Universidad S. Pablo-CEU CURSO DE DOCTORADO EN QUÍMICA MÉDICA Mayo 2011 (Diseño de Fármacos)

Química Cuántica Computacional.

Francisco Javier González Fernández

Departamento de Química Orgánica e Inorgánica Universidad de Oviedo

QUÍMICA COMPUTACIONAL: CONCEPTO Y APLICACIONES APLICACIÓN DE LOS ORDENADORES DIGITALES A LA RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS QUÍMICOS. Estructura, Reactividad, Elaboración y evaluación de rutas sintéticas, Gestión de la información química general.

Habitualmente, por “Química Cuántica Computacional”, se entiende el uso de técnicas dedicadas a tratar las dos primeras clases de problemas. Se emplea a veces el término “Modelización molecular”.

MÉTODOS TEÓRICOS DE ESTUDIO DE LA ESTRUCTURA Y REACTIVIDAD DE LAS MOLÉCULAS

MECÁNICA MOLECULAR

Modelo “clásico” (basado en las leyes de Newton) MOLÉCULA: Conjunto de N átomos, con masas mi, acoplados por un conjunto de resortes, caracterizados por una constante elástica (cte. de fuerza), ki, sujetos a la ley de Hooke

QUÍMICA CUÁNTICA Modelo “cuántico” (basado en las leyes de la Mecánica Cuántica) MOLÉCULA: Conjunto de núcleos y electrones, sometidos a la interacción electromagnética, y cuya dinámica está descrita por la ecuación de Schrödinger

INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA CUÁNTICA: FUNDAMENTOS Y MÉTODOS La mecánica cuántica es la teoría básica de la física, y, por tanto, de la química y la biología. (Heisenberg, Schrödinger, Born, Jordan, Pauli, Dirac,… (1926-1928)

MECÁNICA CUÁNTICA PRINCIPIO DE INCERTIDUMBRE DE HEISENBERG El producto de las incertidumbres en la posición q, y el momento p de una partícula, es del orden de la constante de Planck, h:

∆q ∆p ≈ h (h = 6.6 10-34 J s)

Cualquier sistema físico está completamente descrito por una función (llamada función de onda o vector de estado), que depende de las coordenadas generalizadas y del tiempo.

Ψ (q1 , q2 ,..., qn , t )

MECÁNICA CUÁNTICA

Según el Postulado de Born, la Probabilidad de que un sistema dado se encuentre en un estado caracterizado por las variables {q1….qn} viene dada por la integral:

∫ dτ Ψ(q1 , q2 ,..., qn , t ) τ

2

=1

LA ECUACIÓN DE SCHRÖDINGER ¿QUIÉN DETERMINA LA EVOLUCIÓN ESPACIO-TEMPORAL DE LA FUNCIÓN DE ONDA? LA ECUACIÓN DE SCHRÖDINGER DEPENDIENTE DEL TIEMPO

h ∂Ψ (qi , t ) H Ψ (qi , t ) = − i ∂t ∧

∧

∧

∧

H = T +V

h=

h 2π

es el operador hamiltoniano, que incluye TODAS las interacciones físicas presentes en el sistema ∧

energía potencial, V

∧

energía cinética, T

LA ECUACIÓN DE SCHRÖDINGER INDEPENDIENTE DEL TIEMPO En la descripción teórica, mediante la mecánica cuántica, de problemas químicos, incluyendo el tratamiento de la reactividad química, se hace generalmente la aproximación de estar trabajando con sistemas estacionarios, en los que el operador hamiltoniano no depende del tiempo. En estas condiciones, y asumiendo que la función de onda del sistema se puede factorizar en una parte espacial y en una parte con dependencia exclusivamente temporal, Ψ (q1 , q2 ,..., qn , t ) = ψ (q )ψ (t )

se tiene la ecuación de Schrödinger independiente del tiempo: ∧

H ψ (qi ) = Eψ (qi )

 − iEt  ψ (t ) = cte. exp   h 

LA ECUACIÓN DE SCHRÖDINGER INDEPENDIENTE DEL TIEMPO ∧

H ψ (qi ) = Eψ (qi )

La ecuación de Schrödinger independiente del tiempo sólo se puede resolver de forma exacta en el caso de sistemas simples, p. ej., el átomo de hidrógeno. En sistemas más complejos, como los átomos polielectrónicos o las moléculas es necesario el empleo de APROXIMACIONES.

