Reacciones adversas a los aditivos alimentarios capítulo 53 E. González Mancebo, J.V. Castelló Carrascosa, E. Enrique Miranda, Z. Pulido Marrero

INTRODUCCIÓN Los aditivos alimentarios son sustancias que no son consumidas habitualmente como producto alimentario. Tienen un papel fundamental a la hora de mantener las cualidades y características de los alimentos que exigen los consumidores y hacen que dichos alimentos continúen siendo seguros, nutritivos y apetecibles. Los aditivos llevan siglos utilizándose pero, a pesar de ello, siguen siendo un tema bastante desconocido dentro de la alimentación y que provoca cierta preocupación en los consumidores. A este grupo de sustancias se les ha atribuido con cierta frecuencia la capacidad de producir reacciones adversas, e incluso alérgicas, pero se ha demostrado que los aditivos alimentarios muy raramente provocan verdaderas reacciones mediadas inmunológicamente. Definición de aditivo alimentario Un aditivo alimentario es “cualquier sustancia, que, normalmente, no se consuma como alimento en sí, ni se use como ingrediente característico en la alimentación, independientemente de que tenga o no valor nutritivo, y cuya adición intencionada a los productos alimenticios, con un propósito tecnológico en la fase de su fabricación, transformación, preparación, tratamiento, envase, transporte o almacenamiento tenga, o pueda esperarse razonablemente que tenga, directa o indirectamente, como resultado, que el propio aditivo o sus subproductos se conviertan en un componente de dichos productos alimenticios”(1). Las condiciones medioambientales pueden modificar la composición original de los alimentos. Los aditivos alimentarios cumplen una misión fundamental en el mantenimiento de las cualidades y las características originales de los alimentos y permiten que éstos sean seguros, nutritivos y resulten apetecibles cuando llegan al consumidor. Legislación acerca de los aditivos alimentarios Los aditivos alimentarios poseen una reglamentación que regula las normas de su utilización. Los criterios necesarios para la autorización de su uso son los siguientes:

• Deben tener un propósito útil demostrado. • Han de someterse a una valoración científica rigurosa y completa para garantizar su seguridad. • No deben inducir a error al consumidor. Evaluación de la seguridad de los aditivos alimentarios El Comité Científico para la Alimentación Humana de la Unión Europea (Scientific Committee for Food, SCF) es el encargado de evaluar la seguridad de los aditivos en Europa. A escala mundial, la Comisión del Codex Alimentarius, una organización conjunta de la FAO y la OMS, que se encarga de desarrollar normas internacionales sobre seguridad alimentaria, está elaborando actualmente una nueva Normativa General sobre los Aditivos Alimentarios (General Standards for Food Additives, GSFA), con el propósito de establecer unas normas internacionales armonizadas, factibles e incuestionables para su comercio en todo el mundo. Sólo se incluyen los aditivos que han sido evaluados por el Comité Conjunto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (Joint Expert Committee on Food Additives, JECFA)(2). Estos comités realizan una valoración tras la revisión de todos los datos toxicológicos disponibles, incluidos los estudios realizados en humanos y animales. A partir del análisis de estos datos, se determinan dos conceptos: • El nivel dietético máximo del aditivo, que no tenga efectos tóxicos demostrables, que se denomina nivel sin efectos adversos observados (no-observed-adverse-effect-level o NOAEL). Se expresa en mg/kg peso corporal/día y después se divide por un factor (habitualmente, 100), que aporta un amplio margen de seguridad. El NOAEL se determina en animales y no en humanos, por lo que es prudente ajustar las posibles diferencias interespecie e intraespecie. • Esta cifra (NOAEL/100), determina la cantidad de ingesta diaria admisible (IDA) para cada aditivo. Se define como la cantidad aproximada de un aditivo alimentario, expresada en relación con el peso corporal, que puede ser consumida en la dieta diariamente, durante toda la vida, sin que represente un riesgo apreciable para la salud. Se representa como: mg/kg de peso corporal/día. Es una medida útil para determinar la seguridad de los aditivos alimentarios y permite que

1008

Reacciones adversas a los aditivos alimentarios

estos niveles sean aplicados universalmente en todos los países y a todos los sectores de la población. La legislación europea exige que se realicen estudios periódicos de los niveles de ingestión de aditivos en la población, para detectar cualquier variación que pudiera ocurrir en los hábitos de consumo, que provocara un aumento de la ingestión de un determinado aditivo, y que pudiera llevar a sobrepasar los límites de la IDA. Si la comisión detectara un aumento de la IDA para un aditivo en determinados sectores de la población, evaluaría la necesidad de revisar los niveles existentes del aditivo en los alimentos, o limitaría la gama de alimentos en que dicho aditivo está permitido. Por otro lado, si ocasionalmente la ingesta diaria sobrepasara la IDA, sería poco probable que se produjera algún daño, dado el amplio margen de seguridad que posee (superior a 100 veces)(3). Regulación de la seguridad de los aditivos alimentarios En 1989, la Unión Europea adoptó una Directiva Marco (89/107/CEE), que establecía los criterios para la evaluación de aditivos y preveía la adopción de tres directivas técnicas específicas: • Directiva 94/35/CE relativa a los edulcorantes(4). • Directiva 94/36/CE relativa a los colorantes(5). • Directiva 95/2/CE relativa a los aditivos alimentarios distintos de los colorantes y edulcorantes(6). Estas tres directivas establecen la relación de aditivos que se pueden utilizar (excluyendo otros), los alimentos a los que se podrían añadir y los contenidos máximos admisibles. Un número E indica que un aditivo ha sido aprobado por la Unión Europea. Para que pueda adjudicarse un número E, el Comité Científico tiene que evaluar si el aditivo es seguro. El sistema de números E se utiliza además como una manera práctica de etiquetar los aditivos permitidos en todos los idiomas de la Unión Europea (Tabla I). Aditivos alimentarios utilizados en Europa Aditivos que mantienen la frescura e impiden el deterioro Contribuyen a que los alimentos se puedan conservar durante más tiempo, protegiéndolos contra el deterioro provocado por la oxidación o los microorganismos. Se pueden clasificar en dos categorías: Antioxidantes Evitan la oxidación de las grasas de los alimentos e impiden su enranciamiento y decoloración. Cuando un alimento se oxida, cambia de color y aparecen olores y sabores a rancio. Se utilizan en productos horneados, cereales, grasas y aceites, y en aderezos para ensaladas. Ejemplos: • Tocoferoles (E306-309), BHA (butilhidroxianisol o E320) y BHT (butilhidroxitoluol o E321). Evitan que las grasas alimenticias, los aceites vegetales y los aderezos para ensaladas se enrancien. • Ácido ascórbico (E300) y ácido cítrico (E330). Conservan el color de las frutas y verduras recién cortadas.

TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE E 100 E 101

E E E E E E E E E E E E E E

102 104 110 120 122 123 124 127 128 129 131 132 133 140

E 141 E E E E E E E E E

142 150 150 150 150 151 153 154 155

a b c d

E 160 a E E E E E E E E E

160 160 160 160 160 161 161 162 163

E 170 E E E E E E

171 172 173 174 175 180

b c d e f b g

Colorantes Curcumina Riboflavinas (i) Riboflavina (ii) Riboflavina-5’-fosfato Tartracina Amarillo de quinoleína Amarillo ocaso FCF, amarillo anaranjado S Cochinilla, ácido carmínico, carmines Azorrubina, carmoisina Amaranto Ponceau 4R, rojo de cochinilla A Eritrosina Rojo 2G Rojo allura AC Azul patente V Indigotina, carmín de índigo Azul brillante FCF Clorofilas y clorofilinas (i) Clorofilas (ii) Clorofilinas Complejos cúpricos de clorofilas y clorofilinas (i) Complejos cúpricos de clorofilas (ii) Complejos cúpricos de clorofilinas Verde S Caramelo natural Caramelo de sulfito cáustico Caramelo amónico Caramelo de sulfito amónico Negro brillante BN, negro BN Carbón vegetal Marrón FK Marrón HT Carotenos (i) Mezcla de carotenos (ii) Beta-caroteno Bija, bixina, norbixina, annato Extracto de pimentón, capsantina, capsorrubina Licopeno Beta-apo-8’-carotenal (C 30) Ester etílico de ácido beta-apo-8’-carotenoico Luteína Cantaxantina Rojo de remolacha, betanina Antocianinas Carbonatos de calcio (i) Carbonato cálcico (ii) Carbonato ácido de calcio Dióxido de titanio Óxidos e hidróxidos de hierro Aluminio Plata Oro Litolrubina BK

Alergia a los alimentos

TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E

200 202 203 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 226 227 228 230 231 232 233 234 235 239 242 249 250 251 252 281 282 283 284 285 1105

E 300 E 301 E 302 E 304 E E E E E E E E

306 307 308 309 310 311 312 315

Conservantes Ácido sórbico Sorbato potásico Sorbato cálcico Ácido benzoico Benzoato sódico Benzoato potásico Benzoato cálcico Etil p-hidroxibenzoato Etil p-hidroxibenzoato sódico Propil p-hidroxibenzoato Propil p-hidroxibenzoato sódico Metil p-hidroxibenzoato Metil p-hidroxibenzoato sódico Dióxido de azufre Sulfito sódico Sulfito ácido de sodio Metabisulfito sódico Metabisulfito potásico Sulfito cálcico Sulfito ácido de calcio Sulfito ácido de potasio Bifenilo, difenilo Ortofenil fenol Ortofenil fenol sódico Tiabendazol Nisina Natamicina Hexametilentetramina Dimetil dicarbonato Nitrito potásico Nitrito sódico Nitrato sódico Nitrato potásico Propionato sódico Propionato cálcico Propionato potásico Ácido bórico Tetraborato sódico (bórax) Lisozima Antioxidantes Ácido ascórbico Ascorbato sódico Ascorbato cálcico Ésteres de ácidos grasos del ácido ascórbico (i) Palmitato de ascorbilo (ii) Estearato de ascorbilo Extracto rico de tocoferoles Alfa-tocoferol Gamma-tocoferol Delta-tocoferol Galato de propilo Galato de octilo Galato de dodecilo Ácido eritórbico

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TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E 316 E 320 E 321 E 420

E E E E E E E E

421 950 951 952 953 954 957 959

E 965 E 966 E 967 E E E E E E E E E E E E E E E E E E E

E E E E E E

Eritorbato sódico Butilhidroxianisol (BHA) Butilhidroxitoluol (BHT) Edulcorantes Sorbitol (i) Sorbitol (ii) Jarabe de sorbitol Manitol Acesulfamo-K Aspartamo Ácido ciclámico y sus sales de sodio y calcio Isomaltosa Sacarina y sus sales de sodio, potasio y calcio Taumatina Neohesperidina DC Maltitol (i) Maltitol (ii) Jarabe de maltitol Lactitol Xilitol

