tratados que presentan síntomas es de 6 a 18 meses; sin embargo, su supervivencia ha aumentado de forma considerable –hasta más de 10 años– con el empleo de tratamientos eficaces. Las principales causas de muerte en la policitemia vera son los episodios trombóticos mayores (30%), la aparición de otra neoplasia, hematológica o no, y episodios hemorrágicos graves1,6. El hecho que más influye en la morbimortalidad de esta enfermedad es la aparición de episodios trombóticos. Los factores determinantes son la presencia de un episodio trombótico previo, tener más de 70 años de edad y la trombocitosis extrema (1.500 x 103 plaquetas/l)1,6. Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son prevenir la aparición de fenómenos trombóticos, sin aumentar el riesgo de aparición de otras neoplasias, en especial las hematológicas, y frenar la progresión a la “fase gastada”. Por esta razón, el tratamiento debe individualizarse en función de los factores de riesgo, siendo el más importante la edad1,3,5. Modalidades de tratamiento La base del tratamiento es la flebotomía, aunque la mayoría de los pacientes requiere un tratamiento adicional con agentes mielosupresores, dada la mayor incidencia de mielofibrosis en los enfermos tratados solamente con flebotomía, en especial aquellos con las cifras de plaquetas elevadas. Al existir también una incidencia de fenómenos trombóticos mayor que con el empleo de otros tratamientos, se debe valorar el uso de terapia antitrombótica sobre todo si existen factores de riesgo predisponentes1,3,5,7. El empleo de agentes alquilantes, como el busulfán y el fósforo radioactivo (32P), es eficaz en el control del hematocrito y la reducción de los fenómenos trombóticos; sin embargo, aumentan a largo plazo la incidencia de leucemias secundarias, por lo que sólo deben emplearse en sujetos mayores, en especial el 32P por su fácil manejo7,8. Otros agentes quimioterápicos menos leucemógenos, como la hidroxiurea y el pipobroman, son eficaces en el control de los fenómenos trombóticos y no aumentan significativamente la incidencia de leucemia aguda. La hidroxiurea es un antimetabolito que inhibe la enzima ribonucleósido-reductasa, reduce el número de fenómenos trombóticos, disminuye la incidencia de mielofibrosis y no aumenta de forma significativa la incidencia de leucemias secundarias; debe ser el agente mielosupresor de elección en la policitemia vera1,3,5,9,10. El interferón alfa es un agente inmunomodulador que suprime la proliferación de los progenitores hematopoyéticos, aunque hay pocos estudios controlados de su empleo en la policitemia vera, no es leucemógeno y el índice de respuestas es de un 70%; los problemas para su empleo son su elevado coste, su forma de administración (subcutánea) y los efectos secundarios, que hacen que muchos pacientes lo abandonen; en la actualidad su uso debe reservarse a pacientes jóvenes1,3,11. El anagrelide es de la familia de las imidazoquinazolinas, es un antiagregante plaquetario que inhibe la maduración plaquetaria; es útil para controlar el número de plaquetas en un 70% de los casos pero, al igual que el interferón, produce importantes efectos secundarios que favorecen el abandono del tratamiento; es una opción terapéutica válida en enfermos jóvenes junto a flebotomías1,3,12. En cuanto a la administración de dosis bajas de aspirina, la falta de estudios hace que su uso no esté claramente indicado. En la actualidad, el Grupo Europeo para la Policitemia Vera lleva a cabo un estudio aleatorizado para su evaluación; hasta que no se tengan los resultados de este

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Diagnóstico de policitemia vera

Flebotmias para mamtener el hematócrito < 0,45

Si

Mielosupresión con hydroxiurea o pipobroman 32P o bajas dosis de AAS en enfermos con historia previa de trombosis

Edad > 70 años No

Historia o inicio con trombosis Alto índice de flebotomías plaquetas > 400 x 109 /l Esplenomegalia progresiva

Si

Terapia mielosupresora con hidroxiurea/pipobroman Considerar IFN o anagrelide en personas jovenes (< 50 años)

No

Solo flebotomias para mantener el hemetócrito > 0,45 Profilaxis con AAS baja dosis

Figura 2 Recomendaciones para el tratamiento de la policitemia vera, dependiendo de los factores de riesgo. AAS: aspirina; IFN: interferón.

TABLA III Modalidades de tratamiento en la policitemia vera Tipo de tratamiento Flebotomías

32

N P

Hidroxiurea Pipobroman

Otros agentes alquilantes Interferón alfa

Anagrelide Antiagregación dosis baja de AAS

Ventajas

Inconvenientes

No leucemógena

> mielofibrosis

Control rápido hematocrito Baja toxicidad

No disminuye el número de episodios trombóticos Leucemógena

Buena tolerancia Gran comodidad de administración Poco leucemógena Baja toxicidad Poco leucemógena Baja toxicidad Disminuye la incidencia de mielofibrosis No leucemógena Control de la enfermedad consigue respuesta completa No leucemógena Controla la proliferación megacariocítica Control de la clínica trombótica

Modo de empleo

Efectos adversos

Inicial 2 semanas. Control a los 15 días 1/cada 2-4 semanas

Fallo cardíaco en personas mayores

0,1 mCi/kg i.v., repetir a las 12 semanas, si no control. Dosis máxima 5 mCi

Leucemógena

No disminuye la incidencia de mielofibrosis Agente alquilante, derivado de bromido de la piperazina

10 mg/kg/día controles periódicos Dosis de inducción 20-30 mg/kg 0,4-0,7 mg/kg Dosis de inducción 1,25 mg/kg

Úlceras cutáneas y mucosas Alteraciones del perfil hepático Molestias gastrointestinales Alteraciones mucosas

Gran potencial leucemógeno

Melfalán Busulfán 9-15 × 106 U/semanales tratamiento de inducción 3 × 106/U, 3 veces a la semana como tratamiento de mantenimiento 2-2,5 mg/24 h

Leucemógena Mielosupresión excesiva Síndrome flu like Depresión Alteraciones del perfil hepático

Precio Mala tolerancia (15%) Falta de experiencia Precio Efectos adversos cardíacos No controla el hematocrito Pocos estudios Hemorragia

estudio, es recomendable su utilización en enfermos con historia trombótica y sin historia hemorrágica (tabla III, fig. 2). Principios generales del tratamiento El volumen sanguíneo inicial debe ser rápidamente reducido, mediante flebotomías de 250-500 cm3 cada 48 h; en pacientes mayores pueden ser reducidas a 2 a la semana. El hematocrito debe ser reducido al 42-45% y mantenerse en estos valores. Las dosis excesivas de agentes quimioterápicos se deben evitar, es mejor asociar flebotomías extras. El prurito se debe tratar con ciproheptadina 4-

40-100 mg/24 h

Insuficiencia cardíaca Taquicardia Molestias digestivas Hemorragia

16 mg/día, si persiste se debe emplear interferón alfa 3 × 106 tres veces a la semana. La cirugía de elección o extracciones dentales se retrasarán hasta que estén controlados el hematocrito y la cifra de plaquetas, al menos durante 2 meses. Los varones o las mujeres que estén contemplando la posibilidad de tener un hijo deben ser tratados con flebotomías y bajas dosis de AAS (40 mg/día) o interferón alfa. Durante el embarazo el tratamiento no suele ser necesario, pero si no es así, debe tratarse con flebotomías y bajas dosis de AAS (40 mg/día) y si no hay control se debe emplear interferón alfa1,5. 

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