MÉTODOS APROXIMADOS.

TEOREMA VARIACIONAL: Dado un sistema caracterizado por un operador hamiltoniano H (que supondremos no resoluble exactamente), y siendo ϕ una función normalizada cualquiera, perteneciente a la clase Q de funciones, se cumple que la integral variacional E ≥ E0, siendo E0 el valor exacto del autovalor más pequeño de H. De este modo, E es una cota superior para la energía del sistema.

∧

E = ∫ dτϕ * H ϕ τ

∂E (qi ; α i ) =0 ∂α i

Valores óptimos de: {q} y {α }

Energía y Función de Onda

MÉTODOS APROXIMADOS.

EL MÉTODO DE PERTURBACIONES: a)

b)

c)

Se asume que se puede dividir el operador hamiltoniano en dos partes, una H0 (hamiltoniano sin perturbar) correspondiente a una ecuación cuya solución se conoce y V (hamiltoniano perturbado). Ambos operadores se relacionan a través de un parámetro λ que varía entre cero y uno: H = H0 + λV. La energía y la función de onda se escriben en series de potencias en λ; la serie de potencias puede ser, en principio, tan extensa como queramos, aunque es habitual truncarla en el 2º, 3º ó 4º orden, como veremos en el caso del método de Möller-Plesset. Se relacionan los autovalores y autovectores del sistema perturbado con los del sistema sin perturbar

A diferencia de lo que ocurre con el método variacional, aquí no hay ninguna garantía de que los valores de energía obtenidos en los diferentes órdenes de perturbaciones, convergan hacia el valor exacto.

MOLECULAS -Las masas de los núcleos y de los electrones son muy diferentes (el protón tiene aprox. una masa 1836 veces superior a la del electrón) -Las escalas de movimientos nucleares y electrónicos difieren tanto, que se puede considerar que los núcleos permanecen fijos en cada ciclo de movimiento electrónico.

APROXIMACIÓN APROXIMACIÓNDE DEBORN-OPPENHEIMER BORN-OPPENHEIMER

SE SEPARAN LOS GRADOS DE LIBERTAD ELECTRÓNICOS Y NUCLEARES, y se resuelve una ecuación puramente electrónica, para una configuración nuclear (GEOMETRÍA) dada.

APROXIMACIÓN DE BORN-OPPENHEIMER

(

∧

∧

H el ψ el (q i ) = E elψ el (q i )

∧

H el + V N , N ' )ψ (qi ) = Uψ (qi )

La energía total será entonces: U(rab) = Eel + VN,N A

B

U(r)

r

Re r De

Molécula

APROXIMACIÓN DE HARTREE-FOCK El método de Hartree-Fock ocupa una posición central en el conjunto de métodos de cálculo en química cuántica. Desde un punto de vista histórico el método se origina con el desarrollo por Hartree hacia 1927 de un método aproximado para calcular las energías y configuraciones de átomos polielectrónicos.

Basándose en ideas previas de Bohr, Hartree consideró que un sistema atómico podía describirse admitiendo que cada electrón se encuentra en un estado estacionario en el campo generado por el núcleo y los demás electrones. Esta idea se conoce con el nombre de aproximación del campo central.

Z

electrón n

núcleo

Y X electrones 1 a (n-1)

APROXIMACIÓN DE HARTREE-FOCK Se establece que la función de onda más simple Ψ0 que permite describir el estado fundamental de un sistema de N electrones y que cumple el Principio de exclusión de Pauli es un determinante de Slater, formado por las funciones φ(x), que se conocen como espínorbitales, puesto que son funciones que describen, tanto la distribución espacial de los electrones como su espín. Éstas funciones están formadas por el producto de una parte espacial, que depende sólo de las coordenadas espaciales del electrón ψ(r), y por una parte espinorial α(ω ω) ó β(ω ω), que depende de las coordenadas de espín, ω.

φi (x1 )φ j (x1 )..............φk (x1 )

r

r φi (xk ) =

ψ i (r )α (ω ) r

ψ i (r )β (ω )

φi (x2 )φ j (x 2)..............φk (x2 ) Ψ0 = (N!)1/2

φi (x3 )φ j (x3 )..............φk (x3 ) ..................................... .....................................

