Prevención de la injuria de reperfusión con deferoxamina en la cirugía de bypass aortocoronario IGNACIO T. LULUAGA t

*

Servicio de Cirugía Cardíaca, Complejo Médico Policial "Churruca-Visca", Buenos Aires, y Centro de Cirugía Cardíaca y Vascular periférica, Sanatorio "San ]osé", Buenos Aires *

Enviado para su publicaci6n post-mortem

Trabajo recibidopara su publicaci6n: 2/90. Aceptado: 4/90

Ðirección para sepa'ratas: Asunci6n 456'2, Buenos Aires, Argentina

La reperfusión del miocardio postisquémico puede ser beneficiosa 0 deletérea. Los radicales Iibres de oxígeno juegan un rol importante en la injuria asociada con la reperfusión. MetaIes de transición, fundameritalmente el Fe, favorecen la formación de estas especies tóxicas, el radical hidróxilo en particular. EI presente trabajo tiene por objeto demostrar que la deferoxamina, un quelante del Fe, puede ser

útiI en disminuir Ia vulnerabilidad del miocario a la isquemia. Seleccionamos prospectivamente 66 pacientes con angina inestable, NTG dependientes, que fueron sometidos de urgenciaa cirugía de bypass aortocoronario. La deferoxamina (500 mg)se agreg6 al oxigenador luego de entrar en CEC y sin cIampeo de aorta, con descompresióii de las cavidades izquierdas. Finalizadas las suturas de los puentes, coó desclampeo pårcial de aorta, se agregó nuevamente deferoxamina (500 mg) con el ventrículo de AI a una solución de Saint Thomas modificada, normotérmica, con 1/3 de concentración de K, bicarbonato y manitol, manteniendo esta reperfusión parcial con sangre dumate 15 minutos y una presión media de aorta que no sobrepasara 40 mmHg. EI 95 % reasúmió espontáneamente la actividad mecánica. EI 94 % no precisó soporte farmacológico. Hubo dos muertes operatorias (3 %). La microscopía eIectrónica en la etapa de reperfusión reveló un aumento de la población mitocondrial con sólo modec rado edema. La FE a los tres meses de postoperatorio mostró un incremento promedio del 7,06 :t 1 ,88. Concluimos que la deferoxamina, en:el contexto de una reperfusión controlada, es efectiva en prevenir

la disfunción postisquémica.

La posibilidad de restaurar un adecuado aporte sangre al miocardio isquémico a través de diferentes procedimientos de revàscularización (cirugía de bypass aortocoronario, empleo de agentes trombolíticos, angioplastia coronaria con balón) ha abierto un vasto campo de estudio e investigación vinculado con el tema de la reperfusión. La injuria de reperfusión se refiere ala muerte o daño celular causado paradójicamente por el restablecimiento del flujo coronario, en contraste con el daño 0 muerte celular causada por el episodio isquémico preceden te. Pero evidentemente el miocardio isquémico no puede recuperarse sin que se restablezca el flujo sanguíneo. Así pues, es importante distinguir aquellas situaciones en que las células están irreversiblemente dañadas antes de la reperfusión de aquellas que son potencialmente vi abIes al momento de la reperfusión pero pasibles de ser letalmente dañadas. Así pues, la reperfusión puede expresarse de diferentes maneras, según de

.

las condiciones en que tenga lugar, pudiendo facilitar la recuperaci6n 0 acelerar el daño

inducido por la isquemia precedente. Aunque la patogénesis de la injuria asociada con la reperfusión es multifactorial, numerosos estudios experimentales y clínicos sugieren que los metabolitos Ótotóxicos del O2, los denominados radicales libres del O2 (anión superóxido [02-], peróxido de hidrógeno [H202] y radical hidróxilo [OH-]) juegan un rol importante en la génesis de la disfunción postisquémica 0 corazón "atontado".1-4 Estudios con resonancia paramagnética electrónica han demostrado que a los pocos segundos de iniciado el reflujo se produce un verdadero estallido de generación de radicales libres. En condiciones norm ales, las células miocárdicas están constantemente expuestas a pequeñas cantidades de O2- y H202 pero son removidas ,por enzimas naturalmente presentes (superóxidó de dismután y catalosa). Durante la isquemia se produce una líkpleción de estas

REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLDGIA, MAYO-JUNIO 1990, VOL. 58, NO

118

enzimas antioxidantes. Otra posible fuente de radicales libres incluye la oxidación de catecolaminas liberadas localmente y los provenientes de polimorfonucleares activados que migran 6 hacia el tejido isquémico.5, Ultimamente la atención se ha focalizado en el radical hidróxilo (OH-), que es una especie

y prolongados. El miocardio reperfundido después de isquemia reversible exhibe una prolongada depresión de la función contráctil 0 "atontamiento", la cual puede ser un importante factor precipitante de insuficiencia ven-

tricular izquierda con su consecuente morbilidad y mortalidad. En el presente trabajo comunicamos los resultados obtenidos y demostramos que la deferoxamina empleada en el contexto de la reperfusión quirúrgica controlada es efectiva en prevenir la injuria de reperfusión.

extremadamente reactiva y tóxica pero, a diferencia de los otros dos, no hay mecanismos de defensa fisiológicos contra é1. Datos recientes sugieren que el efecto tóxico del O2- Y H202 muy probablemente sea secundario a la formación de este más reactivo OH' a través de la reacción de Fenton. Esta reacción, para producirse, requiere de la presencia de un metal de transición, como catalizador. El más abundante 8 disponible es el Fe.7, y El superóxido reacciona con el hierro oxidado dando como resultado la forma reducida, la ~ual reacciona con el H202 para formar OH'.

MATERIAL

O2Fe++

Fe+++ +

H202

~ ~

Fe++ + O2 Fe+++ + OH-

+

OH'

Bajo condiciones normales, el Fe intracelular está unido a enzimas 0 depositado en la ferritina. Varias líneas de investigación sugieren que el Fe librc puede acumularse durante la isquemiareperfusión y disponible para catalizar la reacción de Fenton. En condiciones aeróbicas se produce una rápida liberación de Fe de las células miocárdicas injuriadas, de neutrófilos rec1utados en el sitio de la injuria 0 de la ferritina circulante. Según Sullivan,9,l0 la depleción de Fe disminuye la vúlnerabilidad del miocardio a la .

.

METODO

Patología cardíaca En la Unidad Coronaria los pacientes presentaban la patología cardíaca que se detalla en la Tabla 2.

Isquemla.

La

deferoxamina, un importante quelante del Fe, es usada desde hace años para el tratamiento de la talasemia, la hemocromatosis y otras afecciones por depósito de Fe 0 que requieren frecuentes transfusiones sanguíneas.11 Se ha comprobado que la deferoxamina mejora la función ventricular en corazones insuficientes de pacientes con talasemia y experimentalmente en corazones de animales normales sometidos a episodios isquémicos.12 Consecuentes con la hipótesis del "paradigma del hierro" 9 en la injuria de reperfusión, usamos la deferoxamina en un grupo de pacientes con angina inestable a quienes se efectuó de urgencia bypass aortocoronario. La angina inestable es una situación de alto riesgo en la cual el miocardio está sometido a episodios isquémicos más 0 menos frecuentes

Y

Población de pacientes Está representada por 66 pacientes, quienes previo consentimiento firmado fueron prospectivamente ingresados en este protocolo entre octubre de 1988 y junio de 1989, para someterse cirugía de bypass aortocoronario. La inclua sión de los pacientes se hizo cumpliendo definidos y rígidos criterios de selección. Todos fueron derivados a la Unidad Coronària por tratarse de pacientes con angina inestable, refractarios al tratamiento antiisquémico y antiagregante oral, algunos con heparina, no logrando su estabilización clínica, electrográfiça y/o hemodinámica con nitroglicerina endovenosa. Un paciente requirió la colocación de un balón de contrapulsación aórtica. En todos los casos la cirugía tuvo carácter urgente. Los pacientes pertenecían al sexo masculino, con una edad promedio de 59:t 3,1 años, con una mínima de 47 y una máxima de 74 años. Los factores de riesgo que presentaban se consignan en la Tabla 1.

Reacción de Fenton: +

3

Tabla

1

Factores de riesgo

Factor Tabaquismo .

