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English Opioid Switching Video Transcript Professional Oncology Education Opioid Switching Time: 48:20 Suresh K. Reddy, MD, FFARCS Professor, Department of Palliative Care and Rehabilitation Medicine The University of Texas MD Anderson Cancer Center Hello. My name is Suresh Reddy. I’m a professor in the Department of Palliative Care and Rehab Medicine at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Spanish Cambios de opioide Transcripción del video Educación Oncológica Profesional Cambios de opioide Duración: 48:20 Dr. Suresh K. Reddy, FFARCS Profesor, Departamento de Cuidados Paliativos y Medicina de Rehabilitación MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas Hola. Mi nombre es Suresh Reddy. Soy profesor del Departamento de Cuidados Paliativos y Medicina de Rehabilitación en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

Today, I am going to talk about a topic which we frequently use in pain management, both in cancer and non-cancer situations. So this is opioid switching or what we call opioid rotation. The objective of this talk is to explain the concept and the mechanism of opioid switching and the indications for opioid switching; and actually understand the concept of equianalgesia; and use equianalgesic tables in order to help you switch from one opioid to another; and also to understand and delineate the pitfalls of opioid switching.

Hoy hablaré de algo que usamos con frecuencia en el manejo del dolor, en situaciones oncológicas y no oncológicas: los cambios de opioide, que algunos llaman rotación de opioides. El objetivo de esta charla es explicar el concepto, el mecanismo y las indicaciones para los cambios de opioide; comprender el concepto de equianalgesia; usar las tablas equianalgésicas para ayudar a cambiar de un opioide a otro; y también comprender y delinear las insuficiencias de los cambios de opioide.

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So let’s define opioid switching in --- in simple terms. It’s a clinical practice in pain management of substituting one strong opioid with another one in an attempt to achieve a better balance between pain relief and side effects. So that in a nutshell is what we call opioid switching.

Definamos el cambio de opioide en términos simples. Es una práctica clínica en el manejo del dolor para sustituir un opioide fuerte por otro a fin de alcanzar un mejor equilibrio entre el alivio del dolor y los efectos secundarios. Eso es, en pocas palabras, el cambio de opioide.

Why we do them and what are the indications for opioid switching? It can be many reasons. One of the --- Some of the reasons include pain is worsening be --- either because of tolerance of disease progression mostly and also some of the medications that we ut --- utilize in pain management come with acetaminophen combination. So when we are limiting --- when we are maxed out on the dose of acetaminophen that’s when we think about opioid switching.

¿Cuáles son las indicaciones para un cambio de opioide? Puede haber muchas razones. Algunas de ellas son empeoramiento del dolor o evolución de la enfermedad; tolerancia; y limitación en la dosis de acetaminofén, que se administra combinado con algunos medicamentos para manejo del dolor. Si alcanzamos la máxima dosis de acetaminofén, consideramos un cambio de opioide.

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In addition, we also switch opioids secondary to some of the side effects, spec --- specifically gastrointestinal side effects like nausea, vomiting, and persistent and refractory constipation. But most commonly we switch because of the central nervous system side effects which include either sedative effects like sedation and somnolence or excitatory effects like hallucinations, myoclonus we sometimes feed these medications. And rarely you also come across a phenomenon of a true allergy with opioids and in that situation we switch from low-potency to high-potency opioid. And as we all see in the c --- clinical practice we change --there’s a change in patient status sometimes, specifically in the head and neck cancer situations where patients are unable to swallow and the patients will require very high dose opioids which are not practical to administer. You switch opioids on the road. But some of the other practical considerations when we switch opioids include when the opioid we prescribe in a hospital setting or any setting is not available in the local pharmacy or the cost is prohib --- prohibitive for the patient and also there --- when there is opiophobia with one medication versus the other, another one; which is not the real reason but sometimes patients don’t feel like taking morphine because it sounds like morphine and they are comfortable taking oxycodone. Sometimes we do that. Also, sometimes there --- there’s a change in health systems. For example, patients going from a hospital setting to hospice setting so we --- the opioids are changed based on the availability of local opioids and also the local experience.

Asimismo, cambiamos de opioide debido a efectos secundarios, específicamente los gastrointestinales como náuseas, vómitos, y estreñimiento persistente o refractario. Más comúnmente, el cambio obedece a efectos secundarios sobre el sistema nervioso central. Entre ellos, los efectos tranquilizantes como sedación y somnolencia, y los efectos excitatorios como alucinaciones y mioclonías. En raras ocasiones ocurren fenómenos de verdadera alergia a los opioides, en cuyo caso cambiamos de un opioide de baja potencia a otro de alta potencia. En la práctica clínica, a veces hay cambios en el estado del paciente, especialmente en casos de cáncer de cabeza y cuello, en que los pacientes no pueden tragar y requieren dosis de opioides muy elevadas que no son prácticas de administrar. Los opioides se cambian sobre la marcha, pero al hacerlo surgen otras consideraciones prácticas. Por ejemplo, si el fármaco que prescribimos en el hospital o cualquier otro entorno no está disponible en la farmacia local o su costo es prohibitivo para el paciente. Otro ejemplo es cuando hay opiofobia, es decir, la preferencia de un medicamento sobre otro. Aunque este no sea un motivo verdadero para cambiar, a veces un paciente no quiere recibir morfina debido a sus connotaciones y se siente más cómodo tomando oxicodona. A veces accedemos. Por último, puede haber un cambio en los sistemas de salud. Por ejemplo, si el paciente es trasladado de un hospital a un hospicio, los opioides pueden cambiarse de acuerdo con la disponibilidad y la experiencia locales.

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So those were some of the indications when we switch opioids. We need to understand the mechanism and how the opioid switching works. Essentially it works because we are all different. And there is a lot of inter-individual variation to analgesia and toxicity. And the actual mechanism involves or --- there is an intrinsic activity of the chemical of any opioid . And we believe that opioids work on different receptors and sub-types so when compared to one opioid to another opioid they may be working at different receptors. And also we believe that there is incomplete tolerance because opioids work on receptors and subreceptors and sometimes the tolerance is not complete for all the receptors with an opioid. That’s why we utilize this phenomena to bring in the next opioid which probably is not tolerant to some of the receptors. And of course, there is a genetic variation among us which was --- which will allow us to rotate opioids. What are some of the advantages of rotating opioids or why do we really do it? Mostly, in my opinion, it’s to reduce side effects really because by definition and by all the principles of pain management one needs to --- when you start somebody on one opioid, you keep increasing the dose either until you get analgesia or you start seeding --- seeing side effects. So that’s when you would think about rotating opioids. So truly it’s --reduction of side effects is the main indication why we do opioid switching. And like we mentioned before the situations like when we have to reduce cost so you go from expensive opioid to cheaper opioid especially when the patients cannot afford copay or if it’s costing more money. And doing this sometimes because we alleviate side effects it improves compliance among patients.

Todos estos son ejemplos de cambios de opioide. Veamos ahora el mecanismo y el funcionamiento de los cambios de opioide. Esencialmente, se basan en que todos somos diferentes. Hay una gran variación entre individuos respecto de la analgesia y la toxicidad. El mecanismo conlleva una actividad intrínseca en la química de cualquier opioide. Se cree que los opioides funcionan sobre diferentes receptores y subtipos, de modo que al comparar estos fármacos, pueden actuar sobre receptores distintos. También se cree que existe la tolerancia incompleta, pues los opioides funcionan con receptores y subreceptores, y a veces la tolerancia no es completa para todos ellos. Por eso que aprovechamos este fenómeno para cambiar al siguiente opioide, que probablemente no sea tolerante a algunos receptores. Asimismo, todos tenemos variaciones genéticas, lo cual nos permite rotar los opioides. ¿Cuáles son algunas de las ventajas de la rotación de opioides y por qué la utilizamos? En mi opinión, es principalmente para reducir los efectos secundarios. Por definición —y de acuerdo con todos los principios de manejo del dolor—, cuando comenzamos a administrar un opioide, aumentamos la dosis hasta obtener analgesia o hasta que se empiezan a ver efectos secundarios. Ese es el momento de considerar la rotación de opioides. Entonces, la reducción de los efectos secundarios es la principal indicación para el cambio de opioide. Ya hemos mencionado el caso en que debemos reducir el costo y pasar de un opioide caro a otro más económico, en particular cuando el paciente no puede afrontar el copago o le cuesta mucho hacerlo. A veces cambiamos para aliviar efectos secundarios y mejorar el cumplimiento del paciente.

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And some of the difficulties and the disadvantages of opioid switching are mostly practical which include conversion tables which are not accurate sometimes and they’re all based on and antidotal evidences and some randomized trials but mostly not and also you see some interactions when you go from one opioid to another. And occasionally we also incur increased cost as oppose to lower cost that we want to achieve this. And sometimes we are limited to availability of certain opioid formulations so you --- even though you want to convert them you cannot do them for these reasons.

Entre las dificultades y desventajas de cambiar de opioide, que en su mayoría son de índole práctica, se cuentan las tablas de conversión. A veces no son precisas y se basan en evidencias anecdóticas; otras en ensayos aleatorizados, pero no la mayoría. Al cambiar de un opioide a otro, pueden ocurrir algunas interacciones. En ocasiones incurrimos en mayores costos, cuando en realidad queremos reducirlos. Otras veces estamos limitados por la disponibilidad de ciertas fórmulas opiáceas, lo cual impide cambiar de fármaco.

