Quimioterapéuticos y antibióticos antiinfecciosos B. Joseph Guglielmo, PharmD

42

PENICILINAS Las penicilinas comparten un núcleo químico común (ácido 6-aminopenicilánico) que contiene un anillo lactámico β esencial para su actividad biológica.

Acción y resistencia antimicrobianas El paso inicial en la acción de la penicilina es la unión del fármaco a receptores (proteínas de unión a penicilina). Las proteínas de los diferentes microorganismos varían en número y capacidad para un fármaco determinado. Después de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la síntesis del peptidoglucano debido al bloqueo de la transpeptidación. La acción bactericida final consiste en eliminar un inhibidor de las enzimas autolíticas en la pared celular que activa las enzimas y conduce a lisis celular. Los microorganismos que producen lactamasas β (penicilinasas) son resistentes a ciertas penicilinas porque rompen el anillo lactámico β e inactivan el medicamento. Sólo los patógenos que sintetizan peptidoglucano en forma activa (en el proceso de multiplicación) son sensibles a los antibióticos lactámicos β. Los microorganismos que no se multiplican o carecen de paredes celulares no son sensibles. La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) producción de lactamasas β, por ejemplo, estafilococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes; 2) ausencia de proteínas de unión a penicilina, disminución de su afinidad por receptores de antibióticos lactámicos β (p. ej., neumococos resistentes, estafilococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad de la envoltura celular; 3) ausencia de activación de enzimas autolíticas en la pared celular (“tolerancia”, p. ej., estafilococos, estreptococos del grupo B), y 4) formas deficientes de pared celular (L) o micoplasmas que no sintetizan peptidoglucanos.

1. Penicilinas naturales Las penicilinas naturales incluyen penicilina G para administración parenteral (cristalina acuosa o benzatínica G) u oral (penicilina G y penicilina fenoximetil [penicilina V]). Son más activas contra patógenos grampositivos y sensibles a hidrólisis por lactamasas β. Se utilizan en: 1) infecciones por neumococos sensibles y con sensibilidad moderada, de acuerdo con el sitio de infección (empero, en la actualidad hasta 30 a 35% de las cepas muestra resistencia intermedia o alta a la penicilina); 2) estreptococos (incluidos los estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estafilococos que no producen lactamasa β; 5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos; 7) clostridios distintos a la especie difficile; 8) actinomicetos, y 9) casi todos los anaerobios grampositivos. (Véase el cuadro 30-4.)

Farmacocinética y administración La distribución extracelular de la penicilina es amplia después de su administración parenteral. Se encuentran valores más bajos en ojos, próstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando están inflamadas las meninges y la dosificación es apropiada, penetran de manera adecuada en el líquido cefalorraquídeo.

Como la penicilina benzatínica permite la liberación prolongada se obtienen niveles continuos del fármaco en sangre y tejidos. La penicilina fenoximetil (penicilina V) es la penicilina oral de elección por su biodisponibilidad superior. Aunque se elimina por vía renal, la mayor parte de la eliminación se lleva a cabo por secreción tubular.

Usos clínicos Casi todas las infecciones por microorganismos sensibles responden a la penicilina G acuosa en dosis diarias de uno a dos millones de unidades por vía intravenosa cada 4 a 6 h. En infecciones que ponen en peligro la vida (meningitis, endocarditis) se requieren dosis diarias mayores (18 a 24 millones de unidades intravenosas). La penicilina V está indicada en infecciones menores, como faringitis y celulitis estreptocócicas. La sífilis suele tratarse con inyecciones semanales de penicilina benzatínica, 2.4 millones de unidades intramusculares por una a tres semanas, de acuerdo con la etapa de la enfermedad (véase el cuadro 30-10).

2. Penicilinas de amplio espectro El grupo de penicilinas de amplio espectro abarca las aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, ticarcilina (una carboxipenicilina) y piperacilina (una ureidopenicilina). Todos estos fármacos son sensibles a la destrucción por lactamasas β estafilocócicas (y otras). Si bien este grupo de penicilinas es muy activo contra ciertos bacilos gramnegativos, tiene casi la misma actividad que las penicilinas naturales contra bacterias grampositivas. La disponibilidad de combinaciones de inhibidores de la lactamasa β, como ticarcilina-clavulanato y piperacilina-tazobactam, ha motivado que la ticarcilina y la piperacilina dejen de venderse en Estados Unidos.

Actividad antimicrobiana La ampicilina y la amoxicilina tienen actividad contra casi todas las cepas de Proteus mirabilis, microorganismos del género Listeria y cepas de Haemophilus influenzae que no producen lactamasa β, si bien son inactivas contra una parte de los patógenos gramnegativos. Ambos fármacos son eficaces contra neumococos sensibles a la penicilina y Enterococcus faecalis. Aunque la ticarcilina y la piperacilina han dejado de comercializarse en Estados Unidos en forma individual, aún se utilizan en combinaciones de inhibidores de lactamasas β, por lo que es importante analizar su espectro de actividad. La ticarcilina amplía la actividad de la ampicilina para abarcar muchas cepas de Pseudomonas, pero tiene poca actividad contra casi todas las cepas de Klebsiella y enterococos, y es menos activa que la ampicilina contra neumococos. La piperacilina es más activa que la ticarcilina contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. En forma similar a la ampicilina, la piperacilina es activa contra E. faecalis y superior a la ticarcilina contra neumococos. Las penicilinas de espectro amplio inhiben a muchos anaerobios. La ampicilina y la amoxicilina no tienen actividad contra cepas de Bacteroides fragilis que producen lactamasa β, en contraste con la piperacilina, que es activa contra casi todas las cepas.

Farmacocinética y administración La ampicilina puede suministrarse por vía oral o parenteral. La amoxicilina se prefiere a la ampicilina en el tratamiento oral de infecciones, por su mejor biodisponibilidad oral y menor frecuencia de dosificación. La ticarcilina y la piperacilina se administran por vía intravenosa y se requieren dosis mayores (200 a 300 mg/kg/día) en el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa. En el cuadro 30-11 se resumen los ajustes posológicos necesarios en presencia de insuficiencia renal.

Usos clínicos La amoxicilina se administra por vía oral en infecciones menores, como exacerbaciones de bronquitis crónica, sinusitis u otitis. La ampicilina se emplea por vía intravenosa en neumonías, meningitis, bacteriemia o endocarditis. La amoxicilina también se utiliza para la profilaxis de endocarditis. Debido a los valores séricos y de secreciones respiratorias más elevados, este medicamento es valioso en el tratamiento de neumococos

sensibles y con sensibilidad moderada a penicilina. En general, cuando las concentraciones de amoxicilina son superiores a la concentración mínima de inhibición (MIC) para neumococos de sensibilidad intermedia durante más de 40% del intervalo posológico (que puede lograrse con una dosis de 40 mg/kg/día en adultos), los índices de curación bacteriológica son óptimos. Se ha comprobado que un curso ambulatorio de tres días con amoxicilina (80 a 90 mg/kg/día en dos dosis) es equivalente a los antibacterianos parenterales en el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad.

3. Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa b La adición de inhibidores de la lactamasa β (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) impide la inactivación de la penicilina original por lactamasas β bacterianas. Los productos disponibles incluyen amoxicilina, 250, 500 u 875 mg, más 125 mg de ácido clavulánico; amoxicilina, 1 g, más 62.5 mg de ácido clavulánico; ticarcilina, 3 g, más 100 mg de ácido clavulánico; ampicilina, 1 g, más 0.5 g de sulbactam; ampicilina, 3 g, más 1 g de sulbactam; piperacilina, 3 g, más 0.375 g de tazobactam, y piperacilina, 4 g, más 0.5 g de tazobactam. La amoxicilina de 250, 500 u 875 mg, más 125 mg de ácido clavulánico, suele administrarse por vía oral; el resto de los fármacos se administran por vía intravenosa. En general, los inhibidores de la lactamasa β inactivan con efectividad las lactamasas β producidas por Staphylococcus aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis y B. fragilis. En contraste, la eficacia de los inhibidores de la lactamasa β es variable e impredecible en las lactamasas β generadas por ciertos bacilos aerobios gramnegativos como Enterobacter. De los medicamentos parenterales disponibles, la piperacilina-tazobactam tiene el espectro de actividad más amplio. Al igual que la ampicilina-sulbactam, tiene actividad contra enterococos sensibles a la ampicilina (en contraste con la ticarcilina-ácido clavulánico) y mayor actividad in vitro en P. aeruginosa que la ticarcilina-ácido clavulánico; también es más potente que esta última o que la ampicilina-sulbactam en especies de Serratia y Klebsiella. Aunque algunas veces estos medicamentos tienen actividad in vitro, casi nunca deben usarse en el tratamiento de microorganismos que producen lactamasas β de espectro extendido (ESBL). Debido a su alto costo en comparación con la amoxicilina sola e intolerancia gastrointestinal notoria, el uso de ácido clavulánico-amoxicilina se limita al tratamiento de casos resistentes de sinusitis y otitis, así como a la profilaxis de infecciones por mordeduras de animales y seres humanos. Las indicaciones para ticarcilina-ácido clavulánico, ampicilina-sulbactam y piperacilina-tazobactam incluyen el tratamiento de infecciones polimicrobianas como peritonitis por víscera rota, osteomielitis en el paciente diabético u osteomielitis traumática. Los regímenes posológicos de estos medicamentos son los mismos que los de los fármacos originales. Cuando se utilizan ticarcilina-ácido clavulánico o piperacilina-tazobactam para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas se administran dosis de 200 a 300 mg/kg/día del componente penicilínico. En presencia de cepas de Pseudomonas con escasa sensibilidad a piperacilina-tazobactam, el tratamiento con estos fármacos puede asociarse con incremento de la mortalidad. Las infecciones que no se deben a Pseudomonas pueden tratarse con dosis más bajas (100 a 200 mg/kg/día).

4. Penicilinas antiestafilocócicas Oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son hasta cierto punto resistentes a la destrucción por lactamasas β producidas por estafilococos. Son menos activas que las penicilinas naturales contra grampositivos no estafilocócicos; empero, aún son adecuadas en ciertas infecciones estreptocócicas, incluidas las secundarias a estreptococos del grupo A en piel y tejidos blandos. La principal vía de depuración de los medicamentos anteriores no es renal; en consecuencia, no es necesario ajustar las dosis en personas con insuficiencia renal.

Toxicidad y efectos secundarios Todas las penicilinas tienen el potencial de provocar una amplia gama de respuestas alérgicas. Estas respuestas comprenden desde las graves mediadas por IgE (que incluyen anafilaxia y broncoespasmo) hasta las no mediadas por IgE (como exantema maculopapuloso). Las dosis excesivas de todas las penicilinas, sobre todo en presencia de insuficiencia renal, se han relacionado con convulsiones. De las penicilinas orales, la que se ha vinculado más a menudo con diarrea es la combinación de amoxicilina y clavulanato. La nafcilina en dosis altas se vincula con leucopenia moderada. La oxacilina puede causar mayor incidencia de toxicidad hepática y cutánea, en comparación con otros fármacos

de esta clase. Las dosis altas de penicilinas, en especial ticarcilina o piperacilina, inhiben la agregación plaquetaria y producen hipopotasiemia por unión del potasio en el riñón. Hazir T et al. New Outpatient Short-Course Home Oral Therapy for Severe Pneumonia Study Group. Ambulatory shortcourse high-dose oral amoxicillin for treatment of severe pneumonia in children: a randomized equivalency trial. Lancet. 2008 Jan 5;371(9606):49–56. [PMID: 18177775] Peterson LR. Penicillins for treatment of pneumococcal pneumonia: does in vitro resistance really matter? Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):224–33. [PMID: 16355333] Tam TH et al. Outcomes of bacteremia due to Pseudomonas aeruginosa with reduced susceptibility to piperacillin-tazobactam: implications on the appropriateness of the resistance breakpoint. Clin Infect Dis. 2008 Mar 15;46 (6):862–7. [PMID: 18279040]

CEFALOSPORINAS Las cefalosporinas, que se relacionan desde el punto de vista estructural con las penicilinas, consisten en un anillo lactámico β unido a un anillo dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos químicos les confieren propiedades farmacológicas y actividades antimicrobianas variables. El mecanismo de acción de las cefalosporinas es análogo al de las penicilinas: 1) unión a proteínas específicas para penicilina; 2) inhibición de la síntesis de la pared celular, y 3) activación de enzimas autolíticas en la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas se debe a penetración deficiente del medicamento en las bacterias, ausencia de proteínas de unión a penicilina o degradación por lactamasas β. Las cefalosporinas se dividen en cuatro grupos o “generaciones” principales (cuadro 30-5) con base sobre todo en su actividad antibacteriana: las cefalosporinas de primera generación tienen buena actividad en microorganismos aerobios grampositivos y algunos gramnegativos adquiridos en la comunidad (especies de P. mirabilis, Escherichia coli, Klebsiella); los fármacos de segunda generación muestran un espectro un poco más extendido contra bacterias gramnegativas y algunos son activos contra anaerobios gramnegativos; las cefalosporinas de tercera generación tienen actividad contra muchas bacterias gramnegativas. No todas las cefalosporinas se ajustan a este ordenamiento, y hay excepciones a la división de los fármacos en clases específicas. Sin embargo, esta clasificación general de cefalosporinas es útil para su análisis. La cefepima se considera un medicamento de cuarta generación porque es más estable contra la lactamasa β mediada por plásmidos y no tiene capacidad (o muy poca) para inducir lactamasas β. La cefepima se compara de manera favorable con la ceftazidima en cuanto a su actividad en gramnegativos. No obstante, su estabilidad contra la lactamasa β mediada por plásmidos proporciona protección más adecuada (que se aproxima a la de cefotaxima o ceftriaxona) para especies de Enterobacter y Citrobacter. Ninguno de los medicamentos disponibles en la actualidad tiene actividad contra enterococos. El ceftobripol, una cefalosporina de quinta generación cuya aprobación aún está pendiente, tiene actividad excepcional contra Staphylococcus aureus y E. faecalis resistentes a meticilina; además, su espectro de actividad gramnegativa es similar al de la cefepima.

1. Cefalosporinas de primera generación Actividad antimicrobiana La actividad in vitro de estas cefalosporinas tiene cobertura para cocos grampositivos, incluidos neumococos sensibles a penicilina, S. viridans, estreptococos hemolíticos del grupo A y S. aureus. Al igual que las cefalosporinas de segunda, tercera y cuarta generaciones, no tienen actividad contra enterococos ni estafilococos resistentes a meticilina. Su actividad contra H. influenzae es mala y los estreptococos resistentes a penicilina (con resistencia intermedia y alta) son resistentes a las cefalosporinas de primera generación. Entre las bacterias gramnegativas suelen ser sensibles E. coli, Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis, excepto algunas cepas adquiridas en el hospital. Por lo regular son sensibles los cocos grampositivos anaerobios, no así B. fragilis.

Farmacocinética y administración A. ORAL Cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben por lo general en forma adecuada. En virtud de la vida media más prolongada de este último, puede administrarse dos veces al día en lugar de cuatro.

B. INTRAVENOSA Es preferible la cefazolina, porque su vida media más prolongada permite dosis menos frecuentes. Es necesario ajustar la dosificación en la insuficiencia renal.

C. INTRAMUSCULAR La cefazolina puede administrarse por vía intramuscular; empero, se prefiere la vía intravenosa por su dosificación a intervalos de 8 h.

Usos clínicos En ocasiones se usan medicamentos orales para el tratamiento de infecciones de vías urinarias, y pueden suministrarse en infecciones estafilocócicas menores (p. ej., celulitis, absceso de tejido blando). Las cefalosporinas intravenosas de primera generación son los medicamentos de elección para la profilaxis quirúrgica, en particular en procedimientos limpios. La cefoxitina, una cefalosporina de segunda generación, tiene actividad antibiótica ampliada y es mejor que los fármacos de primera generación como profiláctico en cirugía colorrectal o histerectomía. Las cefalosporinas de primera generación no penetran de manera adecuada en el líquido cefalorraquídeo, son menos potentes que las de segunda y tercera generaciones, y no pueden utilizarse para el tratamiento de meningitis.

2. Cefalosporinas de segunda generación Las cefalosporinas de segunda generación son un grupo heterogéneo con diferencias individuales notables en cuanto a actividad, farmacocinética y toxicidad. En general, son activas contra microorganismos gramnegativos que inhiben a los fármacos de primera generación, pero tienen un espectro más amplio contra gramnegativos. Por lo regular Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generación) son sensibles, al igual que cepas de M. catarrhalis y Neisseria. La cefuroxima es activa contra H. influenzae, incluidas las cepas que producen lactamasa β, pero tiene poca actividad contra Serratia y B. fragilis. En contraste, la cefoxitina es activa contra muchas cepas de B. fragilis y algunas de Serratia. Estos fármacos resultan menos activos contra microorganismos grampositivos que las cefalosporinas de primera generación (una excepción es la cefuroxima). Los fármacos de segunda generación no tienen actividad contra P. aeruginosa.

Farmacocinética y administración A. ORAL Sólo cefaclor, cefuroxima axetil y cefprozilo pueden suministrarse por vía oral. La cefuroxima axetil se desesterifica en cefuroxima después de absorberse; su vida media más prolongada permite dosificarla dos veces al día y la absorción aumenta cuando se toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros antibióticos orales).

B. INTRAVENOSA E INTRAMUSCULAR Debido a las diferencias en la vida media farmacológica y su unión a proteínas, los valores séricos máximos y los intervalos posológicos (cuadro 30-6) varían en forma considerable en este grupo de medicamentos. Los fármacos con vida media más corta (cefoxitina) requieren dosis más frecuentes que los medicamentos con vida media más prolongada (p. ej., cefuroxima). Es necesario ajustar las dosis en personas con deterioro renal.

Usos clínicos Debido a su actividad contra H. influenzae y M. catarrhalis, productores de lactamasa β, en ocasiones se utilizan cefprozilo y cefuroxima axetil para el tratamiento de sinusitis y otitis media en pacientes que no responden a medicamentos más establecidos. En virtud de la actividad de la cefoxitina contra B. fragilis, puede suministrarse para el tratamiento de infecciones anaerobias mixtas, por ejemplo, peritonitis y diverticulitis. Sin embargo, ya que muchos microorganismos B. fragilis y gramnegativos entéricos son resistentes a estos fármacos, en infecciones

intraabdominales que ponen en peligro la vida es preferible usar medicamentos alternativos. Por su actividad moderada a intensa contra B. fragilis, la cefoxitina es útil para la profilaxis en casos de cirugía colorrectal, histerectomía vaginal o abdominal, así como apendicectomía.

3. Cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones Actividad antimicrobiana La mayor parte de estos medicamentos tiene actividad contra estafilococos (cepas no resistentes a meticilina), pero menor que las cefalosporinas de primera generación. Sin embargo, la ceftazidima tiene actividad notablemente débil contra S. aureus y neumococos. Si bien las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones no son activas contra enterococos, inhiben a casi todos los estreptococos. La ceftriaxona y la cefotaxima proporcionan la protección antineumocócica más segura. Una ventaja importante de estas cefalosporinas es su protección más amplia contra gramnegativos. Además de los microorganismos que anulan a las demás cefalosporinas, siempre son activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, incluidas las cepas que producen lactamasas β. La ceftazidima se distingue del resto de los fármacos de tercera generación en que actúa contra P. aeruginosa. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter y las cepas de Pseudomonas distintas de la especie aeruginosa tienen sensibilidad variable a las cefalosporinas de tercera generación, en tanto que Listeria siempre es resistente. La actividad contra B. fragilis es variable. En contraste con los fármacos de tercera generación, la cefepima (única cefalosporina de cuarta generación disponible en la actualidad) es activa contra Enterobacter y Citrobacter, tiene actividad comparable a la ceftazidima contra P. aeruginosa y es similar a la ceftriaxona contra grampositivos. La cefpodoxima proxetil, el cefdinir, el cefditoreno pivoxil, la cefixima y el ceftibuteno, son los únicos fármacos orales de este grupo; tienen mayor actividad que la cefuroxima axetil contra microorganismos gramnegativos (como Pseudomonas, Enterobacter, Morganella y S. marcescens), pero no tanta como las cefalosporinas de tercera generación parenterales. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones son activas contra Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A). La cefpodoxima proxetil, el cefditoreno pivoxil y el cefdinir tienen actividad contra S. aureus sensible a meticilina, en tanto que el ceftibuteno tiene escasa actividad (ninguno es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el cefditoreno pivoxil y la cefpodoxima proxetil son activos contra cepas de Streptococcus pneumoniae (los neumococos) sensibles a penicilina, pero el ceftibuteno posee actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es segura en el tratamiento de S. pneumoniae con sensibilidad intermedia o resistente a penicilina. Al igual que otros integrantes de esta clase, dichos medicamentos no son eficaces contra enterococos ni Listeria monocytogenes.