%

HTD

72,73 59,09

Dislipidemia

31,82

Hiperuricemia

22,73

Diabetes tipo II Obesidad

13,64

Alcoholismo Personalidad tipo A

50

22,73 68,18

DEFEROXAMINA EN LA PREVENCION DE LA INJURIA MIOCARDICA

Tabla

/ Ignacio

T. Luluaga

2

119

Tabla 3

PatoIogía cardíaca

Lesiones arteriales coronarias

Patología

%

Lesiones

Secuela inferior

9,1

Troneo y un vaso

4,5

Secuela septal

4,5

Troneo y dos vasos

9,1

Secuela inferoposterior

4,5

Dos vas os

27,3

Secuela anteroseptal*

1,5

Tres vasos

45,5

lAM anteroseptal lAM anteroseptal lAM inferior

9,1

Cuatro vasos (DA, CD, CX;10D)

13,6

e

inferior

%

4,5 36,4

Injuria subepicárdiea anterior Injuria anterolateral

36,4 9,1

Injuria de cara inferior

9,1

de clampeo de aorta 69,4:t 13,85 (nivel de confianza fNC] 95 %). Y los

min

=

*

Aneurisrnectomía (efectuada tres aóos antes) y lAM inferior.

Evaluación hemodinámica En la Tabla 3 se describen las lesiones internas coronanas. Se determinó la fracción de eyección (FE) en el preoperatorio y alrededor de los tres meses .

de

postoperatorio.

La

FE

prequirúrgica

se

calculó a través del ventriculograma de contraste en GAD, con imágenes congeladas en sístole y diástole con un programa de computadora diseñado ad hoc. Los valores fueron comparados con los obtenidos en los ventriculogramas radioisotópicos. Se obtuvo un coeficiente de correlación r 0,94, por 10 que en el postoperatorio sólo se efectuó ventriculograma en cámara gamma. =

Manejo operatorio Previamente al ingreso al quirófano se les hizo dosaje de CPK, siendo que el13,6 % tenían un valor dos veces el normal. Durante la inducción de la anestesia, cirugía y en sala de recuperación se determinó en forma seriada: Ht, gases en sangre, electrolitos (Na-K), monitoreo electrocardiográfico continuo. Como parámetros hemodinámicos se determinó PA sistólica, diastólica y media. La circulación extracorpórea (CEC) fue asegurada por un oxigenador a burbujas. Eillenado se hizo con ringer-Iactato 0.300 a 1.700 cc según la superficie corporal), albúmina (150 cc) y soluclJrtryl (2 g). Se hizo hipotermia moderada en forma sistémica (340C). Sólo en un caso se hizo puente con mamaria; en los restantes se hizo puente venoso. En el 9,1% se hicieron puentes secuenciales; 36,4 % dos puentes; 24,2% tres puentes; 15,2% cuatro puentes y en el 6,1 % cinco puentes. Los tiempos de bomba fueron 96,1:t 15,15

Procedimientos y estrategias del protocolo Se comenzó el bypass cardiopulmonar con venting de aurícula izquierda (M), agregando al

oxigenador 500 mg de deferoxamina, sin clampeo de aorta. EI venting de aurícula izquierda se hizo para permitir al corazón latir pero sin suficiente sangre como para abrir la válvula aórtica. Esto fue mantenido durante 15 minutos. A continuación se clampeó aorta. Porraíz de aorta se administró solución cardiopléjica hipotérmica de Saint Thomas modificada por nosotros (Tabla 4). Inicialmente 600 cc 0 la cantidad necesaria para detener el corazón, más 100 cc luego de detenido. Se administraron dosis adicionales cad a 20 minutos, hasta completar todas las anastomosis distales. Aspirando ahora por el venting de aurícula se comenzó a pasar por la misma cánula de la cardiopléjica una solución normotérmica similar a la de Saint Thomas modificada pero con 1/3 de concentración de potasio y con el agregado de bicarbonato y manitol (según superficie corporal del paciente) más 500 mg de deferoxamina, durante 15 min utos, al tiempo que se abrió parcialmente el

Tabla

4

Solucióo cardiopléjiea "Saint Thomas modificada"*

ClK+ Mg2+ pH

Na+

*

165

15,8

mEq/1

mEq/1

33,51 mEq/l 7,84 mEq/1 122

Ca2

2,5

NaHC02 Manitol

0,078 4,5

mEq/1 %

g

Luluaga: Soluciones cardiopléjicas hipotérmicas. en cirugía eardíaca. Prensa Méd Argent 73: 778, 1986.