Let’s go ahead and understand the concept of equianalgesia. Basically it’s two agents when --when you compare one opioid to the next opioid, they produce approximately the same pain relief. For --- Maybe the dose may be different, but for the same pain relief you need to give a certain dose of opioid A versus opioid B. That is what is called equianalgesia. Usually we use morphine as standard --- morphine 10 mg oral as the standard factor here when we talk about equianalgesia. So we --- when we say equianalgesia the dose of any opioid which yields the same analgesia as the standard dose of morphine. That’s what we mean. So there are a number of opioids, about five or six, so how do we know the dose of going from morphine, for example, to oxycodone or from morphine to hydromorphone. So that’s why we take help of these equianalgesic tables which shows exactly how to convert from one opioid to another. However, there are many different variations of these tables and one needs to be very careful in interpreting and reading these tables and utilizing these tables to use in clinical practice.

Veamos ahora el concepto de equianalgesia. Básicamente, si tenemos dos agentes, comparamos un opioide con otro y ambos producen aproximadamente el mismo alivio del dolor. Las dosis pueden ser diferentes, pero para obtener el mismo alivio del dolor es necesario administrar cierta dosis del opioide “A” y cierta dosis del “B”. Eso se llama equianalgesia. Por lo general, cuando hablamos de equianalgesia, el factor estándar es morfina 10 mg por vía oral. La equianalgesia se obtiene cuando la dosis de cualquier opioide produce la misma analgesia que esa dosis estándar de morfina. Eso es lo que significa. Disponemos de una serie de opioides, unos cinco o seis. ¿Cómo saber entonces la equivalencia para pasar, por ejemplo, de morfina a oxicodona o de morfina a hidromorfona? Para ello utilizamos las tablas equianalgésicas, que muestran exactamente cómo convertir de un opioide a otro. Sin embargo, hay muchas variaciones de esas tablas y debemos tener mucho cuidado al interpretarlas, leerlas y utilizarlas en la práctica clínica.

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So that’s about equianalgesia. Let’s talk about potency and this is --- this is another term we need to understand in order to understand equianalgesia. So potency is the --- basically it’s the property of any chemical and here we are talking about opioids. It is basically a degree of analgesic effect for any given dose. And fFor example, we said morphine 10 mg: so that’s the analgesia you get with that kind of dose of morphine. And also the potency depends on the access, how fast the opioid is accessing that opioid receptor and affinity of the opioid to that receptor. Also that results in efficacy at the cellular level. It also depends --- Potency also depends on the physical cha --- chemical property of the chemical. It includes both physical as well as chemical processes. These are the mechanisms. A drug is binding to a receptor, both the physical and chemical aspects of the drug. Then potency also depends on pharmacokinetics which includes the speed of absorption and how much the drug is being absorbed or how much is destroyed before it gets distributed and absorbed into circulation and how it is destroyed, metabolized, and excreted from the body. So these are all properties which define potency. When you talk about potency of two different opioids, for example in this --- in this slide you see A versus B. So I would say drug A is more potent than drug B because it takes less dose to get the same effect as drug B. So it’s as simple as that.

Ese es el concepto de equianalgesia. Hablemos ahora de potencia, otro término relacionado con la comprensión de la equianalgesia. La potencia es, básicamente, una propiedad de cualquier producto químico. En el caso de los opioides, es el grado de efecto analgésico de cualquier dosis dada. Para una dosis de morfina 10 mg, es la analgesia obtenida con este tipo de dosis de morfina. La potencia depende del acceso o velocidad con que el opioide alcanza el receptor opioide y de la afinidad del opioide con ese receptor. Eso se traduce en la eficacia a nivel celular. La potencia también depende de las propiedades químicas de la sustancia, que incluyen un proceso físico y uno químico. Esos son los mecanismos. El fármaco se une a un receptor y hay tanto aspectos físicos como químicos. Asimismo, la potencia depende de la farmacocinética, lo que incluye la velocidad de absorción y qué cantidad de fármaco es absorbida o cuánto se destruye antes de que se distribuya y se absorba en la circulación, y la forma en que se destruye, metaboliza y excreta del cuerpo.

Todas estas propiedades definen la potencia. Podemos hablar de la potencia de dos opioides diferentes A y B, por ejemplo, como en esta diapositiva. El medicamento A es más potente que el B porque necesita una dosis menor para obtener el mismo efecto que este último. Es así de sencillo.

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Then let’s talk about how the potency relates to analgesia. So we usually call it the equipotency, same as equianalgesia. So this can be achieved like equianalgesia between two opioids can be achieved by correcting and adjusting the physical, chemical, and pharmacokinetic aspects of one drug to another by dose corrections and adjustments or using different routes. Or sometimes it’s --- it’s tricky. Can you really do that? Can you really equate physical/chemical properties in all aspects that we discussed between drug A versus drug B. Then there is --- the equianalgesia also depends on bioavailability. Again, it’s an important factor in defining, especially when you go from intravenous route to oral route provided the absorption and metabolis --- metabolism are normal. So these are --- these are the factors which determine equianalgesia. Let’s talk about potency and bioavailability and understand that a little more to understand equianalgesia between the two opioids. Potency actually determines the ratio between two opioids. For example, you say that one drug A is so many times more potent than drug B then you need to have that factor by which you can convert one opioid to another. For example, you say that oxycodone is one and a half times more potent than morphine. So that’s a potency factor, 1 --- 1.5 is more potent potency factor. Then the bioavailability which is the drug available to have pharmacodynamic effect that alters absorption metabolism. This will determine the dose between two different routes. For example, methadone is 50 --- 80% bioavailable and the conversion between intravenous and oral route is minimal. So some clinicians use for methadone purposes 1 to 1 when they go from IV to oral and some use 1 to 2 because they believe --- they don’t believe that methadone is absorbed 80%. So, for example, on morphine we know that only 30% is available to have an effect because there is a first pass effect in --- in the liver. So bioavailability will really determine to convert from intravenous to oral route. That’s something to remember.

Veamos cómo la potencia se relaciona con la analgesia. Por lo general utilizamos el término “equipotencia” como sinónimo de “equianalgesia”. La equianalgesia entre dos opioides se puede lograr corrigiendo y adaptando los aspectos físicos, químicos y farmacocinéticos de un fármaco respecto de otro, por medio de correcciones y ajustes de las dosis o utilizando diferentes vías de administración. A veces no es fácil. ¿Es posible hacerlo? ¿Se pueden realmente igualar las propiedades fisicoquímicas entre dos fármacos A y B en todos los aspectos que hemos mencionado? La equianalgesia también depende de la biodisponibilidad. Es un factor importante para la definición, sobre todo al cambiar de la vía intravenosa a la vía oral, siempre que la absorción y el metabolismo sean normales. Esos son los factores que determinan la equianalgesia. Para comprender mejor la equianalgesia de los dos opioides, hablemos de la potencia y la biodisponibilidad. La potencia determina la correspondencia entre dos opioides. Por ejemplo, si un medicamento A es cierta cantidad de veces más potente que uno B, necesitamos un factor para convertir un opioide a otro. Si decimos que la oxicodona es una vez y media más potente que la morfina, el factor de potencia es 1.5. La biodisponibilidad es la cantidad de fármaco disponible para obtener un efecto farmacodinámico, y depende de la absorción y el metabolismo. Esto determina la dosis de cada una de las vías. Por ejemplo, la metadona tiene una biodisponibilidad del 80% y la conversión entre la vía intravenosa y la vía oral es mínima. En el caso de la metadona, algunos médicos utilizan una conversión de 1 a 1 cuando cambian de la vía intravenosa a la oral; otros utilizan 1 a 2 cuando consideran que la metadona no es absorbida en un 80%. En el caso de la morfina, se sabe que sólo el 30% está disponible para hacer efecto porque primero se metaboliza en el hígado. Entonces, la biodisponibilidad determina cómo convertir de la vía intravenosa a oral. Es algo para tener en cuenta. 7

And this is a depiction of a graph where we are comparing intravenous to oral and this is how you find out the ratio between intravenous and ro --oral. For example --- Let’s take an example of morphine. If you need 3 mg of morphine to get analgesia how much of oral morphine do you need? You really need higher because we know that a lot of the medication is lost in the first pass effect in the liver. So you need almost three times more oral dose compared to intravenous route.

Y esta es una representación gráfica que compara la administración intravenosa con la administración oral, e indica la correspondencia entre ellas. Veamos un ejemplo con morfina. Si se requieren 3 mg de morfina para lograr la analgesia, ¿cuánta morfina oral se necesita? Se precisa una dosis mayor, porque sabemos que una gran cantidad del fármaco se pierde en la primera metabolización hepática. La cantidad es casi tres veces para la dosis oral en comparación con la vía intravenosa.

