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Psiq Biol. 2011;18(4):153–167

Psiquiatría Biológica

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Revisión

¿Suspender o no el tratamiento? ¿Durante cuánto tiempo debe mantenerse el tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención/hiperactividad?夽 Gigi H.H. van de Loo-Neus a , Nanda Rommelse a,b y Jan K. Buitelaar a,c,∗ a b c

Karakter Child and Adolescent Psychiatry University Centre, Nimega, Holanda Department of Psychiatry, Nijmegen Centre for Evidence-Based Practice, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nimega, Holanda Department of Cognitive Neuroscience, Nijmegen Centre for Evidence-Based Practice, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nimega, Holanda

información del artículo

r e s u m e n

Palabras clave: Psicoestimulantes Atomoxetina Tratamiento a largo plazo Trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) Estudio de tratamiento multimodal del TDAH (Estudio MTA) Ensayos clínicos Efectos secundarios Seguridad

El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es un trastorno neuropsiquiátrico frecuente, con una intensa persistencia a lo largo del tiempo. Con frecuencia se utiliza medicación para su manejo ˜ clínico. Tras la obtención de una respuesta, la medicación suele prescribirse durante meses o anos. No está claro si un tratamiento farmacológico prolongado aporta un efecto beneficioso a largo plazo ni durante cuánto tiempo debe mantenerse. Por otra parte, existe cierta preocupación respecto a la seguridad a largo plazo de la medicación para el TDAH. El objetivo de esta revisión sistemática es abordar estas cuestiones y presentar recomendaciones respecto a la decisión de suspender o no el tratamiento farmacológico para el TDAH. Realizamos una búsqueda en PubMed y nos centramos en los estudios de ˜ de edad. No uso de medicación con un tratamiento durante más de 12 semanas en pacientes de 6-18 anos hay estudios de grupos paralelos, controlados con placebo y doble ciego de larga duración. Los estudios de retirada del tratamiento controlados con placebo y los estudios prospectivos observacionales de tratamiento a largo plazo aportan evidencias indicativas de que el tratamiento farmacológico proporciona una reducción sustancial de los síntomas de TDAH y un menor deterioro de la función a lo largo de un periodo ˜ de unos 2 anos. Hay una evidencia limitada y poco consistente respecto a la ventaja de un tratamiento farmacológico a largo plazo, más allá del control de los síntomas, por ejemplo en cuanto a mejora de la función social, los logros académicos, la situación laboral y la evolución psiquiátrica menos adversa. Por lo que respecta a la seguridad, los efectos a largo plazo de la medicación sobre el crecimiento, la presión arterial y la frecuencia cardiaca son limitados, y la aparición de síntomas suicidas, psicóticos y maníacos es muy poco frecuente. Los datos obtenidos en animales sobre efectos neurotóxicos de los psicoestimulantes no pueden extrapolarse directamente al ser humano. En consecuencia, las decisiones clínicas acerca de la instauración, continuación y suspensión de la medicación para el TDAH deben tomarse de forma individualizada. Deben utilizarse periodos sin medicación a intervalos regulares para investigar la necesidad de mantener la medicación. Deben abandonarse las asunciones no fundamentadas acerca de un efecto beneficioso continuado con el empleo de medicación. Es necesaria una vigilancia cuidadosa ˜ de los efectos secundarios, que debe permitir detectar de forma temprana las senales de alarma. © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

To stop or not to stop? How long should medication treatment of attention-deficit hyperactivity disorder be extended? a b s t r a c t Keywords: Psychostimulants Atomoxetine Long-term treatment Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) Multimodal Treatment Study of ADHD (MTA)

Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common neuropsychiatric disorder with a strong persistence over time. Medication is frequently used in the clinical management of ADHD. After response, medication is typically prescribed for months to years. It is unclear whether extended medication treatment provides long-term benefits and how long it should be continued. Furthermore, there is concern about the long-term safety of ADHD medication. The aim of this systematic review is to address these issues and provide recommendations about the decision to stop or not to stop ADHD medication. We performed a search in PubMed and focused on medication studies with a treatment longer than

夽 Publicado previamente en European Neuropsychopharmacology. 2011;21:584-99. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.K. Buitelaar). 1134-5934/$ – see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.psiq.2011.10.008

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154 Clinical trials Side-effects Safety

G.H.H. van de Loo-Neus et al / Psiq Biol. 2011;18(4):153–167

12 weeks in subjects 6-18 years old. Extended placebo-controlled double-blind parallel studies are not available. Placebo-controlled discontinuation studies and prospective long-term observational treatment studies provide evidence that medication management leads to a substantial reduction of ADHD symptoms and less impairment of functioning for a period of about 2 years. There is limited and inconsistent evidence for long-term advantage of medication treatment beyond symptom control, such as improved social functioning, academic achievement, employment status and less adverse psychiatric outcome. In terms of safety, long-term effects of medication on growth, blood pressure and heart rate are limited and the occurrence of suicidal, psychotic and manic symptoms is rare. Animal data about neurotoxic effects of psycho stimulants cannot be directly extrapolated to humans. Therefore, clinical decisions about starting, continuing, and stopping of ADHD medication should be made on an individual basis. Medication free periods should be implemented at regular times to investigate the need for an ongoing benefit of medication. Unfounded assumptions about continuing benefit of medication use should be abandoned. Careful monitoring of side effects is necessary and must be able to detect early alarming signals. © 2011 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) es uno de los trastornos de la conducta más frecuentes de la infancia; se caracteriza por un inicio temprano de hiperactividad inapropiada para la edad, impulsividad y falta de atención, y tiene una prevalencia global del 5,3% de la población a nivel mundial (Polanczyk et al., 2007). Uno de los sistemas actuales de clasificación de las enfermedades psiquiátricas, el DSM-IV-TR, diferencia tres subtipos: un subtipo en el que predomina la falta de atención, un subtipo en el que predomina la hiperactividad-impulsividad y un subtipo combinado (APA, 2000). El TDAH es un trastorno clínicamente heterogéneo, en el que los síntomas se solapan o la comorbilidad con otros trastornos es la regla más que la excepción. ˜ con TDAH incluyen no Las comorbilidades frecuentes en los ninos solo los trastornos negativista desafiante y disocial, la ansiedad y los trastornos del estado de ánimo, y los trastornos del espectro autista, sino también problemas de coordinación motora, trastornos de ˜ y trastornos de aprendizaje específicos tics, alteraciones del sueno (Biederman y Faraone, 2005; Kadesjo y Gillberg, 2005). Los ado˜ lescentes con TDAH empiezan a fumar antes que sus companeros sin TDAH, es más probable que refieran conductas de borrachera y presentan una comorbilidad frecuente con trastornos de consumo de sustancias (Wilens, 2004). El TDAH muestra una intensa persistencia a lo largo del tiempo. Aproximadamente el 15% de los pacientes continúan cumpliendo plenamente los criterios del TDAH según el DSM-IV-TR en la edad adulta, mientras que en el 40-60% el trastorno remite tan solo en parte y hay un aumento del número de síntomas en la edad adulta (Faraone et al., 2006). El TDAH en la infancia se asocia a diversos problemas asociados, como dificultades académicas, malas notas en la escuela, aumento de la frecuencia de expulsiones de la escuela, mala ˜ relación con los companeros, baja autoestima, problemas familiares y aumento de la carga para la familia (Coghill et al., 2008). En un reciente estudio observacional se volvió a evaluar una cohorte ˜ en edad escolar con TDAH 5 del Reino Unido formada por 126 ninos ˜ después, en la adolescencia (Langley et al., 2010). El equipo de anos investigación observó que alrededor del 70% de la muestra cumplía plenamente los criterios del TDAH y la mayor parte presentaban niveles elevados de conducta antisocial y delictiva y problemas de consumo de sustancias en la adolescencia (Langley et al., 2010). Tan solo el 10% de la muestra parecía haber alcanzado una recuperación funcional y sintomática, y a algunos de estos pacientes se les continuaba prescribiendo medicación. Esto es comparable al bajo nivel de remisión funcional descrito en muestras estadounidenses ˜ de ninos con TDAH (Barkley et al., 2004; Biederman et al., 2006). Por otra parte, los adultos con antecedentes de TDAH en la infancia presentan tasas superiores a las esperadas de conducta antisocial y delictiva, traumatismos y accidentes, dificultades laborales y conyugales y problemas de salud, y es más probable que tengan embarazos en la adolescencia (Barkley et al., 2004; Biederman et al., 1993, 2006).

Dada la elevada carga que suponen el TDAH y los problemas asociados para el paciente, el entorno familiar y la sociedad en conjunto, parece clara la necesidad de un tratamiento efectivo. Las guías clínicas y los parámetros de práctica clínica describen el papel clave de la medicación en el manejo clínico del TDAH (Banaschewski et al., 2006; NICE, 2009; Pliszka, 2007; SIGN, 2009; Taylor et al., 2004). Estas recomendaciones se basan en numerosos ensayos clínicos que han demostrado que tanto las medicaciones psicoestimulantes como las no estimulantes son muy eficaces en el tratamiento del TDAH con un porcentaje de respuesta clínica de alrededor del 70% o superior. Los efectos terapéuticos de la medicación son una reducción de la hiperactividad, de la impulsividad y de la falta de atención características de los pacientes con TDAH, y una mejora de las conductas asociadas, incluida la conducta de realización de tareas, el rendimiento académico y la función social (Greenhill et al., 2002). Las medicaciones prescritas con mayor frecuencia son los psicoestimulantes metilfenidato y otras anfetaminas. Tanto el metilfenidato como las anfetaminas bloquean la recaptación presináptica de dopamina y noradrenalina, mientras que la anfetamina aumenta también la liberación de dopamina e inhibe la monoaminooxidasa de manera más potente que el metilfenidato. Un fármaco no estimulante ampliamente prescrito es la atomoxetina, que inhibe selectivamente la recaptación de noradrenalina sin ejercer un efecto directo sobre la neurotransmisión dopaminérgica. Otras medicaciones que no tienen una indicación primaria en el TDAH, entre ellos agonistas alfa-adrenérgicos como la clonidina y la guanfacina, los antidepresivos tricíclicos, el modafinilo y el bupropión, han mostrado también, no obstante, una eficacia superior a la de placebo en ensayos clínicos de corta duración (Wilens, 2006). Aunque los ensayos clínicos de comparación directa son los que aportan mejores datos para extraer conclusiones acerca de las diferencias de eficacia entre distintas medicaciones, un metaanálisis puede ser útil también para este fin (Faraone, 2009; Faraone y Buitelaar, 2010). La medicación psicoestimulante de liberación inmediata y de acción prolongada resultó igual de eficaz, con una magnitud del efecto del orden de 1,0 (Banaschewski et al., 2006). La comparación de los efectos clínicos del metilfenidato y de las anfetaminas indica una magnitud global del efecto superior para las anfetaminas en comparación con el metilfenidato (Faraone y Buitelaar, 2010). El fármaco no estimulante atomoxetina es menos eficaz que ambos tipos de estimulantes, y la magnitud media de su efecto es de 0,7 en los ensayos clínicos (Michelson et al., 2002; Newcorn et al., 2008). Objetivos Las medicaciones para el TDAH no solo son eficaces sino que se han demostrado también ser bastante seguras en ensayos clínicos de corta duración, con 6-12 semanas de tratamiento. Sin embargo,