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clamp de aorta para reperfundir también con sangre y observando que lapresión media de aorta no sobrepasase los 40 mmHg. Cumplido este último paso, se liberó el clamp de aorta y se salió de CEC. En cinco casos se obtuvieron biopsias miocárdicas. Fueron incluidas en metacrilato, cortadas en ultramicrótomo Corter Blum III y observadas en microscopio electrónico Elmiscop 1. Se tomaron cuatro muestras por paciente, la primera luego de la apertura del tórax y antes de iniciar la CEC, en una zona presuqÚblemente sanaj la segunda y tercera durante la extracorpórea, en una zona similar, y la cuarta media hora después de la salida de bomba.

ANALISIS ESTADISTICO En gráficos y estadísticas se aplicaron programas estándar. Para la determinación de la FE se desarrolló un programa ad hoc utilizando imágenes congeladas obtenidas por ventricu-

3

fueron expresadas tanto gráfica como ana1íticamente con una banda de error, considerando un nivel de confianza (NC) 95 %. Los resultados fueron expresados como: media:!:aproximación (S x tl-ð,f/Jn) (S: desvío estándarj t l-ð,f: estadística de la "t" de Student con ð: 5 % Y f: no de grados de libertad [f:n-1]j n: tamaño de la muestra, con NC: 95 '10). Un valor de p < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. =

RESULTADOS Hubo dos muertes (3 %). Una temprana,

a

los

seis días del

postoperatorio, a consecuencia de un episodio de fibrilación ventricular que no respondió a todos los intentos de reanimación. Este paciente reunía los criterios de EPOC y se Ie habían detectado frecuentes extrasístoles ventriculares. En el postoperatorio precisó prolongada asistencia respiratoria mecánica. El otro paciente, de 74 años, diabético, falleció a los 34 días de postoperatorio a consecuencia de una mediastinitis purulenta.

logramas de contraste, los cuales fueron procesados en una computadora Apple Macintosch Plus. Para la confección de los gráficos se dividió a los datos en grupos para su mejor análisis y representación. Para la inferencia en la comparación de las medias estadísticas se utilizó la distribución "t" de Student (criterio de Welch) y para la inferencia sobre las variancias a la distribución "F" de Snedecor. La regresión lineal fue usada para determinar la relación entre variables continuas, las cuales

Eva!uación postoperatoria En el 950;. de los pacientes el corazón reasumió espontánea y vigorosamente el ritmo sinusal, al salir de CEC. En el 5 % restante, bastó una descarga de 15 joules. El 6 I/o de los pacientes recibieron NTG endovenosa en las primeras horas de postoperatorio por hipertensión reactiva. El 94"10 de los pacientes no recibieron sop one farmacológico (dopamina 0 dobu tamina). En

Fig. 1. Se observa integridad en las miofibrillas con espacios intersticiales y un alto número de población mitocondrial sin anonnalidades esttucturales 0 con poco edema en algunas mitecondrias aisladas.

Fig. 2. En las estructuras miocárdicas adyacentes al ârea intersticial se observan túbulos dilatados y retículo sarcomplásmico expandido con diferentes etapas de edema en la matriz mitocondrial 0 marcada expansión mitocondrial.

DEFEROXAMINA EN LA PREVENCION DE LA INJURIA MIOCARDICA / Ignacio T. Luluaga

121

FE posl-op

:1

Incremenlo de FE

(FE posl-1>p.

'c--:;;'b

.. -

-

.-------::,Y-

~~.--~

"-~~~-:::'-----j.---~~:::::----..

~

"~~--~ ~~~

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Velores

.[J. Torodonci.

.-

,.

ReferencilS

Refer8f1Ci..

;:,-

:1

FE pre-1>p.)

::1------.

-.

55

-

I

I

I

I

I

"

..

..

..

55

'.

lìmite superior t ìmile

,

inr.rior

o

'-------.-----.:::::::::...------..