So let’s --- Those are the pharmacokinetic aspects and let’s look at the pharmacodynamics. Basically, it is what the drug does to the body and then produces analgesia when you take the medication. Again, we talked about this inter-individual variation. It depends and varies from patient to patient and, however, the equianalgesia conversion or opioid switching we are assuming that at the same across the board which is not true. So that’s why sometimes the conversion tables we have to be careful with interpreting and converting opioids.

Esos son los aspectos farmacocinéticos. Veamos la farmacodinamia. Básicamente, es el efecto del fármaco sobre el organismo; al administrar el medicamento, se produce la analgesia. Ya he mencionado que existe una variación entre una persona y otra. Depende de cada paciente. Sin embargo, en la conversión o cambio de opioide para equianalgesia estaríamos suponiendo que el efecto es el mismo para todos, y no es cierto. Por eso, al interpretar las tablas de conversión para cambiar de opioide, debemos ser cuidadosos.

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So what are some of the pitfalls of these equianalgesic tables? So all of these are from acute studies done on volunteers really and lately we have some data which is done on inpatients clinically, but most of the studies are on volunteers comparing drug A to drug B. And also the patient factors are not taken into consideration when these equianalgesic tables were devised. For example, we have to really take into consideration age, gender, the pharmacogenomics, the organ function, kidney and liver function, and the duration of exposure of opioids. And also the interaction of these opioids with other drugs. And do the patients suffer from any other comorbid conditions. And most importantly have you really assessed patient for total pain because we assume that this pain is only physical pain but most of the time we miss the psychosocial and total pain aspects. And when you don’t take that into consideration, you probably will be using a lot of opioids to treat psychosocial aspects. So these are all of the pitfalls of purely depending on equianalgesic conversion tables. So to get a perfect scenario to convert from drug A to drug B in opioid switching you really need to have all of these factors the same between drug A and drug B which is not possible in a perfect world we know. For example, drug A and drug B, we know perfectly their chemical/physical properties need to be exactly the same and receptor reaching or attack on the receptors needs to be exactly the same between drug A and drug B, we are assuming. The affinity of receptors and ion channel mechanisms, cellular reactions, and the transmission, one area versus multiple areas, and finally the perception of pain as well as expression of pain and then finally your clinical judgment. So we ---These are all --- This is a perfect scenario when you convert from drug A to drug B, but in reality you hardly see this. So that’s another reason why you really have to be careful when you are using equianalgesic tables.

¿Qué insuficiencias tienen las tablas equianalgésicas? Las siguiente información proviene de estudios agudos realizados en voluntarios. Contamos con algunos datos clínicos recientes de pacientes internados, pero la mayor parte de los estudios de comparación de fármacos se realizaron con voluntarios. En la preparación de estas tablas equianalgésicas no se consideraron los factores de cada paciente. Por ejemplo, debemos tener en cuenta la edad, el sexo, la farmacogenómica, la función orgánica renal y hepática, y la duración de la exposición a los opioides. Asimismo, la interacción de los opioides con otros fármacos y si el paciente padece otras condiciones médicas comórbidas. Lo más importante es evaluar el dolor total del paciente, porque si suponemos que el dolor es solamente físico, estaríamos dejando de lado los aspectos psicosociales. En tal caso, es probable que se utilice una gran cantidad de opioides para tratar el componente psicosocial. Estas son las insuficiencias de depender exclusivamente de las tablas de conversión equianalgésicas. En condiciones ideales, al cambiar de opioide y convertir del fármaco A al fármaco B, todos estos factores deberían ser los mismos en ambos casos, lo cual no es posible en la práctica médica. Dados dos fármacos, sus propiedades fisicoquímicas deberían ser idénticas, así como su efecto sobre los receptores. Lo mismo para la afinidad de los receptores y los mecanismos de canales iónicos, las reacciones celulares, y la transmisión para una o más zonas, la percepción del dolor así como su expresión, y por último el criterio del profesional médico. Esas serían las condiciones ideales al cambiar de un fármaco a otro. En la realidad, no pueden ocurrir. En consecuencia, son otra razón para ser cuidadoso al utilizar tablas equianalgésicas.

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So what are some of the challenges in opioid conversions? Data is limited, we have seen. There are no true algorithms which will guide you to do this. And how do you convert? I mean, when do you decide to go from opioid A to opioid B? For example, do you go from hydromorphone to oxycodone or morphine to hydromorphone directly or hy --- hydrocodone to methadone directly? So really there is no order but you need to have your own order to practice this opioid conversion.

¿Cuáles son los desafíos de la conversión de opioides? Hemos visto que los datos son limitados. No existen verdaderos algoritmos que puedan orientarnos. ¿Cómo convertir? ¿Cuándo decidir el cambio del opioide A al opioide B? Por ejemplo, ¿debemos pasar de hidromorfona a oxicodona, de morfina a hidromorfona, o de hidrocodona a metadona? No existe realmente un orden y el médico debe seguir su propio criterio para la conversión de opioides.

So most of the data [are] derived from old studies done in the 60s and late 70s. And these are based on pharmacokinetics rather than patient factors that we have just discussed and these are single dose studies. Then most conversion ratios came out of secondary observations made by authors and studies are really not designed to detect opioid potencies. So these are all some of the pitfalls of all the studies.

La mayoría de los datos se deriva de viejos estudios realizados en los años 60 y fines de los 70. Están basados en la farmacocinética más que en los factores del paciente ya mencionados y son estudios de dosis únicas. La mayoría de las correspondencias de conversión provienen de observaciones secundarias realizadas por los autores y tales estudios no estuvieron diseñados para considerar la potencia de los opioides. Esas son algunas de las insuficiencias de todos estos estudios.

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And these are some of the studies that initially [were] done for opioid conversions. Ray Houde and Beaver et al. did studies, as you see the morphine is mostly intramuscular oxyco --oxycodone versus intramuscular morphine and they came out with some ratios.

Estos son algunos de ellos, inicialmente llevados a cabo para conversiones de opioides. Fueron realizados por Houde, Beaver y sus equipos. Utilizaron morfina intramuscular y oxicodona intramuscular, y de allí compilaron algunas correspondencias.

So these are all intramuscular single graded studies as a double blind in a chronic cancer patient. Both intensity and duration of analgesia were measured. It was found that morphine was 2/3 or --- 3/4 as potent as oxycodone meaning oxycodone is more potent than morphine and then compared to codeine, oxycodone was 10 times more potent.

Todos fueron estudios doble ciego de fármacos intramusculares de graduación única en pacientes de cáncer crónico. Se midieron la intensidad y la duración de la analgesia, y se concluyó que la morfina tiene de 2/3 a 3/4 de la potencia de la oxicodona. Es decir, esta última es más potente que la primera. En otra comparación, la oxicodona resultó 10 veces más potente que la codeína.

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Then we come to fe --- refined studies later on. For example in ‘90s, Kalso did a study comparing morphine and oxycodone hydrochloride management of cancer pain. They said that oxy --disea --- oxycodone and morphine was given to 20 patients in a double blind fashion to all con --cancer patients who had --- who had pain. Then in this study the bioavailability was considered to be more for oxycodone which absorbed more compared to morphine. And doses vary --- [I just] -- by patient according to pain though, even though we know that more absorption, but really the oxycodone was adjusted to pain. So for parental, we don’t have oxycodone parental available in the United States. For parental oxycodone, it was 0.7 potent versus morphine according to the study. For oral route, it was 1:1 to 1:2 due to more bioavailability of oxycodone. Now we know oxycodone is 1.2 to 1.5 times more potent than morphine. Then we have another study on oxycodone. Eduardo Bruera did another study which was published in the Journal of Clinical Oncology. This is a randomized double-blind crossover trial comparing safety and efficacy of oral controlledrelease oxycodone and same thing controlledrelease morphine in patients with cancer pain. They found a ratio of 1.5:1 median ratio. But there is a range so 1.1 -2. including 2.3:1. So remember there is always a range. There is no fixed number even though most of the time we take 1.5 as a fixed number for this. There is always a range.

Posteriormente se realizaron estudios más refinados. En los 90, Kalso comparó la morfina y el clorhidrato de oxicodona en el manejo del dolor de origen oncológico. Se administró oxicodona y morfina en la modalidad doble ciego a 20 pacientes afectados por dolor de origen oncológico. La biodisponibilidad resultó superior para la oxicodona, pues fue más absorbida que la morfina. Las dosis se modificaron para cada paciente de acuerdo con el dolor. Aunque la absorción de la oxicodona es mayor, las dosis se ajustaron al nivel de dolor. La oxicodona parenteral no está disponible en los Estados Unidos, pero su potencia resultó de 0.7 en comparación con la morfina, según el estudio. Para la vía oral, fue de 1:1 a 1:2 debido a la mayor biodisponibilidad de la oxicodona. Ahora consideramos que la oxicodona es de 1.2 a 1.5 veces más potente que la morfina.

Otro estudio de la oxicodona, realizado por Bruera y su equipo, fue publicado en el Journal of Clinical Oncology. Se trata de un estudio doble ciego, aleatorizado y cruzado, que comparó la seguridad y la eficacia de la oxicodona oral de liberación controlada con morfina de liberación controlada en pacientes con dolor de cáncer. Concluyeron que la mediana de la correspondencia era de 1.5:1 con un rango total desde 1:1 hasta 2.3:1. Tengamos en cuenta que siempre hay un rango, por lo que no hay un número fijo, pero casi siempre consideramos que es 1.5. El rango siempre existe.