Emulgentes, estabilizadores, espesantes y gelificantes 322 Lecitinas 400 Ácido algínico 401 Alginato sódico 402 Alginato potásico 403 Alginato amónico 404 Alginato cálcico 405 Alginato de propano-1,2-diol 406 Agar 407 Carragenato 407 a Algas marinas transformadas del género Eucheuma 410 Goma de semillas de algarrobo 412 Goma guar 413 Goma tragacanto 414 Goma arábiga 415 Goma xantana 416 Goma karaya 417 Goma tara 418 Goma gellan 425 Konjac (i) Goma konjac (ii) Glucomananos de konjac 432 Monolaurato de sorbitano polioxietinelado (polisorbato 20) 433 Monooleato de sorbitano polioxietinelado (polisorbato 80) 434 Monopalmitato de sorbitano polioxietinelado (polisorbato 40) 435 Monoesterato de sorbitano polioxietinelado (polisorbato 60) 436 Triestearato de sorbitano polioxietinelado (polisorbato 65) 440 Pectinas (i) Pectina (ii) Pectina amidada

1010

Reacciones adversas a los aditivos alimentarios

TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E E E E

442 444 445 460

E E E E E E E E E E E

461 463 464 465 466 468 469 470 a 470 b 471 472 a

E 472 b E 472 c E 472 d E 472 e E 472 f E E E E E E E E E E E E E E

473 474 475 476 477 481 482 483 491 492 493 494 495 1103

Fosfátidos de amonio Acetato isobutirato de sacarosa Ésteres glicéridos de colofonia de madera Celulosa (i) Celulosa microcristalina (ii) Celulosa en polvo Metilcelulosa Hidroxipropilcelulosa Hidroxipropilmetilcelulosa Etilmetilcelulosa Carboximetilcelulosa (carboximetilcelulosa sódica) Carboximetilcelulosa sódica entrelazada Carboximetilcelulosa sódica hidrolizada enzimáticamente Sales sodio, de potasio y de calcio de los ácidos grasos Sales magnésicas de los ácidos grasos Mono y diglicéridos de ácidos grasos Ésteres acéticos de los mono y diglicéridos de ácidos grasos Ésteres lácticos de los mono y diglicéridos de ácidos grasos Ésteres cítricos de los mono y diglicéridos de ácidos grasos Ésteres tartáricos de los mono y diglicéridos de ácidos grasos Ésteres mono y diacetiltartáricos de los mono y diglicéridos de ácidos grasos Ésteres mixtos acéticos y tartáricos de los mono y diglicéridos de ácidos grasos Sucroésteres de ácidos grasos Sucroglicéridos Ésteres poliglicéridos de ácidos grasos Polirricinoleato de poliglicerol Ésteres de propano-1,2-diol de ácidos grasos Estearoil-2-lactilato de sodio Estearoil-2-lactilato de calcio Tartrato de estearilo Monoestearato de sorbitano Triestearato de sorbitano Monolaurato de sorbitano Monooleato de sorbitano Monopalmitato de sorbitano Invertasa

TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E E E E E E E E E E E

262 263 270 290 296 297 325 326 327 330 331

E 332

E 333

E 334 E 335

E 336

E 337 E 338 E 339

E 340

E 341

E 343 Otros (acidulantes, correctores de la acidez, antiaglomerantes, antiespumantes, agentes de carga, soportes y disolventes soportes, sales fundentes, endurecedores, potenciadores del sabor, agentes de tratamiento de la harina, espumantes, agentes de recubrimiento, humectantes, almidones modificados, gases de envasado, gases propulsores, gasificantes y secuestrantes) E 170

E 260 E 261

Carbonatos de calcio (i) Carbonato cálcico (ii) Carbonato ácido de calcio Ácido acético Acetato de potasio

E 350

E 351 E 352

E E E E

353 354 355 356

Acetato de sodio Acetato de calcio Ácido láctico Dióxido de carbono Ácido málico Ácido fumárico Lactato sódico Lactato potásico Lactato cálcico Ácido cítrico Citratos de sodio (i) Citrato monosódico (ii) Citrato disódico (iii) Citrato trisódico Citratos de potasio (i) Citrato monopotásico (ii) Citrato tripotásico Citratos de calcio (i) Citrato monocálcico (ii) Citrato dicálcico (iii) Citrato tricálcico Ácido L(+) - tartárico Tartratos de sodio (i) Tartrato monosódico (ii) Tartrato disódico Tartratos de potasio (i) Tartrato monopotásico (ii) Tartrato dipotásico Tartrato doble de sodio y potasio Ácido fosfórico Fosfatos de sodio (i) Fosfato monosódico (ii) Fosfato disódico (iii) Fosfato trisódico Fosfatos de potasio (i) Fosfato monopotásico (ii) Fosfato dipotásico (iii) Fosfato tripotásico Fosfatos de calcio (i) Fosfato monocálcico (ii) Fosfato dicálcico (iii) Fosfato tricálcico Fosfatos de magnesio (i) Fosfato monomagnésico (ii) Fosfato dimagnésico Malatos de sodio (i) Malato sódico (ii) Malato ácido de sodio Malato potásico Malatos de calcio (i) Malato cálcico (ii) Malato ácido de calcio Ácido metatartárico Tartrato cálcico Ácido adípico Adipato sódico