φi (x N )φ j (x N )..............φk (x N )

ECUACIONES DE HARTREE-FOCK-ROOTHAAN-HALL

Ψ0

MÉTODO VARIACIONAL

∧

ECUACIONES DE HARTREE-FOCK: f ϕ = Eϕ

APROXIMACIÓN DE ROOTHAN-HALL, introducción de funciones de base: ϕ = ∑ ci g i i

(generalmente funciones gaussianas: f=cte.h(x,y,z) exp(-α α r2) (STO-3G, 3-21G, 6-31G*, 6-31+G*)

ECUACIONES DE ROOTHAAN-HALL:

cµ ν (Fµ ν − ε S µ ν ) = 0 ∑ ν ,

,

i

,

MÉTODO SCF Las ecuaciones de Hartree-Fock-Roothaan-Hall, se pueden poner en la forma matricial, F C = S C e, F es la matriz de Fock, S la matriz de solapamiento, C la matriz de los coeficientes, e la matriz diagonal de la energía. SISTEMAS DE CAPA ABIERTA: La configuración electrónica de determinados sistemas moleculares no puede ser descrita siempre en términos de orbitales ocupados por un par de electrones. Existen situaciones en las que hay un exceso de electrones α sobre los electrones β, y cuya estructura electrónica se denomina de capa abierta. Ejemplo de esta situación son, por ejemplo los radicales libres, con un electrón α extra, el estado triplete de un carbeno, con dos electrones α extra, los dirradicales, singletes o tripletes. El método UHF, que es el más empleado, asigna diferentes orbitales espaciales a los electrones α y β, por lo que tendremos dos conjuntos de OM: {fia} y {fib}, con i=1, 2, …, N

Dado que no conocemos la función de onda, que es necesaria para construir el operador de Fock, F, éstas ecuaciones sólo se pueden resolver de forma iterativa.

MÉTODO SCF Geometría molecular Funciones de base, g

Energía de repulsión internuclear Matriz S

Coeficientes iniciales Matriz P

Matriz F

Nueva P

NO Solución de la ecuación FC=SCε

C , ε(i) (i)

SI

Pνµ(i-1) - Pµν(i) < ∆ Convergencia SCF

EL EFECTO DE LA CORRELACIÓN ELECTRÓNICA

Hueco de Fermi

Ecorr = Eex - EHF < 0 Hueco de Coulomb

CÁLCULO DE LA CORRELACIÓN ELECTRÓNICA

MÉTODOS BÁSICOS

a) Interacción de configuraciones: b) Métodos perturbativos

E

Ψ

= ψ(0) + λ ψ(1) + λ2 ψ(2) + λ3 ψ(3) …. E = E(0) + λ E(1) + λ2 E(2) + λ3 E(3) + ….

Determinante Determinante de referencia R monoexcitado S1

Determinante Determinante monoexitado S2 doblemente exitado D1

Determinante doblemente exitado D2

ΨCI = aRφR(=HF) + ∑ aSφS + ∑ aDφD + ∑ aTφT + ….

Determinante triplemente exitado T1

Ha=Ea

E(MP2) = - ∑

ψ

(0) i

∧

V ψ i(0)

Ei(0) − En(0)

2

EL MÉTODO DEL FUNCIONAL DE LA DENSIDAD ELECTRÓNICA (DFT) Teorema de Hohenberg-Kohn (1964): En moléculas con un estado fundamental no degenerado, la energía molecular del estado fundamental, la función de onda, y todas las demás propiedades electrónicas, están determinadas unívocamente por la densidad de probabilidad electrónica del estado fundamental, ρ0(x,y,z). Se considera que la energía del estado fundamental E0 es un funcional de ρ0: E0=E[ρ0].

ECUACIONES DE KHON-SHAM Desde un punto de vista práctico, conviene introducir los llamados orbitales de Kohn-Sham, өiKS [que no son orbitales moleculares] y que están relacionados con la densidad electrónica en el modo siguiente: ρ = ∑|өiKS|2 Se puede demostrar en el proceso de minimización variacional restringida que los orbitales KS que minimizan la energía, han de cumplir la llamada ecuación de Kohn-Sham:

hiKS өiKS= eiKS өiKS

En un estado electrónico fundamental, de capa cerrada, los electrones están apareados en los orbitales de Kohn-Sham.