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So those were --- Those are the --- for the morphine/oxycodone and oxycodone, both oral and parental conversions. Those are the studies --initial studies. Next, let’s go on to the hydromorphone studies. Initially, most of the hydrocodone conversions we used from guidelines believe it or not. And the guidelines stated --- Of course, we know that hydromorphone is more potent than morphine. When you --- When you do parental, they say it’s about 7:1 and oral was range 4 - 8. It’s a huge range, almost double, right? So we do not really know how much to use but generally we are using if --- if we are going from IV hydromorphone to PO morphine we are using a range from 10 to 12 factor for this.

Es datos corresponden a la conversión entre morfina y oxicodona, tanto oral como parenteral, de los estudios iniciales. Analicemos a continuación los estudios de hidromorfona. Inicialmente, aunque resulte difícil de creer, la mayoría de las conversiones de hidrocodona provenían de pautas. Sabemos que la hidromorfona es más potente que la morfina. Para dosis parenterales, aproximadamente 7:1 y para dosis orales, entre 4:1 y 8:1. Es un amplio rango, casi el doble. En realidad se desconoce la cifra exacta, pero en general pasamos de hidromorfona intravenosa a morfina oral con factores de 10 a 12.

So then came later studies. Dunbar et al., Hutchinson Cancer Center Bone Marrow Transplant Unit did this study. It’s a clinical analgesic equivalence of morphine and hydromorphone with prolonged PCA for these patients. --- [Sorry about that] --- So there was an initial retrospective study on 102 patients and revealed the ratio of 3:1, but then there is the 7 day study in which now the pain location, severity, and the use of analgesic did not vary. And 36 used morphine and 21 used hydromorphone PCA in this unit. You see as the days progressed the ratio changes. It’s interesting. The ratio change from 7:1 on day 7 to 3:1 on day 14. So we need to remember that possibly because of tolerance or possibly because of M6G which has accumulative analgesic effect. The thing is hydromorphone also has metabolites so how --- how did we account for that? In any case, the ratio varied as you --- as you use it more and more.

Posteriormente hubo otros estudios, como este de Dunbar y su equipo, de la Unidad de Trasplantes de Médula Ósea del Hutchinson Cancer Center. Se refiere a la equivalencia analgésica clínica entre morfina e hidromorfona con analgesia prolongada controlada por el paciente (PCA). El componente retrospectivo inicial de 102 pacientes reveló una correspondencia de 3:1. En el estudio de 7 días, los parámetros de sitio del dolor, intensidad y uso de analgésico no variaron. Para la PCA, 36 pacientes utilizaron morfina y 21 hidromorfona. Con el transcurso de los días, la correspondencia cambió. Es interesante. Pasó de 7:1 en el día 7 a 3:1 en el día 14, lo que posiblemente se deba a la tolerancia o a que el metabolito M6G tiene un efecto analgésico acumulativo. Sin embargo, la hidromorfona también tiene metabolitos. ¿Cómo explicar esa diferencia? De cualquier manera, la correspondencia varió con el tiempo de uso.

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Then, the next study came from Law --- Lawlor, again, Eduardo Bruera’s group. This is a dose ratio between morphine/hydromorphone in patients with cancer pain. This is a retrospective study, again published in 1997 in --- in Pain. This is opioid rotation involving morphine and hydromorphone to determine the equianalgesic dose for 91 rotations in 74 consecutively evaluable cancer pain patients. And oral --- only rotations involving subcutaneous and oral routes were evaluated. We are talking about subcutaneous to subcutaneous or oral to oral. Let’s see what we came out with.

Otro estudio realizado por Lawlor, del grupo de Bruera, analizó la correspondencia de las dosis de morfina e hidromorfona en pacientes con dolor de cáncer. Fue un estudio retrospectivo, publicado en Pain en 1997. La rotación de opioides con morfina e hidromorfona procuró determinar las dosis equianalgésicas con 91 rotaciones en 74 pacientes con dolor de cáncer consecutivamente evaluables. Sólo se evaluaron rotaciones para las vías subcutánea y oral, comparando subcutánea con subcutánea y oral con oral. Veamos los resultados.

There were 44 rotations from morphine to hydromorphone and 34 of them were subcutaneous to subcutaneous; and 10 of them were oral to oral. And 47 rotations were from hydromorphone to morphine, reversed. And out of which 31 were subcutaneous to subcutaneous; and 12 were oral to oral. They found out that hydromorphone is 5 times more potent than morphine when given second, like when you go from morphine to hydromorphone but if you do reverse and you go from hydromorphone to morphine it is only 3.7 times more potent when given first. So the recommended ratio of 5 for morphine to hydromorphone and rotating from morphine to hydromorphone and ratio of 3.7 for morphine to hydromorphone when rotating from hydromorphone to morphine. You get that? So it -- it --- it varies depending on how you try to rotate, okay? But there was no correlation observed between hydromorphone --- morphine to hydromorphone and hydromorphone to morphine dose ratios in the level of previous opioid dose.

Hubo 44 rotaciones de morfina a hidromorfona, de las cuales 34 fueron de vía subcutánea a subcutánea y 10 de oral a oral. También hubo 47 rotaciones en sentido inverso, de hidromorfona a morfina. De ellas, 31 fueron de vía subcutánea a subcutánea y 12 de oral a oral. Se concluyó que la hidromorfona es 5 veces más potente que la morfina cuando se administra en segundo lugar, pero cuando se administra primero, al cambiar de hidromorfona a morfina es apenas 3.7 veces más potente. Las proporciones recomendadas de morfina a hidromorfona son entonces de 5 para la rotación de morfina a hidromorfona y de 3.7 al cambiar de hidromorfona a morfina. ¿Se entiende? Por lo tanto, varía en función de la dirección del cambio. No se encontró una asociación entre la correspondencia de morfina a hidromorfona y viceversa, y los niveles de dosis de opioide administradas anteriormente.

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So there --- So we completed now the oxycodone and hydromorphone studies on how we determine morphine versus oxycodone and morphine versus hydromorphone ratios when you use conversions for opioid analgesia. Then going to the next opioid which is methadone. Again, this is well studied lately, the ratios between morphine as it rotates to methadone. Previously, we used to think the single dose studies suggest that the ratio of 1 to 1 between morphine and methadone and --- but clinically we found that this probably is not true because when we use this dose more and more people were getting side effects and probably getting sedated.

Ya hemos analizado los estudios de oxicodona e hidromorfona y hemos visto cómo determinar las correspondencias de morfina a oxicodona y de morfina a hidromorfona en la conversión de analgesia con opioides. Continuemos con el siguiente opioide, metadona. Recientemente, se ha estudiado en detalle la correspondencia entre la morfina y la metadona en la rotación de estos opioides. De acuerdo con los estudios de dosis única, antes se consideraba una correspondencia de 1 a 1 entre morfina y metadona. Sin embargo, la experiencia clínica parecía desmentirlo, porque al utilizar esa equivalencia ocurrían muchos efectos secundarios y probablemente se producía sedación.

So hence we had a big study by Bruera again. This is an opioid rotation in patients with cancer pain: a retrospective comparison of those ratios between methadone, hydromorphone, and morphine. This was published in Cancer in 1996. So it was found that hydromorphone to methadone ratio was found to be almost 1:1, 1.14:1, and it is surprisingly when we thought it was 1:1 between morphine and methadone this is 5 to 10 times higher than expected. And remember, hydromorphone is already more potent than morphine so there is a significant relationship of dose ratio and prior opioid use. This is important because the higher the dose of opioid they are on, for example,e the higher morphine or hydromorphone they are on, the less methadone you need. The methadone becomes more potent depending on the previous opioid dose. So that’s another significant finding in this study. Okay?

Bruera decidió entonces realizar un amplio estudio, “La rotación de opioides en pacientes con dolor de cáncer: una comparación retrospectiva de las correspondencias entre metadona, hidromorfona y morfina”, que fue publicado en Cancer en 1996. Se concluyó que la correspondencia entre hidromorfona y metadona era casi de 1:1, 1.14:1 para ser precisos. Esto es sorprendente, dado que se consideraba que era de 1:1 entre la morfina y la metadona. El valor es de 5 a 10 veces mayor de lo esperado. Tengamos en cuenta que la hidromorfona es más potente que la morfina, por lo que existe una relación significativa entre la correspondencia efectiva y el uso anterior de opioides. Esto es importante porque, cuanto mayor haya sido la dosis de opioide administrada, sea morfina o hidromorfona, tanto menos metadona se necesita. La metadona se vuelve más potente dependiendo de la dosis del opioide anterior. Ese es otro hallazgo importante de este estudio.

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And as you see here in this plot you find the hydromorphone dose and then hydromorphone/methadone ratio. The higher the dose of hydromorphone the patient is on, you need less methadone. The conversion factor is less so that’s what this plot signifies.

Esta gráfica muestra la relación entre las dosis de hidromorfona y las correspondencias entre hidromorfona y metadona. Cuanto mayor sea la dosis de hidromorfona administrada al paciente, tanto menos metadona se necesita. Es decir, el factor de conversión es menor, como lo muestra la gráfica.