Alergia a los alimentos

TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E E E E

357 636 380 385

Adipato potásico Ácido succínico Citrato triamónico Etilen-diamino-tetracetato de calcio y sodio (EDTA cálcico disódico) E 422 Glicerol E 431 Estearato de polioxietileno (40) E 450 Difosfatos (i) Difosfato disódico (ii) Difosfato trisódico (iii) Difosfato tetrasódico (iv) Difosfato tetrapotásico (v) Difosfato dicálcico (vi) Difosfato ácido de calcio E 451 Trifosfatos (i) Trifosfato de pentasodio (ii) Trifosfato de pentapotasio E 452 Polifosfatos (i) Polifosfato de sodio (ii) Polifosfato de potasio (iii) Polifosfato de sodio y calcio (iv) Polifosfato de calcio E 459 Beta-ciclodextrina E 479 b Aceite de colza oxidado térmicamente en interacción con mono y diglicéridos de ácidos grasos E 500 Carbonatos de sodio (i) Carbonato sódico (ii) Carbonato ácido de sodio (iii) Sesquicarbonato sódico E 501 Carbonatos de potasio (i) Carbonato potásico (ii) Carbonato ácido de potasio E 503 Carbonatos de amonio (i) Carbonato amónico (ii) Carbonato ácido de amonio E 504 Carbonatos de magnesio (i) Carbonato magnésico (ii) Carbonato ácido de magnesio E 507 Ácido clorhídrico E 508 Cloruro de potasio E 509 Cloruro cálcico E 511 Cloruro magnésico E 512 Cloruro de estaño E 513 Ácido sulfúrico E 514 Sulfatos de sodio (i) Sulfato sódico (ii) Sulfato ácido de sodio E 515 Sulfatos de potasio (i) Sulfato potásico (ii) Sulfato ácido de potasio E 516 Sulfato cálcico E 517 Sulfato amónico E 520 Sulfato de aluminio E 521 Sulfato doble de aluminio y sodio E 522 Sulfato doble de aluminio y potasio E 523 Sulfato doble de aluminio y amonio

TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E E E E E E E E E E E E E E

524 525 526 527 528 529 530 535 536 538 541 551 552 553 a

Hidróxido sódico Hidróxido potásico Hidróxido cálcico Hidróxido amónico Hidróxido magnésico Óxido de calcio Óxido de magnesio Ferrocianuro sódico Ferrocianuro potásico Ferrocianuro cálcico Fosfato ácido de sodio y aluminio Dióxido de silicio Silicato cálcico Silicatos de magnesio (i) Silicato magnésico (ii) Trisilicato magnésico E 553 b Talco E 554 Silicato de sodio y aluminio E 555 Silicato de potasio y aluminio E 556 Silicato de calcio y aluminio E 558 Bentonita E 559 Silicato de aluminio (caolín) E 570 Ácidos grasos E 574 Ácido glucónico E 575 Glucono-delta-lactona E 576 Gluconato sódico E 577 Gluconato potásico E 578 Gluconato cálcico E 579 Gluconato ferroso E 585 Lactato ferroso E 620 Ácido glutámico E 621 Glutamato monosódico E 622 Glutamato monopotásico E 623 Diglutamato cálcico E 624 Glutamato monoamónico E 625 Diglutamato magnésico E 626 Ácido guanílico E 627 Guanilato disódico E 628 Guanilato dipotásico E 629 Guanilato cálcico E 630 Ácido inosínico E 631 Inosinato disódico E 632 Inosinato dipotásico E 633 Inosinato cálcico E 634 5’-ribonucleótidos cálcicos E 635 5’-ribonucleótidos disódicos E 640 Glicina y su sal sódica E 650 Acetato de cinc E 900 Dimetilpolisiloxano E 901 Cera de abejas blanca y amarilla E 902 Cera candelilla E 903 Cera carnauba E 904 Goma laca E 905 Cera microcristalina E 912 Ésteres del ácido montánico E 914 Cera de polietileno oxidada

1011

1012

Reacciones adversas a los aditivos alimentarios

TABLA I. Aditivos alimentarios autorizados por la UE (continuación) E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E

920 927 b 938 939 941 942 943 a 943 b 944 948 949 999 1200 1201 1202 1404 1410 1412 1413 1414 1420 1422 1440 1442 1450 1451 1505 1518 1520

L-cisteína (sólo como agente de tratamiento de la harina) Carbamida Argón Helio Nitrógeno Óxido nitroso Butano Isobutano Propano Oxígeno Hidrógeno Extracto de quilaya Polidextrosa Polivinilpirrolidona Polivinilpolipirrolidona Almidón oxidado Fosfato de monoalmidón Fosfato de dialmidón Fosfato de dialmidón fosfatado Fosfato de dialmidón acetilado Almidón acetilado Adipato de dialmidón acetilado Hidroxipropil almidón Fosfato de hidroxipropil almidón Octenil succinato sódico de almidón Almidón oxidado acetilado Citrato de trietilo Triacetato de glicerilo (triacetina) Propilenglicol

Tabla tomada de www.eufic.org(8).

Conservantes Limitan, retardan o previenen la proliferación de los microorganismos. Se emplean en los productos horneados, el vino, el queso, las carnes curadas, los zumos de frutas y la margarina, entre otros. Los conservantes físicos son muy efectivos pero, en muchos casos, tienen una corta duración y un coste elevado. Los conservantes físicos serían el frío (refrigeración o congelación), la liofilización y el envasado al vacío. Por otro lado, tendríamos los conservantes químicos que, según su origen, se pueden dividir en: • Minerales: ejemplos: – Cloruros: cloruro sódico o sal común, es el primer conservante químico utilizado y un agente antimicrobiano muy eficaz. – El dióxido de azufre y los sulfitos (E220-228): ayudan a evitar los cambios de color en frutas y verduras secas. Los sulfitos también inhiben la proliferación de bacterias en el vino y en los alimentos fermentados, en algunos aperitivos y en productos horneados. Tienen, además, propiedades antioxidantes. En la industria farmacéutica se han utilizado en la conservación de suspensiones y soluciones.