Farmacocinética y administración Los medicamentos intravenosos se distribuyen en el líquido extracelular y alcanzan concentraciones en líquido cefalorraquídeo mayores de las necesarias para inhibir a los patógenos sensibles. La vida media de estos fármacos es variable, lo que explica las diferencias en los intervalos de dosificación (cuadro 30-6). La ceftriaxona se elimina en especial por excreción biliar y no es necesario ajustar las dosis en individuos con insuficiencia renal. Los otros medicamentos se eliminan por vía renal y en consecuencia es necesario ajustar las dosis en presencia de dicha enfermedad.

Usos clínicos Debido a su penetración en el líquido cefalorraquídeo y su potente actividad in vitro, es posible utilizar cefalosporinas de tercera generación intravenosas para el tratamiento de meningitis por neumococos, meningococos, H. influenzae y bacilos entéricos gramnegativos sensibles. En pacientes de edad mayor con meningitis es necesario combinar las cefalosporinas de tercera generación con ampicilina o trimetoprim-sulfametoxazol en tanto se excluye L. monocytogenes como patógeno causal. Se ha utilizado ceftazidima para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas; la dosis debe estar en los límites superiores de la posología recomendada, ya que las concentraciones de estos medicamentos en líquido cefalorraquídeo sólo alcanzan 10 a 20% de los valores séricos. En sujetos neutropénicos febriles suelen administrarse en forma empírica ceftazidima o cefepima. Está indicada la ceftriaxona en gonorrea, chancroide y las formas más graves de la enfermedad de Lyme. En virtud de su vida media prolongada y dosificación una vez al día, la ceftriaxona es una opción atractiva para el tratamiento parenteral de pacientes externos con infecciones por microorganismos sensibles.

La cefepima es útil para cepas resistentes a cefalosporinas de tercera generación, como Enterobacter y Citrobacter. Si bien este fármaco tiene mayor espectro de actividad que otros medicamentos de tercera generación, un metaanálisis demostró que su uso aumentó la mortalidad por cualquier causa en comparación con otros lactámicos β. Aunque no se ha establecido con claridad el mecanismo de este incremento, se ha sugerido la presencia de neurotoxicidad y efectos farmacodinámicos inadecuados. Cefdinir, cefditoreno pivoxil y cefpodoxima proxetil son los mejores medicamentos orales de tercera generación para neumococos y S. aureus. Hasta abril de 2008 la cefexima sólo estaba disponible en suspensión oral, pero desde esa fecha puede adquirirse en comprimidos de 400 mg en el mercado estadounidense. La importancia de esta presentación radica en que es el único fármaco oral aprobado por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para tratar la gonorrea urogenital y rectal no complicada.

4. Efectos secundarios de las cefalosporinas Alergia Las cefalosporinas son sensibilizantes y provocan diversas reacciones de hipersensibilidad, entre ellas anafilaxia, fiebre, exantemas cutáneos, nefritis y anemia hemolítica. La frecuencia de alergia cruzada a IgE entre cefalosporinas y penicilinas es de 5 a 10%. Las personas con antecedente de anafilaxia con penicilinas no deben recibir cefalosporinas. Las alergias a una cefalosporina específica pueden extenderse o no a toda esta clase de medicamentos.

Toxicidad La ceftriaxona se ha vinculado con un síndrome de lodo biliar dependiente de la dosis y colelitiasis por precipitación del medicamento cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administración prolongada de 2 g/día o más es un factor de riesgo para esta complicación. Noel GJ et al. A randomized, double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril with vancomycin plus ceftazidime for the treatment of patients with complicated skin and skinstructure infections. Clin Infect Dis. 2008 Mar 1;46(5):647–55. [PMID: 18225981] Romano A et al. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2004 Jul 6;141(1):16–22. [PMID: 15238366] Yahav D et al. Efficacy and safety of cefepime: a systemic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2007 May;7(5):338–48. [PMID: 17448937]

OTROS FÁRMACOS LACTÁMICOS b Monobactámicos Estos medicamentos tienen un anillo lactámico β monocíclico; son resistentes a muchas lactamasas β y tienen actividad contra microorganismos gramnegativos (incluido Pseudomonas), pero no contra microorganismos grampositivos o anaerobios. El aztreonam es similar a la ceftazidima en cuanto a su actividad contra gramnegativos. Los usos clínicos de este fármaco son limitados por la disponibilidad de cefalosporinas de tercera generación con cobertura más amplia y mínima toxicidad. A pesar de la similitud estructural del aztreonam con la penicilina, la reactividad cruzada es restringida; en consecuencia, puede utilizarse en la mayoría de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE.

Carbapenémicos Esta clase de medicamentos se relaciona desde el punto de vista estructural con antibióticos lactámicos β. El imipenem (primer medicamento de este tipo) tiene amplio espectro de actividad que incluye a casi todos los bacilos gramnegativos (incluido P. aeruginosa) y microorganismos grampositivos y anaerobios, con excepción de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Enterococcus faecium, así como S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina. La vida media del imipenem es de 1 h. Es necesario ajustar las dosis en la insuficiencia renal. El meropenem es similar al imipenem en cuanto a espectro de actividad y farmacología. Tiene menos probabilidades de causar convulsiones que el imipenem, aunque el riesgo de este trastorno es bajo con este último si se ajusta la dosis de manera apropiada en caso de insuficiencia renal. El meropenem se acompaña de menos náusea y vómito que el imipenem, una característica importante cuando es necesario utilizar dosis altas, como en el tratamiento de infección por Pseudomonas en personas con

fibrosis quística. La dosis habitual es de 1 a 2 g por vía intravenosa cada 8 h. Es necesario ajustar las dosis en la insuficiencia renal. El ertapenem es similar al imipenem y el meropenem en relación con su actividad contra microorganismos grampositivos aerobios y anaerobios, pero es menos activo contra Pseudomonas y Acinetobacter. Debido a su vida media prolongada (4 h) puede administrarse una vez al día. La dosis común es de 1 g por vía intravenosa cada 24 h; es necesario ajustarla en caso de insuficiencia renal. El doripenem tiene un espectro de actividad similar al de imipenem y meropenem, que incluye bacilos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos y la mayor parte de los anaerobios. No tiene actividad contra S. aureus y E. faecium resistentes a meticilina. Los carbapenémicos no deben suministrarse con regularidad como tratamiento de primera línea, a menos que el patógeno sea resistente a múltiples fármacos y se conozca su sensibilidad a estos medicamentos. En pacientes hospitalizados por tiempo prolongado con posible infección por microorganismo resistente a múltiples fármacos, es razonable el uso empírico de carbapenémicos. (No debe utilizarse ertapenem si los patógenos intrahospitalarios comunes son Pseudomonas y Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar resistencia a los carbapenémicos con rapidez. Al parecer, en pacientes neutropénicos febriles, el uso de imipenem o meropenem aislados es tan eficaz como el tratamiento combinado. Asimismo, en ciertas infecciones polimicrobianas, como peritonitis e infecciones pélvicas, los carbapenémicos son tan eficaces como la terapéutica combinada. Los efectos secundarios más comunes del imipenem y el meropenem son náusea, vómito, diarrea, reacciones en el sitio de administración y exantemas cutáneos. Es más común observar convulsiones con el imipenem. Los individuos alérgicos a las penicilinas también pueden serlo a imipenem y meropenem. Aunque los estudios iniciales sugerían reactividad cruzada hasta de 50% entre penicilina e imipenem en sujetos con reacciones mediadas por IgE confirmadas ante penicilina, los datos más recientes sugieren que es mucho menor. Doripenem (Doribax)-a new parenteral carbapenem. Med Letter Drugs Ther. 2008 Jan 28;50(1278):5–7. [PMID: 18219262] Edwards SJ et al. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infection. Curr Med Res Opin. 2005 May;21(5):785–94. [PMID: 15969878] Lipsky BA et al. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet. 2005 Nov 12;366(9498):1695–703. [PMID: 16291062] Romano A et al. Brief Communication: Tolerability of meropenem in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2007 Feb 20;146(4):266–9. [PMID: 17310050]

ERITROMICINAS (MACRÓLIDOS) Los macrólidos son un grupo de compuestos relacionados en forma estrecha, distinguibles por un anillo macrocíclico de lactona al que se unen varios azúcares.

Actividad antimicrobiana Las eritromicinas inhiben la síntesis de proteínas por unión a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos. Por lo general son bacteriostáticas y en ocasiones bactericidas en microorganismos grampositivos, incluidos casi todos los estreptococos y corinebacterias. Como en el caso de las penicilinas, en la actualidad es mayor la tasa de resistencia de S. pneumoniae (15 a 50%) a los macrólidos e informes recientes indican un incremento de la resistencia de estreptococos del grupo A en algunos centros. Los neumococos resistentes a eritromicina también lo son a las azalidas (azitromicina, claritromicina). Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y Campylobacter son sensibles.

Farmacocinética y administración Los preparados para uso oral incluyen eritromicina base y las sales estearato, estolato y etilsuccinato. La excreción principal de la eritromicina no es renal, de modo que no se requiere ajustar la dosis en la insuficiencia renal. Se dispone de azitromicina para uso intravenoso, en particular para el tratamiento de legionelosis.

Usos clínicos Los macrólidos son eficaces en el tratamiento de infecciones por Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Corynebacterium (incluida la difteria) y Chlamydia (infecciones oculares y respiratorias). Son coadyuvantes útiles en la farmacoterapia de afecciones estreptocócicas y neumocócicas en pacientes alérgicos a penicilina. La eritromicina base oral se utiliza con neomicina en la profilaxis de operaciones de colon. Cuando se administra en fase temprana, la eritromicina suele acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas son eficaces en ciertas especies de Bartonella (angiomatosis bacilar) y Rhodococcus. Datos in vitro sugieren que los macrólidos tienen efecto directo en la función de los neutrófilos y la producción de citocinas relacionadas con la inflamación; por esta razón también se han evaluado sus efectos antiinflamatorios en enfermedades infecciosas. El beneficio antiinflamatorio mejor comprobado de los macrólidos es la prevención de exacerbaciones de la fibrosis quística. Estudios iniciales sugieren que los macrólidos reducen la incidencia de acontecimientos cardiacos en individuos con coronariopatía. Se identificó una posible relación entre infección por Chlamydia y coronariopatía, y se planteó la hipótesis de que los macrólidos eran adecuados por su actividad contra este microorganismo; sin embargo, estudios más recientes no encontraron este beneficio.

Efectos secundarios Después de la administración oral o intravenosa pueden aparecer náusea, vómito y diarrea. Las eritromicinas (en particular el estolato) suelen causar hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, deterioro de la función hepática), tal vez como reacción de hipersensibilidad. La hepatitis recurre cuando se administra de nueva cuenta el medicamento. Con dosis grandes de eritromicina (4 g/día o más) se observa deterioro auditivo reversible, en particular en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática. Sin embargo, se ha publicado ototoxicidad con dosis altas de todos los fármacos. La eritromicina intravenosa prolonga en ocasiones el intervalo QT y origina taquicardias helicoidales, con mayor frecuencia en mujeres. Las eritromicinas (y la claritromicina) pueden incrementar los efectos de los anticoagulantes orales, digoxina, teofilina y ciclosporina, por inhibición del citocromo P450. Algunas publicaciones indican incremento en el riesgo de muerte por acontecimientos cardiacos con la eritromicina, en particular en sujetos que reciben de manera concomitante inhibidores del citocromo P450 3A4. La estructura de las azalidas (azitromicina, claritromicina y otras) se relaciona en forma estrecha con la de los macrólidos. Su actividad es similar a la de eritromicina en casi todos los microorganismos y un poco mayor in vitro que la de esta última en H. influenzae (azitromicina . claritromicina . eritromicina). También son activas contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi. Además, estos medicamentos tienen actividad in vitro contra varios patógenos poco comunes, entre ellos micobacterias atípicas (Mycobacterium avium-intracellulare, M. chelonei, M. fortuitum, M. marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia burgdorferi. Las azalidas son más estables en un medio ácido que la eritromicina; se concentran dentro de las células y en los tejidos, y tienen vida media terminal prolongada, con concentraciones hísticas altas que persisten varios días (con la azitromicina). Se ha propuesto que los valores hísticos altos de claritromicina y azitromicina superan la gran incidencia de resistencia in vitro que se observa en los neumococos (30%), pero observaciones clínicas indican que la resistencia publicada puede traducirse en fracasos clínicos. Azitromicina y claritromicina están aprobadas para el tratamiento de faringitis estreptocócicas, infecciones no complicadas de la piel y exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica. Debido a su vida media prolongada, en el tratamiento oral de los pacientes externos con azitromicina se administra una dosis al día por cinco días (500 mg el primer día y 250 mg los días 2 a 5). La claritromicina suele administrarse en dosis de 250 a 500 mg por vía oral, dos veces al día, aunque está aprobada una formulación de liberación extendida que se prescribe en dosis única diaria de 1 000 mg para la sinusitis aguda y las exacerbaciones agudas de bronquitis crónica. Las azalidas son más costosas que la eritromicina; sin embargo, por su dosificación menos frecuente y mejor tolerancia son preferibles en ciertos pacientes. Asimismo, la azitromicina está aprobada para el tratamiento de infecciones genitales por clamidias en dosis única de 1 g; si bien es más cara que el régimen farmacológico o con doxiciclina durante siete días (cuadro 42-1), la necesidad de tratamiento supervisado en forma adecuada determina que en muchos sujetos sea preferible. La azitromicina también puede utilizarse para el tratamiento con dosis única (1 g) de chancroide, y esta dosis es tan eficaz en la uretritis no gonocócica en varones y la sífilis en incubación, como la administración de doxiciclina durante siete días. Si bien en la farmacoterapia de gonorrea se emplea una dosis de 2 g de azitromicina, su eficacia es menor que la obtenida con

ceftriaxona. Más aún, con esta dosis se incrementa la incidencia de efectos secundarios del tracto gastrointestinal superior. La dosis única de azitromicina (20 mg/kg, dosis máxima de 1 g) es eficaz en el tratamiento del tracoma y disminuye la prevalencia de esta enfermedad en áreas endémicas. La dosis de 1 g de azitromicina también es eficaz contra el cólera grave. El espectro de cobertura de los macrólidos (en particular su amplitud atípica) proviene de su actividad en casos leves a moderados de neumonía adquirida en la comunidad; empero, las cepas resistentes a penicilina también suelen serlo a estos medicamentos. En pacientes positivos a VIH son eficaces las dosis semanales de 1 200 mg de azitromicina para prevenir infecciones por el complejo Mycobacterium avium. En sujetos no infectados por VIH son casi siempre útiles las dosis de 500 mg/día para infecciones por M. avium. Este antibiótico puede considerarse para el tratamiento de la disentería por Shigella y Campylobacter resistentes a múltiples fármacos. La azitromicina (500 mg semanales) es tan eficaz como la penicilina benzatínica en la profilaxis de infecciones de vías respiratorias superiores en reclutas militares, y es adecuada en dosis de 250 mg al día para la profilaxis de paludismo (aunque inferior a la doxiciclina en Plasmodium falciparum resistente a múltiples fármacos). Se ha utilizado claritromicina para la farmacoterapia de infecciones por el complejo M. avium, por lo general combinada con otros fármacos (p. ej., rifabutina y etambutol), y puede administrarse en forma diaria (500 mg dos veces al día) o tres veces a la semana (1 000 mg) para el tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg dos veces al día por seis meses), combinada con otros fármacos, es eficaz en la terapéutica de infecciones diseminadas por M. chelonei. Este antibiótico también suele suministrarse en regímenes combinados para el tratamiento de infecciones por H. pylori. Se han obtenido tasas de curación mayores a 80 a 90% cuando se administra claritromicina con omeprazol y amoxicilina. El uso indiscriminado de macrólidos ha provocado el aumento de la resistencia bacteriana. Un estudio prospectivo aleatorio de voluntarios sanos que

Cuadro 42-1. Costos aproximados de los antimicrobianos

Fármaco

Dosis diaria1

Costo por unidad (en dólares EUA)2

Costo diario del tratamiento (en dólares EUA)3

PREPARACIONES INTRAVENOSAS Aciclovir

15 mg/kg (herpes mucocutáneo)

$19.20/1 g

$19.20

Aciclovir

30 mg/kg (herpes del SNC)

$19.20/1 g

$38.40

Amikacina

15 mg/kg

$7.80/0.5 g

$15.60

Ampicilina

100 mg/kg

$16.75/2 g

$67.00

Ampicilina más sulbactam

3 g c/8 h

$17.82/3 g (IV)

$53.46

Aztreonam

50 mg/kg

$34.96/1 g

$139.84

Caspofungina

50 mg

$405.25

$405.25

Cefazolina

50 mg/kg

$1.75/1 g (IV)

$5.25

Cefepima

500 mg/kg

$20.33/1 g

$60.99

Cefoxitina

80 mg/kg

$10.80/1 g

$32.40

Ceftazidima

50 mg/kg

$12.60/1 g

$37.80

Ceftriaxona

30 mg/kg

$6.98/1 g

$6.98

Cefuroxima

60 mg/kg

$23.90/1.5 g

$71.70

Ciprofloxacina

0.8 mg

$28.80/0.4 g

$57.60

Clindamicina

2 400 mg

$4.61/0.6 g

$18.44

Daptomicina

4 mg/kg

$222.80/500 mg

$222.80

Fluconazol

0.2-0.4 g

$33.26/0.2 g $31.56/0.4 g

$31.56-33.26

Foscarnet

180 mg/kg (inducción) $98.90 (24 mg/ml × 90-120 mg/kg (mantenimiento) 250 ml = 6 000 mg)

$197.80 $98.90-131.91

Ganciclovir

10 mg/kg

$128.28

$64.14/0.5 g

Costo diario del tratamiento (en dólares EUA)3

Fármaco

Dosis diaria1

Costo por unidad (en dólares EUA)2

Gentamicina

5 mg/kg

$0.86/80 mg

$2.58

Imipenem

50 mg/kg

$41.26/0.5 g

$165.04

Meropenem

500 mg/kg

$36.85/0.5 g

$110.55–147.40

Metronidazol

1 500 mg

$3.00/0.5 g

$9.00

Micafungina

150 mg

$112.20/50 mg

$336.60

Nafcilina

100 mg/kg

$22.00/2 g

$88.00

Penicilina

12 millones de unidades

$9.58/1 millón de unidades

$114.96

Piperacilina

250 mg/kg

$12.53/3 g

$62.65

Piperacilinatazobactam

3.75 g c/6 a 8 h

$19.69/3.375 g

$78.76

Ticarcilina

250 mg/kg

$4.12/1 g

$61.80

Ticarcilina-ácido clavulánico potásico

3.1 g c/6 h

$16.00/3.1 mg

$64.00

Tigeciclina

50 mg c/12 h

$60.62/50 mg

$121.24

Tobramicina

5 mg/kg

$4.24/80 mg

$16.96

Trimetoprimsulfametoxazol

15 mg/kg TMP

$10.98 (0.48 g TMP en 30 ml)

$21.96

Vancomicina

20-30 mg/kg

$8.71/11 g

$17.42

Voriconazol

200 mg c/12 h

$121.63/200 mg

$243.26

PREPARACIONES ORALES Aciclovir

1 000 mg (tratamiento del herpes)