Then after this --- After we discovered that methadone was more potent than either morphine or hydromorphone there is a prospective study by Ripamonti in Italy. This is a study when switching from morphine to oral methadone in treating cancer pain, again, to find out the equianalgesia dosing, the ratio, and this was published in Clinical Journal of Oncology in 1998.

Un estudio prospectivo de Ripamonti en Italia luego descubrió que la metadona resulta más potente que la morfina y la hidromorfona. El estudio evaluó el cambio de morfina a metadona oral en el tratamiento del dolor de cáncer para establecer las dosis de equianalgesia —su correspondencia— y fue publicado en el Journal of Clinical Oncology en 1998.

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And in this study, they calculated the daily use of morphine and they found that it was 145 mg/day before the switch and daily methadone dose was 25 mg/day after switch. So this is what they found. There --- About three days was necessary to achieve equianalgesia with oral methadone. So what they found is the lower the preswitching morphine dose the fewer days were necessary to achieve equianalgesia with oral methadone. And those ratios range from 2.5:1 to 14.3:1 which is a huge variation depending on the previous dose.

El estudio encontró que antes del cambio, la dosis diaria de morfina era de 145 mg/día, y que después del cambio, la dosis diaria de metadona era de 21 mg/día. Eso fue lo que descubrieron. Se necesitaron alrededor de tres días para lograr la equianalgesia con metadona oral. Además, cuanto más baja era la dosis de morfina antes del cambio, tanto menor resultó el número de días para lograr la equianalgesia con metadona oral. Las correspondencias oscilaron entre 2.5:1 y 14.3:1, lo que indica una gran variación en función de la dosis anterior.

And this is a plot again we came out with. So you see this is the previous morphine dose per day versus morphine/methadone ratio. As you see the more the morphine dose, you need a higher ratio, meaning if the patient is on a higher dose of morphine you ne --- you need less of methadone. That’s what that signifies.

Esta gráfica ilustra esos datos. Se muestran las dosis diaria de morfina anteriores al cambio y la correspondencia entre morfina y metadona. Vemos que si la dosis de morfina es mayor, la correspondencia es más alta, es decir que si el paciente recibe más morfina, necesita menos metadona. Así debe interpretarse.

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And based on that, the Ripamonti group came out with this table for morphine and methadone conversion. As you see on the left hand side there is the dose of morphine per day in 24 hours. If somebody is on less than 30 mg, the ratio of converting from morphine to methadone is 2:1 being methadone more potent. So if somebody needs 30 mg of morphine they need only 15 mg of methadone. It goes as the dose increases --- As the increase of the dose of morphine the ratio also increases meaning you need less and less of methadone. But there is a caveat here. You need to be careful of the extremes. So if somebody is on 30 mg of morphine you really don’t want to start them on 15 mg of methadone in 24 hours. That will be too high. So you need to be careful at the extremes of the table. I would go ---- personally take the ratio of 10 to15 no matter what dose they are on previously and I will not use whatever dose they are on previously will not use more than 10 mg either twice or thrice a day. I will not go more than 20 to 30 mg in a day of methadone. And use your judgment and take into consideration all the factors that we discussed and use your judgment in using this table. So once we are --- we look at the evidence of conversions for oxycodone, hydromorphone, and methadone and once you understand the pitfalls of all these conversions, let’s look at a case --- a case example of how these opioid rotations can be utilized clinically. So this is the case of a 50-yearold female with metastatic breast car --- carcinoma who has low back pain because of the metastasis in the lumbar spine. The patient has already received bisphosphonate, the chemotherapy previously and also radiation therapy to the lumbar spine. But despite all of these measures, pain still exists. The patient is already taking nonsteroidal anti-inflammatory medication.

Basándose en esos datos, el grupo de Ripamonti creó esta tabla de conversión entre morfina y metadona. A la izquierda tenemos la dosis diaria de morfina a lo largo de 24 horas. Si el paciente está recibiendo menos de 30 mg, la correspondencia para convertir morfina a metadona es 2:1, pues la metadona es más potente. Si recibe 30 mg de morfina, sólo necesita 15 mg de metadona. Al aumentar la dosis de morfina la correspondencia también aumenta, por lo que se necesita cada vez menos metadona. Una nota de precaución: hay que ser cauto con los valores de los extremos. Si un paciente está recibiendo 30 mg de morfina, no debemos iniciar la administración de 15 mg de metadona a lo largo de 24 horas. Sería demasiado. Hay que tener cuidado con esos límites. Yo consideraría de 10 a 15 mg, independientemente de la dosis recibida anteriormente, y no administraría más de 10 mg dos o tres veces por día, es decir, no más de 20 a 30 mg de metadona en un día. Al usar esta tabla, aplique su criterio y tenga en cuenta todos los factores que mencionamos.

Ya hemos visto la evidencia en la cual se basan las conversiones de oxicodona, hidromorfona y metadona, así como las insuficiencias de estas conversiones. Veamos ahora un ejemplo de cómo usar clínicamente las rotaciones de opioides. Este es el caso es una mujer de 50 años con carcinoma de mama con metástasis que presenta dolor en la parte inferior de la espalda por metástasis en la columna lumbar. La paciente ya recibió bifosfonato, quimioterapia y también radioterapia en la columna lumbar. A pesar de todas estas medidas, aún tiene dolor. Ya está tomando medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

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So at this stage we started the patient on hydrocodone/acetaminophen combination tablet. It’s 7.5-10 mg strength. And she was taking one to two tablets every four hours. And we indicated don’t take more than 10 tablets a day because of acetaminophen toxicity. Despite that the pain persisted but the patient also developed constipation because of hydrocodone. Then we introduced --- at this time, we introduced strong opioid and the next opioid that we use commonly is morphine and we used a dose of 15 to 30 mg every two hours as needed for pain. And we also prescribe laxative here, senna as well as stool softener docusate. Then after initiation of morphine, the patient developed nausea and we started the patient on metoclopramide,…

En esta etapa comenzamos a administrar una tableta combinada de hidrocodona/acetaminofén de 7.5 a 10 mg. Estaba tomando una o dos tabletas cada cuatro horas y le indicamos hasta 10 tabletas por día debido a la toxicidad del acetaminofén. A pesar de eso el dolor persistió y la paciente también desarrolló estreñimiento por la hidrocodona. En ese momento, agregamos un opioide fuerte —el siguiente opioide que comúnmente usamos es la morfina— con una dosis de 15 a 30 mg cada dos horas según fuese necesario para el dolor. También recetamos un laxante con sena y docusato, un ablandador de materia fecal. Después de iniciar la morfina, la paciente desarrolló náuseas y le indicamos metoclopramida…

…but the pain is still existing --- still persists. So we started the patient on sustained release morphine at this time. So we keep increasing the dose until we were at 200% over the next week. Over a week’s, time we increased morphine by a huge amount. Unfortunately the patient was brought to an emergency room at this time because of opioid-induced toxicity in the form of confusion, myoclonus, drowsiness, delirium, nausea, and vomiting. And the patient did not have a bowel movement in five days, but the pain is perceived as still existing.

… pero el dolor persistía. Comenzamos a administrarle morfina de liberación sostenida. Continuamos aumentando la dosis hasta el 200% durante la siguiente semana. En el transcurso de una semana, aumentamos la dosis considerablemente. Desafortunadamente, la paciente debió ser llevada a una sala de emergencias a causa de la toxicidad inducida por el opioide, que se manifestó como confusión, mioclonía, somnolencia, delirio, náuseas y vómitos. La paciente no había tenido movimientos intestinales en cinco días y el dolor continuaba.

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So at this time, now you know that the morphine caused a lot of toxicity in this situation. So the best thing to do is to either stop it, lower the dose and wait. Or in reality you need to convert, completely switch clean from one opioid to another in which case, I would go from low-potency to high-potency opioid and here I would pick hydromorphone. So if the patient has used 180 mg of morphine in 24 hours, then let’s see how we can come to a hydromorphone dose. So we assume that hydromorphone if the patient used 180 mg of oral morphine in 24 hours. Hydromorphone - we took six factor as a conversion here because hydromorphone is six times more potent in this situation. So we div --- we divided 180 mg by 6 which will get you 30 mg. Remember when you go from one opioid to another you also need to take into consideration incomplete cross tolerance meaning because of this phenomenon, you further reduce the dose of the new opioid by 30-50% --anywhere from 30-50% depending on your clinical judgment. So here we reduced by 50% so you would divide by further 2 factor. That gives you 15 mg in 24 hours of hydromorphone. So distribute this 15 mg every 4 hours which will be 2 mg every four hours around the clock because we know that opioids will not work more than four hours. On top of that, about 2 to 4 mg used for breakthrough pain but that’s how you convert from morphine to hydromorphone and of course, you have to treat constipation in this situation.