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dado que el TDAH es un trastorno de carácter crónico, es habitual que el tratamiento farmacológico se mantenga a lo largo de ˜ un periodo de tiempo prolongado, de hasta varios anos. Ello exige una revisión crítica de la eficacia y de la seguridad a largo plazo de la medicación para el TDAH. ¿Se mantienen los efectos beneficiosos del tratamiento a corto plazo en un uso más prolongado? ¿Cuál es el resultado de seguridad de un tratamiento a largo plazo? ¿Contribuye un tratamiento farmacológico prolongado a mejorar los resultados a largo plazo? ¿Cuál es el equilibrio entre posibles beneficios y problemas de seguridad a largo plazo? ¿Durante cuánto tiempo debe mantenerse la medicación para el TDAH? El objetivo de esta revisión sistemática es abordar estas cuestiones y proporcionar recomendaciones clínicas acerca de la decisión clínica de suspender o no la medicación para el TDAH. Métodos Llevamos a cabo una búsqueda en internet de la literatura publicada incluida en PUBMED y repetimos esta búsqueda en Google Scholar para verificar los resultados. Se incluyeron los artículos publicados en las dos últimas décadas (1990-2010) con el empleo de las siguientes palabras clave: «ADHD», «long term treatment», «MTA study», «relapse prevention», «(dex)amphetamine», «methylphenidate», «clonidine», guanfacine», «alpha adrenergic agonists», «atomoxetine», «bupropion», «antidepressives» y «modafinil». Limitamos nuestra búsqueda a los ˜ de edad, artículos publicados en inglés, en individuos de 6-18 anos con una duración del tratamiento de 12 semanas o más, y con un ˜ muestral suficientemente grande (≥20 sujetos). Excluimos tamano los estudios realizados en pacientes adultos y en pacientes con una inteligencia inferior a la media. Identificamos 728 citas relativas a los diferentes fármacos utilizados en el tratamiento del TDAH y 485 sobre el tratamiento a largo plazo. Se examinaron los artículos relacionados y las listas de bibliografía para identificar temas relativos a la prevención de recaídas, estudios observacionales a largo plazo y el estudio MTA. Se revisaron los títulos y los resúmenes de los artículos identificados, así como las bibliografías, para determinar su pertinencia, y solamente se seleccionaron para la inclusión en la revisión los que incluían información acerca del tratamiento psicofarmacológico del TDAH, el tratamiento a largo plazo, la necesidad de tratamiento y la seguridad de este. Se obtuvo el apartado de bibliografía de cada artículo y se examinó detenidamente para identificar todo estudio que pudiera no haberse detectado que se hubiera publicado antes del establecimiento de las bases de datos. Finalmente, seleccionamos 53 artículos relevantes sobre la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento a largo plazo (en la tabla 1 se ofrece una perspectiva general de los estudios más relevantes). La mayor parte de los artículos obtenidos correspondían a estu˜ abierto. Nuestra búsqueda cubrió dios de tratamiento con diseno la totalidad de las medicaciones conocidas que se emplean en el tratamiento del TDAH, y la mayoría de los artículos se referían a los estimulantes o a la atomoxetina. Encontramos un artículo sobre clonidina (Palumbo et al., 2008) y un artículo sobre guanfacina ˜ muestral >20 participantes y con una duración del con un tamano tratamiento ≥12 semanas (Sallee et al., 2009a). Eficacia a largo plazo El estudio de la eficacia a largo plazo de una medicación para el TDAH mediante ensayos de grupos paralelos, controlados con placebo, doble ciego y de larga duración no sería posible éticamente, dado que exigiría retirar tratamientos de eficacia probada durante un periodo de tiempo prolongado. Por consiguiente, la eficacia a ˜ de estudio controlado no largo plazo se ha estudiado con disenos

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aleatorizado, en los que se han empleado, por ejemplo, contro˜ de duración del les históricos, tratamientos alternativos o disenos tratamiento o de retirada de la medicación con comparación intra˜ paciente (Schachar y Tannock, 1993). Naturalmente, estos disenos tienen deficiencias básicas, puesto que no hay garantía alguna de la comparabilidad del grupo de tratamiento y el grupo control antes ˜ del tratamiento. Otra estrategia consiste en utilizar disenos controlados y aleatorizados que comparen la medicación para el TDAH (mayoritariamente metilfenidato) con, por ejemplo, el uso de medicación más otro tratamiento activo o con otro tratamiento activo solo. En una revisión de todos los estudios de tratamiento prolongado, aleatorizados y no aleatorizados, llevados a cabo hasta 1992, se llegó a la conclusión de que la medicación psicoestimulante resultó ser más eficaz que placebo, que el tratamiento no farmacológico y que la ausencia de tratamiento para reducir los síntomas básicos del TDAH en ensayos de una duración de 3-7 meses ˜ (Schachar y Tannock, 1993). Sin embargo, fueron pocos los ninos con TDAH que llegaron a estar asintomáticos, y la evidencia indicativa de que un tratamiento prolongado con estimulantes mejoraba los déficits cognitivos o reducía los problemas asociados de trastorno disocial, bajo rendimiento académico y mala relación con ˜ los companeros fue mínima (Schachar y Tannock, 1993). Además, la mayor parte de los estudios tenían limitaciones metodológicas debidas al uso de criterios de valoración no estandarizados y a la no inclusión de medidas del cumplimiento. No obstante, estos estudios iniciales respaldaron por primera vez la hipótesis de que la medicación para el TDAH es eficaz a largo plazo. Dise˜ nos de retirada de medicación aleatorizada y controlada con placebo ˜ con un mayor rigor En estudios posteriores se utilizaron disenos ˜ de retirada de la metodológico. En tres estudios se utilizó un diseno medicación controlada con placebo y doble ciego, que es más fácil de llevar a la práctica desde un punto de vista ético, ya que solamente los pacientes con una respuesta clínica claramente definida se incorporan a la fase doble ciego. Los pacientes que presentan una recaída son apartados del ensayo y pueden continuar con la ˜ abierto, lo cual salvaguarda el acceso a un tramedicación en diseno ˜ con TDAH se tamiento efectivo. En un estudio realizado en 61 ninos observó que el tratamiento con anfetamina durante un periodo de hasta 15 meses era superior al de placebo para reducir los síntomas centrales del TDAH y otros problemas de conducta perturbadora, y tendía a producir una mejora de los resultados obtenidos en la Wechsler Intelligence Scale for Children—Revised (Gillberg et al., 1997). En otro estudio se investigó la eficacia a largo plazo de la ˜ atomoxetina en 416 ninos y adolescentes con TDAH que respondieron a un periodo inicial de tratamiento abierto de 12 semanas (Michelson et al., 2004). Se asignó a los pacientes aleatoriamente la continuación del tratamiento con atomoxetina o un placebo durante 9 meses en condiciones de estudio doble ciego. La atomoxetina fue superior a placebo para mantener la respuesta en los 9 meses siguientes. En un estudio de seguimiento, se realizó una ˜ segunda asignación aleatoria, después de aproximadamente un ano de tratamiento en 163 pacientes con TDAH que habían mantenido una respuesta clínica estable (Buitelaar et al., 2007). Los pacientes fueron aleatorizados de nuevo a un periodo adicional de 6 meses de atomoxetina o placebo. La continuación de tratamiento previo de atomoxetina se asoció a resultados superiores a los obtenidos con la sustitución por placebo. Sin embargo, se observó una considerable variabilidad entre los individuos en cuanto a la magnitud de la reaparición de los síntomas tras la suspensión del fármaco. Esto sugiere que algunos pacientes, tras haber sido tratados con atomo˜ con buenos resultados, pueden consolidar xetina durante un ano los efectos beneficiosos obtenidos durante el tratamiento farmacológico, y en ellos podría ser favorable un ensayo de suspensión de

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Tabla 1 Estudios más importantes del tratamiento a largo plazo ˜ muestral Tamano TDAH/Controles

˜ Diseno

˜ Edad (anos)

Medicación/otros tratamientos

Duración del tratamiento (meses)

Resultados

Gillberg et al. (1997)

62 TDAH

ECA prevención de recaída

6-11

Metilfenidato (MPH)

15 meses

Schachar et al. (1997), Charach et al. (2004)

91 TDAH 79

ECA seguimiento

6-12

MPH

4 meses ˜ 5 anos

MTA Cooperative Group 1999-2004 Seguimiento: Jensen et al. (2007), Molina et al. (2007), Swanson et al. (2007b), Molina et al. (2009)

579 TDAH 485 487/ 272 485 436/261

ECA Seguimiento: observacional con muestra de comparación normal local

6-9 10-13 11-13

TtoFar/Cond/Comb/CC

14 meses 36 meses 36 meses 36 meses ˜ 6-8 anos

Michelson et al. (2004) Buitelaar et al. (2007)

416 TDAH 163

ECA prevención de recaída ECA prevención de recaía tras 12 meses de tratamiento

6-15

Atomoxetina (ATX)/placebo (ATX)/placebo

9 meses 6 meses +12 meses

Klein et al. (2004); Abikoff et al. (2004); Hechtman et al. (2004)

103 TDAH

Tratamiento multimodal a largo plazo

7-9

MPH/Tratamiento psicosocial/control de atención

24 meses 24 meses 24 meses

Dopfner et al. (2004)

75 TDAH

6-10

MPH/ psicoeducación/Cond

6 meses

Barbaresi et al. (2006, 2007)

