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UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Obstetricia y Ginecología, Pediatría, Medicina Preventiva y Salud Pública, Toxicología y Medicina Legal y Forense
TESIS DOCTORAL
PREVALENCIA Y CARACTERIZACIÓN BIOQUÍMICA DEL SÍNDROME METABÓLICO EN CANARIAS
DOCTORANDO: NOELIA FERNÁNDEZ RAMOS DIRECTOR: Dr. ANTONIO CABRERA DE LEÓN La Laguna, 2009
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Índice
ÍNDICE
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Índice
ÍNDICE
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1. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………….
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1.1 Definición y componentes del Síndrome Metabólico………………..…………….
7
1.1.1 Antecedentes históricos……………………………………………...…….…..
7
1.1.2 Componentes del Síndrome Metabólico………………………………….…..
8
1.1.3 Criterios diagnósticos del Síndrome Metabólico………………...………......
10
1.1.3.a Definición OMS…………………………………………………………
11
1.1.3.b Definición EGIR…………………………………………………………
12
1.1.3.c Definición NCEP-ATPIII………………………………………………..
13
1.1.3.d Definición AACE………………………………………………………..
15
1.1.3.e Definición IDF…………………………………………………………...
16
1.1.1.f Definición AHA/NHLBI………………………………………………….. 17 1.2 Epidemiología del Síndrome Metabólico………………………………...………....
19
1.2.1 Prevalencia del Síndrome Metabólico……………………………...……..….
20
1.2.2 Síndrome Metabólico y riesgo cardiovascular…………………………..…...
22
1.2.3 Síndrome Metabólico y desarrollo de diabetes tipo 2………………..……..
22
1.3 Patogénesis del Síndrome Metabólico…………………...………………………...
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1.3.1 Resistencia a la insulina……………………………………………...………...
27
1.3.2 Obesidad y distribución anormal de la grasa…………………..……..……..
29
1.3.3 Mecanismos fisiopatológicos del Síndrome Metabólico……..……………..
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1.3.3.a Alteración del metabolismo de los ácidos grasos no esterificados.
32
1.3.3.b Función endocrina del tejido adiposo: Leptina y Resistina..............
33
1.3.4 Síndrome Metabólico e inflamación……………..………………...…….……
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1.3.4.a Síndrome Metabólico e inflamación…...……………………………..
39
1.3.4.b Citocinas proinflamatorias:TNF-Į e IL-6……………...……….……..
40
1.3.4.c Proteína C reactiva………………...…………………………..……….
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1.3.5 Síndrome Metabólico y dislipemia aterogénica……..…………………..…...
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1.3.5.a Patofisiología de los triglicéridos y de las LDL en el SM….. ………
45
1.3.5.b Heterogenicidad de las LDL en el Síndrome Metabólico……….….
46
1.3.5.c Concentración y distribución de las HDL en el SM…………………
46
1.3.5.d Consecuencias de las alteraciones de las lipoproteínas en el SM..
48
1.3.5.e Apolipoproteína B y Síndrome Metabólico…………………………..
49
1.3.5.f Paraoxonasa y Síndrome Metabólico………………………………..
50
1.3.6 Estado protrombótico y Síndrome Metabólico……………….......................
52
1.3.6.a Estado protrombótico y Síndrome Metabólico………………………
52
1.3.6.b sCD40L y Síndrome Metabólico………………………………………
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1.4 Justificación……………………………………...…………………………………….
57
1.5 Objetivos………………………………….……………………………………………
58
2. MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………………………..
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2.1 Diseño del estudio…………………………………...………………………………..
60
2.2 Población…………………………………………….………………………………...
60
2.2.1 Cálculo del tamaño muestral…………………………………………………..
61
2.2.2 Reclutamiento…………………………………..……………………………….
61
2.2.3 Criterios de inclusión……………………………………………………………
62
2.2.4 Criterios de exclusión………...…………………………………………………
63
2.3 Mediciones…………………………………………….………………………………
63
2.3.1 Datos identificativos………….……………………...………………………….
63
2.3.2 Variables recogidas…………………...………………..………………………
63
2.3.3 Cuestionario CDC…………………………………………….………………...
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2.3.4 Definiciones de Síndrome Metabólico utilizadas……………..……………..