FUNCIONALES DE LA DENSIDAD ELECTRÓNICA Kohn y Sham propusieron una partición del funcional total de la densidad electrónica de la forma siguiente: E[ρ] = ET[ρ] + EV[ρ] + EJ[ρ] + EXC[ρ] ET[ρ ρ]

energía cinética de un electrón

EV[ρ ρ]

energía potencial de interacción electrón-núcleo

EJ[ρ ρ]

energía de repulsión interelectrónica

EXC[ρ ρ]

término de correlación-intercambio

energía electrostática clásica de una distribución de carga eléctrica con densidad ρ

Energía de intercambio asociada al requerimiento de antisimetría de la función de onda. Correlación dinámica debida al movimiento de los electrones.

TIPOS DE FUNCIONALES DE LA DENSIDAD ELECTRÓNICA No se conoce la forma exacta del funcional que verificaría el teorema de Hohenberg-Khon Dependiendo de la forma funcional explícita que se escoja para el funcional de correlación e intercambio, tendremos diferentes modelos. Una descripción lo más exacta posible de un sistema molecular dado, se deben emplear funcionales del gradiente corregido, en los que se tiene en cuenta la variación de la densidad electrónica molecular con la posición. Por otra parte, en los últimos años se ha generalizado el uso de funcionales de correlación e intercambio híbridos en los que se combinan diferentes tipos de funcionales. Un ejemplo de un funcional híbrido, ampliamente utilizado en la actualidad es el llamado funcional Becke3-Lee-Yang-Parr, cuya expresión es:

EXCB3LYP=(1-a0-ai) Ei LSDA + a0Eiexacto + aiEiB88 + (1-ac)EcVWN + acEcLYP En esta expresión hay funcionales derivados teóricamente y parámetros de ajuste elegidos de forma que se obtuviera un buen ajuste de los resultados a las energías de atomización obtenidas experimentalmente.

MÉTODOS SEMIEMPÍRICOS

La filosofía básica de los métodos semiempíricos es introducir aproximaciones y simplificaciones, a través de parámetros, que se ajustan haciendo uso de datos experimentales, a fin de reducir el tiempo de cálculo y el consumo de recursos computacionales

A) Método de Hückel (1930), diseñado para tratar la estructura electrónica de los hidrocarburos conjugados. Es variacional, considera sólo los electrones del sistema π, y asume que no interaccionan entre ellos B) Método de Hückel extendido (Hoffmann, 1963), en el que se consideran tanto los electrones σ como los π.

LA APROXIMACIÓN ZDO. La aproximación ZDO (Zero-Differential Overlap) es la asunción básica de los métodos semiempíricos modernos. Esta aproximación consiste en hacer cero todos los productos de funciones de base, con las mismas coordenadas electrónicas, cuando están localizadas en diferentes átomos.

MÉTODOS CNDO, INDO, MINDO, AM1, PM3 Y SAM1 Aproximación ZDO: Método CNDO, usado básicamente para el estudio de propiedades espectroscópicas de moléculas de gran tamaño. Aproximación INDO: Desprecia todas las integrales bielectrónicas que no sean del tipo de las integrales de Coulomb. En los distintos modelos semiempíricos, las diferencias más importantes entre si, están relacionadas con el problema de la resolución de las integrales. Hay varias alternativas empleadas: las integrales que no desaparecen al aplicar la aproximación, se calculan explícitamente.

Alternativamente, esas integrales se igualan a parámetros a los que se les asignan valores derivados de datos experimentales atómicos.

las integrales restantes se parametrizan haciendo uso de valores derivados del ajuste de muchos datos moleculares (∆ ∆Hr, ∆Hf ,…)

Métodos desarrollados por Michael Dewar: MINDO/3 (1975) MNDO AM1 PM3 (este último una pequeña modificación de AM1, usando un diferente conjunto de parámetros).