379 TDAH

Tratamiento multimodal adaptado Estudio retrospectivo de cohorte de nacimiento

En los pacientes con respuesta clínica a la anfetamina, esta fue superior a placebo para mantener la respuesta después de 15 meses Los psicoestimulantes mejoran los síntomas de TDAH ˜ durante hasta 5 anos, pero los efectos adversos persisten El tratamiento combinado (Comb) y el tratamiento farmacológico (TtoFar) fueron superiores a la terapia conductual (Cond), la cual fue superior a la asistencia en la comunidad (CC) El efecto favorable anterior (14 meses) del algoritmo de medicación dejó de estar presente No está clara la relación causa-efecto entre tratamiento y delincuencia El sesgo de autoselección no contribuyó a producir la falta de ventaja de la medicación, posiblemente con efectos beneficiosos residuales en una clase (2) y un ˜ efecto beneficioso actual en otra clase (1) pequeno El tipo de tratamiento a los 14 meses no predice la ˜ después función 6-8 anos En pacientes que respondieron favorablemente a ATX, este fármaco fue superior a placebo en el mantenimiento de la respuesta a los 9 meses La continuación del tratamiento se asoció a mejores resultados que los de placebo; sin embargo, hubo una notable variabilidad entre los individuos en cuanto a la magnitud de reaparición de los síntomas tras la suspensión Casi el 80% de las familias completaron el estudio de 2 ˜ anos ˜ con respuesta a los estimulantes no hay datos En ninos que respalden la adición de una intervención psicosocial a largo plazo para mejorar el TDAH y el TND; los efectos beneficiosos de MPH se mantuvieron ˜ estables a lo largo de 2 anos ˜ pequenos ˜ con respuesta a estimulantes no En ninos hay datos que respalden la ayuda con los estudios o la psicoterapia para mejorar los logros académicos o el ajuste emocional Tanto la terapia conductual como el tratamiento combinado fueron intervenciones eficaces

Media 17,2 en el seguimiento

Estimulantes/ATC

Media 41,9 meses

So et al. (2008)

90 TDAH

7-9,9

MPH frente a MPH/Cond

18 meses

Comparación de grupos aleatorizados + seguimiento

Efectividad del tratamiento comparable a la eficacia del tratamiento en los ECA; efectos secundarios en menos del 10%; falta de continuación del tratamiento durante la adolescencia. Se afirma un efecto beneficioso a largo plazo sobre los logros académicos y las repeticiones de curso La combinación de Cond y dosis bajas de MPH fue significativamente más eficaz que MPH solo, pero en el seguimiento el grupo de MPH alcanzó el mismo nivel de mejora de los síntomas de TDAH

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Estudio

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Desconocido Estimulantes 12-18 en el seguimiento 126 TDAH Langley et al. (2010)

Seguimiento de cohorte (n=126)

140 TDAH 120 controles Biederman et al. (2009)

Estudio observacional de seguimiento de casos y controles ˜ de 10 anos

22 en el seguimiento

Estimulantes

Desconocido

82 (73%) habían sido tratados anteriormente con estimulantes. Los participantes con TDAH que fueron tratados con estimulantes tuvieron una probabilidad significativamente menor de desarrollar luego trastornos depresivos y de ansiedad y conductas perturbadoras, así como una menor probabilidad de repetir un curso, en comparación con los participantes con TDAH que no fueron tratados ˜ con TDAH muestran una mala evolución del Los ninos TDAH y el TD a pesar del tratamiento (farmacológico); la mayor gravedad del TDAH parecía motivar una continuación del tratamiento

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la medicación para valorar la necesidad de continuar utilizando el tratamiento farmacológico para el TDAH. Ensayos prospectivos aleatorizados de larga duración En el estudio prospectivo de larga duración realizado en dos cen˜ tros (Nueva York y Montreal) sobre el tratamiento de ninos con TDAH se incluyó a 103 pacientes con respuesta en una asignación aleatoria a un tratamiento con: a) metilfenidato solo; b) metilfenidato combinado con un tratamiento psicosocial multimodal que incluía formación y consejo para los padres, ayuda académica, psi˜ coterapia y ensenanza de capacidades sociales; o c) metilfenidato más un tratamiento de control de la atención que excluía aspectos específicos de la intervención psicosocial (Klein et al., 2004). ˜ presentaron una recaída cuando, según lo estableTodos los ninos cido en el protocolo, se pasó a un tratamiento con placebo ciego simple tras haberles tratado con metilfenidato durante 12 meses, y se reinstauró el tratamiento de metilfenidato con independencia de la pauta de tratamiento previa. En comparación con el tratamiento de metilfenidato solo, el tratamiento combinado no produjo una mayor reducción de los síntomas de TDAH, un mejor resultado en las medidas del logro académico o la función social, ni facilitó la retirada del metilfenidato. Se produjo una mejoría significativa comparable con todos los tratamientos, que se mantuvo durante ˜ (Abikoff et al., 2004; Hechtman todo el periodo de estudio de 2 anos et al., 2004). Sin embargo, la interpretación de estos resultados se ve limitada por la falta de un grupo control de TDAH no tratado, ˜ y por la exclusión de los ninos con TDAH y una comorbilidad de trastorno disocial. ˜ con TDAH a En otro estudio prospectivo se incluyeron 91 ninos los que se asignó aleatoriamente un tratamiento de 12 meses con metilfenidato o con placebo, al tiempo que se realizaba una asignación aleatoria de los padres a una de dos posibles intervenciones parentales (Schachar et al., 1997). Los resultados preliminares a los 4 meses de tratamiento mostraron que la administración de metilfenidato dos veces al día mejoraba los síntomas de TDAH en ˜ la escuela, pero no en el hogar. Sin embargo, los ninos que recibieron placebo durante 4 meses sí mostraron una mejoría clínica significativa en el contexto de la escuela, lo cual subraya la impor˜ tancia de los disenos controlados con placebo para examinar los efectos de los tratamientos prolongados (Schachar et al., 1997). La frecuencia de casos en los que se pasó del placebo al tratamiento con metilfenidato dificultó la planificación inicial del estudio para evaluar la eficacia del tratamiento con metilfenidato a lo largo de 12 meses. En un estudio de seguimiento observacional a lo largo ˜ siguientes (es decir, un total de 5 anos) ˜ de los 4 anos en 79 pacientes, se observó que en los que tenían buena adherencia a la medicación las puntuaciones del TDAH eran superiores en la situación basal en la escuela y las puntuaciones del resultado eran mayores en la escuela, pero también mostraban una mayor respuesta al tra˜ tamiento en la escuela (Charach et al., 2004). Así pues, los ninos con TDAH más sintomáticos continuaban tomando la medicación y continuaban obteniendo con ello un efecto beneficioso durante ˜ 5 anos. Sin embargo, el estudio no incluyó un grupo control con TDAH no tratado o sin TDAH, y no presentó otros resultados aparte de los síntomas clínicos del TDAH. En un estudio alemán se utilizó un enfoque de tratamiento adaptado para imitar la toma de decisiones clínicas de forma escalonada (Dopfner et al., 2004). A diferencia de los estudios de eficacia en ˜ los que se utilizan esquemas de tratamiento fijos, en un diseno adaptado el tratamiento puede ajustarse de forma individual en función de las necesidades clínicas, de manera similar a una estrategia que puede ser útil en la práctica clínica. En una muestra de ˜ con TDAH según el DSM-III-R o con un trastorno hiperciné75 ninos tico según los criterios diagnósticos de investigación preliminares de la CIE-10, se realizó una asignación aleatoria a la medicación

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(metilfenidato) más psicoeducación (MED+PE) o a una terapia conductual que incluía psicoterapia (TC+PE) después de un periodo basal de 6 a 8 semanas con psicoeducación sola. En el grupo que empezó con terapia conductual, el 26% de los pacientes recibieron tratamiento combinado en fases posteriores. En la mayor parte de ˜ los casos (82%) con un tratamiento médico inicial se anadió terapia conductual. Los síntomas de TDAH, los problemas de conducta definidos individualmente y los síntomas de comorbilidades se redujeron de manera significativa tras 24 semanas de tratamiento. En algunos casos, los investigadores prescribieron una dosis baja de ˜ metilfenidato tan solo por la manana. Tanto la terapia conductual como el tratamiento combinado fueron intervenciones eficaces, y las evaluaciones de los maestros indicaron que el tratamiento combinado era más eficaz que la terapia conductual sola. Algunos ˜ como el tamano ˜ muestral reducido para este aspectos del diseno, tipo de estudio, la ausencia de esquemas de tratamiento fijos, el ˜ abierto y la dosis relativatratamiento con medicación en diseno mente baja de medicación prescrita dificultan la comparación de este estudio con otros. Se ha estudiado la efectividad de un tratamiento combinado (metilfenidato más terapia conductual) en comparación con metil˜ fenidato solo, en 90 ninos chinos con TDAH (So et al., 2008). Se ˜ de comparación de grupos con asignación aleaadoptó un diseno toria, con dos condiciones de tratamiento durante 6 meses y una evaluación de seguimiento a los 12 meses. La combinación de terapia conductual y dosis bajas de metilfenidato fue significativamente más eficaz que el metilfenidato solo para reducir los síntomas de TDAH y de trastorno negativista desafiante (TND) en el examen realizado después del tratamiento. En el seguimiento el grupo de metilfenidato solo alcanzó el mismo nivel de mejoría, mientras que en el grupo de tratamiento combinado se mantuvo el efecto beneficioso. Esto respaldaba el efecto beneficioso adicional de la terapia ˜ conductual anadida a la medicación. Las limitaciones de este estu˜ abierto, la falta dio son el empleo de la medicación con un diseno de un grupo control sin TDAH y la mayor cantidad de tiempo y de atención dedicada a los participantes del grupo de tratamiento combinado en comparación con el grupo de metilfenidato solo. Por otra parte, tan solo alrededor del 30% de los participantes del grupo de tratamiento combinado recuperaron una función dentro del rango normal, lo cual hace que quede aún mucho margen para la mejora. En el seguimiento realizado 12 meses después, el grupo de medicación sola presentó una mejoría clínica adicional. No se utilizaron otros indicadores que correspondieran a resultados funcionales aparte de los síntomas clínicos. En un ensayo controlado con placebo y doble ciego, de 16 sema˜ nas, en 122 ninos con TDAH, se han estudiado los efectos de la clonidina y del metilfenidato por separado y de forma combinada (Palumbo et al., 2008). Se asignó a los participantes aleatoriamente el tratamiento de clonidina, metilfenidato, clonidina en combina˜ factorial ción con metilfenidato, o placebo, utilizando un diseno 2 × 2. Aunque la clonidina fue bien tolerada, excepto por la sedación frecuente, se observó que el metilfenidato era el fármaco que aportaba una mejor combinación de eficacia y tolerabilidad para el TDAH. Globalmente, estos estudios aleatorizados de mayor duración del tratamiento aportan una evidencia indicativa de un efecto bene˜ en cuanto a ficioso a más largo plazo y durante hasta unos 2-5 anos los síntomas de TDAH; sin embargo, no hay evidencias que indiquen otros efectos favorables más allá del control de los síntomas. Estudios observacionales no aleatorizados Hay un gran número de estudios observacionales no aleatorizados del tratamiento a más largo plazo del TDAH. Muchos de ˜ abierto estos estudios corresponden a fases de extensión en diseno en pacientes con una respuesta clínica identificados en ensayos