66
2.3.5 Estimación de la resistencia a la insulina……………..……….…………….
67
2.3.6 Determinaciones analíticas de marcadores séricos………........…………..
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2.4 Control de calidad………………………………………………………..…………...
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2.5 Análisis de los datos……………………………………………………..………….
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3. RESULTADOS………………………………………………………………….
71
3.1 Prevalencia de Síndrome Metabólico……………………………………………….
72
3.2 Características clínicas y bioquímicas en la población…………………………...
74
3.3 Características clínicas y bioquímicas en relación al Síndrome Metabólico……
76
3.4 Comparación de las características clínicas y bioquímicas entre las distintas definiciones de Síndrome Metabólico utilizadas……………………………………….
78
3.5 Asociación y concordancia entre el Síndrome Metabólico y la Resistencia a la insulina…………………………………………………………………..……………….
80
3.6 Características clínicas y bioquímicas en relación la Resistencia a la insulina..
86
3.7 Comparación de las características clínicas y bioquímicas entre los individuos con Síndrome Metabólico y Resistencia a la insulina…………………………..……..
85
3.8 Marcadores séricos…………………………………………………………………...
87
3.8.1 Descripción general de los marcadores séricos……………………………..
87
3.8.2 Comportamiento de los marcadores séricos en el Síndrome Metabólico...
88
3.8.3 Comportamiento de los marcadores séricos en la resistencia a la insulina
94
4. DISCUSIÓN…………………………………………………………………….. 97 4.1 Introducción……………………………………………………………………………
98
4.2 Análisis de la prevalencia del Síndrome Metabólico………………………………
99
4.3 Análisis comparativo entre el Síndrome Metabólico y la Resistencia a la insulina……………………………………………………………………………………...
103
4.4 Análisis de las características clínicas y bioquímica estudiadas………………...
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4.5 Marcadores séricos: Relación con el Síndrome Metabólico y la resistencia a la insulina……………………………………………………………………………………...
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4.5.1 Leptina y receptor soluble de leptina………………………………………….
111
4.5.2 Resistina………………………………………………………………………….
116
4.5.3 Paraoxonasa y ApoB……………………………………………………………
118
4.5.4 Proteína C reactiva……………………………………………………………..
122
4.5.5 sCD40L………………………………………………………………………......
124
4.6 Reflexión……………………………………………………………………………..
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5.CONCLUSIONES……………………………………………………………….
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6.BIBLIOGRAFÍA………………………………………………………………….
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1. INTRODUCCIÓN
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1.1 DEFINICIÓN Y COMPONENTES DEL SÍNDROME METABÓLICO
1.1.1 ANTECEDENTES HISTÓRICOS El Síndrome Metabólico (SM) representa una agrupación de factores de riesgo de origen metabólico interrelacionados entre sí, que aparecen en un mismo individuo en una proporción no sólo explicable por la casualidad (1). Estos factores incluyen intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad abdominal, dislipemia aterogénica y elevación de la presión sanguínea, y entre ellos parece existir un mecanismo subyacente común. Los individuos que presentan este síndrome tienen incrementado el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, así como de desarrollar diabetes tipo 2. Por tanto, puede ser considerado una importante herramienta diagnóstica para identificar a individuos con elevado riesgo, que podrán beneficiarse de los efectos de la terapia, sobre todo, en relación a los cambios en el estilo de vida. Esta agrupación de factores de riesgo fue descrita por primera vez por Kylin en 1923 (2) como la asociación de hipertensión arterial, hiperglucemia y gota. Veinte años después, Vague (3) señaló que lo que hoy conocemos como obesidad androide u obesidad masculina era la forma de obesidad que más se asociaba con las alteraciones metabólicas que aparecían en la diabetes. En los años 70, el grupo alemán liderado por Hanefled, realizó las primeras investigaciones
que
relacionaban
obesidad,
diabetes
y
alteraciones
metabólicas (4,5). A partir de que Gerald Reaven (6) en el año 1988 propuso el término Síndrome X, alcanzó la notoriedad que tiene actualmente. Postuló que la resistencia a la insulina, y su hiperinsulinemia compensatoria predisponía a los pacientes a presentar hipertensión, hiperlipidemia y diabetes, constituyendo
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una de las causas subyacentes de las enfermedades cardiovasculares. Otros autores también señalaron la importancia de esta asociación de factores de riesgo; Kaplan (7), en 1989, lo denominó Cuarteto de la Muerte, DeFronzo (8), en 1991, acuño el término Síndrome de Resistencia a la Insulina. En los últimos años, algunos autores, debido a la importante relación entre estos factores de riesgo y las enfermedades metabólicas, prefieren el término Síndrome Cardiometabólico (9). Actualmente, esta asociación de factores de riesgo es conocida mayoritariamente como Síndrome Metabólico. Desde las primeras investigaciones hasta la actualidad se ha incrementado notablemente el interés en el estudio de este síndrome, enmarcado en la actual epidemia de obesidad, diabetes y enfermedad cardiovascular en el mundo desarrollado.