– Nitratos y nitritos (sales potásicas y sódicas) (E249-252). Se utilizan como conservantes en el procesamiento de carnes, como el jamón y las salchichas, para garantizar la seguridad de los productos e inhibir el crecimiento de la bacteria botulínica. • Orgánicos: ácidos grasos saturados y sus derivados, ácido sórbico y sorbatos, ácido benzoico y benzoatos, antioxidantes fenólicos y antibióticos. Ejemplos: – Ácidos grasos saturados y sus derivados: - Ácido acético y acetatos: utilizados en las conservas de aves y salsas preparadas, son activos frente a bacterias y levaduras. - Ácido fórmico y formiatos: acción anticontaminante en las superficies de las carnes. - Ácido propiónico y propionatos: son producidos de forma natural por algunos quesos; siendo muy activos frente a los hongos, se utilizan, además, en la conservación del pan, productos de pastelería y en el tratamiento de la superficie de frutas y legumbres. – Ácido sórbico y sorbatos: son ácidos grasos poliinsaturados, muy eficaces como fungistáticos; se utilizan para el tratamiento de superficies así como incorporado a los alimentos; también tiene actividad frente al Cl. botulinum. – Ácido benzoico y benzoatos: inhiben el crecimiento de bacterias y levaduras, siendo menos activos frente a mohos. Se utilizan en la conservación de preparados de pescado, zumos de frutas, compotas, etc.; también en bebidas carbonatadas, en preparados farmacéuticos (suspensiones y soluciones) y en la industria cosmética. Los benzoatos se encuentran en forma natural en las ciruelas y la canela. Junto con los bisulfitos, son los más relacionados con reacciones adversas. – Antioxidantes fenólicos: su principal acción es antioxidante, aunque también poseen acción antimicrobiana. – Antibióticos: a pesar de su reconocida acción antimicrobiana, son poco utilizados en el campo de los aditivos por el riesgo de efectos indeseables y la posibilidad de producir cepas microbianas resistentes; no obstante, alguno de ellos es utilizado como conservante alimentario, como la nisina, que inhibe el crecimiento de los Clostridium. Los conservantes actúan de diferentes formas frente a los microorganismos. La mayoría inhiben el desarrollo de levaduras y hongos y sólo algunos son efectivos frente a las bacterias. Por este motivo, generalmente se utiliza más de un conservante en cada alimento. Aditivos que aumentan o potencian las cualidades sensoriales Los aditivos también pueden utilizarse para conferir ciertas características a los alimentos, que mejoran su textura y facilitan su procesamiento. Algunos ejemplos son: Modificadores de sabor y textura Emulsionantes y estabilizantes Estos aditivos alimentarios se emplean para mantener la consistencia de la textura y evitar que se disgreguen los ingre-

Alergia a los alimentos

dientes en productos como la margarina, las pastas para untar bajas en grasas, los helados, los aderezos para ensaladas y la mayonesa. Hay muchas versiones bajas en grasas o bajas en calorías de alimentos comunes que dependen de esta tecnología. Cualquier proceso que requiera mezclar ingredientes que normalmente no se mezclarían, como la grasa y el agua, requiere emulsionantes y estabilizantes que confieran y mantengan la consistencia deseada en dichos alimentos. Entre otros ejemplos están la lecitina, los monoglicéridos y los diglicéridos.

TABLA II. Prevalencia de intolerancia a sulfitos en asmáticos adultos Autores Simon y cols.(9)*

Potenciadores del sabor El más conocido es el glutamato monosódico (GMS; E621), que se emplea para realzar y potenciar el sabor de los alimentos a los que se añade. Se utiliza principalmente en productos salados y en una gran variedad de platos orientales. Otros Acidulantes, correctores de la acidez (que se usan para controlar la acidez y la alcalinidad de varios tipos de productos alimenticios), antiaglomerantes (que se usan para que los polvos queden sueltos), antiespumantes (que reducen la formación de espumas, por ejemplo, cuando se hierven mermeladas), gases de envasado (que se usan en ciertos tipos de envases herméticos para carne, pescado, marisco, verduras y ensaladas precocinadas), etc. Colorantes Los colorantes se emplean en los alimentos para añadir o restaurar color, con el objetivo de mejorar su aspecto visual. Los colorantes no afectan al valor nutricional, sabor o seguridad de un alimento. Su importancia radica en que hacen que el alimento sea más apetecible.

Prevalencia (%)

61

8,2

15

7,0

Buckley y cols. *

134

4,6

87

17,2

83 asmas corticodependientes 120 asmas no corticodependientes

8,4

Koepke y Selner * (11)

Wüthrich y cols. ** (12)

Bush y cols.

Edulcorantes Tanto los edulcorantes “de carga” como los edulcorantes “intensos” confieren un sabor dulce a los alimentos y se utilizan en productos bajos en calorías, y en los productos para diabéticos. Los edulcorantes intensos, como el acesulfamo K (E950), el aspartamo (E951) y la sacarina (E954) son, respectivamente, 130-200, 200 y 300-500 veces más dulces que el azúcar y tienen cero calorías. La taumatina (E957), que es una proteína edulcorante natural que se extrae de la fruta de la planta Thaumatococcus danielli, es 2.500 veces más dulce que el azúcar y se utiliza en cantidades muy pequeñas, por sus propiedades aromatizantes. Los edulcorantes de carga, incluidos el sorbitol (E420), la isomaltosa (E953) y el maltitol (E965), se pueden incorporar en edulcorantes de mesa y en alimentos bajos en calorías, para aportar volumen y sabor.

Número de pacientes

(10)

(13)

Espesantes Estas sustancias ayudan a incrementar la viscosidad de los alimentos. Se añaden a alimentos como los aderezos de ensaladas y los batidos de leche. Frecuentemente se utilizan como espesantes sustancias naturales, como la gelatina o la pectina.