clínicos aleatorizados de corta duración. Se han descrito la tolerabilidad y la efectividad del metilfenidato de liberación prolongada (OROS® ) administrado una vez al día, después de 12 meses de tra˜ con un diagnóstico de TDAH (Wilens et al., tamiento en 407 ninos 2003). De estos pacientes, 289/407 (71%) completaron los 12 meses de tratamiento del estudio. La dosis media diaria se aumentó a lo largo de estos 12 meses. La efectividad se mantuvo durante un periodo de hasta 12 meses, y este tratamiento parece ser relativamente bien tolerado. Se observaron resultados similares con el empleo de sales mixtas de anfetamina (MAS XR) una vez al día ˜ (McGough et al., 2005). Este estudio de 24 meses tuvo un diseno abierto y se llevó a cabo en 568 pacientes. El tratamiento con MAS XR fue bien tolerado y las mejoras significativas de la conducta se mantuvieron de manera uniforme durante los 24 meses de uso. De ˜ los 568 ninos reclutados para el estudio, 273 (48%) completaron 24 meses de tratamiento. El número de pacientes que abandonaron el estudio a causa de acontecimientos adversos fue mayor en este estudio que en el de Wilens et al. (15 y 6,9%, respectivamente). Varios estudios clínicos han demostrado el efecto beneficioso de un tratamiento de mantenimiento con atomoxetina en una exten˜ abierto y en estudios de prevención de recaídas sión con diseno (Buitelaar et al., 2007; Hazell et al., 2006; Michelson et al., 2004; Newcorn et al., 2006; Wilens et al., 2006). En un estudio se compararon dos dosis de mantenimiento diferentes de atomoxetina (0,8 y 1,4 mg/kg/día) en 178 adolescentes con TDAH en un estudio de 40 semanas, después de un periodo de ajuste de dosis de 8 semanas (Wietecha et al., 2009). Ambas dosis fueron igualmente bien toleradas. La parte más importante de la mejora clínica se alcanzó durante la fase de tratamiento agudo. El beneficio terapéutico obtenido a las 8 semanas se mantuvo mejor a largo plazo con la dosis de 1,4 mg/kg/día que con la de 0,8 mg/kg/día. En ambos grupos tan solo el 37% de los pacientes completaron el tratamiento de mantenimiento. La mayor parte de los pacientes abandonaron el tratamiento de mantenimiento a causa de acontecimientos adversos. Dos estudios han investigado los efectos de un tratamiento más prolongado sobre la función ejecutiva y sobre las calificaciones escolares. En el ensayo abierto de 12 semanas con atomoxetina realizado en 30 pacientes varones con TDAH que no habían recibido tratamiento con anterioridad se estudió el efecto sobre las funciones ejecutivas (Gau y Shang, 2010). Se alcanzó una mejora significativa en diversas funciones ejecutivas no verbales, además de una reducción significativa de los síntomas relacionados con el TDAH. Nuevamente, no se incluyó un grupo control con placebo y los cambios del rendimiento observados pueden deberse a los efectos de la práctica. En un estudio abierto de 16 semanas realizado en ˜ de Taiwán en edad escolar con TDAH se observó una mejo19 ninos ría rápida en las calificaciones escolares después del tratamiento con metilfenidato, a pesar del empleo de una posología relativa˜ muestral mente baja (Yang et al., 2004). Dado el reducido tamano y la falta de un grupo control con placebo, estos resultados deben interpretarse con precaución. No disponemos de información sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo de la clonidina. Sin embargo, se han investigado la eficacia y la seguridad a largo plazo de otro agonista alfa-adrenérgico, ˜ y adola guanfacina de liberación prolongada (GXR), en 262 ninos lescentes con TDAH, en un estudio de extensión de ensayos previos, ˜ de duración con diseno ˜ abierto (Sallee et al., 2009b). Se de 2 anos ajustó individualmente la dosis a 1, 2, 3 o 4 mg/día de GXR sola o en combinación con un psicoestimulante. Los efectos de GXR se produjeron de forma temprana y fueron de larga duración. Las puntuaciones de mejora observadas en la situación basal se mantuvieron durante todo el periodo de estudio. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados. Se produjeron abandonos tempranos en 171 de 208 (82%) pacientes del subgrupo de GXR en monoterapia y en 31 de 54 pacientes (57%) a los que

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se administró también un psicoestimulante. La retirada del consentimiento fue la razón más frecuente del abandono en ambos subgrupos. Esto sugiere que el abandono se debe principalmente a la carga que supone la participación en un estudio clínico con la inversión de tiempo que ello requiere para las visitas y para completar los instrumentos de valoración, aunque puede haber factores de confusión debidos a otras razones como la falta de eficacia o problemas de seguridad. Nuevamente, estos estudios observacionales no aleatorizados de mayor duración aportan una evidencia indicativa del mantenimiento de los efectos iniciales de la medicación sobre el control de ˜ los síntomas de TDAH a lo largo de periodos de 1-2 anos. Los efectos positivos sobre los resultados académicos y las funciones ejecutivas se han descrito durante periodos de alrededor de 3 o 4 meses, pero no está claro en qué medida mejoran esos aspectos a largo plazo. Estudios de cohorte Algunos estudios de cohorte pueden aportar una información útil sobre los efectos a largo plazo de la medicación en el TDAH y en trastornos relacionados. En el estudio de cohorte del Reino Unido que se ha descrito antes (Langley et al., 2010), el 63% de los pacientes de la muestra indicó que se le había prescrito una medicación estimulante en el seguimiento realizado en la adolescencia. Los pacientes a los que se había prescrito una medicación estimulante presentaron más síntomas de TDAH y mayores tasas de diagnósticos de TDAH que los pacientes que ya no tomaban esa medicación, siendo la diferencia significativa. Esto puede deberse a un efecto de confusión causado por la indicación, de manera que ˜ con un TDAH más grave se les pueda prescribir media los ninos ˜ con un TDAH menos cación con mayor frecuencia que a los ninos grave. El uso de medicación no se asoció de manera significativa a la presencia en el seguimiento de un diagnóstico de trastorno disocial o síntomas de trastorno disocial, borracheras o consumo de tabaco o de cannabis. En un estudio retrospectivo se describió el tratamiento con medicación estimulante administrado durante toda la infancia a ˜ con un TDAH identificado en un ámbito de investigación 379 ninos en la cohorte de nacimiento de Rochester (Minnesota), en 19761982. Se efectuó un seguimiento retrospectivo de los participantes ˜ a partir del nacimiento y hasta una media de edad de 17,2 anos. Se revisó la historia clínica completa de cada participante, y se obtuvieron los registros escolares para disponer de información sobre los logros de lectura, la repetición de curso y el abandono de la escuela (Barbaresi et al., 2006, 2007). Se compararon los antecedentes y los resultados de cada episodio de tratamiento con estimulantes según el sexo del paciente, el subtipo del TDAH según el DSM-IV y el tipo de medicación estimulante. Globalmente, el 78% de los participantes fueron tratados con estimulantes. Los autores afirmaron que el tratamiento con estimulantes se asociaba a una mejora de los logros de lectura y menos repeticiones de curso, pero la puntuación media de lectura en el momento de la última evaluación fue similar en los grupos de casos tratados y no tratados con estimulantes. Además, la proporción de abandonos escolares fue similar en los casos tratados y los no tratados (Barbaresi et al., 2007). Así pues, estos estudios de cohorte no respaldan la afirmación de que el tratamiento farmacológico del TDAH aporte una mejora de los resultados a largo plazo. Estudios de casos y controles En un estudio de seguimiento prospectivo de casos y contro˜ ˜ les prospectivo, de 10 anos, hasta llegar a los anos iniciales de la ˜ y adolescentes con TDAH, se examinaron los edad adulta de ninos efectos del tratamiento farmacológico sobre la evolución a largo plazo (Biederman et al., 2009). En la situación basal se incluyeron