~~:FE

FE orA-op

Gráfico 1. Mediante este gráfico 0 aplicando una fbqnula obte16,3 + 0,77 x FE inicial, nida por regresión lineal (FE final 0,93) es factible predecir eI valor de la fracción de eyeccon r ción final a partir de la inicial con una aproximación de :t 3 (nivel de confianza 95 %). =

=

lÌfru18suøerior

limit> inferior

0.. Tendencia

pt'e-op.

Gráfico 2. Este gráfico muestra cómo eI incremento de la fracFE preoperatoria) es ción de eyección (FE postoperatoria menor cuando la FE preoperatoria es más alta. -

=

ningún caso fue necesario el balón de contrapulsación aórtica. Nose detectaron nuevas ondas Q. El postoperatorio transcurrió, por 10 demás, sin complicaciones mayores, fu.era de las ya señaladas, recibiendo el alta, en promedio, a los diez días.

Microscopía electrónica En las muestras obtenidas antes de entrar en CEC se observa integridad de las miofibrillas con espacios intersticiales y un alto número de poc blación mitocondrial sin anormalidades estructurales 0 con poco edema en algunas mitocondrias aisladas (Fig. 1). En las biopsias obtenidas durante la CEC se

Fig. 3. En una etapa más avanzada dela CEC se observa aumento de tamaño de las mitocondrias con áreas centrales de floculación confluente y transformación de las cristas en vesículas con edema de la remanente estrucrura molecular.

observa, en las estructuras miocárdicas adyacentes al área intersticial, túbulos dilatados y reticulo sarcoplásmico expandido con diferentes etapas de edema en la matriz mitocondrial

marcada expansión mitocondrial (Fig. 2). Transcurrido más tiempo de CEC, las biopsias muestran aumento de tamaño de las mitocondrias con áreas centrales de floculaçión confluente y transformación de las cristas en vesiculas con edema de la remanente estructura molecular (Fig. 3). En las muestras obtenidas escasos minutos luego de la salida de bomba, es decir en la etapa de reperfusión, se observó aumento de la población mitocondrial con sólo moderado edema y floculación focal en la estructura mitocondrial (Fig. 4). o

Comportamiento de la FE Dentro de los tres meses de postoperatorio se

Fig. 4. En la muestra obtenida durante'la reperfusión se observa un aumento de la poblacibn mitocondrial con s610. moderado edema y floculación focal en la estrucrura mitocondrial.

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REVISTA ARGENTINA DE CARDIOLOGIA, MAYO-JUNIO 1990, VOL. 58,

calculó la FE y se la comparó con .los valores del preoperatorio.

La FE media, en el preoperatorio, fue de 39,7 iA,81, con un nivel de confiabilidad del 95 %. A los tres meses la FE media se e1evó a

46,8 :t 3,99, con igual nivel de confiabilidad (Gráfico 1). Además, cabe destacar que el análisis de la gráfica permite predecir con una aproximación de :t 3 la FE postoperatoria a partir de

val ores de la preoperatoria, aplicando una fórmula de regresión lineal con un coeficiente de correlación r=0,93, en el contexto del actual protocolo de trabajo. La diferencia entre los val ores medios pre y postoperatorios tiene significado estadístico (p < 0,01). El incremento promedio fue de 7,06:t 1,88, con un máximo de 16 y un mínimo de 2, siendo los pacientes que más incrementaron su FE los que la tenían más baja en el preoperatorio (Gráfico 2). los

DISCUSION La necrosis miocárdica, como resultado final de la isquemia, es una si tuación en la cual todos los esfuerzos para salvar el músculo fracasan. Jennings 13 hizo la interesante observación de

que las evidencias estructurales del daño miocárdico no se hacen claramente aparentes hasta que se produce el reflujo en la región isquémica. El miocardio reperfundido después de isque-