SAM1 (semi-ab initio AM1) en el que se pretende calcular de forma “ab initio” usando la bases STO3G un cierto número de integrales del método

ESTRUCTURA MOLECULAR Y REACTIVIDAD QUÍMICA

La descripción detallada y cuantitativa de una reacción química requiere conocer: a) b) c)

Estructuras Moleculares de Reactivos, Productos, Estados de Transición e Intermedios de reacción. Energías relativas de Reactivos y Productos: TERMODINAMICA Energías relativas de Reactivos, Productos, y Estados de Transición: CINÉTICA

R

[ET]#

P

La Teoría de Estado de Transición proporciona la conexión entre los aspectos cinéticos y termodinámicos de una reacción química y la Estructura Electrónica de las moléculas.

SUPERFICIES DE ENERGÍA POTENCIAL Aproximación de Born-Oppenheimer: separaración de los grados de libertad de los movimientos electrónicos y nucleares, de modo que la energía total de un sistema se obtiene sumando la energía de repulsión nuclear a la energía electrónica obtenida en la solución de la ecuación electrónica de Schrödinger en la situación de núcleos fijos. Repitiendo este cálculo para diferentes posiciones de los núcleos se obtendrá la energía potencial del sistema para diferentes configuraciones nucleares, esto es, para diferentes geometrías moleculares. Esto es lo que llamamos OPTIMIZACIÓN DE LA GEOMETRÍA MOLECULAR

Sistema de N núcleos, con coordenadas generalizadas qi. La posición de estos núcleos queda definida por 3N coordenadas independientes. La energía potencial del sistema es una función de 3N-6 (3N-5) variables independientes: n=3N-6 (3N-5) E=E(q1, q2, q3,......,qn), Esta ecuación, define la superficie de energía potencial, que para n>2 es una hipersuperficie.

ANÁLISIS DE LAS SUPERFICIES DE ENERGÍA POTENCIAL Los diferentes puntos de una SEP se pueden calcular utilizando alguno de los métodos teóricos mecánico-cuánticos, ab initio, o semiempíricos, disponibles. Sin embargo realizar una exploración completa, punto a punto, de una SEP es algo imposible desde un punto de vista práctico, salvo para un sistema de pequeño tamaño.

______________________________________________________________________ EJEMPLO: la reacción Cl- + CH3F --------------> CH3Cl + F-, tiene N=6, y por tanto 3x(6)-5=13 variables independientes. Es decir, E=E(q1, q2, q3,...,q13), y el cálculo de de la SEP, utilizando sólo 10 valores de cada variable independiente, implicaría calcular 1013 puntos; asumiendo la utilización de computadores ultrarrápidos que empleen 10-3 s para cada cálculo, el tiempo total requerido sería de 109 s, aprox. ¡32 años!

_______________________________________________________________________

Afortunadamente, para analizar el mecanismo de una reacción química no es necesario el conocimiento completo de la SEP, sino que puede ser suficiente con obtener información relativa a ciertas regiones, fundamentalmente las correspondientes a los puntos estacionarios o puntos críticos de la superficie de energía potencial.

PUNTOS CRÍTICOS DE LAS SUPERFICIES DE ENERGÍA POTENCIAL Todo punto crítico de una superficie de energía potencial ha de cumplir que el gradiente de la función en ese punto se anule:

r  ∂ E ∂E ∂E gradE = − , ,..., ∂qn  ∂q1 ∂q2

  = 0 

La naturaleza de este punto crítico se determina calculando los valores propios de la matriz hessiana, H:  ∂2E ∂2E ∂2E    2 ........ ∂q1 ∂qn   ∂q1 ∂q1 ∂q2   2 2 2  ∂ E ∂ E ......... ∂ E   ∂q2 ∂q1 ∂q22 ∂q2 ∂qn    H =  .....................................   ......................................    2 2 ∂2E   ∂ E ∂ E  ∂q ∂q ∂q ∂q ....... ∂q 2  n   n 1 n 2    

Autovalores de H: λi

Diagonalización

∀λi > 0 ⇒

El punto estacionario es un mínimo

∀λi < 0 ⇒

El punto estacionario es un máximo

λi < 0

y ∀λ j ≠i > 0

El punto estacionario es un punto de silla de 1er orden

CONEXIÓN PUNTOS ESTACIONARIOS – REACTIVIDAD QUÍMICA [ET]#

R

CH3MgBr

P

+ H3C

autovalor positivo: Mínimo en el camino de reacción

O H3C

Un autovalor negativo y resto de autovalores, positivos (punto de silla): Estado de transición en el camino de reacción