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˜ 140 ninos con TDAH blancos consecutivos y 120 controles igua˜ lados sin TDAH, de edades comprendidas entre 6 y 18 anos. En ˜ el seguimiento realizado a los 10 anos se realizó una nueva eva˜ luación de 112 (80%) y 105 (88%) de los ninos de los grupos de ˜ TDAH y de control, respectivamente (media de edad, 22 anos). De los 112 participantes con TDAH, 82 (73%) habían sido tratados anteriormente con estimulantes. Los participantes con TDAH que fueron tratados con estimulantes tuvieron una probabilidad significativamente menor de desarrollar luego trastornos depresivos y de ansiedad y conductas perturbadoras, así como una menor probabilidad de repetir un curso, en comparación con los participantes con TDAH que no fueron tratados (Biederman et al., 2009). ˜ de casos-controles y Los puntos fuertes del estudio son el diseno el periodo de seguimiento prolongado, mientras que las limitaciones están en que la información sobre los tratamientos recibidos y los datos sobre el inicio de trastornos comórbidos se obtuvieron de forma retrospectiva. Los resultados confirman la observación ˜ realizado en de un estudio retrospectivo previo más pequeno, ˜ con TDAH, de que el tratamiento farmacológico del TDAH 75 ninos puede proteger frente a la aparición de una depresión posterior (Daviss et al., 2008). Además, los resultados coinciden en parte con los de otro estudio prospectivo sobre la relación del tratamiento con estimulantes en la infancia y los resultados académicos durante la ˜ con adolescencia (Powers et al., 2008). Una muestra de 90 ninos ˜ TDAH diagnosticado cuando tenían 7-11 anos de edad fue eva˜ luada de nuevo un promedio de 9 anos después. Se comparó a los pacientes con TDAH que recibieron tratamiento con medicación estimulante con pacientes que no recibieron este tratamiento y con un grupo de comparación que no había presentado en ningún momento TDAH (n = 80) en cuanto a tres subtests de la Wechsler Individual Achievement Test-II (WIAT-II), así como en cuanto a los ˜ resultados de las pruebas académicas de fin de ensenanza secundaria (grade point average [GPA]) y el número de cursos repetidos en la escuela, según la información obtenida en los registros escolares. Los pacientes con TDAH tratados con medicación psicoestimulante alcanzaron mejores resultados académicos, según las determinaciones efectuadas con los subtests del WIAT-II y las calificaciones de GPA escolares, en comparación con los no tratados con psicoestimulantes. No hubo un efecto significativo de la medicación sobre la repetición de curso en la escuela. Sin embargo, globalmente, los pacientes con TDAH tratados no evolucionaron igual de bien que el grupo de comparación que no había presentado nunca un TDAH. No obstante, estos estudios sugieren que el tratamiento con estimulantes se asocia a resultados favorables a largo plazo fuera del dominio de los síntomas de TDAH, lo cual difiere de las conclusiones que pueden extraerse del estudio MTA que se comenta a continuación. Estudio de tratamiento multimodal del TDAH (Multimodal Treatment Study of ADHD [MTA]) El estudio más completo de los efectos a largo plazo de la medicación para el TDAH ha sido el Multimodal Treatment Study of ADHD (MTA) (The MTA Cooperative Group, 1999). En este estudio ˜ ˜ participaron 579 ninos con TDAH de 7-10 anos de edad que fueron asignados aleatoriamente a uno de los 4 grupos siguientes: a) intervención intensiva con tratamiento farmacológico (TtoFar); b) terapia de modificación conductual intensiva (Cond); c) la combinación de ambas (Comb), y c) tratamiento por parte del clínico local en la comunidad (comparación con la comunidad [CC]). El hallazgo más importante al cabo de 14 meses fue la superioridad de ambos grupos de tratamiento farmacológico intensivo (TtoFar y Comb) respecto a los grupos de Cond y de CC (The MTA Cooperative Group, 1999). Se observaron efectos beneficiosos adicionales modestos del tratamiento combinado respecto al de medicación sola. Después de los primeros 14 meses se abandonaron los tratamientos intensivos

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protocolizados y se pasó a un seguimiento prospectivo de la muestra en un contexto de práctica clínica real, en el que los pacientes podían ser tratados según sus necesidades clínicas y preferencias. En el análisis por intención de tratar de los tratamientos asignados inicialmente de forma aleatoria a los 24 meses de seguimiento, la estrategia de medicación del MTA mostró una superioridad significativa persistente sobre los grupos de Cond y de CC en cuanto al TDAH y a los síntomas negativistas desafiantes, aunque no tan grande como a los 14 meses. No se observaron otros efectos beneficiosos adicionales significativos en el grupo de Comb respecto al de TtoFar ni en el de Cond respecto al de CC. La continuación de tratamiento farmacológico previo explicaba en parte la persistencia de la superioridad de Comb y TtoFar (The MTA Cooperative Group, 2004a,b). A los 36 meses de seguimiento se dispuso de datos correspondientes al 84% de la muestra original, que tenía entonces entre 10 y ˜ de edad (Jensen et al., 2007). El tipo de tratamiento asignado 13 anos inicialmente no se asociaba a diferencias significativas en ninguna de las evaluaciones del resultado a los 36 meses. El porcentaje de ˜ tratados con medicación de forma regular cambió entre los ninos 14 y los 36 meses en los diversos grupos de tratamiento inicial: en el grupo de Cond aumentó significativamente (del 14 al 45%), en los de TtoFar y Comb se redujo significativamente (del 91 al 71%), y en el de CC se mantuvo constante (60-62%). Según el protocolo del ˜ de tratamiento aleatorizado se interrumpió estudio MTA, el diseno ˜ recibieron entonces asistencia en la a los 14 meses, y todos los ninos comunidad a partir del mes 14. Con independencia de los cambios en el uso de tratamiento, todos los grupos mostraron una mejoría sintomática respecto a la situación basal. Sin embargo, en compa˜ con ración con un grupo de comparación local sin TDAH, los ninos MTA mostraron a los 36 meses tasas significativamente superiores de delincuencia y consumo de sustancias (Molina et al., 2007). ˜ Los datos obtenidos indicaron que los ninos asignados aleatoriamente a la terapia conductual intensiva tuvieron un consumo de ˜ del MTA, miensustancias a los 24 meses inferior al de otros ninos tras que un mayor número de días de prescripción de medicación se asoció a una delincuencia más grave pero no al consumo de sustan˜ observacional, no están claras las relaciones de cias. Dado el diseno causa a efecto entre el tratamiento farmacológico y la delincuencia. En un importante análisis secundario de la trayectoria de los ˜ se identificaron tres clasíntomas de TDAH en los 3 primeros anos ses: clase 1 (34% de la muestra del MTA), con una mejoría inicial ˜ tras 14 meses, seguida de una mejoría gradual adicional pequena ˜ 2 y 3; clase 2 (52%), con una mejoría inicial a lo largo de los anos ˜ grande a los 14 meses que se mantenía durante 3 anos; y clase 3 (14%), con una mejoría inicial grande a los 14 meses, seguida de un deterioro hasta volver al nivel de los síntomas previo al tratamiento (Swanson et al., 2007b). La clase 2, en comparación con las clases 1 y 3, parecía presentar un deterioro menos grave en la situación basal, según reflejaba el valor más alto del CI, mayor peso al nacer, puntuaciones de síntomas más bajas y mejor capacidad prosocial. Por otra parte, las características familiares permitían diferenciar las clases, de tal manera que en la clase 2 había un porcentaje inferior de separaciones o divorcios y unos ingresos familiares superiores. ˜ El uso uniforme de la medicación a lo largo de 3 anos contribuía de manera importante a los resultados obtenidos en la clase 1 solamente, mientras que el efecto de la medicación no fue significativo en las clases 2 y 3. Alrededor del 75% de los participantes en el MTA inicial parti˜ ciparon también en un seguimiento posterior a los 6 y 8 anos de la inclusión en el estudio. Los grupos de tratamiento establecidos en la asignación aleatoria inicial no diferían significativamente respecto a ninguno de los parámetros de evaluación clínica relevantes, como las puntuaciones de síntomas del TDAH y otros trastornos perturbadores, las notas obtenidas en la escuela, las detenciones, las hospitalizaciones psiquiátricas y el consumo de sustancias (Molina

˜ de la et al., 2009). Tras el ensayo controlado de 14 meses, 257 ninos muestra total del MTA tomaron medicación. De este grupo, el 62% habían dejado de tomarla en algún momento y no recibían trata˜ miento farmacológico en el seguimiento realizado a los 8 anos. Pero tras introducir un ajuste al respecto, no hubo ningún cambio en los resultados. La única excepción fueron los resultados en matemáti˜ cas a los 36 meses y a los 6 y 8 anos, que parecían estar intensamente relacionados con el mantenimiento del tratamiento farmacológico (Molina et al., 2009). Los participantes del MTA presentaron una evolución peor que la del grupo de comparación local sin TDAH para casi todas las variables estudiadas. Así, el tipo o la intensidad de los 14 meses de tratamiento para el TDAH en la infancia o los tratamientos posteriores recibidos no predecían la función evaluada ˜ al cabo de 6 a 8 anos. Sin embargo, lo que sí predecía un 55% de los ˜ fue la trayectoria de los síntomas de TDAH resultados a los 8 anos ˜ del estudio, con independencia de los trataen los 3 primeros anos mientos recibidos. Es decir, una mejoría inicialmente intensa tras ˜ siguientes 14 meses de tratamiento que se mantenía en los 2 anos (clase 2 del análisis de Swanson de 2007) estaba relacionada con ˜ después. un mejor resultado 6 y 8 anos La interpretación de los resultados del MTA se ve dificultada por ˜ aplicado tras 14 meses de ensayo aleatorizado el cambio de diseno para pasar a un estudio observacional, y por la falta de un grupo de comparación con TDAH no tratado. Como grupo, todos los participantes en el MTA evolucionaron mejor en cuanto a gravedad de ˜ en compalos síntomas y deterioro de la función a los 6 y 8 anos ración con la situación basal, pero al mismo tiempo no superaron la distancia que les separaba del grupo de comparación normal. La disipación del efecto inicial del algoritmo de medicación intensiva temprana puede haberse debido a una reducción de los síntomas de TDAH asociada a la edad, cambios de la intensidad del tratamiento farmacológico, inicio o interrupción de toda la medicación u otros factores todavía desconocidos. La trayectoria de los síntomas iniciales de TDAH, con independencia del tipo de tratamiento, tiene ˜ con una ventaja conductual y sociodevalor pronóstico, y los ninos mográfica, con la mejor respuesta a cualquier tratamiento, serán los que tengan un mejor pronóstico a largo plazo. No está claro en qué medida los efectos limitados de la medicación en el estudio MTA se deben a una mala adherencia al tratamiento (Pappadopulos et al., 2009). TDAH en adultos Hasta aquí hemos revisado la eficacia a largo plazo de la medica˜ y adolescentes con TDAH. Sin embargo, hay evidencias ción en ninos masivas que indican que el TDAH es también un trastorno importante y válido en los adultos; véanse las revisiones de Antshel et al. (2008), Barkley (2009) y Fayyad et al. (2007). Los adultos con TDAH pueden haber sido diagnosticados en la infancia o la adolescencia, y haber continuado tomando la medicación desde entonces. En Europa, el uso de esta medicación está cubierto por el prospecto para el TDAH infantil. Otra posibilidad es que los adultos puedan haber sido remitidos clínicamente o hayan consultado por sí mis˜ de mos y se les haya diagnosticado el TDAH después de los 18 anos edad, y que hayan iniciado entonces la medicación para el TDAH a una edad adulta. En la actualidad, al menos en la mayor parte de Europa, solamente la atomoxetina está autorizada para el uso en adultos si se prescribe previamente en la infancia. Otros usos quedan formalmente fuera de lo indicado en el prospecto en Europa. Numerosos ensayos de medicación a corto plazo, controlados y bien realizados, han puesto de manifiesto que tanto la medicación estimulante como la no estimulante son eficaces para el control de los síntomas de TDAH en los adultos (p. ej., Medori et al., 2008 y Michelson et al., 2003). La eficacia a corto plazo de la medicación para el TDAH en los adultos está respaldada también por un metaanálisis reciente (Faraone y Glatt, 2010; Meszaros et al., 2009). Sin