$0.97/0.2 g

$4.85

Aciclovir

800 mg tres veces al día (supresión de herpes en paciente inmunocomprometido)

$4.20/0.8 g

$12.60

Amoxicilina

20-30 mg/kg

$0.43/0.5 g

$1.29

Ampicilina

20-30 mg/kg

$0.40/0.5 g

$1.60

30 mg/kg Amoxicilina, 0.5 g, más ácido clavulánico, 0.125 g

$3.80/0.5 g

$7.60

Azitromicina

500 mg como dosis de impregnación, luego 250 mg/día por cuatro días

$7.80/0.25 g

$15.60 para impregnación, luego 7.80

Azitromicina

1 g como dosis única para infección por C. trachomatis

$24.15/paquete de 1 g

$24.15/paquete de 1 g

Cefaclor

20–30 mg/kg

$3.90/0.5 g

$11.70

Cefditoreno

400 mg dos veces al día

$3.12/200 mg

$12.48

Cefpodoxima, proxetilo de

400 mg

$6.41/0.2 g

$12.82

Cefprozilo (0.5 g)

15 mg/kg

$8.90/0.5 g

$17.80

Cefuroxima (0.5 g)

0.5 g dos veces al día

$8.00/0.5 g

$16.00

Cefalexina (0.5 g)

30 mg/kg

$2.25/0.5 g

$9.00

Costo diario del tratamiento (en dólares EUA)3

Fármaco

Dosis diaria1

Costo por unidad (en dólares EUA)2

Ciprofloxacina (0.5 g)

0.5-0.75 dos veces al día

$5.40/0.5 g

$10.80

$5.63/0.75 g

$11.26

Ciprofloxacina (0.75 g) Claritromicina (0.25 o 0.5 g)

250-500 mg dos veces al día

$4.52/0.5 g

$9.04

Clindamicina (0.3 g)

15 mg/kg

$1.20/150 mg

$9.60

Doxiciclina (0.1 g)

3 mg/kg

$1.35/0.1 g

$2.70

Eritromicina (0.5 g)

30 mg/kg

$0.27/0.5 g

$0.81

Famciclovir (0.5 g) 500 mg tres veces al día

$10.14/0.5 g

$30.42

Fluconazol (0.1 g) 0.1-0.2 g al día

$8.80/0.1 g

$8.80

Fluconazol (0.2 g)

$14.40/0.2 g

$14.40

Flucitosina (0.5 g) 150 mg/kg

$12.39/0.5 g

$247.80

Gemifloxacina (0.32 g)

$25.82/320 mg

$25.82

Itraconazol (0.1 g) 200-400 mg

$8.68/0.1 g

$17.36–34.72

Ketoconazol (0.2 g)

0.2-0.4 g

$3.16/0.2 g

$3.16–6.32

Levofloxacina (0.5 g)

0.5 g al día

$11.72/0.5 g

$11.72

Loracarbef (0.4 mg)

800 mg

$4.70/0.2 g

$18.80

Metronidazol (0.5 g)

20 mg/kg

$0.73/0.5 g

$2.19

Moxifloxacina (0.4 g)

400 mg

$12.84/0.4 g

$12.84

320 mg

Ofloxacina (0.4 g) 400 mg dos veces al día

$6.00/0.4 g

$12.00

Penicilina VK (0.5 g)

30 mg/kg

$0.38/0.5 g

$1.52

Telitromicina

800 mg

$5.76/400 mg

$11.52

Tetraciclina (0.5 g) 30 mg/kg

$0.10/0.5 g

$0.40

Trimetoprimsulfametoxazol

$1.08/160 mg TMP y 800 mg SMZ

$2.16

Valaciclovir (0.5 g) 0.5-1 g tres veces al día

$6.60/0.5 g

$19.80-39.60

Valganciclovir 450 mg

$38.44/450 mg

$153.76

5 mg/kg TMP

0.9 g dos veces al día

Vancomicina

125 mg tres veces al día

$19.34/125 mg

$58.02

Voriconazol

200 mg dos veces al día

$41.33/200 mg

$82.66

1Dosis

basada en un individuo de 70 kg con función renal normal.

2Precio

promedio aproximado al mayoreo para farmacéuticos (para genérico AB cuando está disponible) por la cantidad mencionada. Fuente: Red Book Update, Vol. 27, No. 5, mayo 2008. Es posible que el precio promedio al mayoreo no represente con exactitud el costo para la farmacia por las amplias variaciones contractuales entre las instituciones.

3El

costo diario para los antibióticos intravenosos incluye sólo el costo de adquisición y no los costos de preparación y administración.

recibieron tratamiento con azitromicina o claritromicina demostró la rápida proliferación de estreptococos resistentes a macrólidos, los cuales persisten hasta seis meses después del tratamiento. Más aún, se estableció que la claritromicina (pero no la azitromicina) también incrementa la proporción del fenotipo resistente a macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B (MLS). Los efectos secundarios de estos medicamentos son similares a los de la eritromicina, pero con las azalidas son menos frecuentes las molestias gastrointestinales superiores, que son el principal efecto secundario. Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas y toxicidad coclear reversible. El efecto de la claritromicina en el sistema del citocromo P450 es similar al de la eritromicina. La azitromicina carece de interacciones farmacológicas o en todo caso sólo son mínimas. Grayston JT et al. ACES Investigators. Azithromycin for the secondary prevention of coronary events. N Engl J Med. 2005 Apr 21;352(16):1637–45. [PMID: 15843666] Malhotra-Kumar S et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised, doubleblind, placebo-controlled study. Lancet. 2007 Feb 10;369(9560):482–90. [PMID: 17292768] Vanderkooi OG et al. Toronto Invasive Bacterial Disease Network. Predicting macrolide resistance in invasive pneumococcal infections. Clin Infect Dis. 2005 May 1;40(9):1288–97. [PMID: 15825031]

CETÓLIDOS La telitromicina (el único cetólido disponible) tiene estructura similar a los macrólidos, pero su espectro de actividad es más amplio. La telitromicina ofrece actividad contra neumococos resistentes a la penicilina y los macrólidos, y es igual de eficaz que la azitromicina contra patógenos atípicos y H. influenzae. La dosis es de 800 mg al día por vía oral y no es necesario el ajuste en caso de insuficiencia renal o hepática. Cuando se aprobó la telitromicina, su toxicidad en el tracto gastrointestinal superior y los trastornos visuales (más frecuentes en mujeres que en varones) eran los efectos secundarios más comunes; sin embargo, en fecha reciente se ha vinculado con hepatotoxicidad grave que derivó en trasplante de hígado y muerte. La telitromicina también exacerba la miastenia grave. La inhibición del citocromo P450 por esta telitromicina se aproxima a la inducida por eritromicina, y deben esperarse incrementos en los niveles séricos de warfarina y otros fármacos cuando se administran de manera simultánea. La hepatotoxicidad grave de este medicamento limita de modo importante su empleo en el tratamiento ambulatorio de vías respiratorias. Además, carece de indicación manifiesta. Clay KD et al. Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and literature review. Ann Intern Med. 2006 Mar 21;144(6):415–20. [PMID: 16481451] Ross DB. The FDA and the case of Ketek. N Engl J Med. 2007 Apr 19;356(16):1601–4. [PMID: 17442902]

TETRACICLINAS Las tetraciclinas son un grupo grande de medicamentos con estructuras químicas, actividad antimicrobiana y propiedades farmacológicas básicas comunes.

Actividad antimicrobiana Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas y son bacteriostáticas para muchas bacterias grampositivas y gramnegativas. Inhiben con solidez el crecimiento de Mycoplasma, rickettsias, Chlamydia, espiroquetas y algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumocócica se aproxima a la de los macrólidos; casi todas inhiben a H. influenzae. Las tetraciclinas también tienen actividad moderada contra algunos enterococos resistentes a vancomicina. La doxiciclina y la minociclina pueden emplearse además para el tratamiento de infecciones estafilocócicas, incluidas las originadas por muchas cepas resistentes a meticilina. Hay diferencias notables in vitro entre las tetraciclinas en relación con los estafilococos. Las tetraciclinas no son eficaces en la farmacoterapia de infecciones aerobias por gramnegativos.

Farmacocinética y administración La biodisponibilidad oral varía de acuerdo con el medicamento. La absorción se atenúa por productos lácteos, geles de hidróxido de aluminio (antiácidos) y quelación con cationes divalentes, por ejemplo, Ca21 o Fe21. La quelación es menos problemática con la doxiciclina y la minociclina en comparación con la tetraciclina. En consecuencia, es necesario administrar la tetraciclina cuando menos 2 h antes o

después de recibir cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral es moderada con las tetraciclinas y mayor con doxiciclina y minociclina (95% o más). La liposolubilidad de estas dos últimas explica su penetración en líquido cefalorraquídeo, próstata, lágrimas y saliva. Las tetraciclinas se metabolizan sobre todo en el hígado y se excretan por la bilis. No es necesario ajustar las dosis de doxiciclina en la insuficiencia renal; en contraste, deben evitarse otras tetraciclinas o administrarse en dosis reducidas. Se dispone de algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) de aplicación parenteral en dosis similares a las orales, para sujetos incapaces de consumir medicamentos orales.

Usos clínicos Las tetraciclinas son los medicamentos de elección en infecciones por Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia, microorganismos Vibrio y algunas espiroquetas. Las infecciones de transmisión sexual en que Chlamydia pueda desempeñar algún papel (endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis) deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 días. La enfermedad inflamatoria pélvica suele tratarse con doxiciclina y cefoxitina o cefotetán. También responden a la doxiciclina otras infecciones por clamidias (psitacosis, linfogranuloma venéreo, tracoma) e infecciones de transmisión sexual (granuloma inguinal). Otros usos incluyen el tratamiento de acné, infecciones respiratorias, enfermedad de Lyme, fiebre recidivante, brucelosis, muermo, tularemia (a menudo combinada con estreptomicina), cólera, neumonía micoplásmica, actinomicosis, nocardiosis, paludismo e infecciones por M. marinum y especies de Pasteurella (de manera característica después de mordeduras de animales), así como profilaxis del paludismo (incluido P. falciparum resistente a múltiples fármacos). Se han empleado asimismo en combinación con otros fármacos en amebosis, paludismo por especies falciparum y úlceras recurrentes por H. pylori. Debido a la actividad casi siempre adecuada de la doxiciclina contra neumococos, H. influenzae y microorganismos Chlamydia, Legionella y Mycoplasma, debe ponderarse como posible tratamiento empírico de neumonías leves a moderadas en pacientes externos. Las tetraciclinas se consideran cada vez más como una alternativa para el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos que se originan en la comunidad, por la presencia de S. aureus resistente a meticilina. La minociclina y la doxiciclina son mejores que la tetraciclina para tratar dicho microorganismo. La minociclina tiene la misma eficacia que la doxiciclina en la terapéutica de uretritis y cervicitis no gonocócicas.

Efectos secundarios A. ALERGIA Rara vez se presentan reacciones de hipersensibilidad con fiebre o exantemas cutáneos.

B. EFECTOS SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES Son comunes diarrea, náusea y anorexia. Debe evitarse la administración de tetraciclinas (en particular doxiciclina y minociclina) al acostarse, debido al riesgo de erosión esofágica.

C. HUESOS Y DIENTES Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en huesos y dientes en crecimiento y causan fluorescencia, cambios de coloración, displasia del esmalte, deformación o inhibición del crecimiento. Por consiguiente, no deben suministrarse tetraciclinas a mujeres embarazadas, madres lactantes o niños menores de 8 años de edad.

D. DAÑO HEPÁTICO Las tetraciclinas pueden deteriorar la función hepática e incluso causar necrosis del hígado, sobre todo en casos de hepatopatía preexistente.

E. EFECTOS RENALES La demeclociclina puede ocasionar diabetes insípida nefrógena y se ha utilizado para el tratamiento de la secreción inapropiada de hormona antidiurética. Las tetraciclinas, en particular la tetraciclina, pueden aumentar los niveles de nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) debido a su actividad antianabólica.

F. OTROS Las tetraciclinas (en especial la demeclociclina) inducen fotosensibilización, en particular en personas de tez clara. La minociclina provoca reacciones vestibulares (mareo, vértigo, náusea, vómito) en 35 a 70% de los pacientes después de dosis diarias de 200 mg; se ha considerado, asimismo, como causa de neumonitis por hipersensibilidad.

GLICILCICLINAS La tigeciclina (un derivado de la tetraciclina) es un antibacteriano parenteral para el tratamiento de infecciones nosocomiales. Tiene actividad contra casi todas las bacterias grampositivas, incluidos los estafilococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina; asimismo, es activa contra bacilos gramnegativos aerobios resistentes a múltiples fármacos, entre ellos Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter. Sin embargo, carece de actividad (o tiene muy poca) contra especies de Pseudomonas, y sólo ejerce acción limitada contra especies de Proteus. En contraste, posee actividad anaerobia excelente contra B. fragilis y otros anaerobios grampositivos. Se administra por vía intravenosa con dosis de carga de 100 mg y 50 mg de sostén cada 12 h. La tigeciclina se distribuye en los compartimientos profundos, con volumen de distribución elevado y niveles séricos bajos; si se consideran los bajos niveles séricos alcanzables, debe usarse con cuidado en personas con bacteriemia. Este compuesto se elimina sobre todo por vía biliar y excreción fecal, con vida media de 30 a 40 h. Se recomienda ajustar las dosis a 25 mg cada 12 h en pacientes con hepatopatía C en la clasificación de Child-Turcotte-Pugh. La tigeciclina se acompaña de acciones indeseables similares a las de las tetraciclinas; son comunes los efectos secundarios gastrointestinales superiores. Si bien se aprobó para infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e intraabdominales, es probable que en el futuro tenga una función en el tratamiento de ciertos patógenos gramnegativos resistentes, incluidos los productores de lactamasa β de amplio espectro (ESBL). Frampton JE et al. Tigecycline. Drugs. 2005;65(18):2623–35. [PMID: 16392879] Ruhe JJ et al. Tetracyclines as an oral treatment option for patients with community onset skin and soft tissue infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Sep;51(9):3298–303. [PMID: 17576834] Slover CM et al. Tigecycline: a novel broad-spectrum antimicrobial. Ann Pharmacother. 2007 June;41(6):965–72. [PMID: 17519296] Stein GE et al. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):518–24. [PMID: 16838243]

CLORANFENICOL Actividad antimicrobiana El cloranfenicol tiene actividad contra ciertas rickettsias. Se une a la subunidad 50S de los ribosomas e inhibe la síntesis de proteínas. Si bien es activo contra S. pneumoniae, H. influenzae y Neisseria meningitidis, se utiliza muy poco por su toxicidad y la disponibilidad de medicamentos alternativos.

Farmacocinética y administración El cloranfenicol se distribuye con amplitud en los tejidos, incluidos los ojos y el líquido cefalorraquídeo; se metaboliza en el hígado y menos de 10% se excreta por la orina sin modificar. En consecuencia, no se requieren ajustes posológicos en la insuficiencia renal. Este medicamento puede acumularse en individuos con hepatopatía y es necesario vigilar sus concentraciones.

Usos clínicos El cloranfenicol es una alternativa ocasional a tratamientos más estandarizados de: a) infecciones meningocócicas por H. influenzae o neumocócicas del sistema nervioso central; b) infecciones anaerobias o mixtas del SNC, como absceso cerebral, y c) en infecciones por rickettsias en sustitución de las tetraciclinas, sobre todo en mujeres embarazadas en quienes está contraindicado este último fármaco.

Efectos secundarios En dosis mayores de 50 mg/kg/día el cloranfenicol suele inducir alteraciones reversibles de la maduración de eritrocitos en el transcurso de una a dos semanas. En contraste, también se vincula con anemia aplásica irreversible en 1:40 000 a 1:25 000 cursos terapéuticos.

AMINOGLUCÓSIDOS Los aminoglucósidos son un grupo de bactericidas que comparten características químicas, antimicrobianas, farmacológicas y tóxicas. En la actualidad, este grupo incluye estreptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y espectinomicina. Todos estos fármacos inhiben la síntesis bacteriana de proteínas porque suprimen la función de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. La resistencia depende de: 1) deficiencia del receptor ribosómico (mutante cromosómica); 2) destrucción enzimática del medicamento (resistencia transmisible notoria desde el punto de vista clínico con mediación de plásmidos) por acetilación, fosforilación o adenilación, o 3) falta de permeabilidad a la molécula del fármaco o de su transporte activo a través de membranas celulares. La resistencia puede ser cromosómica (p. ej., los estreptococos suelen ser impermeables a los aminoglucósidos) o mediada por plásmidos (como en las bacterias entéricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son resistentes a los aminoglucósidos porque el transporte a través de la membrana celular es un proceso dependiente de oxígeno que requiere energía. Todos los aminoglucósidos pueden ser ototóxicos (toxicidad coclear y vestibular) y nefrotóxicos, aunque en diferentes grados. Todos se acumulan en la insuficiencia renal; en consecuencia, en individuos con disfunción renal es necesario ajustar las dosis (véase el cuadro 30-7). Debido a su gran toxicidad y a la disponibilidad de fármacos menos tóxicos (p. ej., cefalosporinas, quinolonas, carbapenémicos, combinaciones de inhibidores de lactamasa β), en los últimos años se han utilizado los aminoglucósidos con menos frecuencia. Por lo regular se administran para el tratamiento de microorganismos gramnegativos resistentes sensibles sólo a los aminoglucósidos o en dosis bajas combinados con fármacos lactámicos β o vancomicina por su efecto sinérgico (p. ej., enterococos, Streptococcus viridans resistente a penicilina, endocarditis derecha por S. aureus, infección de válvulas prostéticas por S. aureus y S. epidermidis). Aunque in vitro los aminoglucósidos muestran actividad contra muchas bacterias grampositivas, nunca deben emplearse solos para el tratamiento de infecciones por estos microorganismos, ya que la experiencia clínica al respecto es mínima y se dispone de alternativas menos tóxicas. Los aminoglucósidos son inferiores a los lactámicos β para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas.

Propiedades generales de los aminoglucósidos Debido a la similitud de los aminoglucósidos, sus propiedades se resumen de forma sinóptica.

A. ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN Los aminoglucósidos no se absorben en el tubo digestivo. Después de su inyección parenteral, tienen difusión limitada en ojos, próstata, bilis, sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo. Su vida media sérica es de 2 a 3 h en personas con función renal normal. Se excretan casi por completo por filtración glomerular y se eliminan con eficacia por hemodiálisis o hemofiltración continua.

B. DOSIS Y EFECTO DEL DETERIORO DE LA FUNCIÓN RENAL En individuos con función renal normal que padecen infecciones por gramnegativos, la cantidad de amikacina es de 15 mg/kg/día en dosis diaria única; la de gentamicina, tobramicina o netilmicina es de 5 mg/kg por inyección una vez al día. Una dosis diaria grande de gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina es tan eficaz (y no más nefrotóxica) que las dosis habituales cada 8 a 12 h. Cuando se administran dosis diarias únicas no se requieren valores máximos. Es posible que en pacientes con composición corporal y función renal normales que reciben dosis diarias únicas no se detecten las concentraciones mínimas de aminoglucósidos. Algunos clínicos recomiendan vigilar los valores séricos 12 a 18 h después de la dosis y prolongar el intervalo cada 48 a 72 h en enfermos con valores altos de aminoglucósidos; otros sugieren conservar el intervalo posológico pero disminuir la dosis. En sujetos con insuficiencia renal, sobrecarga de volumen u obesidad se observa alteración de la depuración o el volumen de distribución de antibióticos. En enfermos con función renal o composición corporal anormales no se recomiendan dosis diarias únicas y se sugiere vigilar las concentraciones de aminoglucósidos para guiar la dosificación. Con dosis más regulares son aconsejables valores máximos mayores de 6 μg/ml en el tratamiento de infecciones graves por gramnegativos, incluida la neumonía. Los valores mínimos superiores a 2 μg/ml se han acompañado de incidencia mayor de nefrotoxicidad. En sujetos cuya composición corporal es normal deben seguirse los regímenes con dosis diarias únicas que se

indican en el cuadro 30-7. Se recomiendan dosis reducidas de gentamicina (1 mg/kg cada 8 h) cuando se utiliza en forma sinérgica con lactámicos β o vancomicina en el tratamiento de infecciones importantes por grampositivos (p. ej., endocarditis enterocócica). Aunque se consideran sensibles de acuerdo con los estándares del Clinic and Laboratory Standards Institute, el tratamiento de cepas microbianas con MIC de 2 a 4 μg/ml con aminoglucósidos conduce a tasas inaceptablemente bajas de buenos resultados. El incremento de las dosis de estos fármacos para mejorar las posibilidades de éxito terapéutico podría vincularse con mayor riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad.