2.286 Å

1.879 Å

H3C

autovalor positivo: Mínimo en el camino de reacción

H3C H3C

OMgBr

GEOMETRÍA MOLECULAR: PUNTOS ESTACIONARIOS Y FRECUENCIAS VIBRACIONALES GEOMETRÍA INICIAL MÍNIMO

ν=

1 2π

ε

ESTADO DE TRANSICIÓN

CÁLCULO INICIAL DE C, S, y F VARIACIÓN DE LA GEOMETRÍA

SOLUCIÓN DE LAS ECUACIONES SCF

CÁLCULO DEL grad E

(grad E=0)

FUNCIÓN DE ONDA, ENERGÍA, Y GEOMETRÍA FINALES

NO

(grad E=0) ¿punto estacionario?

SI

CÁLCULO DE PROPIEDADES ELECTRÓNICAS Y TERMODINÁMICAS

Propiedades electrónicas

Ψ(q)

Distribución de carga molecular (Potencial electrostático) Posiciones reactivas: nucleófilas y/o electrófilas Momento dipolar Momentos multipolares de orden superior Polarizabilidad Tensor de desplazamiento químico (RMN)

Frecuencias vibracionales

T=0K

T>0K

B

∆U(0)

∆Eel A

∆U=Eel(B) – Eel(A)= ∆Eel

B

A

∆U(0)=∆Eel + ∆EPC

U(T) = U(0) + ∑ niεi

 εj   exp −  K BT  ni = N  εj  exp ∑  − K T  B  

EFECTOS DEL DISOLVENTE El efecto de un disolvente puede dividirse en dos contribuciones fundamentales: Contribución microscópica, solvatación específica o efectos de “corto alcance”, donde juegan un papel fundamental la presencia de enlaces por puente de hidrógeno y efectos de orientación preferente de las moléculas del disolvente en relación a partes del sistema considerado (zonas aniónicas o catiónicas). Este tipo de efectos está ligado fundamentalmente a las moléculas situadas en la primera capa de solvatación, como puede apreciarse en la figura adjunta.

Me O

Me

H

Me

H3 C

Li

O Me

H O

H O H

H

C

O

H

H

H

C

O

Cl

H

H

H

O

H O

H

H H

O

H

H

Contribución macroscópica, polarización del disolvente o efectos de “largo alcance” que implica el apantallamiento de cargas y es la responsable de generar una constante dieléctrica macroscópica distinta de 1. La contribución macroscópica está asociada al efecto de un número grande de moléculas de disolvente.

CÁLCULO DE LOS EFECTOS DEL DISOLVENTE

MODELOS DE LA CAVIDAD O DEL CONTINUO: Se sustituye la estructura discreta del disolvente por un continuo, caracterizado por el valor de la constante dieléctrica macroscópica, ε. Este tipo de métodos, conocidos en conjunto como “SelfConsistent Reaction Field” (SCRF), consideran el disolvente como un medio continuo polarizable, con el soluto contenido en una cavidad generada en el continuo. continuo (ε) soluto

H = Hsoluto + M

M recoge la contribución electrostática del continuo

INCLUSIÓN EXPLÍCITA DE LAS MOLÉCULAS DEL DISOLVENTE: Un cierto número de moléculas del disolvente, pertenecientes a la 1a capa de solvatación, se incluyen en la supermolécula, cuya SEP se calcula de modo convencional.

MÉTODOS MIXTOS QM/MM La hipótesis básica en la que se basan los métodos mixtos QM/MM es que podemos dividir nuestro sistema en una parte “cuántica”, asociada a la reactividad química y una parte “clásica” asociada fundamentalmente a cambios conformacionales y efectos estéricos.