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˜ y en los embargo, de manera similar a lo que sucede en los ninos adolescentes, en los adultos con TDAH la cuestión que se plantea es la de durante cuánto tiempo debe continuarse con la medicación. Aparte de los estudios observacionales, no se han realizado otros estudios controlados o aleatorizados del tratamiento a largo plazo en adultos. Así pues, lamentablemente, no es posible responder a esta pregunta con un fundamento empírico. Papel de la comorbilidad de otros trastornos La comorbilidad de otros trastornos, como el TND, el trastorno disocial, el trastorno del estado de ánimo y ansiedad, el trastorno de tics o los problemas de aprendizaje, es la norma más que la excepción en el TDAH. En caso de TDAH con comorbilidad, estará indicada con más frecuencia una combinación de modalidades de tratamiento (Taylor et al., 2004). Esto puede influir en la necesidad de un tratamiento a largo plazo con medicación. Sin embargo, un análisis detallado de los datos del MTA no mostró una influencia directa y decisiva de la presencia de trastornos comórbidos en la relación entre la eficacia a largo plazo de la medicación y los resultados a largo plazo (Molina et al., 2009). Trastornos de tics En diversos estudios se ha investigado la eficacia y la seguridad ˜ con TDAH y comorbilidad a largo plazo de la medicación en ninos ˜ de trastornos de tics. En un estudio de seguimiento de 2 anos se ˜ evaluó el tratamiento a largo plazo con metilfenidato en 34 ninos prepúberes con TDAH y trastorno de tics múltiples crónico (Gadow et al., 1999). El tratamiento con metilfenidato pareció ser seguro y ˜ pero eficaz para el tratamiento del TDAH en muchos de los ninos no en todos ellos. A nivel de grupo, no hubo evidencia alguna que indicara que los tics motores o los tics vocales cambiaran de frecuencia o intensidad durante el tratamiento de mantenimiento en comparación con las evaluaciones diagnósticas o las evaluaciones iniciales realizadas con placebo en doble ciego. Sin embargo, no pudo descartarse la posibilidad de una exacerbación de los tics en casos individuales. En un estudio se asignó ˜ aleatoriamente a 136 ninos a cuatro grupos de tratamiento con clonidina, metilfenidato y placebo durante 16 semanas. El metilfenidato y la clonidina (en especial en combinación) resultaron ˜ eficaces para el TDAH en los ninos con una comorbilidad de tics (Tourette’s Syndrome Study Group, 2002). Este ensayo no respaldó las recomendaciones de evitar el uso de metilfenidato por la preocupación de que pueda agravar los tics. ˜ Se investigó la eficacia y la seguridad de la atomoxetina en ninos con TDAH y comorbilidad de trastornos de tics (n = 148) (Allen et al., 2005). Se asignó a los pacientes aleatoriamente el tratamiento doble ciego con placebo o con atomoxetina (0,5 a 1,5 mg/kg/día) durante un periodo de hasta 18 semanas. Globalmente, el tratamiento con atomoxetina se asoció a una reducción significativa de los síntomas de TDAH y de la intensidad de los tics, en comparación con placebo. La atomoxetina agravó de hecho los tics en tan solo el 14% de los pacientes, mientras que con el uso de placebo los tics empeoraron en el 30% de los pacientes. Estos resultados en cuanto a los efectos de la atomoxetina en el TDAH y los trastornos de tics son muy similares a los de un estudio posterior (Spencer et al., 2008). Los resultados indican que la atomoxetina es eficaz para el tratamiento del TDAH ˜ con comorbilidad de trastornos de y es bien tolerada en los ninos tics. Trastornos del espectro autista Una comorbilidad frecuente del TDAH, que hasta ahora no se ha estudiado de manera detallada y que no se abordó tampoco en el

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estudio MTA, es la combinación de TDAH y trastornos del espec˜ tro autista (TEA). Proporcionalmente, hay más ninos con TDAH y TEA que están siendo tratados con medicación (3-75%) en compa˜ ración con los ninos que presentan tan solo TEA (3-34%) (Gadow et al., 2006). Esto sugiere que, en la práctica clínica, se reconoce ˜ la necesidad de un enfoque terapéutico específico para los ninos ˜ con un que presentan ambos trastornos. De igual modo, los ninos diagnóstico combinado son hospitalizados con más frecuencia y ˜ reciben más educación especial que los ninos con un TDAH solamente (Gadow et al., 2009), lo cual se asocia probablemente a su sintomatología más grave y más variada. Sin embargo, el número de estudios que comparan la efectividad del tratamiento en los ˜ con un diagnóstico combinado de TDAH-TEA con la que tiene ninos ˜ en los ninos con uno u otro trastorno solamente es reducido, y a menudo estos estudios tienen una potencia estadística insuficiente o presentan deficiencias metodológicas (algunos de ellos son estudios no controlados, sin evaluaciones doble ciego, etc.). Parece, no obstante, que de manera similar a lo observado en los estudios de pacientes con tan solo TDAH, los psicoestimulantes y los inhibidores de la recaptación noradrenérgicos son eficaces en el tratamiento de la falta de atención, la hiperactividad y la impulsividad en los pacientes con un diagnóstico combinado de TDAH y TEA (Aman et al., 2008; Handen et al., 2000; Posey et al., 2006; Santosh et al., ˜ 2006; Troost et al., 2006). Es importante senalar que los tics o las conductas repetitivas no parecen empeorar con el uso de psicoes˜ (Santosh et al., 2006). Los antipsicóticos timulantes en estos ninos y los agonistas alfa-adrenérgicos parecen ser también eficaces, a diferencia de lo que ocurre con los nuevos antidepresivos, los ansiolíticos y los estabilizadores del estado de ánimo (Aman et al., 2008). La magnitud del efecto de los psicoestimulantes sobre los síntomas de TDAH parece ser menor en los pacientes con un TDAH combinado con un TEA en comparación con los pacientes con un TDAH solo, y los efectos secundarios pueden ser más profundos (Reiersen ˜ con un diagnóstico de TDAH y Todd, 2008; RUPP, 2005). Los ninos combinado con un TEA parecen necesitar otras clases adicionales de medicación (como agonistas alfa, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y neurolépticos) (Reiersen y Todd, 2008). Sin embargo, por el momento no disponemos de datos acerca de la eficacia a largo plazo de la medicación en los casos complejos de TDAH combinado con un TEA. Otras comorbilidades La presencia de una comorbilidad de ansiedad no pareció influir en la respuesta clínica a una dosis estándar de metilfenidato ni en la aparición de efectos secundarios en un ensayo aleatorizado de 4 meses (Diamond et al., 1999). No se midieron los efectos sobre los síntomas de ansiedad. La atomoxetina fue eficaz para reducir los síntomas de TDAH en un ensayo aleatorizado de 12 semanas en pacientes que presentaban un TDAH con comorbilidad de ansiedad, y el fármaco fue bien tolerado (Geller et al., 2007). Hubo también una reducción significativa de los síntomas de ansiedad evaluados de forma independiente. En un estudio de continuación de 42 semanas, la presencia de comorbilidad de TND no influyó en la tasa de recaídas de los pacientes con TDAH durante un tratamiento a más largo plazo con atomoxetina (Hazell et al., 2006). Seguridad a largo plazo Los efectos secundarios frecuentes de la medicación psicoestimulante a corto plazo son insomnio, pérdida del apetito, irritabilidad, problemas gastrointestinales y cefaleas (Greenhill et al., 2002), y los de la atomoxetina son disminución del apetito, vómitos, náuseas, dispepsia y somnolencia (Michelson et al., 2001). La mayor parte de los efectos secundarios —como cefalea,

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irritabilidad, propensión al llanto o problemas gastrointestinales— tienden a disminuir con el paso del tiempo o posiblemente pueden evitarse o reducirse rebajando la dosis. Incluso los problemas del ˜ que se producen con frecuencia en los pacientes tratados sueno, con estimulantes, pueden mejorar la mayor parte de las veces con otro horario de toma de las dosis o ensayando otra clase de medicación (Graham et al., 2011). Sin embargo, para las cuestiones que se plantean en este estudio tienen relevancia efectos secundarios que no son inmediatamente aparentes, pero que pueden producirse ˜ después de meses o anos de uso de estimulantes, atomoxetina u otra medicación y/o que pueden tener efectos acumulativos sobre la fisiología corporal o sobre la neurobiología del cerebro en los pacientes con TDAH. Revisaremos brevemente la evidencia indicativa de esos problemas de seguridad a largo plazo. Para una revisión más amplia, véase el artículo de Graham et al. (2011). Crecimiento La reducción del consumo calórico o la nutrición insuficiente a causa de la disminución del apetito, que es un efecto secundario de los estimulantes, pueden afectar al crecimiento. Los datos de ˜ con TDAH tratados con estimucrecimiento longitudinales de ninos lantes indican una reducción del incremento tanto de altura como ˜ de peso, con una reducción de la talla de alrededor de 1 cm/ano ˜ de tratamiento (Faraone et al., 2008; durante los primeros 1-3 anos Poulton, 2005; Swanson et al., 2007a). La reducción del aumento de peso pareció ser algo más pronunciada que la de la altura. Des˜ de tratamiento en el estudio MTA, la reducción pués del tercer ano del aumento de peso (2,7 kg menos del esperado) y del aumento de altura (2,0 cm menos de lo esperado) recuperaron los niveles normales y se mantuvieron (Swanson et al., 2007a), pero en otro estudio se describieron reducciones de la altura esperada tras varios ˜ de exposición a la medicación (Charach et al., 2006). Los datos anos de este mismo estudio sugieren que los efectos de los estimulantes sobre el crecimiento pueden ser dependientes de la dosis, con un déficit de crecimiento mayor para las dosis más altas de estimu˜ en edad preescolar indican lantes. Los estudios realizados en ninos ˜ de entre 3 y 5 anos ˜ de edad que toman estitambién que los ninos ˜ de mayor edad mulantes parecen ser más vulnerables que los ninos a los problemas de crecimiento (Greenhill et al., 2006; Swanson et al., 2006). Los periodos de suspensión de la medicación (vacaciones farmacológicas) pueden conducir a un rebote del crecimiento ˜ con deficiencias de crecimiento inducidas por la medien los ninos cación (Pliszka et al., 2006). Así pues, debe considerarse la posible ˜ con conveniencia de unas vacaciones farmacológicas en los ninos un crecimiento en altura o peso que se desvía de forma negativa y ˜ También debe consignificativa de las líneas de percentiles del nino. templarse la posibilidad de pasar a una medicación no estimulante. Estudios anteriores indican que la altura final en la edad adulta de ˜ con TDAH que han sido tratados con estimulantes durante los ninos un periodo de tiempo prolongado no se ve afectada, en comparación con las estimaciones de la altura esperada (Klein et al., 1988). ˜ Se observaron también efectos pequenos sobre el crecimiento en ˜ ˜ ninos tratados con atomoxetina durante los dos primeros anos, pero dichos efectos se disiparon tras un tratamiento prolongado (Spencer et al., 2005, 2007). Globalmente, hay una enorme variabilidad individual en los efectos de la medicación para el TDAH sobre el crecimiento (Berman et al., 2008). En el ámbito clínico, esto se traduce en la necesidad de una monitorización cuidadosa y periódica de la altura y el peso durante el tratamiento farmacológico del TDAH. Síntomas psicóticos y maniacos Se sabe desde hace tiempo que los estimulantes tienen un potencial de inducción de síntomas de tipo psicótico o maníaco en los