Concluimos que, en esas condiciones, la morfina había causado una gran toxicidad. Lo mejor sería suspenderla, reducir la dosis y esperar, o bien hacer una conversión cambiando completamente a otro opioide. En este caso cambiamos de un opioide de baja potencia a otro de alta potencia, hidromorfona. La paciente tomaba 180 mg de morfina a lo largo de 24 horas. Veamos cómo calcular la dosis de hidromorfona. Partiendo de 180 mg de morfina por vía oral a lo largo de 24 horas, para convertir a hidromorfona consideramos un factor de 6, porque la hidromorfona es seis veces más potente en esta situación. Dividimos 180 mg por 6, que es 30 mg. Recordemos que cuando cambiamos de opioide debemos tener en cuenta la posibilidad de una tolerancia cruzada parcial, lo que requiere reducir la dosis del nuevo opioide en un 30 o un 50%, según el criterio médico. Aquí la redujimos en un 50%, así que se divide nuevamente por 2. Eso da como resultado 15 mg de hidromorfona a lo largo 24 horas. Luego, los 15 mg se distribuyen en 24 horas, a razón de 2 mg cada cuatro horas a lo largo de todo el día, porque los opioides no tienen efecto por más de 4 horas. Además, reservamos unos 2 a 4 mg para el dolor irruptivo. Así es como convertimos de morfina a hidromorfona. Por supuesto, también hay que tratar el estreñimiento.

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If the patient had radicular pain, I am giving the example here, but had dose-limiting side effects at this time; I probably would have gone to methadone as a first --- a drug of choice for opioid rotation because of neuropathic pain component. Not that there is anything wrong using hydromorphone, I am just giving an example just to show how you can work from morphine to methadone. Morphine is --I roughly equated that to 200 mg in 24 hours just for calc --- calculation purpose. So I used factor 10 to convert from morphine to methadone here. So 200 mg divided by 10 will give you 20 mg and if you further divide by 50% that will give you another 10 mg of methadone. So from 200 mg of morphine you are getting to 10 mg of methadone and you start methadone 5 mg twice a day. That’s how you convert to methadone. So we just saw the example of converting in a patient who clearly has pain, has been initiated on low-potency opioids, and then introduced morphine, and then went on --- then developed toxicity including constipation, and how we converted that patient from morphine either to hydromorphone and methadone. Now we --- Let’s look at how we convert to and from fentanyl. This can be a little tricky. Fentanyl is a very potent opioid we use commonly in the form of fentanyl patch and also intravenously. So these are some of the trials which give us the ratio of fentanyl to morphine. As you see, the --- there’s a huge variation in the --- in the conversion ratios of fentanyl and Paix trial tells us that it is 68:1 ratio. Donner study told us that it was 100:1 and Watanabe study told it as 84.5:1. So it --- it’s variable.

Si la paciente hubiese tenido dolor radicular con efectos secundarios que limitasen las dosis, probablemente hubiésemos rotado a metadona como fármaco de elección, debido al componente de dolor neuropático. El uso de hidromorfona es adecuado, pero he dado este ejemplo para mostrar cómo pasar de morfina a metadona. Equiparamos la dosis a unos 200 mg en 24 horas sólo a los fines del cálculo. Luego utilizamos un factor de 10 para convertir de morfina a metadona. Dividiendo 200 mg por 10 obtenemos 20 mg, que volvemos a dividir en 50%, lo que resulta en 10 mg de metadona. Entonces, a partir de 200 mg de morfina obtenemos 10 mg de metadona, que se administran en dos dosis diarias de 5 mg. Así es como convertir a metadona. En este caso que acabamos de ver, la paciente claramente tenía dolor, se había iniciado tratamiento con un opioide de baja potencia y luego se introdujo morfina. Posteriormente desarrolló toxicidad con estreñimiento y convertimos la morfina a hidromorfona o bien a metadona. Veamos cómo convertir hacia y desde fentanilo. Esto es más difícil. El fentanilo es un opioide muy potente que comúnmente se usa en forma de parche y por vía intravenosa. Estos son algunos de los ensayos que indican la correspondencia entre fentanilo y morfina. Hay una gran variación: el ensayo de Paix nos dice que es 68:1, el estudio de Donner que es de 100:1 y el de Watanabe de 84.5:1. Es muy variable.

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Also, I’ll give you another example. Depending on how you are trying to convert this there are different methods to convert fentanyl. Let’s look at --- Let’s look at what we commonly assume clinically. We assume that 10 mg of IV morphine will be the same as giving a bolus of 100 mcg of fentanyl. Okay? So the 10 mg of morphine will convert to 10,000 mcg of morphine and again 100 mcg of fentanyl on the right hand side. So if you really cancel those two zeros, it will be 100 mcg of morphine the same as 1 mcg of fentanyl. That’s how you came as 100:1 ratio between morphine and fentanyl. And again, the company that produces fentanyl has an insert table. There’s --- There’s an insert in every fentanyl box and you --- you refer to that to convert to fentanyl. And I’ll show you the insert table in a minute, but we found out that it’s very conservative and dose uses quite less. And in fact, clinically we have seen that some patients are going through withdrawal if you use real insert tables. Then there is another method to convert fentanyl which is --which is the patch dose is half of morphine equaling daily dose which is what is called a 1:2 rule. Again, we will go up --- We’ll --- I’ll explain to you in detail in a minute. There --- Another method which people use which is 100 mg of oral morphine in 24 hours the same as 1 mg of fentanyl in 24 hours. So after converting all that to micrograms, it comes to 40 mcg an hour of fentanyl. See that? If you use 10 mg of IV morphine the same as 100 mcg it comes to 100 mi --- 100:1 and here it is 40 mcg an hour.

Consideremos otros ejemplos. Hay diferentes métodos para cambiar a fentanilo, dependiendo de qué estemos tratando de convertir. Veamos los casos clínicamente más comunes. Suponemos que 10 mg de morfina IV equivalen a un bolo de 100 µg de fentanilo. Los 10 mg de morfina son 10,000 µg, que siguen siendo equivalentes a 100 µg de fentanilo. Simplificando los dos ceros, obtenemos que 100 µg de morfina corresponden a 1 µg de fentanilo. Así se obtiene la correspondencia de 100:1 entre morfina y fentanilo. La compañía que produce el fentanilo incluye una tabla en el prospecto. Todos los envases de fentanilo incluyen un prospecto y una tabla de conversión, que luego veremos. En nuestra opinión, es muy conservadora y las dosis son bastante bajas. De hecho, hemos visto clínicamente que al utilizar los valores de esa tabla, algunos pacientes presentan signos de abstinencia. Existe otro método para convertir a fentanilo y es considerar que la dosis del parche corresponde a la mitad de la dosis diaria equivalente de morfina (MEDD). Se denomina “la regla de 1 a 2”. Luego lo veremos en detalle. Un tercer método considera que 100 mg de morfina oral en 24 horas corresponden a 1 mg de fentanilo en 24 horas. Si convertimos a microgramos, obtenemos 40 µg de fentanilo por hora. ¿Nota la diferencia? Para 10 mg de morfina IV equivalentes a 100 µg, obtenemos 100:1, pero aquí son 40 µg/h.

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But let’s actually look at the dosing schedule of fentanyl for different methods. And this is the insert that you find for --- on the left hand side. So morphine 24 hour dose is a range and for that kind of range you are going to use on the right hand side the fentanyl patch. For example, if somebody is taking between 60 and 134 mg of morphine in 24 hours, they are going to put on a 25 mcg patch. So that’s what the insert table tells you.

Veamos ahora la tabla de dosis recomendadas de fentanilo considerando diferentes métodos. Esta es la tabla del prospecto. A la izquierda, la dosis de morfina en 24 horas, como rango. Para cada rango, se indica a la derecha el parche de fentanilo. Por ejemplo, si un paciente recibe de 60 a 134 mg de morfina en 24 horas, puede utilizar un parche de 25 µg. Eso es lo que indica la tabla del prospecto.

So let’s look at different methods that we described. We looked at at least three methods and how you convert fentanyl. So let’s look at this. If you assume the first method where 100 mcg is 1 mcg of fentanyl --- 100 mcg of morphine is 1 mcg of fentanyl. So let’s --- Let’s take 100 mg of MEDD (PO). So that will be 30 mg IV because 100 mg of morphine and you’re converting into IV, so you have to divide by 3. That’ll give --- That will give you roughly 33. So I took 30 as an even number and then that will be in 24 hours. So 30 mg is the same as 30,000 mcg in 24 hours which will give you like 300 mcg of fentanyl. So if you want to use patch, it’s per 24 hours. So you have to divide 300 by 24 which gives you 12.5 mcg an hour. So this is assuming 100 mcg is 1 mcg ratio and when you convert 100 mg of morphine, it will be 12.5 mcg. So 100 mg of --- supposing if you assume the second one PO, like we said, 100 mg of PO morphine is same as 1 mg of fentanyl and that will come to 40 mcg an hour if you use that method. See the difference? The first method we thought it was 12.5 and now it is 40. But if you really look at the insert table and if you go back and look at the insert table of 100 mg of morphine we have seen, it will be 25 mcg right?