C. EFECTOS SECUNDARIOS Todos los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. La ototoxicidad es casi siempre irreversible y acumulativa; se presenta en forma de hipoacusia (daño coclear) y se observa primero con tonos de alta frecuencia o con daño vestibular que se manifiesta por vértigo y ataxia. Al parecer, la amikacina tiene mayor toxicidad coclear que la gentamicina, tobramicina o netilmicina. La nefrotoxicidad (más común que la ototoxicidad) se acompaña de valores séricos crecientes o depuración reducida de creatinina; suele ser reversible y ocurre con frecuencia similar con gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina. En dosis muy altas (por lo general relacionadas con irrigación de un peritoneo inflamado) los aminoglucósidos pueden ser neurotóxicos y tener un efecto parecido al del curare, con bloqueo neuromuscular reversible que causa parálisis respiratoria.

1. Estreptomicina La dosis habitual de estreptomicina es de 15 a 25 mg/kg/día (alrededor de 1 g/día) divididos en una o dos aplicaciones intramusculares. También puede proporcionarse por vía intravenosa, si se administra durante 30 a 60 min. La estreptomicina se vincula con todos los efectos secundarios característicos de los aminoglucósidos; empero, tiene mayor toxicidad vestibular y quizá menor nefrotoxicidad en comparación con la gentamicina. La resistencia se desarrolla con tanta rapidez y se ha tornado tan amplia que este fármaco sólo tiene unas cuantas indicaciones específicas: peste y tularemia; endocarditis por E. faecalis o Streptococcus viridans (junto con penicilina o vancomicina) en cepas sensibles a valores altos de estreptomicina, o sea #2 000 μg/ml (en estos casos puede sustituirse la gentamicina por estreptomicina); tuberculosis activa cuando no es posible utilizar otros medicamentos menos tóxicos, y brucelosis aguda (en combinación con tetraciclina).

2. Neomicina, kanamicina y paromomicina Estos aminoglucósidos se relacionan en forma estrecha, y tienen actividad y resistencia cruzada completa similares. Se ha abandonado su uso sistémico por ototoxicidad y nefrotoxicidad. La neomicina (a menudo en combinación con bacitracina y polimixina) es un componente de diversos ungüentos y cremas de venta libre. Si bien dicha combinación farmacológica tiene cobertura para los estafilococos, estreptococos y bacterias gramnegativas más comunes, su eficacia en aplicación tópica es dudosa. Como preparación para una cirugía electiva de intestino se administra por vía oral 1 g de neomicina cada 6 a 8 h durante uno a dos días (combinada con eritromicina, 1 g) para reducir la flora intestinal aerobia. La actividad de la neomicina contra anaerobios gramnegativos es insignificante. En la encefalopatía hepática es posible suprimir las bacterias coliformes por periodos prolongados con la administración oral de neomicina (1 g cada 6 a 8 h durante el consumo reducido de proteínas) y disminuir así la producción de amoniaco. Para esta indicación se utiliza con mayor amplitud la lactulosa. La neomicina o la kanamicina puede precipitar reacciones alérgicas cuando se aplica en forma tópica en la piel o los ojos. La paromomicina, que se relaciona de manera estrecha con la neomicina y la kanamicina, se absorbe mal por vía oral; suele utilizarse en especial para el tratamiento de amebosis intestinal asintomática, y en dosis de 25 a 30 mg/kg/día divididos en tres tomas durante siete días para el tratamiento de giardiosis durante el embarazo. Una dosis oral de 500 mg tres o cuatro veces al día tiene eficacia marginal en la criptosporidiosis de pacientes con VIH/sida.

3. Amikacina La amikacina es un derivado semisintético de la kanamicina. Tiene resistencia parcial a las enzimas que inactivan la gentamicina y la tobramicina. Inhibe muchas bacterias entéricas gramnegativas (incluidas muchas cepas resistentes a gentamicina de microorganismos Proteus, Enterobacter y Serratia). Con la inyección de 500 mg de amikacina cada 12 h (15 mg/kg/día) se obtienen valores séricos máximos de 10 a 30 μg/ml. Además del régimen farmacológico para infecciones importantes por gramnegativos, la amikacina suele incluirse con otros fármacos para el tratamiento de los complejos M. avium y M. fortuitum. Al igual que todos los aminoglucósidos, la amikacina es nefrotóxica y ototóxica (en particular para la porción auditiva del octavo nervio). En individuos con insuficiencia renal es necesario vigilar las concentraciones.

4. Gentamicina Con dosis de 5 mg/kg/día de este aminoglucósido se alcanzan concentraciones séricas adecuadas para lograr un efecto bactericida contra casi todos los microorganismos gramnegativos. Los enterococos a menudo son resistentes; sin embargo, la adición de gentamicina a fármacos que actúan contra la pared bacteriana (como penicilina o vancomicina) se relaciona con mejor acción bactericida contra estos microorganismos.

Indicaciones, dosis y vías de administración La gentamicina se emplea en infecciones graves por bacterias gramnegativas. La dosis habitual es de 5 mg/kg/día por vía intravenosa una vez al día. En la endocarditis por S. viridans o E. faecalis se combinan dosis sinérgicas más bajas de gentamicina (3 mg/kg/día) con penicilina o ampicilina. En el tratamiento sinérgico de la endocarditis por S. viridans es tan eficaz una dosis diaria de 3 mg/kg como las dosis diarias divididas. En la insuficiencia renal debe ajustarse la dosis como ya se indicó.

5. Tobramicina La tobramicina es muy similar a la gentamicina en cuanto a actividad antibacteriana, toxicidad y propiedades farmacológicas, y exhibe resistencia cruzada parcial. Puede ser eficaz contra algunas Pseudomonas resistentes a gentamicina, pero es menos efectiva que esta última cuando se utiliza en forma sinérgica con penicilina en la endocarditis por enterococos. La dosificación es igual que la de gentamicina. La tobramicina también se administra en aerosol (300 mg dos veces al día) en individuos con fibrosis quística; mejora la función pulmonar y disminuye las colonias de Pseudomonas sin toxicidad y con mínima selección de cepas resistentes. La netilmicina comparte muchas características con la gentamicina y la tobramicina y puede suministrarse en dosis similares. Es menos ototóxica y nefrotóxica que los otros aminoglucósidos. Drusano GL et al. Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally. Clin Infect Dis. 2007 Sep 15;45(6):753–60. [PMID: 17712761]

POLIMIXINAS Las polimixinas (colistina y polimixina B) son polipéptidos básicos que ejercen acción bactericida contra ciertos bacilos aerobios gramnegativos, incluido Pseudomonas. Debido a su distribución hística deficiente y toxicidad elevada (en especial nefrotoxicidad y neurotoxicidad), su uso sistémico se limita a infecciones por microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos que sólo son sensibles a polimixinas. Se ha utilizado colistina con frecuencia cada vez mayor en el tratamiento de Acinetobacter baumanii y P. aeruginosa con resistencia múltiple. La colistina es más eficaz que otros antibacterianos para el tratamiento de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos en pacientes con cáncer. La experiencia más reciente sugiere que este fármaco se acompaña de menor nefrotoxicidad y neurotoxicidad de la descrita con anterioridad. Es necesario ajustar las dosis en casos de insuficiencia renal. Hachem RY et al. Colistin is effective in treatment of infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in cancer patients. Antimicrob Agents Chemother. 2007 June;51(6):1905–11. [PMID: 17387153] Munoz-Price LS et al. Acinetobacter infection. N Engl J Med. 2008 Mar 20;358(12):1271–81. [PMID: 18354105]

Sarkar S et al. Resurgence of colistin use. Am J Health Syst Pharm. 2007 Dec 1;64(23):2462–6. [PMID: 18029951]

FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS En el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas surgen problemas especiales, ya que los microorganismos son intracelulares, tienen periodos prolongados de inactividad metabólica y tienden a desarrollar resistencia a cualquier medicamento. En consecuencia, para retrasar el surgimiento de esta última se instituye tratamiento farmacológico combinado. Los medicamentos de primera línea, que se emplean cada vez con mayor frecuencia en combinación para el tratamiento de todas las tuberculosis, son isoniazida, etambutol, rifampicina y pirazinamida. Véase en el capítulo 9 el análisis de estos fármacos.

FÁRMACOS ALTERNATIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS Los fármacos que se mencionan a continuación suelen considerarse sólo en casos de resistencia farmacológica (clínica o de laboratorio) a los medicamentos de primera línea. La capreomicina se administra por vía intramuscular en dosis de 15 a 30 mg/kg/día (dosis máxima, 1 g). Las toxicidades mayores incluyen ototoxicidad (vestibular y coclear) y nefrotoxicidad. Si es necesario utilizarla en pacientes de edad avanzada, la dosis no debe exceder 750 mg. La clofazimina es un colorante de la fenazina que se usa para el tratamiento de lepra y tiene actividad in vitro contra el complejo M. avium y M. tuberculosis. Se administra por vía oral en dosis diaria única de 100 mg para el tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium. Aún no se establece su eficacia clínica en la farmacoterapia de tuberculosis. Los efectos secundarios comprenden náusea, vómito, dolor abdominal y decoloración de la piel. La cicloserina es un bacteriostático que se prescribe en dosis de 15 a 20 mg/kg (sin exceder de 1 g) por vía oral. Se ha utilizado en regímenes farmacológicos repetidos y en el tratamiento primario de M. tuberculosis muy resistente. Suele provocar diversas disfunciones del sistema nervioso central y reacciones psicóticas. La etionamida, al igual que la cicloserina, es bacteriostática y se administra por vía oral en dosis de 15 a 20 mg/kg (dosis máxima, 1 g). Se ha utilizado en farmacoterapia combinada, pero se tolera mal con irritación gástrica intensa. Las fluoroquinolonas (ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina) tienen actividad in vitro contra M. tuberculosis con MIC de 0.25 a 2 μg/ml. Se ha demostrado que estos medicamentos son eficaces en el tratamiento de la tuberculosis en sujetos que no pueden recibir isoniazida, rifampicina y pirazinamida; empero, en fecha reciente se describió el surgimiento rápido de resistencia. Las dosis incluyen ciprofloxacina, 750 mg por vía oral dos veces al día; ofloxacina, 400 mg orales dos veces al día, y levofloxacina, 750 mg por vía oral una vez al día. Jasmer RM et al. Clinical practice. Latent tuberculosis infection. N Engl J Med. 2002 Dec 5;347(23): 1860–6. [PMID: 12466511]

RIFAMICINAS Además de su utilidad como fármaco de primera línea para el tratamiento de tuberculosis, la rifampina se emplea como auxiliar en la farmacoterapia de infecciones por S. aureus. Cuando se usa como monoterapia, se vincula con el rápido surgimiento de estafilococos resistentes. Sin embargo, su adición a otros antiestafilocócicos de primera línea mejora los resultados en el tratamiento de prótesis. La rifaximina (un derivado de la rifamicina) no se absorbe, alcanza concentraciones muy altas en heces y tiene amplio espectro de actividad antibacteriana que incluye microorganismos grampositivos y gramnegativos aerobios y anaerobios. Su uso se ha aprobado en mujeres no embarazadas y personas $12 años de edad para el tratamiento de diarrea del viajero no invasora (200 mg tres veces al día por tres días); no debe utilizarse cuando hay fiebre o diarrea sanguinolenta. Las rifamicinas tienen de manera consistente una potente acción in vitro contra Clostridium difficile; algunos estudios pequeños sugieren que la rifamixina es útil en este sentido, sobre todo en pacientes con enfermedad recidivante. Otros posibles usos son profilaxis de la diarrea del viajero (200 mg/día) y tratamiento de la encefalopatía hepática (400 mg dos veces al día). Se tolera bien y es segura. Las preocupaciones sobre la inducción de resistencia cruzada con rifampicina y rifabutina exigen vigilancia después de su introducción en el mercado.

Adachi JA et al. Rifaximin: a novel nonabsorbed rifamycin for gastrointestinal disorders. Clin Infect Dis. 2006 Feb 15;42(4):541–7. [PMID: 16421799] Garey KW et al. Rifamycin Antibiotics for Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (June) (CE). Ann Pharmacother. 2008 Apr 22 [Epub ahead of print]. [PMID: 18430792] Perlroth J et al. Adjunctive use of rifampin for the treatment of Staphylococcus aureus infections: a systematic review of the literature. Arch Intern Med. 2008 Apr 28;168(8):805–19. [PMID: 18443255]

SULFONAMIDAS Y FÁRMACOS ANTIFOLATO Actividad antimicrobiana Las sulfonamidas son análogos estructurales del ácido p-aminobenzoico (PABA) y compiten con este último para bloquear su conversión en ácido dihidrofólico. Inhiben a microorganismos que utilizan PABA en la síntesis de folatos y pirimidinas. Las células animales y ciertos microorganismos resistentes (p. ej., enterococos) utilizan folato exógeno y en consecuencia no se afectan con las sulfonamidas. El trimetoprim y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversión del ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico por bloqueo de la enzima reductasa de dihidrofolato. Estos fármacos suelen utilizarse en combinación con otros medicamentos (casi siempre sulfonamidas) para prevenir o tratar varias infecciones bacterianas y parasitarias. En dosis altas, todos inhiben la reductasa de dihidrofolato en mamíferos; desde el punto de vista clínico, esto sólo es problemático en el caso de la pirimetamina. Para no suprimir la médula ósea, este último fármaco se administra en forma concurrente con ácido folínico (leucovorina). Las sulfonamidas rara vez se emplean solas en el tratamiento de una infección bacteriana; cuando se combinan con otros fármacos, son útiles en la farmacoterapia de toxoplasmosis y neumocistosis. La combinación de trimetoprim (una parte) con sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para microorganismos gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque ha surgido resistencia considerable. Es activa asimismo contra muchas cepas de Serratia, Providencia, S. maltophilia, B. cepacia (con anterioridad Pseudomonas cepacia) y Burkholderia pseudomallei, pero no contra P. aeruginosa. No tiene actividad contra anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayor parte de Nocardia y S. aureus, y alrededor de 50% de S. epidermidis, M. catarrhalis, H. influenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes y algunas micobacterias atípicas.

Farmacocinética y administración El trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye de manera amplia en tejidos y líquidos, incluido el líquido cefalorraquídeo; alcanza niveles séricos similares con la administración intravenosa u oral. Es necesario ajustar la dosis en caso de daño renal significativo (depuración de creatinina #50 ml/min).

Usos clínicos A continuación se resumen las indicaciones actuales para las sulfonamidas.

A. INFECCIÓN DE VÍAS URINARIAS Las bacterias coliformes, que son la causa más común de infecciones de vías urinarias, se inhiben en forma moderada con las sulfonamidas, aunque ha surgido resistencia amplia de E. coli. Un curso terapéutico corto (tres días) con trimetoprim-sulfametoxazol de doble potencia oral (160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol) administrado dos veces al día es eficaz para el tratamiento de infecciones de vías urinarias bajas en mujeres con síntomas de menos de una semana de duración. Como el trimetoprim se concentra en la próstata, en la prostatitis aguda es eficaz administrar una tableta de doble potencia de trimetoprim-sulfametoxazol, dos veces al día por 14 a 21 días. En la prostatitis crónica está indicada la farmacoterapia por seis a 12 semanas. Si se toma en cuenta la tendencia a la resistencia, suele dudarse del uso sistemático de trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento empírico de infecciones de vías urinarias. En áreas en que la resistencia de E. coli es mayor de 10 a 20% deben utilizarse fármacos alternativos para la farmacoterapia empírica. En razón del número cada vez mayor de casos de S. aureus resistente a meticilina adquirido en la comunidad, se ha recomendado el

uso de trimetoprim-sulfametoxazol como medicamento de elección para el tratamiento de dicha bacteria. Informes clínicos y experimentales han demostrado tanto resultados positivos como negativos con el uso de esta combinación. Es probable que los fracasos se relacionen con timidina exógena. A pesar de los resultados negativos, el uso de trimetoprim-sulfametoxazol es cada vez más frecuente, y se espera que su papel en el tratamiento de S. aureus se esclarezca por medio de ensayos clínicos controlados.

B. INFECCIONES PARASITARIAS El trimetoprim-sulfametoxazol es eficaz para la profilaxis y tratamiento de neumonía por Pneumocystis e infecciones por Cyclospora e Isospora belli. En la terapéutica de la neumonía por Pneumocystis se administran 15 a 20 mg/kg/día de trimetoprim y 75 a 100 mg/kg/día de sulfametoxazol divididos en tres o cuatro dosis por vía intravenosa u oral (de acuerdo con la gravedad de la enfermedad) durante tres semanas. La dosis profiláctica es de 160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol todos los días o tres veces por semana. (Cuando se administra en forma diaria también es una profilaxis eficaz para la encefalitis toxoplásmica.) Se ha tratado con éxito la infección por I. belli en presencia de sida con 160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol por vía oral cuatro veces al día durante 10 días, seguidos de la administración dos veces al día durante tres semanas. La ciclosporosis se trata con éxito con 160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol dos veces al día por siete a 10 días. También se administra sulfadiazina con pirimetamina para tratar y prevenir recurrencias de toxoplasmosis.

C. OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS Las sulfonamidas son los fármacos de elección en infecciones por Nocardia. El trimetoprimsulfametoxazol se distribuye con amplitud en tejidos, penetra en el líquido cefalorraquídeo y se ha utilizado para el tratamiento de meningitis por bacilos gramnegativos, aunque en la actualidad se prefieren las cefalosporinas de tercera generación. Si bien en ocasiones se utiliza para tratar infecciones de vías respiratorias en pacientes externos, el patrón creciente de resistencia de S. pneumoniae ha reducido su utilidad. El trimetoprim-sulfametoxazol también es eficaz en infecciones por Enterobacter, B. pseudomallei (melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinación con rifampicina para erradicar el estado de portador nasofaríngeo de estafilococos; en la profilaxis de la enfermedad meningocócica cuando predominan cepas sensibles; para profilaxis antibacteriana en receptores de trasplantes de órganos o pacientes con enfermedad granulomatosa crónica; en el tratamiento de meningitis por L. monocytogenes, y tal vez en la terapéutica de la granulomatosis de Wegener pulmonar.

D. LEPRA Se utilizan en forma amplia ciertas sulfonas (véase más adelante).

Efectos secundarios Se observan reacciones adversas a las sulfonamidas (por lo general exantema o alteración gastrointestinal menor) en 10 a 15% de los pacientes que no tienen VIH/sida; asimismo, hasta en 50% de los enfermos con VIH/sida (de manera predominante exantema, fiebre, neutropenia y trombocitopenia, con frecuencia lo bastante graves para suspender el tratamiento). Estos fármacos tienen efectos secundarios (consecutivos en parte a hipersensibilidad y en parte a toxicidad directa) de tal magnitud, que deben considerarse siempre que aparezcan síntomas o signos inexplicables en un paciente que tal vez los recibió.

A. EFECTOS SECUNDARIOS SISTÉMICOS Se han informado fiebre, exantemas cutáneos, urticaria; náusea, vómito o diarrea; estomatitis, conjuntivitis, artritis, meningitis aséptica, dermatitis exfoliativa; depresión de la médula ósea, trombocitopenia, anemia hemolítica (en la deficiencia de G6PD) o aplásica, granulocitopenia, reacciones leucemioides; hepatitis, poliarteritis nodosa, vasculitis, síndrome de Stevens-Johnson; hiperpotasiemia reversible, y muchos otros. En virtud del riesgo del síndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con exantema consecutivo al uso de trimetoprim-sulfametoxazol ya no deben recibir este medicamento. Los pacientes que informan reacción alérgica a las sulfonamidas tienen riesgo mayor de alergia a la penicilina.