mia reversible presenta una prolongada depresión de la función contráctil 0 "atontamiento", la cual está asociada con una sene de anormalidades bioquímicas, funcionales y ultraestructurales. Así pues, la reperfusión puede ser responsable de un componente lesivo potencialmente modifieable. Se ha postulado que, cuanto más severa es la isquemia, mayor es la depleción de O2, A TP Y enzimas antioxidantes, creando las condiciones para el estallido de radicales libres durante la reperfusión. Si bien la patogénesis de disfunción postisquémica es multifactorial, actualmente hay acuerdo sobre el rol que juegan los metabolitos cetotóxicos del O2. Recientes investigaciones han demostrado que el Fe puede ser un imp ortante mediador de los efectos tóxicos de estas especies. Fe libre se acumula durante la isquemia y la reperfusión y cataliza a partir del O2(anión superóxido); la form an un radical hidróxilo, altamente tóxiCO.14 Trabajos aislados han demostrado algún beneficio en la recuperación postisquémica, con el empleo de "removedores" enzimáticos como el SOD, catalasa y peroxidasa, pero tienen el

NO 3

inconveniente de su alto peso, que no les permite la penetración en la célula, restándole eficacia.15 De todas las opciones terapéuticas es probable que la más beneficiosa sea aquella que reduce la producción de radicales libres mediante quelantes del Fe, tal como la deferoxamina. La deferoxamina quela el Fe libre formando un complejo químicamente inerte que penetra en el compartimiento intracelular.1G La angina inestable es un síndrome que coloca al paciente en alto riesgo de subsecuentes eventos isquémicos fatales, por 10 que hay consenso general de que es modificación de tratamiento quirúrgico. Dadas las características de estos pacientes, surge el interrogante de cuál es la real magnitud del daño miocárdico que presentan, los benefi. cios que pueden esperarse con la revascularización, cuál será el comportamiento de la función ventricular y cuál es el riesgo potencial del acto operatorio, principalmente vía de la reperfusión. La cirugía permite controlar las condiciones en que tiene lugar la isquemia-reperfusión. Se ha comprobado que el destino del tejido isquémico está determinado más por la forma en que se cO?'trola .la rep~rf:rsión~ue por la duraciþn de la Isquemla en SI mlsma.l -19 Seleccionamos prospectivamente un grupo de pacientes con angina inestable que reunían rígidos criterios clínicos, esto es, refractarios al tratamiento antiisquémico y antiagregante oral y dependientes de la administración de NTG endovenosa, en todos los cuales la indicación quirúrgica tuvo carácter urgente. Partiendo de la premisa de que la reperfusión del miocardio potencialmente salvable no de be exacerbar el daõo causado por el episodio isquémico precedente es que diseñamos nuestro protocolo de manejo de estos pacientes, observando una sene de estrategias. Comenzamos la circulación extracorpórea (CEC) con aspiración de las cavidades izquierdas para minimizar por descompresión la demanda de O2 y mantener el corazón latiendo pero sin suficiente sangre como para abrir la válvula aórtica, agregando deferoxamina al oxigenador. Mantuvimos estas condiciones durante aproximadamente 15 minutos, considerando que los pacientes ingresan a la sala de operación luego de reiterados episodios isquémicos. Usamos la solución de Saint Thomas modificada, hipotérmica, durante la confección de los puentes. Terminadas las anastomosis distales, con desclampeo parcial de aorta, iniciamos la reperfusión pasando por la misma cánula de aurÍcula