Repasemos los diversos métodos descritos. Existen varios métodos para convertir a fentanilo. Supongamos que utilizamos el primer método, donde 100 µg de morfina equivalen a 1 µg de fentanilo. Consideremos una dosis diaria equivalente de morfina (MEDD) de 100 mg por vía oral. Esto corresponde a 30 mg por vía intravenosa, ya que dividimos los 100 mg de morfina por 3. El resultado es 33, pero redondeamos a 30, administrados a lo largo de 24 horas. Como 30 mg equivalen a 30,000 µg en 24 horas, obtenemos 300 µg de fentanilo. Eso es en 24 horas y podemos utilizar un parche transdérmico. Dividiendo 300 por 24, obtenemos 12.5 µg por hora. Esto resulta de la correspondencia de 100 µg con 1 µg, por lo que 100 mg de morfina equivalen a 12.5 µg/h. Si utilizamos el segundo método para la administración oral, 100 mg de morfina oral equivalen a 1 mg de fentanilo, con lo que se obtienen 40 µg por hora. Hay una diferencia. Para el primer método obtuvimos 12.5 y ahora obtenemos 40. En la tabla anterior, la cifra correspondiente a 100 mg de morfina es 25 µg/h, ¿recuerda?

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Here, top line. It will be 25 mcg.

En la primera hilera. Indica 25 µg/h.

But if you use 2:1 ratio meaning, I said that half of MEDD will be the patch per hour. For example, the patient we asked to convert 100 mg of MEDD and half of that which is 50 mcg patch. So that’s how you come to 50 mcg patch. See the variation from 12.5 to 40 to 25 and 50. It’s a huge variation and I was told that if --- if you use the insert table you are under dosing, but if you use this formula, you are way under dosing. So I generally for all practical purpose I use 2:1 ratio. Half of MEDD which is 100 mg of MEDD. I divide by 2 and that will give me a patch dose. So that’s how I use it. But there is a lot of confusion on how to convert to Fentanyl. So be cautious about converting fentanyl.

Si utilizamos una correspondencia de 2:1, la mitad de la dosis diaria equivalente de morfina indica la dosis horaria del parche. Por ejemplo, para convertir 100 mg de dosis diaria equivalente de morfina, la mitad es un parche de 50 µg/h. Así obtenemos la dosis del parche. Es evidente que hay una variación: de 12.5 a 40, y de 25 a 50. Es una enorme variación. Si utilizamos la tabla, estaríamos recetando una dosis insuficiente, pero usando la fórmula obtendríamos una dosis aún menor. Entonces, en términos generales y a los fines prácticos, utilizo una correspondencia de 2:1. La mitad de la dosis diaria equivalente de morfina. Si es 100 mg, divido por 2 para obtener la dosis horaria del parche en microgramos por hora. Ese es mi método. Hay una gran confusión sobre cómo convertir a fentanilo, por lo que debemos ser cautos.

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So now we have completed conversions of morphine, oxycodone, and we have seen conversions from --- up to --- to hydromorphone and also conversions of methadone as well as fentanyl. So that completes the conversion of different opioids, but let’s look at the real evidence. There’s a Cochrane Collaboration evidence study about opioid switching to improve pain relief and drug tolerability that was done in 2004.

Hemos visto cómo convertir morfina, oxicodona, hidromorfona, metadona y fentanilo. Completamos así la conversión de diferentes opioides. Echemos un vistazo a la evidencia real. La información de Cochrane Collaboration incluye un estudio sobre cambios de opioide para mejorar el alivio del dolor y la tolerancia a los fármacos, realizado en 2004.

And I’m only going to mention the conclusions of this study. It says that despite extensive search of literature, no randomized trials were identified in opioid conversion. However, there were about 52 uncontrolled studies, out of which 14 were prospective studies and there were 15 retrospective studies and 23 were case reports. The majority were case reports. Two reports are non-cancer pain, but 50 reports on opioid switching in a cancer pain setting. And this is where we treat pain aggressively and increase the dose rapidly not one --- no surprise that we see this a lot in cancer pain situations. And 50% of these papers are based in North America. So this was the conclusion of this Cochran database.

Sólo mencionaré las conclusiones del estudio. Se señala que tras efectuar una extensa búsqueda de literatura, no se identificaron ensayos aleatorizados sobre la conversión de opioides. Sin embargo, se identificaron 52 estudios no controlados, de los cuales 14 fueron estudios prospectivos, 15 retrospectivos y 23 de informes de casos, que fueron la mayoría. Del total, había dos informes sobre dolor no oncológico y 50 sobre cambios de opioide en el dolor de cáncer. En estos casos tratamos el dolor agresivamente y aumentamos la dosis rápidamente, lo cual es frecuente en estas situaciones. La mitad de estos estudios se realizaron en América del Norte. Veamos las conclusiones del análisis de esta base de datos.

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Opioid switch --- What they said is opioid switching appears to be effective both for analgesia and improving side effects. However, there are issues of equianalgesic ratios and there --- that remain to be unresolved yet.

Los cambios de opioide parecen ser efectivos, tanto para mejorar la analgesia como para reducir los efectos secundarios. Sin embargo, las cuestiones sobre correspondencias equianalgésicas aún no han sido resueltas.

So it is unclear if it is [a] true drug effect when you switch from one opioid to another versus improved tolerability as a result of dose reduction. So that’s -- They just left it open. There are also inconsistencies in reporting conversion ratios and it makes it very difficult to interpret results. That’s why you need to use caution and a little bit of clinical judgment in converting opioids. Other confounding factors in opioid conversions were pain syndromes, use of adjuvant analgesics, other causes of toxicity. These were not addressed in majority of the reports. Like we have seen the patient factors in the beginning a few slides. So the patient factors were not taken in consideration in this equianalgesic conversion.

No está claro si se trata de un verdadero efecto del fármaco al cambiar de un opioide a otro, o si mejora la tolerancia como resultado de reducir la dosis. La pregunta sigue abierta. Las inconsistencias en informar las correspondencias de conversión dificultan la interpretación de los resultados. Por eso debemos ser cautos y aplicar el criterio clínico al convertir opioides. Hubo otros factores de confusión en la conversión de opioides, como los síndromes de dolor, el uso de analgésicos adyuvantes y otras causas de toxicidad que no fueron abordados en la mayoría de los informes. Ya hemos visto estos factores del paciente en las primeras diapositivas. Tales factores no fueron tenidos en cuenta para la conversión equianalgésica.

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So there was --- They conclude that there will be a lot of publication bias, mostly towards positive findings except one paper which they quote. Robust evidence for practice of opioid switching does not exist. That is their conclusion. Okay?

Se concluye que las publicaciones son tendenciosas, principalmente hacia los hallazgos positivos, con excepción de un único estudio. Además, se afirma que no existe una evidencia sólida para guiar los cambios de opioide. Esas son sus conclusiones.

So I put some of the issues in opioid switching, something to bear in mind when you are practicing this. Do you need to have a method of converting one opioid to another? So usually what I do is I have methods I follow these always. I go from lowpotency to high-potency, from morphine to oxycodone to hydromorphone and then to methadone and probably to fentanyl. And so fentanyl is really not a common drug to be used with anesthesiologists but I would --- I would not even talk about that. Also, take into consideration hydration, renal function, and also patient factors. Are there any --- a lot of psychosocial issues and somatization in these patients? Are there family issues? Family dynamics play a significant role in pain? How about home environment? How about the patient is coping with these medications chemically? So take these issues into consideration. Then, how about op --- outpatient versus inpatient? It is interesting and I mention this because admission can be very therapeutic for some patients and families so that does reduce pain significantly, the fact that you are admitting the patient. So do we really need to cut down on the opioid more than what you get from the conversion tables? So it --- Please take that into consideration as well. And, how many times are you going to switch opioids? And consider, you know, Is there a new pain development in the patient or do you need

Aquí se recopilan algunos de los problemas que debemos tener en cuenta para los cambios de opioide. Se necesita un método para convertir de un opioide a otro. Usualmente utilizo siempre dos métodos. Al cambiar de baja potencia a alta potencia, cambio de morfina a oxicodona, a hidromorfona y luego a metadona, y probablemente a fentanilo. El fentanilo no es comúnmente utilizado, aunque se emplea en anestesia, pero ese es otro tema. Debemos considerar la hidratación, la función renal y otros factores del paciente. Por ejemplo, las cuestiones psicosociales y la somatización. ¿Tiene problemas familiares? ¿La dinámica familiar tiene un papel importante en el dolor? ¿El ambiente en el hogar? ¿Cómo enfrenta químicamente estos fármacos? Tenga en cuenta estas cuestiones. Podemos tratarlo como paciente ambulatorio o paciente internado. Resulta interesante que la internación puede ser muy terapéutica para algunos pacientes y sus familias. El simple hecho de internar a un paciente puede reducir el dolor considerablemente. ¿Es necesario realmente reducir la dosis de opioide más allá de lo indicado en las tablas de conversión? Tengamos eso en cuenta. ¿Cuántas veces debemos cambiar de opioide? Asimismo, ¿ha ocurrido un nuevo cuadro de dolor en el paciente o debemos investigar la situación? 27