˜ ninos, aunque esto sucede con muy poca frecuencia (Lucas y Weiss, 1971). Con dosis altas de psicoestimulantes y en los pacientes con abuso de metanfetamina, un psicoestimulante más potente, pueden inducirse trastornos psicóticos más circunscritos. En una revisión sistemática reciente de la Food and Drugs Administration (FDA) de Estados Unidos se incluyeron 49 ensayos controlados y aleatorizados de la medicación para el TDAH y se identificaron un total de 11 episodios de psicosis/manía durante una exposición ˜ de 743 anos-persona al tratamiento farmacológico para el TDAH, mientras que no se registró ningún episodio de psicosis con placebo (Mosholder et al., 2009). No hay factores predictivos de este alarmante efecto secundario (Ross, 2006). La mayor parte de estas reacciones no plantean un peligro inmediato, pero es preciso identificar las ideas de suicidio, las alucinaciones de órdenes, el aumento de los impulsos agresivos y el deterioro de la capacidad de juicio. Se recomienda la suspensión de la medicación estimulante y estos síntomas psicóticos o maniacos suelen resolverse en un plazo de 24-48 h. No hay ninguna evidencia sólida que indique que las reacciones psicóticas a los estimulantes predigan un posterior riesgo de enfermedades bipolares o esquizofrénicas. Tendencias suicidas ˜ La FDA anadió en 2005 una advertencia de «recuadro negro» en la etiqueta de producto de la atomoxetina como consecuencia de la ˜ de alarma aparecida en la base de datos de ensayos clínicos senal ˜ pero estadísticade atomoxetina respecto a un aumento pequeno ˜ mente significativo del riesgo de pensamientos suicidas en los ninos y adolescentes tratados con atomoxetina, en comparación con los pacientes tratados con placebo en esos ensayos. Un metaanálisis puso de manifiesto que las ideas suicidas se observaban con mayor ˜ y adolescentes tratafrecuencia en los ensayos clínicos en los ninos dos con atomoxetina (5/1.357) en comparación con los tratados con placebo (0/851) (Bangs et al., 2008). Hubo un intento de suicidio en el grupo de tratamiento con atomoxetina y no hubo ningún caso de suicidio completado durante los ensayos. Lamentablemente, no hay datos sistemáticos de dominio público sobre la aparición de ideas suicidas y episodios de intento de suicidio de manera asociada al tratamiento psicoestimulante. Es preciso tener en cuenta que el TDAH por sí mismo, con independencia de su tratamiento, constituye un factor de riesgo para los intentos de suicidio (Young, 2008). Además, los episodios relacionados con el suicidio notifi˜ cados por los propios pacientes son frecuentes en los ninos y en especial en los adolescentes a los que nunca se ha diagnosticado ni se ha administrado tratamiento por un TDAH. No hay evidencia alguna que indique que la tasa de episodios relacionados con suici˜ tratados con fármacos para el TDAH sea dio observada en los ninos superior a la tasa esperada en la población general. Efectos cardiovasculares Algunos informes recientes de casos de muerte súbita cardiaca en pacientes tratados con fármacos para el TDAH, tanto estimulantes como no estimulantes, han alarmado a los clínicos, las familias y las autoridades reguladoras. La muerte súbita es muy poco frecuente en la población pediátrica general (Nissen, 2006). Aunque se han descrito casos de muerte súbita, aumento de la frecuencia cardiaca y prolongación del QTc (prolongación del tiempo total de despolarización y repolarización ventricular) con metilfenidato, dexanfetamina y atomoxetina, el conjunto de datos existente es insuficiente para demostrar un aumento del riesgo de muerte súbita con estas medicaciones (Warren et al., 2009). En un reciente estudio retrospectivo se llegó a la conclusión de que la exposición a metilfenidato y sales de anfetamina mostraba un riesgo similar de visitas en servicios de urgencias cardiacos (Winterstein et al., 2009).

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Para todas las medicaciones estimulantes para el tratamiento del TDAH se ha descrito que causan elevaciones, en promedio ˜ pequenas, de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca (Wilens et al., 2004). En algunos pacientes individuales este aumento de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial puede ser más significativo y llevar a valores que corresponden a una taquicardia clínicamente relevante e hipertensión. Aunque en teoría los cam˜ bios pequenos pero persistentes de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial podrán tener un efecto acumulativo a lo largo del tiempo y contribuir a la formación de placas en la íntima, hipertrofia ventricular izquierda y aumento de la incidencia de enfermedad cerebrovascular en la edad adulta (Lewington et al., 2002), es improbable que esto sea un factor de riesgo para una patología cardiaca grave. No disponemos todavía de datos sistemáticos para poder cuantificar este riesgo. Así pues, el mensaje clínico consiste en efectuar una evaluación previa al tratamiento respecto a los ˜ con factores de riesgo individuales, y realizar un ECG en los ninos riesgos más altos. Además, debe efectuarse un seguimiento regular de la frecuencia cardiaca y la presión arterial durante el tratamiento farmacológico, y debe adaptarse la pauta de medicación cuando se produzcan aumentos de la frecuencia cardiaca o de la presión arterial que lleven a valores de relevancia clínica, sobre todo cuando el paciente tiene otros factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular como obesidad, un estilo de vida poco saludable o una vulnerabilidad familiar.

Efectos sobre el cerebro Los psicoestimulantes ejercen efectos potentes sobre los sistemas neurotransmisores cerebrales, en especial el sistema dopaminérgico. En animales de experimentación se ha demostrado que una exposición prolongada a dosis agudas altas, administradas por vía parenteral, de anfetamina o de las anfetaminas más potentes induce efectos neurotóxicos sobre las terminaciones nerviosas dopaminérgicas, que se ha observado que persisten durante ˜ tras la finalización de la exposición a estas sustancias (véase anos la revisión reciente de Berman et al., 2009). Estos déficits no se ˜ acompanaron de una lesión de los cuerpos celulares con contenido de dopamina en la sustancia negra. Existen diferencias de especie notables en cuanto a la vulnerabilidad a los efectos neurotóxicos de los estimulantes (Advokat, 2007). Así pues, no está clara la relevancia de estos datos respecto a las consecuencias de la prescripción de dosis bajas, administradas por vía oral, de metilfenidato o de anfetaminas en el ser humano. Los estudios estructurales mediante ˜ con TDAH no traresonancia magnética han indicado que los ninos tados con medicación presentaban volúmenes de sustancia blanca ˜ con TDAH tratados con estimucerebral inferiores a los de los ninos ˜ sin TDAH (Castellanos et al., 2002). Además, no lantes o los ninos se observaron diferencias en el grosor cortical inicial o en el curso ˜ con TDAH que no del desarrollo del grosor cortical entre los ninos ˜ habían recibido ninguna medicación y los ninos con TDAH tratados farmacológicamente (Shaw et al., 2009). La interpretación de ˜ observacional y por la estos estudios se ve limitada por su diseno falta de asignación aleatoria del tratamiento. Sin embargo, los datos sugieren como mínimo que un tratamiento temprano con estimulantes puede normalizar el volumen de sustancia blanca cerebral y no interfiere en los cambios del grosor cortical que se producen con el avance de la edad en el TDAH. No existen, pero son muy necesarios los estudios de neuroimagen prospectivos sistemáticos y a gran escala para investigar la posibilidad de que un tratamiento crónico con estimulantes se asocie a cambios funcionales persistentes del nivel de puesta en marcha, del patrón de activación o de la eficiencia del sistema dopaminérgico u otros sistemas de transmisores en los pacientes con TDAH.