Los enfermos positivos a VIH que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol suelen desensibilizarse. Se ha publicado una tasa de éxito de 70% con la administración de 0.004 mg de trimetoprim más 0.02 mg de sulfametoxazol en suspensión oral y aumento de la dosis 10 veces cada hora hasta lograr una dosis final de 160 mg de trimetoprim más 500 mg de sulfametoxazol.

B. ALTERACIONES DE VÍAS URINARIAS Las sulfonamidas antiguas eran relativamente insolubles y podían precipitarse en la orina. Las sulfonamidas que se utilizan con amplitud en la actualidad (sulfametoxazol) son muy solubles y no se justifican las advertencias anteriores para forzar líquidos. Las sulfonamidas se han relacionado con nefritis intersticial. Los sujetos con toxoplasmosis que reciben sulfadiazina en dosis altas están predispuestos a la cristaluria. Proctor RA. Role of folate antagonists in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Clin Infect Dis. 2008 Feb 15;46(4):584–93. [PMID: 18197761]

SULFONAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA Varios fármacos relacionados de manera estrecha con las sulfonamidas (p. ej., dapsona) se han empleado con eficacia en el tratamiento prolongado de la lepra. A menudo es posible suprimir las manifestaciones clínicas de la lepra lepromatosa y tuberculoide con la prolongación del tratamiento durante varios años. Cuando menos 5 a 30% de los microorganismos Mycobacterium leprae son resistentes a dapsona, de tal manera que se aconseja el tratamiento inicial combinado con rifampicina. La dapsona, 100 mg diarios, es eficaz para el tratamiento de neumonía leve a moderada por Pneumocystis en presencia de sida, en combinación con trimetoprim, 15 a 20 mg/kg/día divididos en cuatro dosis. En dosis de 50 a 100 mg diarios o 100 mg dos o tres veces a la semana es eficaz en la infección por Pneumocystis jiroveci (antes Pneumocystis carinii) y, combinada con pirimetamina, 50 mg por semana, previene la encefalitis por Toxoplasma en individuos infectados con VIH.

Absorción, metabolismo y excreción Todas las sulfonas se absorben bien en el intestino, se distribuyen en forma amplia en todos los tejidos y tienden a retenerse en piel, músculo, hígado y riñones. La piel leprosa contiene 10 veces más medicamento que la normal. Las sulfonas se excretan por la bilis y se reabsorben en el intestino, con prolongación consecuente de los valores sanguíneos terapéuticos. La excreción urinaria es variable; el fármaco se observa en orina sobre todo conjugado con ácido glucurónico.

Dosis y vías de administración En la sección sobre lepra del capítulo 33 se incluyen las recomendaciones.

Efectos secundarios Las sulfonas pueden ocasionar cualquiera de los efectos secundarios comentados en las sulfonamidas. Son comunes anorexia, náusea y vómito. Es posible que ocurran hemólisis, metahemoglobinemia o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento con dapsona es necesario determinar las concentraciones de G6PD. Cuando no se toleran las sulfonas pueden sustituirse con clofazimina.

MEDICAMENTOS ESPECIALIZADOS CONTRA BACTERIAS 1. Bacitracina Este polipéptido tiene actividad selectiva contra bacterias grampositivas. Debido a la nefrotoxicidad grave que implica su administración sistémica, se ha limitado a la aplicación tópica en lesiones superficiales, por lo general en combinación con polimixina o neomicina.

2. Mupirocina La mupirocina (antes conocida como ácido seudomónico) es un antibiótico natural producido por Pseudomonas fluorescens; tiene actividad contra casi todos los cocos grampositivos, incluidos S. aureus sensible y resistente a meticilina, y la mayor parte de los estreptococos (pero no enterococos). Su uso tópico es eficaz para eliminar el estado de portador nasal de estafilococos en la mayoría de los pacientes

hasta por tres meses después de su aplicación en las narinas dos veces al día durante cinco días. Sin embargo, los microorganismos recurren (50% al final del primer año), y cuando se utiliza mupirocina durante meses suelen surgir microorganismos resistentes. A pesar del empleo intrahospitalario mínimo de este fármaco, se han observado índices importantes de resistencia en cepas de S. aureus resistentes a meticilina en pacientes quirúrgicos trasladados a la unidad de cuidados intensivos. Estos hallazgos sugieren que el empleo de mupirocina es limitado. La aplicación durante cinco días al mes hasta por un año disminuye las colonias de estafilococos, lo que a su vez disminuye el riesgo de infecciones estafilocócicas recurrentes de la piel. Estudios recientes han demostrado la disminución de infecciones pulmonares posoperatorias por estafilococos en sujetos con colonias de estos microorganismos tratados con mupirocina. Se desconoce si es más eficaz que el trimetoprim-sulfametoxazol o la dicloxacilina junto con rifampicina para erradicar estafilococos en portadores nasales. El otro uso importante de la mupirocina es el tratamiento de impétigo; es útil en la enfermedad leve.

3. Clindamicina La clindamicina tiene actividad contra microorganismos grampositivos, entre ellos S. pneumoniae, Streptococcus viridans, estreptococos del grupo A y S. aureus, aunque se ha descrito resistencia en todos ellos. Los neumococos o estafilococos con mecanismo de resistencia basado en eliminación suelen tratarse con efectividad con clindamicina. No obstante, también son resistentes a clindamicina las cepas con resistencia a metilasa ribosómica (alrededor de 10% de las cepas). Son resistentes asimismo los enterococos y casi todos los patógenos S. epidermidis. Sin embargo, por ahora, la mayor parte de las cepas de S. aureus resistentes a meticilina adquiridas en la comunidad (caMRSA) son sensibles a la clindamicina. En los casos en que los aislados de caMRSA presentan resistencia a los macrólidos, pero sensibilidad a clindamicina, se recomienda hacer una prueba microbiológica adicional (prueba “D”) para confirmar la efectividad de este último fármaco. Por lo general se administra una dosis de 0.15 a 0.3 g por vía oral cada 6 h. Se distribuye ampliamente en tejidos, pero no en el líquido cefalorraquídeo. Su excreción principal no es renal. En la actualidad se recomienda la clindamicina como fármaco alternativo para la profilaxis de endocarditis después de procedimientos orales en sujetos alérgicos a la amoxicilina. Puede suministrarse clindamicina, 300 mg por vía oral dos veces al día por siete días, como alternativa al metronidazol para el tratamiento de vaginosis bacterianas. Asimismo, es eficaz la aplicación tópica de una crema vaginal al 2% una o dos veces al día por siete días. La clindamicina tiene actividad contra casi todos los anaerobios, incluidos Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo, hasta 25% de las cepas Bacteroides son resistentes, de modo que en el tratamiento de infecciones anaerobias que ponen en peligro la vida por estos microorganismos deben considerarse otros medicamentos. Por lo regular la clindamicina se emplea en el tratamiento de infecciones menos graves en que los patógenos importantes son anaerobios (p. ej., neumonía por aspiración, infecciones pélvicas y abdominales), con frecuencia en combinación con otros fármacos (aminoglucósidos, cefalosporinas, fluoroquinolonas). Los individuos muy graves deben recibir 600 a 900 mg (20 a 30 mg/kg/día) de clindamicina por vía intravenosa cada 8 h. También ha sido útil en la osteomielitis por estafilococos, sobre todo en niños. Debido a que los modelos hísticos demuestran que la clindamicina reduce de manera notoria la producción de toxinas, se ha sugerido añadirla a la penicilina en el tratamiento del síndrome de choque tóxico por estreptococos del grupo A. En individuos alérgicos a sulfonamidas suele suministrarse en dosis altas (600 a 1 200 mg por vía intravenosa cada 6 h, o 600 mg orales cada 6 h) junto con pirimetamina para el tratamiento de toxoplasmosis del sistema nervioso central, y al parecer es tan eficaz como pirimetamina y sulfadiazina. La clindamicina combinada con primaquina es eficaz en la neumonía por Pneumocystis y de utilidad en combinación con la quinina en el paludismo por especies falciparum. Si bien la clindamicina es útil para tratar el absceso cerebral, no es eficaz en la meningitis. Los efectos secundarios comunes son diarrea, náusea y exantemas cutáneos. La administración de clindamicina y otros antibióticos se ha relacionado con colitis por antibióticos; ésta se debe a una toxina necrosante producida por Clostridium difficile. Este microorganismo es resistente a los antimicrobianos, cuya presencia lo selecciona y favorece tanto su crecimiento como la producción de toxina. C. difficile es sensible a metronidazol o vancomicina y puede tratarse con estos medicamentos por vía oral, aunque el fármaco de elección es metronidazol (véase más adelante).

4. Metronidazol El metronidazol es un medicamento antiprotozoárico (véase el cap. 35) que también tiene efectos antibacterianos notables en casi todos los bacilos gramnegativos anaerobios (Bacteroides, Prevotella,

Fusobacterium) y especies de Clostridium, pero su actividad es mínima contra muchos microorganismos grampositivos anaerobios y microaerófilos. Se absorbe bien por vía oral y se distribuye con amplitud en los tejidos. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y alcanza concentraciones similares a las séricas. El fármaco se metaboliza en el hígado, de modo que es necesario disminuir las dosis en casos de insuficiencia hepática o disfunción biliar grave. El metronidazol se utiliza para el tratamiento de amebosis y giardiosis (véase el cap. 35), así como en los siguientes casos: 1. Vaginitis por Trichomonas vaginalis que responde a dosis únicas (2 g) o 250 mg por vía oral tres veces al día durante siete a 10 días. La vaginosis bacteriana responde a dosis únicas de 2 g o 500 mg dos veces al día por siete días. Asimismo, es eficaz la crema vaginal de metronidazol (0.75%) aplicada dos veces al día por cinco días. 2. En infecciones anaerobias puede suministrarse metronidazol por vía oral o intravenosa, 500 mg tres veces al día (30 mg/kg/día). En contraste con la clindamicina o las cefalosporinas de segunda generación, el metronidazol tiene actividad contra la totalidad de las cepas de B. fragilis. 3. El metronidazol es menos costoso y tiene la misma eficacia que la vancomicina oral para el tratamiento de colitis por C. difficile, y es el medicamento de elección en esta enfermedad. Se recomienda una dosis de 500 mg tres veces al día por vía oral. Si no se tolera el medicamento por esta vía, puede intentarse la vía IV en las mismas dosis; sin embargo, aún no se ha probado la eficacia de esta vía, que suele ser inferior a la oral. Debido al surgimiento de enterococos resistentes a vancomicina como patógenos importantes y al papel de la vancomicina oral en la selección de estos microorganismos resistentes, en la afección por C. difficile debe utilizarse metronidazol como tratamiento de primera línea. Aunque el metronidazol y la vancomicina tienen la misma efectividad en el tratamiento de enfermedad leve a moderada por C. difficile, la vancomicina oral es superior al metronidazol en casos graves. 4. Preparación del colon antes de una cirugía intestinal. 5. Tratamiento de un absceso cerebral, a menudo en combinación con penicilina o cefalosporina de tercera generación. 6. En combinación con claritromicina y omeprazol para el tratamiento de infección por H. pylori. Los efectos secundarios incluyen estomatitis, náusea y diarrea. El consumo de alcohol durante la administración de metronidazol provoca en ocasiones reacción similar a la del disulfiram. Con el uso prolongado en dosis altas puede presentarse neuropatía periférica reversible. El metronidazol suele reducir el metabolismo de la warfarina y es necesario ajustar las dosis de esta última. Asimismo, es carcinógeno en ciertos modelos de animales y mutágeno para algunas bacterias, pero hasta la fecha no se ha comprobado en el ser humano incidencia importante de afecciones malignas. Jones JC et al. Mupirocin resistance in patients colonized with methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a surgical intensive care unit. Clin Infect Dis. 2007 Sep 1;45(5):541–7. [PMID: 17682986] Patel M et al. Prevalence of inducible clindamycin resistance among community- and hospital-associated Staphylococcus aureus isolates. J Clin Microbiol. 2006 Jul;44(7):2481–4. [PMID: 16825368] Zar FA et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficileassociated diarrhea, stratified by disease severity. Clin Infect Dis. 2007 Aug 1;45(3):302–7. [PMID: 17599306]

5. Vancomicina Este medicamento es bactericida para casi todos los microorganismos grampositivos, en particular estafilococos y estreptococos, y bacteriostático en la mayor parte de los enterococos. Si bien la vancomicina es activa contra estafilococos, los destruye con mayor lentitud en comparación con la nafcilina. Aunque la vancomicina conserva su actividad contra estafilococos y estreptococos, han surgido cepas de enterococos (en particular E. faecium) resistentes a este antibiótico. En pacientes que reciben tratamiento prolongado con vancomicina se ha observado S. aureus con sensibilidad intermedia y muy resistente. La vancomicina no se absorbe en el tubo digestivo. Sólo se administra por vía oral para el tratamiento de enterocolitis vinculada con antibióticos. Para lograr un efecto sistémico es necesario suministrarla por vía intravenosa (20 a 30 mg/kg/día divididos en dos o tres dosis). La vancomicina se excreta sobre todo por los riñones. En la insuficiencia renal su vida media puede ser hasta de ocho días.

Se depura por hemodiálisis de flujo alto y hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH) y suele ser necesario incrementar las dosis. En personas con deterioro de la función renal, el intervalo posológico se determina tras valorar las concentraciones séricas mínimas. Cuando disminuyen los valores séricos mínimos a 10 a 15 μg/ml es necesario repetir las dosis. Los lineamientos recientes sugieren una dosificación mayor que produzca niveles mínimos mayores de 15 μg/ml en el tratamiento de neumonía relacionada con ventilador causada por S. aureus resistente a meticilina. Sin embargo, no se ha demostrado la relación de estos niveles mínimos altos con la eficacia. Las indicaciones para la vancomicina parenteral incluyen las siguientes: 1. Infecciones estafilocócicas graves en sujetos alérgicos a penicilina, infecciones por S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina e infecciones graves (neumonía, meningitis) por S. pneumoniae con resistencia muy alta. Ningún ensayo clínico ha sugerido que la vancomicina sea mejor que los fármacos alternativos, como linezolida y daptomicina; en cambio, algunos ensayos sí han sugerido que es menos efectiva. El fracaso del tratamiento con vancomicina de infección grave por S. aureus resistente a meticilina se ha vinculado con una MIC de 2 μg/ml. Se recomiendan los antibacterianos alternativos para la farmacoterapia de dichas cepas. 2. Infecciones enterocócicas graves en pacientes alérgicos a la penicilina o por enterococos resistentes a esta última. 3. Otras infecciones por grampositivos en enfermos alérgicos a la penicilina, por ejemplo endocarditis por Streptococcus viridans. 4. Profilaxis quirúrgica en enfermos alérgicos a la penicilina. 5. Infecciones por grampositivos con resistencia a múltiples fármacos, es decir, Corynebacterium jeikeium. 6. Profilaxis de endocarditis en individuos alérgicos a la penicilina. En casos de enterocolitis vinculada con antibióticos se instituye tratamiento con vancomicina, 0.125 g por vía oral cuatro veces al día. Se prefiere este fármaco al metronidazol en el tratamiento de casos graves por C. difficile. La vancomicina irrita los tejidos; en ocasiones se observa tromboflebitis consecutiva a la inyección intravenosa. Este medicamento rara vez es ototóxico cuando se administra en forma concomitante con aminoglucósidos o eritromicinas intravenosas en dosis altas; tiene potencial nefrotóxico si se utiliza con aminoglucósidos. Algunos estudios sugieren que dosis mayores de vancomicina pueden relacionarse con incremento en la incidencia de nefrotoxicidad. La venoclisis rápida o en dosis altas (1 g o más) puede inducir hiperemia difusa (“síndrome del hombre rojo”), que suele evitarse si se prolonga el tiempo de aplicación a 1 a 2 h, se reduce la dosis o se administra antes un antagonista de la histamina, como hidroxizina. Deresinkski S. Counterpoint: Vancomycin and Staphylococcus aureus-an antibiotic enters obsolescence. Clin Infect Dis. 2007 Jun 15;44(12):1543–8. [PMID: 17516396] Lodise TP et al. Larger vancomycin doses (at least four grams per day) are associated with an increased incidence of nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):1330–6. [PMID: 18227177] Soriano A et al. Influence of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2008 Jan 15;46(2):193–200. [PMID: 18171250]

ESTREPTOGRAMINAS Las estreptograminas tienen estructura similar a la de los macrólidos, pero no poseen la resistencia cruzada de éstos. La pristinamicina es una estreptogramina oral que se encuentra disponible en Francia para el tratamiento de infecciones por grampositivos. La quinupristina-dalfopristina es una combinación de dos derivados sintéticos de la pristinamicina en una relación 30:70, que se administra por vía intravenosa. Es bactericida e inhibe la síntesis de proteínas por su unión a ribosomas bacterianos. In vitro tiene actividad contra M. catarrhalis, H. influenzae, Clostridium, Peptostreptococcus, Mycoplasma, Legionella y Chlamydia. No es activa contra bacilos gramnegativos entéricos. Sin embargo, su principal uso clínico es el tratamiento de infecciones por grampositivos, entre ellas las secundarias a estreptococos (incluidos los neumococos resistentes a penicilina), estafilococos (incluidos S. aureus y S. epidermidis sensibles y resistentes a meticilina) y enterococos, como E. faecium resistente a

vancomicina. La combinación no tiene actividad segura contra E. faecalis. El medicamento suele ser bacteriostático para enterococos. La dosis recomendada es de 7.5 mg/kg/dosis por vía intravenosa cada 8 h. Además de flebitis con la administración periférica, los principales efectos secundarios son artralgias y mialgias que se resuelven tras suspender el medicamento. La depuración es sobre todo hepática; las estreptograminas inhiben el sistema del citocromo P450 e incrementan las concentraciones de ciclosporina y otros fármacos. Con el advenimiento de la linezolida y la daptomicina, las indicaciones para este fármaco son muy limitadas.

OXAZOLIDINONAS Las oxazolidinonas constituyen una clase de antibacterianos de los cuales el único medicamento disponible es la linezolida, que es activa sobre todo contra patógenos grampositivos aerobios, incluidos los neumococos resistentes a penicilina, estafilococos y enterococos resistentes a meticilina (E. faecalis y E. faecium sensible y resistente a vancomicina). La linezolida es bacteriostática para todos estos patógenos. Sin embargo, es posible encontrar enterococos resistentes a la linezolida y la vancomicina, y S. aureus resistentes a la primera. La biodisponibilidad oral de la linezolida es completa, con valores séricos casi idénticos a los observados con la administración intravenosa. El fármaco se elimina sobre todo por mecanismos no renales. Su principal toxicidad es la supresión de médula ósea con el tratamiento prolongado, en particular de la línea plaquetaria. Otros efectos secundarios incluyen neuropatía y toxicidad mitocondrial con el empleo a largo plazo. La linezolida es un inhibidor leve de la monoaminooxidasa; aunque el uso simultáneo de inhibidores selectivos de recaptación de serotonina puede conducir al síndrome de serotonina, la mayoría de los pacientes puede recibir ambos fármacos de manera segura. En el tratamiento de la neumonía por S. aureus resistente a meticilina, los estudios sugieren mejor respuesta clínica con linezolida en comparación con la vancomicina. Sin embargo, es necesario confirmar estos hallazgos mediante estudios prospectivos controlados. Una preocupación especial son los informes cada vez más frecuentes de enterococos resistentes a linezolida, los cuales refuerzan el hecho de que este fármaco debe considerarse de manera cuidadosa.