to investigate this --- the situation? Also consider the sundowning effect. Some patient’s complain that they have increased pain at night. Is it related to disinhibition from delirium or sundowning effect and are you really interpreting this as side effect? How about accumulation of metabolites? Again, it comes to renal function, dehydration, hydration status, so take those --those things into consideration. So, does it really help? When do you convert? Does it really help to convert on day one or how about day two and three? So you really need to decide exactly how you are going to do this. You really do pay extra attention to a patient during switching. Do --- Do you do that? And that gives pain relief. How much of that adds into --- factors into conversion factor. Okay? Then intrathecal/epidural to parental switching. You know, there are some ratios but are they really based on evidence? You need answer those as well. So just to conclude here, I just wanted to show examples of opioid conversion here. For example, if you are on 10 mg of IV morphine, if you want to convert that to the oral morphine, you have to multiply by 3. That gets you 30 mg of oral morphine and that will be 1.5-3 mg of hydromorphone IV and that will give you 7.5-15 mg of oral hydromorphone. For example, you --- if you --- the next one is if you want to go from --- PO to -- PO from morphine to hydromorphone, use the factor of 2-4. There is --- There is a range. Like I said, there is a range. You can use from 2-4. So it is not one fixed number even though it is useful to have a fixed number in your clinical practice and, for example, our group always picks 2 but there is a range. And if you go from IV morphine to IV hydromorphone, again there is a range. It’s 3-6.6. That’s how we calculated the hydromorphone to 7.5-15 mg in the first line. And you don’t need meperidine. I just put this as an example, 100 mg of IV meperidine will be 10 mg of IV morphine. So -- But we never use meperidine in cancer pain. I just put it because some people still use it. So transdermal fentanyl 1 mcg an hour is the same as 100 mcg of IV morphine. So these are some of the

Debemos considerar el síndrome vespertino. Algunos pacientes se quejan de que su dolor aumenta por la noche. ¿Está relacionado con la desinhibición del delirio o síndrome vespertino, o es realmente un efecto secundario? ¿Qué hay de la acumulación de metabolitos? Se relaciona con la función renal, la deshidratación y el estado de hidratación, que deben considerarse. ¿Realmente ayuda? ¿Cuándo convertir? ¿Debemos hacerlo en el primer día, o en los días dos y tres? Es necesario decidir exactamente cómo proceder. Durante el cambio, es imprescindible prestar atención especial. ¿Es así? Porque les alivia el dolor. ¿Cuánto de eso contribuye al factor de conversión? Veamos el cambio de intratecal o epidural a parenteral. Hay algunas correspondencias pero, ¿están realmente basadas en la evidencia? Tenga eso en cuenta. Para finalizar, aquí tenemos algunos ejemplos de conversión de opioides. Para convertir 10 mg de morfina intravenosa a morfina oral, multiplicar por 3. Eso resulta en 30 mg de morfina oral y equivale a 1.5-3 mg de hidromorfona IV y a 7.5-15 mg de hidromorfona oral. Luego, para pasar de morfina oral a hidromorfona oral, utilizamos un factor de 2 a 4. Hay un rango, como ya he mencionado, de 2 a 4, pues no hay un número fijo. Sin embargo, es útil establecerlo para la práctica clínica. Nosotros solemos utilizar el factor 2, pero puede variar. Para cambiar de morfina IV a hidromorfona IV, también hay un rango: de 3 a 6.6. Así es como se calculó el rango de hidromorfona, 7.5 a 15 mg, del primer grupo. No utilizamos meperidina y sólo la incluyo como ejemplo: 100 mg de meperidina IV serán 10 mg de morfina IV. Nunca usamos meperidina en el dolor de cáncer, aunque algunos médicos todavía lo hacen. Para el fentanilo transdérmico, 1 µg por hora equivale a 100 µg de morfina IV. Quería mostrar estos ejemplos para que usted se familiarice con la conversión de opioides.

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examples that I just wanted you to become familiar with when you are using conversion of opioids. And I put this as an exercise for you to do at home. Just --- We use this day-to-day. So for example, if I asked how do you convert morphine 300 mg to hydromorphone? So depending on the factor, you have seen the previous slides; you can come to the answer of hydromorphone. So this is an exercise mostly.

And how do you calculate breakthrough dose --breakthrough dose? If somebody is needing 200 mg of morphine in 24 hours what will be the breakthrough dose? So you know, that the breakthrough dose is 10-15% of 24 hour opioid requirement. So the breakthrough dose in this situation could be 20 mg, right? Or 20-25 mg every two hours or two to four hours on a prn basis. These days you are not allowed to give a range so I would pick one number and one duration. So it will be 20 mg every two hours on a prn basis. So that will be the breakthrough dose. So similarly the next two you can calculate breakthrough, but the tricky one is fentanyl. Fentanyl 100 mcg an hour what would be the breakthrough dose of morphine. If you use 2:1 rule it is very simple. The MEDD of morphine will be 200 and 10% of that is 20 mg again, 20 mg every two hours on a prn basis. I hope that is clear.

Le dejo estos ejemplos para que practique por su cuenta. Nosotros hacemos conversiones a diario. En el primer caso, ¿cómo convertir morfina 300 mg a hidromorfona? Depende de los factores indicados en las diapositivas anteriores y allí podrá obtener la respuesta. Es sobre todo un ejercicio.

¿Cómo se calculan las dosis de rescate? Si un paciente necesita 200 mg de morfina en 24 horas, ¿cuál es la dosis de rescate? La dosis de rescate es del 10 al 15% de la dosis de opioide en 24 horas. En esta situación podría ser de 20 mg, o de 20 a 25 mg cada dos horas, o cada dos a cuatro horas según necesidad. Como no es posible administrar un rango, debemos elegir una dosis y un período, y en este caso serían 20 mg cada dos horas, según necesidad. Esa será la dosis de rescate. Del mismo modo podemos calcular las dosis de rescate para los dos siguientes casos, pero el fentanilo es más difícil. Para 100 µg de fentanilo por hora, ¿cuál sería la dosis de rescate de morfina? Con la regla de 2:1 es muy sencillo. La dosis diaria equivalente de morfina es 200 y 10% de eso es 20 mg, es decir, 20 mg cada dos horas según necesidad. Espero que esté claro.

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So to conclude, in summary, you really have to diagnose pain syndrome clinically and make sure that you are --- the pain syndrome --- the patient is telling you and really describing clinically and you are able to connect dots. Meaning you are able to delineate physical pain and psychosocial pain and club them together. And be very careful because two patients with the same cancer and same stage of the disease may have different pain levels. And one may be having a lot of psychosocial issues and the second patient may not be having a lot of psychosocial issues. So make sure that your assessment is accurate. Then consider hydration status and make sure that you hydrate the patient. Also take into account like we said other factors and not just conversion factors, other factors which have tremendous impact on pain. For example, admission of the patient itself and use of adjuvant medication, radiation treatment, hydration. And we use commonly dexamethasone in situations like for example, spinal cord compression or plexopathy pain and that has tremend --- tremendous analgesic effect. So do you factor that in? How about counseling effect and how about family issues and renal function? So take all of this into consideration. Use the conversion table with caution and please do not turn this into a mathematical game. I see that a lot of times people get excited about converting one opioid to another using different conversion tables. It is not simple mathematics like you have seen. So many factors go into it. So in a nutshell, opioid switching is very useful clinically and we have --- we know that.

Para concluir, en resumen, debemos diagnosticar clínicamente el síndrome de dolor y asegurarnos de que el paciente lo explique y lo describa clínicamente, para poder completar el resto de la información. Esto significa poder delinear el dolor físico y psicosocial y combinarlos. Hay que tener mucho cuidado, porque dos pacientes con un mismo cáncer en el mismo estadio pueden tener diferentes niveles de dolor. Uno puede tener muchos problemas psicosociales y el otro no. Asegúrese de que la evaluación sea exacta. Luego considere el estado de hidratación y asegúrese de hidratar al paciente. Tenga en cuenta los otros factores y no sólo los factores de conversión, pues tienen un enorme impacto en el dolor. Por ejemplo, ser internado en un hospital, el uso de medicación adyuvante, radioterapia e hidratación. En casos de compresión de la médula espinal o dolores de plexopatía, solemos utilizar dexametasona, pues tiene un gran efecto analgésico. Todo esto debe considerarse. ¿Se tuvieron en cuenta los efectos del asesoramiento, las cuestiones de familia y la función renal? También deben evaluarse. Utilice las tablas de conversión con precaución y no lo transforme en un pasatiempo matemático. He visto muchos casos en que alguien se entusiasma con la conversión de un opioide a otro y utiliza diversas tablas de conversión. Como hemos visto, no es matemática pura. Hay muchos factores que influyen. En síntesis, los cambios de opioide son…

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There is good evidence that it improves side effects and analgesia but unfortunately it --- there continues to be an inexact science. It’s a blend of both empirical reasoning and artful practice and you really need to be --- exercise true bedside clinical principles in converting opioids and they do --- it does require close followup. Thanks very much for your attention.

… muy útiles clínicamente y hay suficiente evidencia de que reducen los efectos secundarios y mejoran la analgesia. Desafortunadamente, siguen siendo una ciencia inexacta. Es una combinación de razonamiento empírico y práctica virtuosa. La conversión de opioides requiere ejercer realmente los verdaderos principios clínicos al pie de la cama y exige un atento seguimiento. Muchas gracias por su atención.

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