1.1.2 COMPONENTES DEL SÍNDROME METABÓLICO El SM representa una asociación de factores de riesgo metabólicos presentes en un mismo individuo en una magnitud no explicable por la casualidad. Los componentes presentes en el SM son (10,11,12):
−
Obesidad abdominal
Resistencia a la insulina / intolerancia a la glucosa
Dislipemia aterogénica
Elevación de la presión sanguínea
Estado proinflamatorio
Estado protrombótico
Obesidad abdominal: Estudios poblacionales han demostrado que el
incremento de la adiposidad corporal, medida como índice de masa corporal (IMC), está relacionado con el incremento del riesgo para el desarrollo de
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enfermedades crónicas. La presencia de obesidad abdominal, medida como circunferencia de la cintura, está más altamente correlacionada con los factores de riesgo metabólicos que la elevación del IMC. La obesidad afecta al metabolismo de los lípidos y la glucosa, a la regulación de la presión sanguínea, a los procesos trombóticos y fibrinolíticos, y a las reacciones inflamatorias. Por tanto, contribuye con el desarrollo de hipertensión, con la elevación de los niveles séricos de triglicéridos y la disminución del HDLcolesterol, y con la intolerancia a la glucosa (13). −
Resistencia a la insulina (RI): Está presente en la mayoría de los individuos
con SM, asociándose fuertemente con la mayoría de de sus componentes, si bien la asociación con la hipertensión es débil. La presencia de RI está implicada en el desarrollo de diabetes tipo 2 y de enfermedades cardiovasculares. −
La dislipemia aterogénica presente en el SM se caracteriza por una
elevación de la concentración sérica de triglicéridos y por una disminución de la concentración sérica de HDL-colesterol. Un estudio más detallado desvela un incremento de las lipoproteínas remanentes, un incremento de las partículas LDL pequeñas y densas, y de las partículas HDL pequeñas. También aparece una elevación de la Apo B y una disminución de la Apo AI. Todas estas alteraciones promueven el desarrollo de aterosclerosis. −
La elevación de la presión sanguínea se asocia con la obesidad y con la
intolerancia a la glucosa, y aparece frecuentemente en personas con resistencia a la insulina. La elevación de la presión sanguínea es un factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares. No se conocen con exactitud las alteraciones metabólicas que conducen a la elevación de la presión
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sanguínea, si bien se asocia fuertemente con otros factores de riesgo presentes en el SM. −
Estado protrombótico: Varias alteraciones en la coagulación y en los
sistemas fibrinolíticos están asociadas con otros componentes del SM. Los defectos protrombóticos mejor caracterizados en individuos con SM son la elevación de los niveles del factor inhibidor de la activación del plasminógeno-1 (PAI-1) y el fibrinógeno. Un estado protrombótico podría estar asociado con las enfermedades cardiovasculares de varias formas: en el desarrollo de ateroclerosis, en la erosión de la placa de ateroma y/o en la respuesta trombótica a la ruptura aguda de la placa. −
Estado proinflamatorio: Los individuos con SM presentan un estado
proinflamatorio caracterizado por elevaciones de la proteína C reactiva. El exceso de tejido adiposo libera citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6) que, a su vez, van a inducir una respuesta inflamatoria. Por otro lado, muchos de los factores de riesgo metabólicos, como alteraciones lipídicas, hipertensión, hiperglucemia y factores trombóticos, podrían producir directamente daño sobre la pared arterial.