DEFEROXAMINA EN LA PREVENCION DE LA IN] URIA MIOCARDICA

una solución de Saint Thomas modificada, ahora normotérmica pero con 1/3 de concentración de K, con el agregado de bicarbonato, manitol y 500 mg de deferoxamina, durante 15 minutos, cuidando que la presión media de aorta no sobrepasara los 40 mmHg. El agregado de manitollo hacemos por su acción antiedematosa y probablemente antioxidante. Con el desclampeo parcial de aorta enriquecemos la solución de reperfusión con sangre, controlamos la presión y evitamos el edema producido por la brusca reperfusión. El 95,5 % de los pacientes reasumieron espontáneamente la función contráctil. El 94 % no precis6 soporte farmacológico ni mecánico. La deferoxamina limita la formación de radicales libres al tiempo de la reperfusión.20, 21 El comportamiento de la FE a los tres meses de la cirugía responde por 10 menos a algunos de nuestros interrogantes, autorizándonos a inferir que los pacientes se benefician con la revascularización en sí, pero no se puede descartar que la reperfusión muy probablemente permitió la recuperación funcional del miocardio atontado, y al menos no Ie agregó un componente lesivo. Los resultados de las biopsias estudiadas por microscopía electrónica dan el soporte estruc22 a recuperación esta inmediata tural funcional. Las muestras obtenidas en plena etapa de reperfusión revel an un aumento de la población mitocondrial con sólo leve edema. Destacamos que en nuestra población de pacientes con angina inestable y operados de urgencia, la mortalidad fue del 3 '/.. Miller y colaboradores encontraron que la urgencia de la operación fue un factor de riesgo independiente, con una mortalidad del 12 %. El CAAS también identificó la urgencia de la operación como un factor predic23, 24 independien de 10s resultados. tivo, te, Hochberg y colaboradores informaron una mortalidad opera tori a del 37% para pacientes con una FE por debajo del 20%. En la serie de Naunheim (1989) la mortalidad operatoria fue del 6,2 %, con 9,3 % de infarto perioperatorio, 11 % de síndrome de bajo débito, 20,2 % de arritmias ventriculares. La serie de Teoh y colaboradores (1987) da' una mortalidad operatoria del 8,5 %. Luchi (1987) da una mortalidad del 4,1 %, la más aproximada a la nuestra; tiene de similar que no incluye mujeres en su serie, pero la edad promedio es inferior; ninguno tenía lesión de tronco 0 severa disfunción de VI y menos del 50 % tenían enfermedad de tres vasos. Concluimos que los resultados obtenidos en nuestra población de pacientes inestables, ope-

/ Ignacio T. Luluaga

123

rados de urgencia, se explican a través de la cuidadosa preservación miocárdica durante todo el procedimiento operatorio. Comenzando ellavado de radicaleslibres antes de la parada cardiopléjica y la prevención de su formación con deferoxamina, antes de la reperfusión, en el contexto de una serie de estrategias que comprenden la descompresión de las cavidades izquierdas, la reformulación de la solución cardio: pléjica, en norm'otermia, la baja presión de reperfusión.y su prolongada duración. Los resultados obtenidos con deferoxamina en nuestra serie son muy alentadores, y soportan el concepto de que la prevención de formación de radicales libres, a través de la quelación del Fe es un medio efectivo de proteger el miocardio contra la injuria de reperfusión, particularmente relevante en pacientes de alto riesgo.

SUMMARY The postischemic myocardium reperfusion may be beneftcious or harmful. The oxigen free radicals play an important part in the injury associated with reperfusion. Transition metals, primarily iron, enhance the generation of these actives species, in particular the hydroxyl radical. This review tries to demonstrate that deferoxamine, an iron chelator, may be useful in decreasing the vulnerability of myocardium to ischemia. We have prospectively chosen 66 patients with unstable angina who, needing NTG, urgently went through coronary artery bypass grafting. After entering cardiopulmonar bypass, 500 mg of deferoxamine were added in the oxigenator without aortic clamping and with left atrium venting. Once the anastomosis of vein grafts were finished, with partial aortic clamping through left atrium vent, deferoxamine (500 mg) was again added to the Saint Thomas (modificated), solution normothermic with bicarbonate, manitol and 1/3 concentration of potassium, keeping this partial blood reperfusion during 15 minutes and at a mean aortic pressure of 40 mmHg. The 95% reassumed spontaneously the mechanical activity. The 94 % went out of CPB without needing pharmacologic support. There were two operative deaths (J %). The electronic microscopie studies after reperfusion revealed an increase in the mitochondrial population with only a slight edema. Three months after surgery the ejection fraction showed an average increase of 7.06:t 1.88. We conclude that deferoxamine, in the context of a controlled surgical reperfusion, is effective in preventing the postischemic dysfunction.

124

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AGRADECIMIENTOS

tenuates

Al Dr.

Santiago Besuschio, Profesor Titular del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de la UBA Y Jefe del Laboratorio de Patologt'a del Instituto de Investigaciones Hematológicas de la Aca-

demia Nacional de Medicina, por la realización de los estudios de microscopt'a electrónica. Al Dr. Pérez Loredo, Jefe del Servicio de Nefrología del Hospital Churruca, por su asesoramiento cientt'ftco. BIBLlOGRAFIA 1.

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