1013

0,8

Olaguíbel y cols.(14)

50

0

Prieto y cols.

44

4,5

(15)

*Poblaciones con una elevada proporción de asmáticos corticodependientes. **Selecciona pacientes con sospecha clínica de intolerancia a sulfitos y no especifica la proporción de asmáticos corticodependientes.

Desde el punto de vista de su origen, los colorantes alimentarios se pueden clasificar en colorantes naturales, colorantes minerales y colorantes de síntesis. Dentro de los colorantes de síntesis, existen dos grupos principales: • Azoicos: tartrazina, amarillo naranja, rojo cochinilla, amaranto… • No azoicos: eritrosina, amarillo quinoleína e indigosina. Según el lugar donde se añaden pueden ser de dos tipos: • Los que se añaden directamente al alimento y se pueden consumir con ellos. En la Unión Europea se identifican con la letra E seguida de un número de tres cifras. • Los que se utilizan para dar un determinado color al exterior de algunos alimentos y que no se suelen consumir. En la Unión Europea se identifican con la letra C, seguida de un número. Ejemplo: los colorantes que cubren la corteza de algunos quesos(7,8).

EPIDEMIOLOGÍA En la actualidad se desconoce la prevalencia exacta de las reacciones adversas por aditivos. En general, se asume que la patología por aditivos es poco frecuente. Sulfitos La prevalencia de las reacciones adversas a sulfitos no se conoce exactamente, y sólo podemos llegar a establecer una estimación de la misma. La validez de muchas publicaciones es escasa, debido a la diferencia de criterios de selección de los pacientes, los métodos de provocación y los criterios de positividad utilizados para establecer la prevalencia de la intolerancia a sulfitos dentro del grupo de los asmáticos en general (Tabla II).

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Reacciones adversas a los aditivos alimentarios

TABLA III. Prevalencia de intolerancia a sulfitos en niños asmáticos Autores Towns y cols.(16)* Friedman y cols.(17) Steinman y cols.(18) Boner(19) Sanz(20) Ibero(21)

Número de pacientes

Prevalencia (%)

29 51 37 56 20 18

66 36 22 7 20 0

*En este estudio los pacientes considerados intolerantes a sulfitos realizaron una dieta exenta de sulfitos durante 3 meses, sin llegar a evidenciar una mejoría significativa de su asma.

La prevalencia real en la población asmática en general probablemente sea menor del 3,9% y algo mayor dentro del grupo de asmáticos corticodependientes. En niños asmáticos (Tabla III) la prevalencia de intolerancia a sulfitos parece algo mayor que la de los adultos. No obstante, no se puede establecer, por los estudios publicados, si esa diferencia es real o es debida a sesgos por la diferente metodología utilizada en la realización de las pruebas de provocación (cápsulas versus soluciones ácidas). Los pacientes diagnosticados de asma corticodependiente sí pueden presentar un mayor riesgo de intolerancia a sulfitos que el resto. Aunque se han descrito casos de asmáticos con intolerancia a AINE y sulfitos, no existe un mayor riesgo dentro de este grupo. Glutamato monosódico (GMS) La prevalencia del “síndrome del restaurante chino” (SRC) actualmente parece bastante baja. Inicialmente, un estudio epidemiológico realizado a través de un cuestionario por Rif-Lehrer, en 1977(22), muy criticado posteriormente por la abundancia de sesgos que contenía, estableció la prevalencia del SRC en un 25%. En un estudio posterior, realizado por Kerr(23), en que se eliminaron dichos sesgos, ninguna de las personas que contestó el cuestionario había presentado síntomas típicos del SRC tras comer en un restaurante chino, y solamente un 6,6% presentaron sintomatología que se podría haber calificado de probable SRC. Respecto a la relación entre el GMS y el asma, algunos trabajos publicados sugieren que puede provocar broncoespasmo. En 1981, Allen publica el caso de dos mujeres jóvenes que habían presentado broncoespasmo severo entre 12 y 14 horas tras ingerir GMS que contenía la comida china(24). Posteriormente se les realizó una prueba de provocación oral simple ciego no controlada con placebo a las 2 pacientes, en la que presentaron broncoespasmo entre 11 y 12 horas tras la ingesta de 2,5 g de GMS. En otra publicación, estos mismos autores estudian a 12 pacientes que referían síntomas asmáticos en relación con la ingesta de GMS. En esta ocasión, también se realizó una provocación simple ciego no controlada con placebo en la cual se objetivaron síntomas asmáticos en 7 pacientes entre 1 y 2 horas tras la provocación y el resto hasta 12 horas después(25).