1.1.3 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SÍNDROME METABÓLICO Numerosos grupos de expertos han establecido criterios diagnósticos que permiten identificar a los individuos que presentan SM. Las definiciones comparten la identificación de los componentes esenciales del síndrome: intolerancia a la glucosa, obesidad, hipertensión y dislipemia, pero a la vez revelan las diferencias fundamentales en el posicionamiento de cada organización respecto a las causas principales del desarrollo del SM.
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Las definiciones de SM más ampliamente aceptadas son las establecidas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR), Tercer informe del Panel de Expertos del Programa Nacional de Educación sobre el colesterol para la detección, evaluación y tratamiento de Hipercolesterolemia en adultos (NCEP ATP III) y la Asociación Americana de Endocrinología Clínica (AACE). En el año 2005, la Federación Internacional de Diabetes (IDF) y la Asociación Americana del Corazón/Instituto Nacional de Corazón, Pulmón y Sangre (AHA/NHLBI) han publicado nuevos consensos con el objetivo de encontrar una única herramienta diagnóstica para el SM.
1.1.3.a Criterios diagnósticos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (14) La definición del SM de la OMS fue publicada en 1999 dentro del informe “Definición, diagnóstico y clasificación de la Diabetes Mellitus y sus complicaciones”. Se formuló como un intento de establecer una primera guía de trabajo para identificar a individuos con SM. Se reconocía de este modo su papel en el desarrollo de diabetes tipo 2 y de enfermedades cardiovasculares. Para establecer la presencia de SM es necesaria la demostración de la presencia de resistencia a la insulina, ya que la OMS considera que es la causa etiopatológica común para la asociación de dichos factores de riesgo. Se incluye a los pacientes diabéticos dentro del diagnóstico de SM, como herramienta para identificar dentro del grupo de individuos diabéticos, cuales presentan mayor riesgo cardiovascular.
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Tabla 1.1: Criterios diagnósticos de la OMS (1999) Demostración de Alteración de la glucemia basal, Intolerancia a la glucosa, o diabetes y/o resistencia a la insulina: Diabetes mellitus (glucosa plasmática basal >126mg/dL o glucosa plasmática tras test de sobrecarga de 2h >200mg/dl) ¬ Intolerancia a la glucosa (glucosa plasmática basal >126mg/dL o glucosa plasmática tras test de sobrecarga de 2h >140mg/dL y 110mg/dL y 30kg/m ¬ Microalbuminuria (ratio excreción de albúmina en orina 20 µ/min o un cociente albúmina-creatinina 30mg/g)
¬ ¬
Es la única definición que incluye la determinación de microalbuminuria como criterio diagnóstico. Los criterios que aparecen en la definición no implican necesariamente relaciones causales entre ellos. Su principal desventaja es que requieren pruebas especiales para evaluar la alteración de los niveles de glucemia que son difíciles de aplicar en la práctica clínica y en estudios epidemiológicos.
1.1.3.b Criterios diagnósticos del Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR) (15) Después de que apareciera la definición de SM de la OMS, el EGIR propuso el término de Síndrome de Resistencia a la Insulina para dicha asociación de factores de riesgo, ya que consideran que es la resistencia a la insulina la responsable de la aparición del síndrome.
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Tabla 1.2: Criterios diagnósticos del EGIR (2002) Demostración de Resistencia a la insulina: ¬
HIPERINSULINEMIA, un incremento de más del 25% de los niveles de insulina basal entre población no diabética
Mas 2 o más de los siguientes: Elevación de la presión sanguínea: 140/90 mmHg o tratamiento para la hipertensión ¬ Triglicéridos: >180mg/dL y/o HDL-colesterol