S{QM-MM} Φ{MM}

Sistema completo

Ι{QM}

Sistema “cuántico”

Sistema “clasico” Ambas partes se conectan por un grupo de átomos llamados “link atoms”

La energía total del sistema se compone de ambas contribuciones:

Mecánica Molecular Mecánica Cuántica Métodos Semiempíricos Métodos Ab Initio Métodos DFT

Acoplamiento MM-QM

DINÁMICA MOLECULAR AB INITIO Los cambios de la estructura molecular a lo largo del tiempo pueden ser calculados mediante la Dinámica Molecular. El cálculo de estas trayectorias se lleva a cabo de modo determinista, integrando las ecuaciones diferenciales derivadas de la 2ª ley de Newton:

∂V Fi = ∂q i

TRAYECTORIAS: Describen la evolución dinámica del sistema

¿¿Cálculo Cálculodel delPotencial Potencialde de Interacción InteracciónV? V?

DINÁMICA MOLECULAR AB INITIO (First Principles Molecular Dynamics Simulations) Mecánica clásica (empleando un campo de fuerzas de mecánica molecular) DINÁMICA MOLECULAR CLÁSICA Se puede emplear para describir la estructura molecular: por ejemplo, dinámica de un enzima, con AMBER. Ventajas: No es costosa computacionalmente. Problemas: No permite tratar la reactividad química. ¿Reacción en el centro activo?

Mecánica cuántica (por ejemplo usando la DFT) DINÁMICA MOLECULAR CUÁNTICA: “Laboratorio Virtual” Ventajas: Permite describir la reactividad química. Problemas: Coste computacional elevado. Ejemplo: Método CAR-PARINELLO: Utiliza un Hamiltoniano DFT y realiza, al mismo tiempo, el cálculo de la Función de Onda y la Optimización de la Geometría.

BIBLIOGRAFÍA TEXTOS Levine, I. N. Química Cuántica. 5ª Edición; Pearson Education SA, Madrid 2001. Este texto clásico, cubre muchos de los aspectos fundamentales de las aplicaciones de la mecánica cuática a la química. Es una buena introducción a la materia. Grant, G. H.; Richards, W. G. Computational Chemistry. Oxford University Press, New York 1995. Es un libro sencillo (unas 80 págs.), que cubre todo el campo de la química computacional a un nivel introductorio y descriptivo, sin mucho aparato matemático. Jensen, F. Introduction to Computational Chemistry. 2nd edition; Wiley, 2007. Este libro, como el anterior, cubre prácticamente toda la química computacional (incluyendo un tema sobre estadística y QSAR), y lo hace con un nivel matemático elevado. Es uno de los “best sellers” del área. Leach, A. R. Molecular Modelling. Principles and Applications. 2nd edition; Pearson Prentice-Hall. Este es otro clásico del campo, escrito por un investigador de Glaxo. Cramer, C. J. Essentials of Computational Chemistry. Theories and Models. Wiley 2002. Una descripción detallada de los métodos y técnicas básicos en química computacional. Foresman, J. B.; Frisch, A. Exploring Chemistry with Electronic Structure Methods. 2nd Edition; Gaussian Inc. Pittsburgh 1996 [http://www.gaussian.com]. En este libro, editado por la compañía que comercializa el programa Gaussian se describen aspectos prácticos relativos al uso de este programa en la investigación de la estructura molecular. Marx, D.; Hutter, J. Ab Initio Molecular Dynamics. Basic Theory and Advances Methods. Cambridge University Press 2009. Este texto reciente describe los fundamentos, técnicas básicas y aplicaciones a diferentes áreas de la química, del método de Car-Parinello, cuya importancia está creciendo rápidamente.

ARTÍCULOS Senn, H. M.; Thiel, W. QM/MM Methods for Biomolecular Systems. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 1198-1229. Una revisión de los métodos QM/MM y su aplicación al estudio de sistemas biológicos Marx, D.; Hutter, J. Ab Initio Molecular Dynamics: Theory and Implementation. Modern Methods and Algoritms of Quantum Chemistry, 2000 J. Grotendorst (Ed.), John von Neumann Institute for Computing, Jülich, NIC Series, Vol. 1, 301-449. Descripción de la dinámica molecular ab initio basada en el método de Car-Parinello. Kozmon, S; Tvroska, I. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16921-16927. Boero, M.; Ikeda, T.; Ito, E.; Terakura, K. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16798-16807. Biarnés, X.; Nieto, J.; Planas, A.; Rovira, C. J. Biol. Chem. 2006, 281, 3, 1432-1441. En estos artículos se encuentran aplicaciones de los métodos QM/MM y de Dinámica Molecular ab initio al estudio de mecanismos enzimáticos.