Estas dos publicaciones(24,25) presentan importantes sesgos metodológicos: nunca han sido confirmados mediante protocolos de PODECP, los pacientes incluidos eran asmáticos moderados-severos, algunos corticodependientes, a los que se les suspendía la teofilina 12 horas antes de la primera provocación (placebo), no se especifica si los pacientes utilizaban broncodilatadores antes de la provocación e incluso la naturaleza retardada de muchas de las reacciones asmáticas nos hace reflexionar si verdaderamente se trata de una respuesta a la provocación con GMS o si puede ser debido a otras causas, como la disminución de los niveles séricos de teofilina. Otros investigadores no han podido demostrar, en estudios doble ciego, que el GMS sea capaz de inducir reacciones asmáticas. Schwartzstein no observó ninguna exacerbación asmática tras provocar a 12 asmáticos con 25 mg de GMS por kilo de peso corporal(26). No obstante, en este caso hay que destacar que se realizó en asmáticos moderados sin antecedentes de reacciones adversas con GMS o tras comer en restaurantes chinos y la dosis utilizada en las pruebas de provocación fue menor que la utilizada por Allen(24,25). Más recientemente, Woods(27) realizó un protocolo en el que se realizaba PODECP con GMS de forma aleatoria, para identificar las reacciones asmáticas inmediatas y tardías. En este estudio, que incluyó a 12 asmáticos adultos que referían empeoramiento de su asma tras ingesta de este aditivo alimentario, fue incapaz de demostrar que el GMS pudiera provocar reacciones asmáticas inmediatas o tardías. Además, no se observó ningún cambio en la hiperreactividad bronquial ni en los marcadores inflamatorios (proteína catiónica del eosinófilo, triptasa, etc.). Actualmente podemos decir que hay poca evidencia que implique al GMS como causa de crisis broncoespásticas en algunos asmáticos y que se precisan estudios más amplios y bien diseñados (PODECP) para que se pueda establecer la implicación del GMS en pacientes que han presentado broncoespasmo tras la ingesta de alimentos que contenían este aditivo y, por otra parte, se pueda saber la prevalencia de la intolerancia a GMS entre los pacientes asmáticos en general. Hay poca bibliografía que estudie la implicación del GMS como causa de urticaria y angioedema y dichos estudios tampoco clarifican si éste fue necesariamente o no, el agente desencadenante. Por lo tanto, también se necesitan más estudios con PODECP para evaluar la capacidad del GMS en inducir urticaria y angioedema. Tartrazina La prevalencia de la intolerancia a la tartrazina entre la población asmática general y la intrínseca no se conoce actualmente. En las primeras series publicadas de pacientes asmáticos varía entre el 8 y el 22%(28,29), aumentando hasta el 25-50% en pacientes intolerantes a la aspirina (AAS)(29,30). Sin embargo, hay que destacar que estos estudios presentan importantes sesgos: las pruebas de provocación habitualmente no son doble ciego ni están controladas con placebo, las dosis administradas son variables, en muchas series no se aportan datos sobre las características clínicas de los enfermos ni su relación con la dieta, las

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poblaciones estudiadas no son homogéneas, habitualmente se trata de asmas inestables moderados-graves a los cuales se les priva de la medicación, los criterios de positividad de las pruebas de provocación son variables, etc. Por otra parte, otros autores no han podido demostrar la existencia de una intolerancia a tartrazina entre pacientes asmáticos, ni entre asmáticos intolerantes a la aspirina(31-33). Stevenson provocó a 150 pacientes asmáticos intolerantes a la aspirina con dosis de tartrazina de 25 y 50 mg. Durante la provocación con enmascaramiento simple, 6 de 150 (4%) presentaron un descenso del FEV1 del 20% o mayor. Posteriormente se volvió a provocar a dichos pacientes mediante una PODECP sin objetivar ningún descenso del FEV1. En este estudio los broncodilatadores no fueron suspendidos durante el periodo en el que se realizó la provocación y todos presentaron una prueba de provocación positiva con aspirina, por lo que se confirmaba el diagnóstico de asma con intolerancia a aspirina, a pesar del tratamiento broncodilatador. La intolerancia a la tartrazina en pacientes diagnosticados de urticaria crónica sigue siendo desconocida. Las primeras publicaciones comunicaban prevalencias del 21%(34), 30%(35) y 34%(36). Estos estudios, al igual que ocurría con los pacientes asmáticos, también presentaban sesgos metodológicos (no se realizaban PODECP, las características clínicas de los pacientes no se especificaban claramente, suspensión de los antihistamínicos, etc.). Estudios posteriores con una metodología más rigurosa (incluyendo PODECP) realizados por Stevenson(37) y por Murdoch(38) encontraban una prevalencia del 5,2 y el 8,3%, respectivamente, entre la serie de pacientes estudiados con urticaria crónica que referían empeoramiento de su proceso al tomar tartrazina en alimentos, medicamentos, bebidas, etc. o mejoría al seguir una dieta exenta de dicho aditivo. Además, en estos estudios los pacientes diagnosticados de urticaria crónica o recurrente con agravamiento tras la toma de aspirina no presentaron reactividad cruzada con tartrazina. Más recientemente, Ortolani(39) y Tabar(40) encuentran una prevalencia del 7,8 y del 0%, respectivamente. Estos últimos estudios metodológicamente presentan mejoras indudables; sin embargo, el escaso número de pacientes que incluyen y la selección estricta de los mismos hace inviable extraer conclusiones sobre la prevalencia real de la intolerancia a la tartrazina en los pacientes con urticaria crónica. Por lo tanto, podemos concluir que la tartrazina es capaz de provocar reacciones urticariales en un escaso número de pacientes y que parece poco probable que la tartrazina sea la responsable, por la exposición continuada, de la sintomatología en pacientes con urticaria crónica. Benzoatos y parabenes La prevalencia de intolerancia a benzoatos entre pacientes diagnosticados de urticaria crónica no se conoce en la actualidad. Según algunos estudios, puede variar entre el 10 y el 20%(41), mientras que otros encuentran una prevalencia mucho más baja (1,25%)(42). La prevalencia de intolerancia a benzoatos en asmáticos tampoco se conoce debido también a la falta de estudios riguro-