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Conclusiones y recomendaciones En numerosos ensayos bien controlados se ha demostrado que las medicaciones para el TDAH producen efectos potentes a corto plazo en cuanto a la reducción de los síntomas clave del TDAH. Sin embargo, estos efectos parecieron ser de corta duración y desaparecer al suspender la medicación. Los datos obtenidos en el estudio de retirada de atomoxetina sugieren, no obstante, que al menos en algunos de los pacientes los efectos de la atomoxetina no siempre se disipan y desaparecen al suspender la administración del fármaco (Buitelaar et al., 2007). Dado que el TDAH es un trastorno crónico con una intensa persistencia a lo largo del tiempo, podríamos plantear la hipótesis de que un control de larga duración de los síntomas con el uso prolongado de la medicación pueda aportar, de todos modos, un efecto beneficioso a largo plazo de diversas maneras. En primer lugar, un control de los síntomas estable y de larga duración podría facilitar la aceptación y el cumplimiento de intervenciones no farmacológicas o incluso potenciar sus efectos. En segundo lugar, el resultado de un control de larga duración de los síntomas podría traducirse y capitalizarse en una mejora a largo plazo de la función social, los logros académicos, el empleo y una reducción del riesgo de complicaciones secundarias, como el consumo de sustancias y las actividades antisociales y delictivas. En tercer lugar, el control ˜ de los síntomas inducido por la medicación podría ser útil al nino con TDAH como un mecanismo puente para superar un periodo difícil del desarrollo hasta que la reducción de los síntomas que se produce con la edad conduzca a una normalización del desarrollo. Sin embargo, los datos actualmente existentes no respaldan globalmente esta hipótesis. Los datos indican que un tratamiento farmacológico intensivo aporta una clara reducción de los síntomas de TDAH, y también un menor deterioro de la función durante ˜ al menos unos 2-5 anos. La evidencia relativa a los efectos a largo plazo de la medicación estimulante para reducir la aparición de comorbilidad y de repeticiones de curso en la escuela es limitada y poco consistente (Biederman et al., 2009). Para la mayoría de los ˜ ninos con TDAH, los datos de seguimiento a largo plazo no respaldan una ventaja de tratamiento farmacológico a largo plazo, además del efecto de control de los síntomas de TDAH. Los análisis del estudio MTA (Molina et al., 2009; Swanson et al., 2007b) y de los estudios de retirada de la atomoxetina controlados con placebo (Buitelaar et al., 2007) sugieren que hay una submuestra de ˜ con TDAH que muestran una respuesta positiva intensa a la ninos ˜ de tratamiento, y que pueden medicación en los 2 primeros anos consolidar los efectos beneficiosos del tratamiento posteriormente y mantenerse estables cuando se retira la medicación. En otro grupo de pacientes, el empleo continuado de medicación a lo largo de ˜ meses y anos parece conducir a una mejora gradual adicional en el control de los síntomas y un menor deterioro. Sin embargo, la sugerencia de que esto podría conducir a una mejora adicional ˜ de los resultados funcionales hasta más de 3 anos después no ha ˜ sido respaldada por el seguimiento a los 6 y 8 anos realizado en el estudio MTA. Existe la posibilidad de que en otro grupo más de pacientes, los de la clase 3 del análisis de Swanson et al. (2007a, 2007b), deba utilizarse un protocolo intensivo de medicación durante un periodo de tiempo más prolongado que los primeros 14 meses para evitar la recaída hasta el nivel de síntomas previo al tratamiento. El resultado de los estudios de tratamiento a largo plazo pone en duda los modelos teóricos descritos antes acerca de cómo un control de los síntomas a corto plazo podría traducirse en efectos beneficiosos a largo plazo. No hay evidencia alguna que indique la superioridad del tratamiento combinado de medicación y terapia conductual intensiva a largo plazo; la evidencia es poco consistente respecto a unos efectos secundarios intensos sobre el desarrollo social, los logros alcanzados y la comorbilidad; y no hay evidencia ˜ alguna de que los ninos con TDAH recuperen el nivel normal al

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llegar a la adolescencia o al inicio de la edad adulta tras haber sido guiados médicamente a través de un periodo difícil del desarrollo. Existe una preocupación creciente acerca de la seguridad a largo plazo de la medicación para el TDAH. Sin embargo, la evidencia disponible sugiere que los riesgos a largo plazo en cuanto a retraso del crecimiento, inducción de síntomas psicóticos o maniacos o tendencias suicidas, enfermedad cardiovascular y muerte, y neurotoxicidad parecen ser muy bajos. Además, el balance global entre estos posibles riesgos a largo plazo y los efectos beneficiosos documentados del control de los síntomas, es favorable. Es necesaria una vigilancia cuidadosa y sistemática de los efectos secundarios durante el tratamiento a largo plazo que debe permitir detectar ˜ las senales de alarma tempranas. No obstante, la seguridad a largo plazo de la medicación para el TDAH no se conoce por completo, y serán necesarias nuevas investigaciones en diversos campos, como los efectos a largo plazo sobre el cerebro, el crecimiento, las tendencias suicidas y los resultados psiquiátricos adversos. El reciente 7.◦ Programa Marco financiado por la Unión Europea (ADDUCE-ADHD Drug Use Chronic Effects) examinará con mayor detalle varias de estas cuestiones. Lamentablemente, los actuales estudios del tratamiento, incluido el MTA, carecen de información sobre las características genéticas de los pacientes, su patrón de fortalezas y debilidades cognitivas y las medidas de la estructura y la función de sus cerebros. Los datos recientes sugieren que estos aspectos pueden ser importantes, puesto que indican que el patrón de grosor cortical en la infancia está relacionado con la evolución posterior en la adolescencia (Shaw et al., 2006, 2007). Así pues, todavía no podemos establecer un perfil de los pacientes en cuanto a sus características ˜ genéticas, cognitivas y neurales, y anadir un nivel de neurociencia a la predicción de los efectos a largo plazo del tratamiento y de los resultados. Lo mismo puede decirse de nuestra falta de conocimiento de las características individuales que determinan el riesgo respecto a las preocupaciones de seguridad a largo plazo. Tampoco se conoce el efecto psicológico de un uso de medica˜ con TDAH. ¿En ción a largo plazo sobre la autoimagen de los ninos qué medida perciben la medicación como útil, y en qué medida ˜ con TDAH abandonan la se sienten estigmatizados? Muchos ninos medicación en la adolescencia, y las razones para ello no se cono˜ cen bien. Incluso cuando los ninos toman la medicación durante un periodo de tiempo prolongado, los clínicos deben estar atentos a ofrecer otras modalidades de tratamiento adicionales que ˜ pudieran ser útiles, como la terapia conductual, la ensenanza de ˜ capacidades sociales, el apoyo familiar y el acompanamiento individual. Existe también una clara necesidad de aumentar la evidencia disponible respecto a los efectos a corto y a largo plazo de los tratamientos no farmacológicos, como las dietas de exclusión (Pelsser et al., 2011), el entrenamiento cognitivo (Klingberg et al., 2005) y la neurorretroacción (Arns et al., 2009). Los resultados de esta revisión indican que las decisiones clínicas en cuanto a la instauración, mantenimiento y suspensión de la medicación para el TDAH deben tomarse de forma individualizada. Como se ha indicado antes, los efectos secundarios serán un motivo para dejar de tomar la medicación tan solo en un número reducido de casos. La mayor parte de efectos secundarios pueden abordarse de manera satisfactoria mediante un ajuste de la dosis. En general, la comorbilidad no modifica las decisiones clínicas en cuanto a la elección de la medicación. La mayor parte de las comorbilidades no influyen negativamente en el efecto de la medicación sobre los síntomas de TDAH, excepto posiblemente por los trastornos del espectro autista. Existen algunas evidencias que indican que los tics o la ansiedad mejoran con el empleo de atomoxetina, pero ni este fármaco ni los estimulantes exacerban los tics o la ansiedad. Todavía no está demostrado que la conducta perturbadora o el consumo de sustancias disminuyan con el tratamiento farmacológico del TDAH, a pesar de las afirmaciones realizadas respecto a

un resultado positivo basado en estudios observacionales de casos y controles (Biederman et al., 2009). Por el contrario, los trastornos perturbadores parecen persistir y evolucionar a pesar de la medicación (Langley et al., 2010). En este grupo continúa siendo necesaria una guía a largo plazo. Globalmente, cuando se prescribe medicación, esta debe ofrecerse de una forma sistemática y protocolizada, con visitas regulares y con una buena perspectiva por parte del clínico para detectar cuándo hay margen para una nueva mejora, así como con estrategias sistemáticas para optimizar la adherencia, sobre todo en los adolescentes con TDAH, como han indicado las ˜ ensenanzas del estudio MTA. ˜ No podemos recomendar que a todos los ninos y adolescentes con TDAH deba administrárseles un tratamiento farmacológico ˜ ˜ durante anos y anos, ni tampoco que se suspenda la medicación ˜ tras un máximo de 2 anos de tratamiento. La experiencia clínica ˜ con TDAH contiindica que una submuestra considerable de ninos núa obteniendo un efecto beneficioso con el tratamiento médico a largo plazo en cuanto al control de los síntomas de TDAH, mientras ˜ que otros ninos con TDAH no muestran un efecto favorable de la ˜ medicación al cabo de 1 o 2 anos. No podemos hacer predicciones respecto a la duración necesaria del tratamiento farmacológico en el momento en que se instaura. Por el contrario, parece razonable y concuerda con la opinión experta utilizar intervalos de suspensión de la medicación de forma periódica, probablemente anual, también en los adultos con TDAH. Esto se hace necesario para verificar la necesidad del tratamiento y que continúe aportando un efecto beneficioso. La tarea del clínico consiste en decidir cuándo esto es necesario y cómo llevarlo a cabo. Para evitar una confusión en el efecto rebote a causa de la aparición de síntomas de TDAH, el periodo de suspensión de la medicación debe tener una duración de varios días a una semana o más. Algunos colegas pueden preferir utilizar un ensayo de n = 1, que constituye un método efectivo para identificar el tratamiento óptimo en pacientes en los que el manejo de la enfermedad es incierto (Nikles et al., 2006; Scuffham et al., 2010). Deben abandonarse las asunciones no fundamentadas acerca del efecto beneficioso continuado del uso de la medicación. Papel del patrocinador Ninguno. Autoría Todos los autores realizaron las búsquedas bibliográficas y contribuyeron por igual a la redacción del manuscrito. Conflicto de intereses ˜ Jan K. Buitelaar, durante los 3 últimos anos, ha sido consultor / miembro de consejos asesores y/o conferenciante para Janssen Cilag BV, Eli Lilly, Organon/Shering Plough, UCB, Shire, Medice y Servier. No es empleado ni posee acciones de ninguna de estas ˜ companías. No dispone de otros apoyos económicos o materiales, como testimonios de experto, patentes o derechos de autor. ˜ Gigi H.H. van de Loo-Neus, durante los últimos 3 anos, ha sido consultor/miembro de consejos asesores/y/o conferenciante para Janssen Cilag BV, Eli Lilly, UCB, Shire y Medice. No es empleada ni ˜ posee acciones de ninguna de estas companías. No dispone de otros apoyos económicos o materiales, como testimonios de experto, patentes o derechos de autor. Bibliografía Abikoff H, Hechtman L, Klein RG, Weiss G, Fleiss K, Etcovitch J, et al. Symptomatic improvement in children with ADHD treated with long-term methylphenidate

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