DAPTOMICINA La daptomicina es un lipopéptido bactericida con espectro de actividad similar al de la linezolida o quinupristina-dalfopristina. Este espectro incluye estafilococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina. La daptomicina tiene poca biodisponibilidad oral; en consecuencia, sólo está disponible para uso parenteral. Su vida media farmacológica prolongada permite dosis diarias únicas (4 mg/kg cada 24 h en infecciones de piel y tejidos blandos, y 6 mg/kg cada 24 h en la bacteriemia y endocarditis derecha); es necesario ajustar las dosis en casos de insuficiencia renal. Su principal efecto secundario es miopatía reversible dependiente de la dosis que se observa luego de siete días de tratamiento. La daptomicina no puede utilizarse en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias porque se une al agente tensoactivo pulmonar, lo que resulta en concentraciones mínimas del fármaco libre en las secreciones pulmonares. Fowler VG Jr et al. S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006 Aug 17;355(7):653–65. [PMID: 16914701] Steenbergen JN et al. Daptomycin: a lipopeptide antibiotic for the treatment of serious Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother. 2005 Mar;55(3):283–8. [PMID: 15705644] Taylor JJ et al. Linezolid and serotonergic drug interactions: a retrospective survey. Clin Infect Dis. 2006 Jul 15;43(2):180–7. [PMID: 16779744] Weigelt J et al. Linezolid versus vancomycin in treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jun;49(6):2260–6. [PMID: 15917519]

QUINOLONAS Las quinolonas son análogos sintéticos del ácido nalidíxico con espectro de actividad bactericida muy amplio. Estos fármacos suprimen la síntesis bacteriana de DNA por bloqueo de la enzima girasa de DNA. Las quinolonas iniciales (ácido nalidíxico, ácido oxolínico, cinoxacina) no alcanzaban concentraciones antibacterianas sistémicas después de su administración oral, de modo que sólo eran útiles como antisépticos urinarios. Los derivados de la fluoroquinolona más recientes (ciprofloxacina, levofloxacina,

gemifloxacina y moxifloxacina) tienen actividad antibacteriana más potente, proporcionan valores sanguíneos e hísticos útiles en clínica y su toxicidad es baja.

Actividad antimicrobiana En la actualidad se emplean varias fluoroquinolonas, la mayor parte con espectros de actividad muy similares. En general, estos medicamentos poseen actividad moderada a excelente contra Enterobacteriaceae, pero también son activos contra otras bacterias gramnegativas, como Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Brucella, Legionella, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. En la última década aumentó de manera considerable la resistencia de E. coli, y algunos centros informan tasas de hasta 20 a 30%. La ciprofloxacina y la levofloxacina tienen actividad ligeramente mejor contra P. aeruginosa que las otras fluoroquinolonas, si bien la resistencia creciente de este microorganismo a dichos fármacos limita su utilidad en el tratamiento de infecciones debidas a este patógeno. Ninguna de las fluoroquinolonas posee actividad segura contra S. maltophilia o B. cepacia (aunque los fármacos más recientes son más activos contra S. maltophilia), al igual que en el tratamiento de patógenos del aparato genital, como Mycoplasma hominis, U. urealyticum y Chlamydia pneumoniae. M. tuberculosis es sensible a quinolonas, al igual que M. fortuitum y Mycobacterium kansasii. Por lo regular, las fluoroquinolonas son menos potentes contra microorganismos grampositivos que contra gramnegativos. La gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina tienen mayor actividad en grampositivos, incluidos neumococos y cepas de S. aureus y S. epidermidis, incluso en algunas cepas resistentes a meticilina. Sin embargo, el surgimiento de cepas de estafilococos resistentes ha limitado el uso de estos medicamentos en la monoterapia de las infecciones que ocasionan. El empleo de fluoroquinolonas para el tratamiento de tuberculosis en Sudáfrica se ha vinculado con el surgimiento de enfermedad invasiva por S. pneumoniae no sensible a levofloxacina. Los enterococos, entre ellos E. faecalis, S. pneumoniae, estreptococos de los grupos A, B y D y Streptococcus viridans sólo se inhiben en forma moderada con las quinolonas antiguas. T. pallidum y Nocardia son resistentes a las primeras fluoroquinolonas. La moxifloxacina muestra actividad contra muchos patógenos anaerobios importantes, como B. fragilis y anaerobios bucales, y está aprobada para el tratamiento de infecciones intraabdominales. No obstante, con el tiempo se han notificado tasas mayores de resistencia de anaerobios.

Farmacocinética y administración Las fluoroquinolonas se absorben bien por vía oral, se distribuyen con amplitud en líquidos y tejidos corporales, y se concentran dentro de las células. Unen algunos metales pesados; por consiguiente, su absorción se inhibe cuando se administran con hierro, calcio y otros cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral de las fluoroquinolonas es óptima cuando se administran 1 h antes o 2 h después de los alimentos. Su vida media sérica varía de 4 (ciprofloxacina) a 12 h (moxifloxacina). Con la administración oral de 500 mg, el valor sérico máximo de la ciprofloxacina es de 2.5 μg/ml, que es inferior al de otras quinolonas (4 a 6 μg/ml); sin embargo, la potencia ligeramente mayor de la ciprofloxacina in vitro en la mayor parte de los microorganismos gramnegativos compensa esta característica. Varias fluoroquinolonas pueden suministrarse por vía intravenosa y proporcionar valores séricos altos que varían de 4 a 9 μg/ml (cuadro 30-8). Casi todas se eliminan por vías renal y no renal mixtas. Como resultado, en caso de insuficiencia renal sólo se acumulan en forma moderada. Las excepciones son ofloxacina y levofloxacina, cuya eliminación es sobre todo renal.

Usos clínicos Las infecciones de vías urinarias por microorganismos gramnegativos resistentes a trimetoprimsulfametoxazol han propiciado que las quinolonas se consideren medicamentos de elección en áreas con resistencia de E. coli a trimetoprim-sulfametoxazol .10 a 20%. Gracias a su penetración eficiente en el tejido prostático, las quinolonas son eficaces en el tratamiento de prostatitis bacteriana y constituyen una alternativa al trimetoprim-sulfametoxazol (las dosis en la prostatitis son las mismas que en infecciones de vías urinarias, pero deben administrarse durante seis a 12 semanas). Las quinolonas se aprobaron para el tratamiento de ciertas infecciones de transmisión sexual. La ofloxacina, 300 mg orales dos veces al día por siete días, es tan eficaz como la doxiciclina, 100 mg por

vía oral dos veces al día por siete días, para el tratamiento de cervicitis, uretritis y proctitis por C. trachomatis. Asimismo, es útil en la uretritis no gonocócica por U. urealyticum. La ciprofloxacina no es eficaz para el tratamiento de infecciones por clamidias ni de uretritis no gonocócicas. En general, el uso de quinolonas para el tratamiento de cualquier infección de transmisión sexual se limita por su falta de eficacia contra la sífilis concurrente. La uretritis, cervicitis, faringitis y proctitis gonocócicas pueden tratarse con dosis orales únicas de 500 mg de ciprofloxacina o 400 mg de ofloxacina oral; sin embargo, debido a la prevalencia cada vez mayor de gonococos resistentes a quinolonas en Estados Unidos, los CDC han dejado de recomendar el uso de estos fármacos para el tratamiento de gonorrea; en su lugar aconsejan el empleo de ceftriaxona y algunas cefalosporinas para la farmacoterapia de Neisseria gonorrhoeae. La enfermedad inflamatoria pélvica se debe casi siempre a C. trachomatis, N. gonorrhoeae, Enterobacteriaceae o anaerobios. Como resultado de la alta tasa de N. gonorrhoeae resistente a fluoroquinolonas, los regímenes medicamentosos que incluyen estos fármacos se recomiendan como farmacoterapia alternativa sólo en pacientes que no toleran la ceftriaxona, cefoxitina o cefotetán. En pacientes ambulatorios puede utilizarse tratamiento oral con ofloxacina, 400 mg dos veces al día (o levofloxacina, 500 mg una vez al día) por 14 días, con o sin metronidazol, 500 mg dos veces al día por 14 días. La epididimitis en varones jóvenes (,35 años de edad) se debe por lo general a Chlamydia y gonococos). Si bien la ceftriaxona intramuscular más doxiciclina oral constituyen la farmacoterapia de elección para epididimitis aguda ocasionada con mayor probabilidad por organismos entéricos, o bien con resultados negativos en el cultivo de gonococos o la prueba de amplificación de ácido nucleico, también se puede utilizar levofloxacina, 500 mg por vía oral una vez al día (u ofloxacina, 300 mg por vía oral dos veces al día). La monoterapia con moxifloxacina, 400 mg al día por 14 días, es otra opción efectiva para la enfermedad pélvica inflamatoria. La epididimitis en varones jóvenes (,35 años de edad) se debe a clamidias y gonococos. La dosis oral única de ciprofloxacina (500 mg) u ofloxacina (400 mg), seguida de doxiciclina oral, 100 mg dos veces al día por 10 días, es un tratamiento adecuado. De manera alternativa, puede suministrarse ofloxacina, 300 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días. H. ducreyi, el patógeno que causa el chancroide, es sensible a quinolonas; puede utilizarse ciprofloxacina, 500 mg por vía oral dos veces al día, como alternativa de la eritromicina, azitromicina o ceftriaxona para el tratamiento de esta enfermedad. Las fluoroquinolonas se han empleado con éxito en la terapéutica de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, así como de osteomielitis por microorganismos gramnegativos. La ciprofloxacina, 500 a 750 mg por vía oral dos veces al día cuando menos por seis semanas, es un tratamiento eficaz para la otitis externa maligna. Las quinolonas se encuentran entre los escasos medicamentos orales activos contra Campylobacter a pesar de la resistencia creciente. Además, tienen actividad contra los principales patógenos bacterianos que se vinculan con diarrea (Salmonella, Shigella, E. coli toxígena); en consecuencia, se han utilizado para el tratamiento de la diarrea del viajero y la diarrea aguda doméstica. La norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina suelen ser eficaces para la erradicación del estado de portador crónico de Salmonella cuando se continúa el tratamiento durante cuatro a seis semanas. Se ha utilizado ciprofloxacina para erradicar meningococos de portadores nasofaríngeos. Las fluoroquinolonas son eficaces para la profilaxis de infecciones por gramnegativos en pacientes neutropénicos y la ciprofloxacina intravenosa se ha utilizado con éxito junto con antibióticos lactámicos β para el tratamiento de individuos neutropénicos febriles. La gemifloxacina, la levofloxacina y la moxifloxacina se denominan en ocasiones “fluoroquinolonas respiratorias” debido a su actividad contra neumococos, incluidas las cepas resistentes a penicilina y bacterias atípicas. Sin embargo, su amplio espectro en gramnegativos aerobios sugiere que deben reservarse para el tratamiento de infecciones resistentes o pacientes de alto riesgo, como sujetos con morbilidades concurrentes o que recibieron en fecha reciente antibacterianos lactámicos β. Una afección en la que está indicada la ciprofloxacina para el tratamiento de infecciones de vías respiratorias inferiores es la fibrosis quística, en que el patógeno predominante es P. aeruginosa. No obstante, la tasa creciente de resistencia a ciprofloxacina ha limitado el uso de este medicamento para dicha indicación. Se ha suministrado ciprofloxacina en combinación con otros fármacos para el tratamiento de infecciones por el complejo M. avium; la ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina y moxifloxacina suelen ser eficaces en la terapéutica de tuberculosis resistentes a múltiples fármacos.

Efectos secundarios Los efectos secundarios más notables de las quinolonas son náusea, vómito y diarrea. En ocasiones se observan dolor de cabeza, mareos, convulsiones, insomnio, deterioro de la función hepática y exantemas cutáneos, así como reacciones más acentuadas, como insuficiencia renal aguda, hipoglucemia (en especial con la gatifloxacina, que se ha retirado del mercado estadounidense) y anafilaxia. Como clase, las fluoroquinolonas prolongan el intervalo QT; se debate si esta alteración se relaciona en mayor grado con alguna de ellas. Las quinolonas deben emplearse con cautela en sujetos que reciben antiarrítmicos como amiodarona o personas con antecedentes de QT prolongado. En algunos sujetos que reciben dosis fijas de warfarina se ha observado prolongación del tiempo de protrombina y del INR después de la administración de ciprofloxacina, pero esta interacción es impredecible y moderada. Algunas publicaciones notifican tendinitis y roturas tendinosas con fármacos de la quinolona. Los factores de riesgo incluyen uso concomitante de corticoesteroides y edad .60 años. En pacientes que presentan síntomas musculoesqueléticos mientras reciben fluoroquinolonas debe suspenderse el tratamiento. Lautenbach E et al. Association between fluoroquinolone resistance and mortality in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae infections: the role of inadequate empirical antimicrobial therapy. Clin Infect Dis. 2005 Oct 1;41(7):923–9. [PMID: 16142655] Von Gottberg A et al. Group for Enteric, Respiratory and Meningeal Disease Surveillance in South Africa (GERMScmdt09-SA). Emergence of levofloxacin-non-susceptible Streptococcus pneumoniae and treatment for multidrug-resistant tuberculosis in children in South Africa: a cohort observational surveillance study. Lancet. 2008 Mar 29;371(9618):1108–13. [PMID: 18359074]

PENTAMIDINA Y ATOVACUONA La pentamidina y la atovacuona son medicamentos antiprotozoáricos que se utilizan sobre todo para el tratamiento de neumonía por Pneumocystis. La pentamidina se analiza en los capítulos 31 y 35. La atovacuona inhibe el transporte mitocondrial de electrones y tal vez el metabolismo del folato. Las dosis sólidas se absorben mal y deben administrarse con alimentos para incrementar al máximo su biodisponibilidad. La suspensión tiene absorción muy superior y es preferible sobre todo en sujetos de alto riesgo (con diarrea o absorción deficiente). Su actividad es moderada para P. jiroveci. En estudios clínicos comparativos de trimetoprim-sulfametoxazol y pentamidina para el tratamiento de neumonía por Pneumocystis en el sida, la atovacuona, 750 mg orales tres veces al día por tres semanas, fue menos eficaz que ambos medicamentos pero se toleró mejor. Se ha utilizado asimismo para profilaxis en individuos con sida en dosis de 1 500 mg diarios. Los principales efectos secundarios son exantema, náusea, vómito, diarrea, fiebre y anormalidades de las pruebas funcionales hepáticas. El uso de atovacuona se limita a personas con infecciones por Pneumocystis leves a moderadas que no responden a otros tratamientos o no los toleran.

ANTISÉPTICOS URINARIOS Estos fármacos tienen actividad antimicrobiana en la orina pero carecen de algún efecto antibacteriano sistémico (o éste es muy leve). Su utilidad se limita al tratamiento y prevención de infecciones de vías urinarias.

1. Nitrofurantoína Este medicamento tiene actividad contra los patógenos urinarios grampositivos comunes, E. faecalis y Staphylococcus saprophyticus, aunque sólo inhibe alrededor de 50% de E. faecium. También debe emplearse contra E. coli y Citrobacter, si bien su actividad contra Proteus, Serratia y Pseudomonas es deficiente. Después de la administración oral se absorbe casi la mitad de la dosis, pero las concentraciones séricas son muy bajas y no se detectan valores hísticos. Las concentraciones urinarias son de 200 a 400 μg/ml, bastante más altas que las MIC de microorganismos sensibles. Sin embargo, en la insuficiencia renal se encuentran valores urinarios subterapéuticos y el medicamento se acumula en suero. Si se consideran las concentraciones séricas bajas, la penetración hística deficiente y la eliminación renal, el uso de nitrofurantoína se limita al tratamiento o profilaxis de cistitis en pacientes con función renal normal. La nitrofurantoína no debe usarse en el tratamiento de pielonefritis o prostatitis. La dosis diaria promedio en infecciones de vías urinarias es de 100 mg por vía oral cuatro veces al día, con alimentos. El preparado en macrocristales puede proporcionarse en dosis de 100 mg dos veces

al día. La dosis diaria única de 50 a 100 mg suele evitar infecciones recurrentes de vías urinarias en mujeres. La nitrofurantoína oral provoca náusea y vómito. Se tolera mejor la formulación cristalina que los preparados anteriores. En pacientes con deficiencia de G6PD es posible la anemia hemolítica. Otros efectos secundarios son exantemas cutáneos y, rara vez, neuropatía periférica. Pueden presentarse reacciones pulmonares de hipersensibilidad agudas y crónicas; con el uso prolongado se ha observado fibrosis pulmonar.

2. Fosfomicina La fosfomicina trometamina es un derivado del ácido fosfónico que tiene utilidad para el tratamiento de infecciones no complicadas de vías urinarias. Su espectro de actividad incluye E. coli, E. faecalis y otros patógenos urinarios gramnegativos aerobios, pero no P. aeruginosa. La fosfomicina se expende en sobres de 3 g y puede servir para el tratamiento de los microorganismos mencionados con dosis únicas. Al igual que la nitrofurantoína, no debe suministrarse en infecciones sistémicas. Sin embargo, las concentraciones mayores en orina permiten utilizarla en bacteriurias no complicadas. En contraste, la fosfomicina disódica para aplicación intravenosa está disponible en Europa, y podría ser de utilidad en el tratamiento de infecciones más graves. Los efectos secundarios que se notifican con mayor frecuencia son diarrea, dolor de cabeza y náusea. Falagas ME et al. Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections. Clin Infect Dis. 2008 Apr 1;46(7):1069–77. [PMID: 18444827]

ANTIMICÓTICOS Rara vez se instituye tratamiento antimicótico empírico, excepto en pacientes neutropénicos febriles y otros de alto riesgo. La farmacoterapia se reserva para situaciones en que se observan levaduras o mohos en preparaciones de KOH o se piensa que los microorganismos aislados son patógenos. Se dispone de pruebas de sensibilidad antimicótica estandarizadas para especies de Candida que predicen el resultado clínico final. En contraste, no suele haber pruebas de sensibilidad para la mayor parte de los hongos; los resultados in vitro de estos patógenos predicen con menor exactitud los resultados clínicos finales.

1. Anfotericina B La anfotericina B inhibe in vitro varios microorganismos que provocan infecciones micóticas sistémicas en el ser humano, entre ellos Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Candida, Blastomyces, Sporothrix y otros, y puede utilizarse para su tratamiento. Pseudallescheria boydii y Fusarium son casi siempre resistentes a este fármaco. No hay consenso sobre la forma en que debe administrarse la anfotericina B convencional ni en cuanto a la dosis y duración del tratamiento. No se requiere una dosis de prueba, ya que es en extremo raro que induzca anafilaxia. La dosis diaria de anfotericina B en casi todas las infecciones micóticas varía de 0.3 a 0.7 mg/kg, aunque las debidas a Aspergillus y Mucor suelen tratarse con 1 a 1.5 mg/kg diarios. En la meningitis criptocócica y tal vez la candidosis sistémica es útil el tratamiento combinado con flucitosina. La anfotericina B puede tener cierto beneficio en la meningoencefalitis por Naegleria. Asimismo, se ha utilizado en forma profiláctica para prevenir infecciones micóticas invasoras en receptores de trasplante de médula ósea; empero, otros fármacos son menos tóxicos y pueden ser más eficaces. Aún no se determina si en pacientes febriles que no responden a los antibióticos de amplio espectro es mejor el uso profiláctico de antimicóticos que el tratamiento empírico temprano. En enfermos con catéteres de Foley que sufren candiduria, las irrigaciones vesicales con anfotericina B reducen el número de colonias; empero, la eficacia de esta irrigación es marginal y rara vez se erradica por tiempo prolongado la afección. Las insuficiencias renal y hepática no alteran la disposición farmacocinética de anfotericina. El fármaco se concentra en pulmones, hígado, bazo y riñones con penetración mínima en piel o tejido adiposo; no se elimina con la hemodiálisis. La administración intravenosa de anfotericina B suele causar escalofrío, fiebre, vómito y dolor de cabeza. Como regla, las venoclisis durante 1 a 2 h se toleran tan bien como las que se administran en 4 a 6 h;

sin embargo, los sujetos que presentan efectos secundarios relacionados con la venoclisis se benefician cuando se reduce la velocidad de administración. Es posible incrementar la tolerancia al reducir de manera temporal la dosis o mediante la premedicación con paracetamol y difenhidramina. La adición de 25 mg de hidrocortisona a la venoclisis atenúa la incidencia de escalofríos y la meperidina, 25 a 50 mg, es eficaz para suprimirlos una vez que inician. La administración intravenosa central elimina la posibilidad de tromboflebitis. Asimismo, son comunes las alteraciones electrolíticas (hipopotasiemia, hipomagnesiemia, acidosis tubular renal distal). Es posible disminuir la insuficiencia renal con complementos de sodio; por esta razón se recomienda administrar 0.5 a 1 L de solución salina al 0.9% antes de la venoclisis de anfotericina B. La nefrotoxicidad de la anfotericina condujo al desarrollo de productos de anfotericina B con base de lípidos. Los fármacos de uso más frecuente son el complejo lipídico de anfotericina B (ABLC) y anfotericina B liposómica (L-AmB). La formación de complejos de anfotericina B con lípidos permite administrar dosis más altas (3 a 6 mg/kg, de acuerdo con la preparación y la especie de hongo). La dosis de 10 mg/kg/día de anfotericina liposómica no es mejor que la de 3 mg/kg/día para el tratamiento de infecciones invasivas por hongos; sin embargo, la primera se relaciona con incremento significativo de nefrotoxicidad. Las formulaciones lipídicas son muy efectivas para el tratamiento de leishmaniosis visceral. Los cursos cortos (cinco a 10 días) con dosis bajas (2 a 4 mg/kg al día, de acuerdo con la preparación utilizada) son muy efectivos para erradicar el parásito, tal vez por la distribución del fármaco en su principal sitio de invasión, el sistema reticuloendotelial. Estos preparados se acompañan de menor nefrotoxicidad que la anfotericina B convencional. La anfotericina liposómica es un poco menos nefrotóxica que la ABLC. Los efectos secundarios relacionados con la venoclisis son variables; se tolera mejor la anfotericina liposómica. Esta última es igual o mejor que la anfotericina B convencional en la neutropenia febril, sobre todo para prevenir infecciones repentinas por Candida. Los costos de adquisición de estos tres fármacos son mucho mayores que los de la anfotericina B convencional. La disponibilidad de la anfotericina de base lipídica, equinocandinas y triazoles aportó opciones adicionales para la prevención y terapéutica de las infecciones micóticas. Cornely OA et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infections: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad Trial). Clin Infect Dis. 2007 May 15;44(10):1289–97. [PMID: 17443465] Dismukes WE. Antifungal therapy: lessons learned over the past 27 years. Clin Infect Dis. 2006 May 1;42(9):1289–96. [PMID: 16586389] Mohr J et al. Current options in antifungal pharmacotherapy. Pharmacotherapy. 2008 May;28(5):614–45. [PMID: 18447660] Walsh TJ et al. Infectious Diseases Society of America. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008 Feb 1;46(3):327–60. [PMID: 18177225]

2. Nistatina La nistatina tiene un espectro amplio de actividad antimicótica, pero se utiliza casi de manera exclusiva para el tratamiento de infecciones superficiales por Candida. Es muy tóxica para su administración sistémica y no se absorbe bien en las mucosas ni en el tubo digestivo. Se dispone de varios preparados, incluidos una suspensión oral (100 000 unidades/ml) y ungüentos, geles y cremas (100 000 unidades/g). En la candidosis bucal se utilizan 500 000 unidades de suspensión en enjuagues bucales que se retienen en la boca tanto como sea posible antes de deglutirse; se repiten cuatro veces al día y cuando menos dos días después de resolverse la infección. Las infecciones de la piel se tratan con crema o ungüento, 100 000 unidades, aplicados en el área afectada dos veces al día en tanto se resuelve la infección.

3. Flucitosina La flucitosina inhibe algunas cepas de Candida, Cryptococcus, Aspergillus y otros hongos. Las dosis orales de 3 a 8 g diarios (75 a 150 mg/kg/día) proporcionan valores terapéuticos en suero, orina y líquido cefalorraquídeo. Se han observado remisiones clínicas de meningitis o septicemia por levaduras. Sin embargo, se seleccionan con rapidez microorganismos resistentes y en consecuencia este fármaco no se emplea como medicamento único, excepto en infecciones de vías urinarias.

En presencia de insuficiencia renal puede acumularse flucitosina hasta valores tóxicos, por lo que es necesario ajustar las dosis. Como los pacientes con infección por VIH y función renal normal no toleran las dosis de este fármaco utilizadas con anterioridad (150 mg/kg/día divididos en cuatro dosis) se recomiendan 75 a 100 mg/kg/día. El medicamento se elimina con efectividad mediante hemodiálisis. Los efectos tóxicos incluyen depresión de la médula ósea, anormalidad de la función hepática y náusea. La supresión de la médula ósea se debe a la conversión de flucitosina en fluorouracilo. Se ha demostrado que el uso combinado de flucitosina y anfotericina B es útil en la meningitis criptocócica y tal vez la candidosis sistémica.

4. Natamicina La natamicina es un fármaco antimicótico polieno eficaz para diferentes hongos in vitro. Cuando se combina con medidas quirúrgicas apropiadas, suele ser útil la aplicación tópica de la suspensión oftálmica al 5% en el tratamiento de la queratitis por Fusarium, Acremonium (Cephalosporium) u otros hongos. Al parecer, la toxicidad consecutiva a la aplicación tópica es baja.

5. Terbinafina La terbinafina (una alilamina) anula la función de la membrana de las células micóticas al bloquear la síntesis de ergosterol. Está disponible en forma tópica y en tabletas de 250 mg para su administración oral. En infecciones de las uñas de los pies se recomienda una dosis diaria de 250 mg durante 12 semanas y por seis semanas en infecciones ungueales de los dedos de las manos (la tasa de éxito es de casi 70%). El tratamiento intermitente (una semana y tres sin medicamento) es tan eficaz como la farmacoterapia continua por seis a 12 semanas. El fármaco también es activo contra muchas cepas de Candida y Aspergillus, y se ha utilizado en combinación con otros antimicóticos en la terapéutica de infecciones graves por estos patógenos. Casi todos los efectos secundarios son leves (diarrea, dispepsia) o transitorios (alteración del gusto). Se han notificado casos raros de lesión hepática grave.

6. Imidazoles y triazoles antimicóticos Estos antimicóticos suprimen la síntesis de ergosterol, lo que resulta en inhibición de la actividad enzimática relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicación. El clotrimazol administrado por vía oral en forma de trociscos de 10 mg cinco veces al día, previene y trata la candidosis bucal. Las tabletas vaginales de azol insertadas de forma diaria durante uno a siete días son eficaces en la candidosis vaginal. Asimismo, se dispone de preparados tópicos para el tratamiento de dermatofitos cutáneos. El fluconazol es un bistriazol con actividad similar a la del cetoconazol; es hidrosoluble y puede administrarse por vías oral e intravenosa. La absorción del fármaco después de la administración oral no depende del pH. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y los ojos. Se ha demostrado que es bastante eficaz en el tratamiento de infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Por lo general, C. albicans, C. tropicalis y C. parapsilosus son sensibles a fluconazol, pero muchas otras especies de Candida (C. krusei, C. glabrata, etc.) a menudo son resistentes. Se han observado cepas de C. albicans resistentes a fluconazol, sobre todo en individuos con VIH/sida que reciben tratamiento prolongado con este medicamento. Con la aparición del tratamiento antirretrovírico altamente activo (HAART) se redujo en esta población de pacientes la tasa de resistencia de C. albicans a fluconazol. El fármaco no es activo contra Aspergillus, Mucor y Pseudallescheria. El fluconazol es eficaz para la candidosis bucofaríngea y la esofagitis candidósica en sujetos con inmunosupresión; es igual o mejor que las cremas vaginales y los supositorios para tratar la candidosis vaginal, en que la dosis oral única de 150 mg resulta efectiva en 80 a 90% de las pacientes. En dosis de 400 mg diarios por vía intravenosa u oral es tan eficaz como la anfotericina B, 0.5 a 0.6 mg/kg/día, en la candidemia de individuos neutropénicos y sin neutropenia. Casi todas estas infecciones se relacionan con accesos intravenosos, que es indispensable extraer para lograr el éxito terapéutico. El fluconazol (200 mg/día) es eficaz para el tratamiento supresor prolongado de meningitis criptocócica en personas con VIH/sida, y es el medicamento de elección en estos casos. En el tratamiento de la meningitis criptocócica, las tasas de respuesta y mortalidad total son iguales en pacientes tratados con fluconazol oral y anfotericina B. En consecuencia, la inducción se efectúa por lo general con anfotericina B durante dos semanas, seguida de fluconazol oral. Casi todos los clínicos inician la farmacoterapia con anfotericina B durante dos semanas y a continuación la sustituyen con fluconazol oral. Una dosis de 400 mg de fluconazol es eficaz para el tratamiento de la meningitis coccídica (80% de respuesta), pero la mejoría es lenta y se requieren hasta cuatro a ocho meses; se ha observado mejoría

en personas sin infección por VIH y en las infectadas. Se han utilizado dosis más altas (800 a 1 200 mg/día); sin embargo, no se ha encontrado que sean superiores a las habituales. El fluconazol, 400 mg al día, es eficaz para la profilaxis de infecciones micóticas superficiales e invasoras en receptores de trasplantes de médula ósea e hígado, pero en la actualidad suscita preocupación la posibilidad de superinfecciones por microorganismos resistentes (C. krusei, C. glabrata, Aspergillus). Debido a que la incidencia total de afección micótica invasora en la infección por VIH es baja, no se recomienda profilaxis en todos los casos para prevenirla, en especial con el advenimiento de regímenes farmacológicos antirretrovíricos más potentes. La farmacoterapia con fluconazol también es eficaz en casos de leishmaniosis cutánea por Leishmania major en dosis de 200 mg/día durante seis semanas. El fluconazol se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad .90%) y los valores séricos se aproximan a los que se observan después de la administración intravenosa de la misma dosis. En consecuencia, a menos que el paciente sea incapaz de tomar el medicamento o inestable desde el punto de vista hemodinámico, la vía de administración preferible es la oral. Aunque el fluconazol suele tolerarse bien, se acompaña de náusea y vómito dependientes de la dosis. Se han publicado alteraciones en las pruebas de función hepática (aminotransferasa de alanina [ALT], aminotransferasa de aspartato [AST]) y hepatitis. Si bien el fluconazol es menos potente que otros azoles (itraconazol, cetoconazol, voriconazol), inhibe el citocromo P450, lo que atenúa la eliminación de ciertos medicamentos. La rifampicina y la fenitoína aumentan el metabolismo del fluconazol, por lo que es necesario incrementar la dosis de este último. El itraconazol es un triazol oral de biodisponibilidad variable. Se absorbe en forma moderada a través del tubo digestivo (el alimento aumenta la absorción 30 a 60%; los antiácidos y antagonistas del receptor H2 la disminuyen) y se distribuye con amplitud en tejidos, con la notable excepción del sistema nervioso central (no se detectan valores en líquido cefalorraquídeo). La solución de itraconazol se absorbe de manera más predecible que las tabletas. Aunque esta última formulación debe administrarse con alimentos, se absorbe mejor con el estómago vacío. El fármaco se metaboliza en hígado y no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal. Es muy eficaz en casi todas las cepas de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Sporotrichum schenkii y varios dermatofitos. También tiene actividad contra especies de Aspergillus, pero no contra Fusarium ni Zygomycetes. El itraconazol, en dosis de 200 a 400 mg/día, es eficaz en casos de histoplasmosis localizada o diseminada, y está aprobado para el tratamiento de esta afección. Asimismo es útil en la esporotricosis, en infecciones dermatofíticas (incluidas las ungueales) y en las candidosis bucal y esofágica. Es al menos tan eficaz como el fluconazol en el tratamiento de coccidioidomicosis no meníngea y puede ser superior como farmacoterapia para la afección esquelética. En dosis de 200 mg dos veces al día incrementa la tolerancia al ejercicio y reduce los requerimientos de corticoesteroides en individuos con aspergilosis broncopulmonar alérgica. Ha recibido ya aprobación para la onicomicosis; el tratamiento intermitente con 200 mg dos veces al día durante una semana de cada mes, repetido por cuatro meses consecutivos, es eficaz en 70% de los casos. Los efectos secundarios son similares a los del cetoconazol y fluconazol; aparecen con mayor frecuencia anorexia, náusea, vómito y dolor abdominal. Se presenta exantema cutáneo hasta en 8% de los enfermos. Rara vez hay hepatitis e hipopotasiemia. Con el itraconazol se exacerba en ocasiones la insuficiencia cardiaca. Los medicamentos cuya acción incrementa las enzimas hepáticas que metabolizan fármacos (isoniazida, rifampicina, fenitoína, fenobarbital) suelen aumentar el metabolismo del itraconazol, y quizá se requieran dosis más altas cuando se proporcionan en forma concomitante con este último. El itraconazol también deteriora el metabolismo de la ciclosporina y puede incrementar las concentraciones de ciertos fármacos, incluidos digoxina y warfarina. La dosis habitual es de 200 mg, una o dos veces al día con los alimentos. El voriconazol es un triazol antimicótico con amplia actividad in vitro contra la mayor parte de las especies de Candida y hongos, como Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria y otros. Es tan eficaz como la anfotericina liposómica para el tratamiento de infecciones micóticas comprobadas y posibles en individuos neutropénicos febriles, y superior en la prevención de fungemias intercurrentes. El voriconazol es más eficaz que la anfotericina convencional como farmacoterapia en la aspergilosis diseminada. Asimismo, estudios en animales sugieren que el voriconazol es el fármaco más eficaz para Aspergillus, en particular combinado con caspofungina u otra equinocandina. El voriconazol es el fármaco de elección en el tratamiento de infecciones por Fusarium y Scedosporium, y se utiliza en gran medida en la terapéutica de pacientes neutropénicos con infección micótica comprobada o posible. El voriconazol tiene actividad limitada contra patógenos cigomicetos y algunos centros han informado tasas mayores de infección

por Rhizopus y Mucor en esta población de pacientes. Al igual que el fluconazol, la administración oral proporciona absorción predecible. Las alteraciones visuales transitorias relacionadas con la venoclisis, en particular durante la primera semana de tratamiento, son la principal toxicidad relacionada con el voriconazol, que además se acompaña de reacciones de fotosensibilidad. Tal y como se observa con el itraconazol, el voriconazol tiene varias interacciones farmacológicas; los inductores enzimáticos pueden reducir sus valores en plasma con posible disminución de la eficacia. El voriconazol inhibe la actividad del citocromo P450 al reducir la depuración de múltiples fármacos, incluidos ciclosporina y tacrolimús. El posaconazol es un antimicótico derivado del itraconazol con espectro de actividad similar al del voriconazol que abarca levaduras y especies de Aspergillus. A diferencia del voriconazol, el posaconazol tiene actividad contra hongos cigomicetos similar a la anfotericina. Estudios sobre tratamientos de último recurso demuestran su eficacia contra estos patógenos. El posaconazol es mejor que el fluconazol para prevenir la neutropenia. El fármaco sólo está disponible como formulación oral, lo cual limita su empleo en pacientes más graves. El posaconazol siempre debe administrarse con alimentos para asegurar la biodisponibilidad oral adecuada; su principal vía de eliminación son mecanismos no renales. Al igual que otros azoles, el posaconazol provoca sobre todo efectos secundarios en el tracto gastrointestinal superior, además de causar alteraciones ocasionales en las pruebas de función hepática. Aunque no es tan problemático como el voriconazol, el posaconazol inhibe al citocromo P450. El cetoconazol, el primer azol oral biodisponible, se ha utilizado en el tratamiento de diversas infecciones micóticas. Sin embargo, la mejoría del espectro de actividad, toxicidad reducida y farmacocinética superior de los azoles más recientes, lo han relegado a un papel secundario. Anaissie EJ. Trial design for mold-active agents: time to break the mold-aspergillus in neutropenic adults. Clin Infect Dis. 2007 May 15;44(10):1298–306. [PMID: 17443466] Nagappan V et al. Reviews of anti-infective agents: posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal agent. Clin Infect Dis. 2007 Dec 15;45(12):1610–7. [PMID: 18190324]

7. Equinocandinas Las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina, micafungina) suprimen la síntesis de la pared celular micótica. Son activas contra Candida (incluidas especies distintas a albicans) y especies de Aspergillus. No son activas contra Cryptococcus ni Fusarium. Su vida media farmacológica prolongada permite la dosificación única diaria. No es necesario modificar la dosis en personas con insuficiencia renal; no obstante, en hepatopatías moderadas a graves debe disminuirse la dosis de caspofungina. Debido a que la rifampicina y la fenitoína acentúan de manera notoria el metabolismo de la caspofungina, es necesario incrementar las dosis del antimicótico cuando se administran estos medicamentos de manera concomitante. Estudios en animales sugieren que la caspofungina es inferior al voriconazol en el tratamiento de Aspergillus; pese a ello, la adición de caspofungina al voriconazol se acompaña de efectos aditivos o sinérgicos in vitro e in vivo. La caspofungina es superior a la anfotericina B convencional en el tratamiento de candidemia, en especial por mayor tolerancia del paciente. Las equinocandinas deben considerarse fármacos de elección en la farmacoterapia de infecciones por C. glabrata y C. krusei. Se ha establecido que la micafungina es tan eficaz como la anfotericina liposómica en el tratamiento de candidemia y candidosis invasiva, pero menos tóxica. La anidulafungina es al menos tan eficaz como el fluconazol para combatir otras candiodsis invasivas. Estos fármacos se acompañan de muy poca toxicidad o efectos secundarios. Es común que se libere histamina con compuestos polipéptidos básicos como las equinocandinas; por esta razón se han publicado reacciones vinculadas con la venoclisis. Aunque se ha observado incremento en las pruebas de función hepática con la combinación de caspofungina y ciclosporina, análisis más recientes señalan que es posible administrar con seguridad ambos medicamentos de manera simultánea. Si se toman en cuenta las similitudes en cuanto a espectro y seguridad entre los productos de esta clase, es probable que la elección del fármaco se base en diferencias de costo. Betts R et al. Efficacy of caspofungin against invasive Candida or Aspergillus infections in neutropenic patients. Cancer. 2006 Jan 15;106(2):466–73. [PMID: 16353208] Chandrasekar PH et al. Micafungin: a new echinocandin. Clin Infect Dis. 2006 Apr 15;42(8):1171–8. [PMID: 16575738] Kuse ER et al. Micafungin Invasive Candidiasis Working Group. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomized double-blind trial. Lancet. 2007 May 5;369(9572):1519–27. [PMID: 17482982]

Reboli AC et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007 June 14;356(24):2472–82. [PMID: 17568028] Spellberg BJ et al. Current treatment strategies for disseminated candidiasis. Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):244–51. [PMID: 16355336] Vasquez JA et al. Anidulafungin: a novel echinocandin. Clin Infect Dis. 2006 Jul 15;43(2):215–22. [PMID: 16779750]

QUIMIOTERAPIA ANTIVÍRICA Varios compuestos pueden influir en la replicación vírica y el desarrollo de una enfermedad vírica. La amantadina tiene actividad contra la gripe A (pero no contra la B), y se ha comprobado su eficacia como profiláctico y terapéutico. Sin embargo, en razón del alto índice de resistencia gripal, en fecha reciente se ha retirado la recomendación para su uso (junto con la de rimantadina) para tratar esta enfermedad. Se recomienda la inmunización anual contra la gripe con fines preventivos. La dosis común en adultos es de 200 mg orales al día (100 mg en personas mayores de 65 años de edad). Los índices globales de resistencia a la amantadina/rimantadina se han incrementado de manera significativa en los últimos años (en algunos países asiáticos ha llegado a 100%). Como resultado de esta predisposición a la resistencia, los inhibidores de la neuraminidasa (como zanamivir u oseltamivir) se han convertido en los fármacos de elección para tratamiento y profilaxis. En previsión de una posible pandemia de gripe aviar, los CDC han recomendado el uso de inhibidores de la neuraminidasa, tanto por las tendencias actuales de resistencia como por los registros históricos de resistencia a la amantadina surgida durante el tratamiento. Los efectos indeseables más notables son insomnio, pesadillas y ataxia, en especial en la edad avanzada. La amantadina puede acumularse y ser más tóxica en personas con insuficiencia renal, en quienes es necesario reducir la dosis. La rimantadina, un análogo de la amantadina, es tan eficaz como esta última y se acompaña de menos efectos secundarios en el sistema nervioso central. Se dispone de inhibidores de la neuraminidasa (incluidos zanamivir inhalable y tabletas de oseltamivir) para la prevención y tratamiento de las gripes A y B; también tienen actividad contra el virus de la gripe aviar. Las cepas del virus de influenza aviar resistentes a oseltamivir a menudo son sensibles a zanamivir. Aunque por ahora no hay una vacuna para la influenza aviar, la prevención futura depende de la inmunización y no de los antivíricos. Como ocurre con la amantadina y la rimantadina, los inhibidores de la neuraminidasa deben administrarse poco después del inicio (antes de 48 h) de los síntomas para que sean efectivos. Algunos pacientes tienen dificultades para usar inhaladores de zanamivir, en especial los que padecen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; en este grupo hay informes de broncoespasmo. Los efectos secundarios más frecuentes del oseltamivir son gastrointestinales. Ambos fármacos se administran dos veces al día (oseltamivir, 75 mg orales; zanamivir, 10 mg por inhalación) durante cinco días cuando se emplean como tratamiento. Estos dos medicamentos reducen la duración de los síntomas a sólo un día y la eliminación vírica a dos días. Los inhibidores de la neuraminidasa tienen actividad contra las gripes A y B, y se asocian con baja probabilidad de que se desarrolle resistencia. Ambos medicamentos también son eficaces para prevenir la enfermedad en contactos caseros cuando se administran de manera profiláctica (oseltamivir, 75 mg orales una vez al día; zanamivir, 10 mg inhalados una vez al día) por 10 días. El aciclovir es activo contra el virus del herpes simple y virus de la varicela zoster. En células infectadas por herpes tiene actividad selectiva en la polimerasa del DNA vírico y en consecuencia inhibe la proliferación del virus. Por vía intravenosa (15 mg/kg/día divididos en tres dosis) suele promover la curación del herpes simple mucocutáneo en pacientes inmunodeprimidos. Por lo general reduce el dolor, acelera la cicatrización y evita la diseminación del herpes zoster y la varicela en individuos inmunodeficientes. La dosis común en la infección por varicela zoster es de 30 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales. El medicamento no tiene efecto en el establecimiento de la latencia, la frecuencia de recurrencia o la incidencia de la neuralgia posherpética. El aciclovir (30 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales) es el fármaco de elección en la encefalitis herpética. El aciclovir intravenoso u oral es eficaz en la profilaxis de infecciones herpéticas mucocutáneas y viscerales recurrentes en personas con trasplante o inmunosupresión grave; además, previene (profilaxis) la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en algunos casos de trasplante (riñón y tal vez médula ósea) pero no en otros (hígado). El aciclovir oral, en dosis de 400 mg tres veces al día durante siete a 10 días, es eficaz en infecciones genitales primarias por herpes simple; las dosis de 800 mg tres veces al día durante dos días en el

herpes genital recurrente disminuyen la diseminación vírica y los síntomas. La terapéutica supresora (400 mg dos veces al día) durante cuatro a seis meses reduce la frecuencia y gravedad de las lesiones herpéticas genitales recurrentes. La incidencia del aciclovir en los síntomas o diseminación vírica del herpes labial recurrente es mínima, y no suele suministrarse en esta enfermedad. Sin embargo, en dosis de 400 mg dos veces al día es eficaz para prevenir el herpes labial recurrente en personas con recaídas frecuentes y evitar recidivas inducidas por el sol. Otras indicaciones del aciclovir oral incluyen: 1) tratamiento de la queratitis herpética aguda y anticipación de recurrencias; 2) prevención y tratamiento del panadizo herpético; 3) aceleración de la cicatrización de herpes zoster en sujetos inmunocompetentes si se inicia en el transcurso de 48 h a partir del inicio (800 mg cinco veces al día por siete días); 4) cicatrización más rápida del exantema y disminución de los síntomas clínicos de la varicela primaria en adultos y niños cuando se instituye en el transcurso de 24 h a partir del inicio del exantema y se continúa durante cinco a siete días; 5) tratamiento de la proctitis herpética (400 mg cinco veces al día por 10 días); 6) prevención de infecciones por herpes simple y CMV en receptores de trasplantes (en dosis de 800 mg cuatro o cinco veces al día); 7) prevención del eritema multiforme relacionado con herpes simple, y 8) profilaxis de la varicela en contactos domiciliarios predispuestos. El ungüento tópico de aciclovir al 5% suele acortar el periodo de dolor y eliminación vírica en las lesiones orales mucocutáneas del herpes simple en pacientes con inmunosupresión, pero no en sujetos inmunocompetentes; en contraste, es posible que la crema de aciclovir o el ungüento de penciclovir (véase más adelante famciclovir) disminuyan la duración del dolor y la eliminación vírica alrededor de un día en estos últimos. El aciclovir oral es mucho más eficaz que el tratamiento tópico. La biodisponibilidad oral absoluta del aciclovir es de 10 a 30%. El famciclovir y valaciclovir (véase más adelante) se absorben mucho mejor que el aciclovir oral y se administran con menos frecuencia. Es necesario reducir la dosis en caso de insuficiencia renal. Como la hemodiálisis atenúa en grado considerable los valores séricos, debe administrarse la dosis diaria después de este procedimiento. El aciclovir es relativamente atóxico. Con la administración intravenosa se ha descrito su precipitación en los túbulos renales, lo cual se evita mejor al conservar hidratación y flujo urinario adecuados. La toxicidad en el sistema nervioso central se manifiesta por confusión, agitación, temblores y alucinaciones. Se ha descrito resistencia, por lo general en individuos con inmunosupresión que recibieron múltiples cursos de tratamiento. El famciclovir es un profármaco del penciclovir. Después de la administración oral su absorción alcanza 75 a 80% y se desacetila en la pared intestinal al medicamento activo, penciclovir. Tal y como se observa con el aciclovir, el penciclovir inhibe la replicación por interferencia con la polimerasa del DNA vírico. Las cepas del virus del herpes simple y la varicela zoster resistentes a aciclovir también lo son a famciclovir. Este último, en dosis de 500 mg tres veces al día por siete días, acelera la cicatrización de lesiones en el herpes zoster agudo cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del inicio del exantema. El famciclovir en dosis de 125 mg dos veces al día por cinco días es eficaz en el tratamiento de herpes genital recurrente; las dosis de 500 mg dos veces al día son eficaces para el tratamiento supresor por tiempo prolongado. El valaciclovir es un profármaco del aciclovir con biodisponibilidad oral mucho mayor en comparación con este último. Una vez que se absorbe, se convierte en aciclovir, pero con valores séricos tres a cinco veces más altos que los obtenidos con éste. El valaciclovir en dosis de 1 g tres veces al día por siete a 10 días es eficaz en el tratamiento de herpes zoster cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del inicio del exantema, y un poco más eficaz que el aciclovir para aliviar el dolor relacionado con este trastorno. Acorta el curso de los episodios iniciales de herpes genital (1 g dos veces al día por siete a 10 días), puede utilizarse para el tratamiento de herpes genital recurrente (500 mg dos veces al día por tres días) y es eficaz en la profilaxis de herpes genital recurrente cuando se administra en dosis única diaria de 1 g. La profilaxis con valaciclovir (500 mg al día) reduce la tasa de diseminación vírica y la transmisión de herpes en parejas monógamas discordantes. En dosis de 2 g cuatro veces al día es más eficaz el valaciclovir que el placebo en la prevención de infecciones por CMV en receptores de riñón seronegativos de donante seropositivo. El perfil de efectos secundarios del valaciclovir es comparable con el del aciclovir. El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo de pirofosfato que inhibe la polimerasa de DNA de los virus del herpes humano (CMV, herpes simple, varicela zoster) y la transcriptasa inversa del VIH.

Se tolera menos que el aciclovir y ganciclovir, y puede ser difícil administrarlo; en consecuencia, su uso está limitado a individuos que no responden o no toleran estos últimos medicamentos. Las cepas de CMV resistentes a ganciclovir y las de herpes simple y varicela zoster resistentes a aciclovir suelen ser sensibles al foscarnet. Este fármaco se ha utilizado para el tratamiento del herpes simple mucocutáneo y lesiones cutáneas de la varicela resistentes al aciclovir en sujetos con sida que no responden al aciclovir. Se absorbe mal por vía oral, de modo que es necesario administrarlo por vía intravenosa. Su vida media es de 3 a 5 h y se prolonga en la insuficiencia renal. La dosis de inducción habitual es de 60 mg/kg/dosis cada 8 h y la de sostén de 120 mg/kg una vez al día. Es necesario ajustarla en caso de deterioro de la función renal, incluso mínimo (véase el inserto del empaque). El foscarnet puede causar flebitis grave y muchas veces se requiere acceso intravenoso central, a menos que se diluya lo suficiente. Su principal efecto tóxico es la nefrotoxicidad, que depende de la dosis y es reversible. La hidratación previa con 2.5 L de solución salina al 0.9% reduce esta complicación. El foscarnet une cationes divalentes y es posible que ocurran hipocalciemia con neuropatía periférica, convulsiones y arritmias, hipomagnesiemia e hipofosfatemia. Durante el tratamiento es necesario vigilar los electrólitos y la función renal. Otros efectos secundarios comunes son anemia (20 a 50%) y náusea y vómito (20 a 30%). El cidofovir es un análogo nucleótido activo contra todos los virus del herpes y poxvirus humanos. Tiene una vida media farmacocinética intracelular prolongada que permite administrarlo cada una a dos semanas. Las cepas de CMV, así como de virus de herpes simple y herpes zoster resistentes a ganciclovir o aciclovir suelen ser sensibles a cidofovir. Este último retrasa la progresión de retinitis por CMV en la enfermedad recién diagnosticada (5 mg/kg semanales durante dos semanas, seguidos de 3 a 5 mg/ kg cada tercera semana como sostén), y es un tratamiento eficaz en la enfermedad recidivante o en individuos que no toleran el régimen terapéutico tradicional (5 mg/kg cada tercer día). El fármaco no es eficaz (o sólo lo es en grado marginal) en el tratamiento de leucoencefalopatía multifocal progresiva relacionada con sida. El cidofovir se vincula con alta incidencia de nefrotoxicidad, en ocasiones grave. Para evitar esta complicación, con cada dosis se administran probenecid y solución salina intravenosa. Otra complicación publicada es la toxicidad ocular, incluidas uveítis e iritis. El aerosol de ribavirina se utiliza en el tratamiento de infecciones por virus sincitial respiratorio en pacientes con trasplante de médula ósea. No se sabe si la adición de globulina inmunitaria proporciona algún beneficio añadido. La ribavirina intravenosa suele reducir de manera notoria la tasa de mortalidad en la fiebre de Lassa y se ha utilizado para tratar la neumonía por hantavirus. Sin embargo, el beneficio en infecciones por hantavirus es menor. Si bien en algunos pacientes se emplea en el tratamiento del síndrome respiratorio agudo grave (SARS), son discutibles su valor y tolerancia. Durante el brote de SARS en Toronto, el uso de ribavirina en dosis altas se asoció con altos índices de anemia, hipomagnesiemia y bradicardia. Este fármaco es teratógeno en animales y las mujeres embarazadas no deben cuidar a pacientes que reciben el aerosol. La ribavirina oral se utiliza en combinación con interferón en el tratamiento de infecciones crónicas por hepatitis C (véase el cap. 16). Se ha encontrado que la combinación es superior a la monoterapia con interferón. El ganciclovir es un análogo del aciclovir con actividad antivírica amplia que incluye a CMV. Este fármaco es eficaz en el tratamiento de retinitis por CMV en sujetos con sida, pero una vez que se suspende el régimen farmacológico, el índice de recaídas es alto, a menos que los pacientes reciban de manera simultánea HAART. La resistencia a ganciclovir ha disminuido desde la institución del HAART, quizá por el perfeccionamiento del tratamiento antirretrovírico. Se ha sugerido que la adición de globulina inmunitaria intravenosa o globulina CMV inmunitaria al ganciclovir puede mejorar los resultados finales vinculados con la neumonitis por CMV. Debido a que la viremia de CMV predice la aparición de enfermedad invasora, debe tratarse cuando surge. El ganciclovir se emplea en pacientes con trasplantes de órganos sólidos y células madre para tratamiento y prevención de infecciones. Sin embargo, no hay una opinión uniforme sobre la duración de la terapéutica o la vía de administración. Antes de disponerse de la presentación oral (véase más adelante), que proporciona valores séricos equivalentes a los que se obtienen con el fármaco intravenoso, el ganciclovir se administraba por vía IV en el periodo inmediato posterior al trasplante durante una a dos semanas. Según el tipo de trasplante (los pacientes con trasplante de médula ósea tienen riesgo mayor de infección por CMV que los individuos con trasplante de órgano sólido) y el estado serológico del donante y el receptor (los receptores seronegativos que reciben trasplantes de donantes seropositivos tienen riesgo mayor de adquirir la enfermedad), hasta hace poco tiempo se utilizaban varios medicamentos antivíricos para prevenir infecciones. Así, se suministraban aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir para prevenir CMV en individuos con trasplante de

células madre. Con la disponibilidad del valganciclovir oral, se instituye profilaxis con este medicamento en muchos pacientes trasplantados (en especial los que tienen riesgo más alto de infección por CMV). Además, como las pruebas para detectar infección temprana por CMV son muy sensibles, la estrategia de prevención ha variado de profilaxis universal a tratamiento preventivo. En muchas instituciones se selecciona con regularidad a los pacientes de alto riesgo para DNA de CMV en sangre mediante la detección de antígeno o reacción en cadena de la polimerasa. Sólo cuando la prueba es positiva se instituye farmacoterapia con ganciclovir intravenoso o valganciclovir oral. El principal efecto secundario es la neutropenia, que es reversible pero suele requerir el uso concomitante de factores estimulantes de colonias. Ocurren con menor frecuencia trombocitopenia, desorientación, náusea, exantema y flebitis. El ganciclovir oral ya no se utiliza por su baja biodisponibilidad; se ha remplazado con valganciclovir, un producto de la esterificación del ganciclovir que se absorbe mucho mejor. La administración de 900 mg orales de valganciclovir proporciona valores séricos de ganciclovir iguales a los que se obtienen con una dosis intravenosa de 5 mg/kg de este último. En la retinitis por CMV en pacientes con sida, el fármaco es tan eficaz como el tratamiento intravenoso. El valganciclovir se emplea con amplitud para la profilaxis en personas sometidas a trasplante; no obstante, se ha observado que es inferior al ganciclovir oral en la prevención de infecciones por CMV después del trasplante hepático. En consecuencia, no se ha aprobado para esta indicación. La lamivudina (3TC) es un análogo nucleósido antivírico oral con buena tolerancia; se utiliza en el tratamiento de la infección por VIH y es eficaz en la hepatitis B. El tratamiento con dosis única diaria (100 mg) mejora los resultados clínicos, serológicos e histológicos casi en la mitad de los individuos. Aunque la lamivudina es útil, es común que se desarrolle resistencia con el tratamiento prolongado. La terapéutica posterior a trasplante hepático se relaciona con disminución en el riesgo de reinfección por hepatitis B. A diferencia de la combinación de ribavirina e interferón, la lamivudina no mejora el resultado final de la monoterapia con este último. El adefovir es un fármaco antivírico con actividad contra hepatitis B. Es igual de eficaz en cepas sensibles y resistentes a lamivudina. Pese a que las dosis más altas que se utilizaban en el pasado reciente se acompañaban de nefrotoxicidad considerable, esta complicación es rara con las dosis más bajas (10 mg/día) empleadas para el tratamiento de hepatitis B. En 25 a 35% de los sujetos se observan incrementos notables en las pruebas de función hepática relacionados con la suspensión del adefovir, tal vez secundarios al rebote de la replicación vírica. El fármaco se elimina sobre todo por el riñón. El entecavir es un análogo de nucleósido con actividad selectiva contra el virus de la hepatitis B (HBV), ya sean cepas sensibles o resistentes a lamivudina. En individuos con hepatitis B crónica que empiezan el tratamiento por primera vez (personas sin nucleósidos previos), la dosis recomendada es una tableta de 0.5 mg una vez al día con el estómago vacío; en pacientes infectados con cepas resistentes a lamivudina, se indica una sola tableta de 1 mg al día. Aunque el entecavir es útil contra cepas resistentes a lamivudina, se ha observado resistencia cruzada entre los análogos de nucleósidos para HBV. En los ensayos celulares, el entecavir produjo inhibición de la replicación ocho a 30 veces menor en cepas de HBV con mutaciones de resistencia a lamivudina, en comparación con las cepas nativas. Los efectos secundarios son similares a los de otros fármacos para hepatitis B; incluyen exacerbación aguda y grave de la enfermedad después de suspender el fármaco, así como cefalea, dolor abdominal, diarrea, fatiga y mareo. La telbivudina, un fármaco aprobado en fecha reciente, también tiene actividad contra aislados sensibles y resistentes a lamivudina, y los estudios comparativos demuestran una clara superioridad sobre la lamivudina. Estas ventajas incluyen supresión vírica y normalización de la ALT. La combinación terapéutica de telbivudina y lamivudina no ofrece ventajas sobre la monoterapia con la primera. Se absorbe bien después de la administración oral y el alimento no tiene efectos sobre la biodisponibilidad. La telbivudina se administra una vez al día y es necesario ajustar la dosis en pacientes con enfermedad renal moderada a grave. El perfil de efectos secundarios es comparable al observado con otros análogos de los nucleósidos. Se han preparado interferones humanos a partir de linfocitos estimulados, mediante la tecnología de DNA recombinante. Estos fármacos tienen propiedades antivíricas, antitumorales e inmunorreguladoras. Sus indicaciones más comunes incluyen el tratamiento de hepatitis crónica por virus de las hepatitis B, C y D (véase el cap. 16). Un preparado de interferón de acción prolongada, el peginterferón, en combinación con ribavirina oral, es superior al interferón convencional en el tratamiento de hepatitis C.

Es común la recaída de la enfermedad subyacente después de suspender el medicamento, pero suele responder a la reinstitución de la farmacoterapia. Son comunes los efectos secundarios, que incluyen una enfermedad parecida a la gripe con fiebre, escalofríos, náusea, vómito, cefalea, artralgias y mialgias. También se observa supresión de la médula ósea, en particular con dosis altas. Si se toma en cuenta la mala tolerancia al interferón, sólo una minoría de los pacientes infectados con hepatitis C es apta para el tratamiento. Deyde VM et al. Surveillance of resistance to adamantanes among influenza A (H3N2) and A (H1N1) viruses isolated worldwide. J Infect Dis. 2007 Jul 15;196(2):249–57. [PMID: 17570112] Hota S et al. Antivirals and the control of influenza outbreaks. Clin Infect Dis. 2007 Nov 15;45(10):1362– 8. [PMID: 17968836] Martin BK et al. Change over time in incidence of ganciclovir resistance in patients with cytomegalovirus retinitis. Clin Infect Dis. 2007 Apr 1;44(7):1001–8. [PMID: 17342657] Muller MP et al. Adverse events associated with high-dose ribavirin: evidence from the Toronto outbreak of severe acute respiratory syndrome. Pharmacotherapy. 2007 Apr;27(4):494–503. [PMID: 17381375] Singh N. Cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients: new challenges and their implications for preventive strategies. J Clin Virol. 2006 Apr;35(4):474–7. [PMID: 16406798] Telbivudine (Tyzeka) for chronic hepatitis B. Med Lett Drugs Ther. 2007 Jan 29;49(1253):11–2. [PMID: 17261968] Ward P et al. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. J Antimicrob Chemother. 2005 Feb;55 Suppl 1:i5–i21. [PMID: 15709056]