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sos que utilicen protocolos de PODECP. Weber observó que la intolerancia a benzoatos raramente era causa de broncoconstricción entre asmáticos severos(31). Encontró tras provocar a 43 pacientes, con enmascaramiento simple, con benzoato y ácido parahidroxibenzoico, que sólo 2 presentaron intolerancia. No obstante, tras reprovocar posteriormente a estos pacientes mediante un protocolo de PODECP, sólo 1 de 43 (2%) presentó intolerancia. Tarlo(33), en un estudio que incluía a 28 asmáticos crónicos, encontró sólo a un paciente con intolerancia (3,5%) a benzoato sódico. Østerballe(43), tras provocar abiertamente a 46 niños diagnosticados de asma perenne, con benzoato sódico y ácido benzoico, observó que 11 de 46 (23%) presentaron intolerancia a benzoato sódico y ácido parahidroxibenzoico. Posteriormente, estos 11 pacientes fueron reprovocados con PODECP, encontrando sólo a 3 pacientes intolerantes (6,5%). García, tras provocar a 62 pacientes asmáticos intrínsecos corticodependientes con 500 g de benzoato sódico, no encontró ninguna intolerancia(42). Butilhidroxianisol (BHA) y butilhidroxitolueno (BHT) En la actualidad no existen publicaciones bien documentadas que impliquen al BHA y al BHT como agentes capaces de producir broncoespasmo. Weber(31) no encontró ninguna respuesta asmática tras provocar, con enmascaramiento simple, a 43 asmáticos moderados-severos con dosis progresivas de 125 y 250 mg de BHA y BHT. La importancia de estos antioxidantes como causa o factor de agravamiento de la urticaria crónica no se ha establecido con claridad y la incidencia de reacciones adversas urticariales producidas BHA y BHT son desconocidas. Goodman(44) fue el primero que demostró, mediante múltiples PODECP, la relación del BHA y BHT como causa de urticaria crónica en dos pacientes. Estudios publicados inicialmente que establecían una prevalencia del 13 al 15%, de reacciones con estos antioxidantes en pacientes diagnosticados de urticaria crónica, claramente suponen una sobrestimación, ya que se trata de estudios con escaso rigor metodológico(35,45,46).

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS Los mecanismos fisiopatológicos a través de los cuales los aditivos producen reacciones adversas no son bien conocidos. Existen distintas hipótesis que intentan explicar el mecanismo fisiopatológico subyacente en estas reacciones. Sulfitos Las manifestaciones clínicas descritas por sulfitos son muy amplias e incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, urticaria, prurito, angioedema localizado, dificultad para deglutir, debilidad, cefalea, dolor torácico, pérdida de conciencia, anafilaxia, broncoespasmo, exantemas cutáneos inespecíficos y “cambios en la temperatura corporal” y en la “frecuencia cardiaca”(47).

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La broncoconstricción producida por sulfitos en asmáticos dependerá del tipo de ion inhalado (influenciado, a su vez, por el pH), la vía de administración (oral o inhalada)(48) y el sistema de provocación utilizado (cápsulas o soluciones ácidas)(49). Fine y cols. demostraron que la broncoconstricción se producía en asmáticos cuando inhalaban dióxido de sulfuro o bisulfito (HSO3-) pero no con sulfito (SO3=)(50). Los mecanismos por los cuales se producen las reacciones adversas a sulfitos son actualmente desconocidos. Se han propuesto varias hipótesis dependiendo de la ruta de exposición. Inhalación durante la deglución Un mecanismo propuesto por algunos autores establece que sería la inhalación del SO2, liberado a partir de las sales de sulfito, en el medio ácido de la boca y del estómago, el que pasaría a las vías aéreas produciendo broncoespasmo. Delohery(51) estudió a 10 asmáticos sensibles a sulfitos. Todos reaccionaron a una solución de metabisulfito cuando se les administró en forma de enjuague bucal o tragada, pero no cuando se les administró por sonda nasogástrica. Estos mismos individuos no modificaron su función pulmonar cuando interrumpían la respiración al tragar la solución. Los investigadores concluyeron que algunos individuos respondían a estas formas de provocación porque inhalaban el dióxido de sulfuro durante el proceso de deglución. No obstante, no explican por qué un pequeño número de asmáticos presentan broncoespasmo tras la ingesta de sulfitos preparados en cápsulas. Conexión con la hiperreactividad bronquial Existen algunos estudios en los que se ha intentado demostrar una conexión entre la sensibilidad a sulfitos y la hiperrespuesta bronquial a histamina y metacolina. Investigadores australianos(51) fueron incapaces de demostrar la existencia de una relación entre el grado de respuesta de la vía aérea a la inhalación de histamina y la presencia de intolerancia a sulfitos. Otros estudios en niños asmáticos(19) no encontraron ninguna relación entre la hiperreactividad bronquial y la sensibilización a sulfitos. Reflejo colinérgico El dióxido de sulfuro puede producir broncoconstricción a través de un mecanismo colinérgico. La inhalación de atropina bloqueó la respuesta de la vía aérea a sulfitos en 3 de 5 pacientes y la inhibió parcialmente en 2 de estos individuos(52). Un estudio experimental realizado por Mansour(53) con ovejas demostró que la broncoconstricción inducida por sulfitos se asociaba con un incremento 9 veces superior en las quininas inmunorreactivas, por lo que concluyeron que la brococonstricción inducida por sulfitos en ovejas implica la estimulación del receptor b2 de la bradiquinina y la subsiguiente activación del sistema colinérgico. Reacciones posiblemente mediadas por IgE La hipótesis de un mecanismo mediado por IgE se basa en las publicaciones de casos puntuales de asmáticos con intolerancia a sulfitos en los que las pruebas cutáneas con sulfitos e incluso,

en algunos casos, la prueba de transferencia pasiva de la sensibilidad o PK (test de Prausnitz-Kustner) fueron positivos(54-57). Algunas publicaciones, incluso, describen casos de reacciones adversas inmediatas tras la realización de pruebas cutáneas(54,58). Estas observaciones sugieren la posibilidad de un mecanismo mediado por IgE. Sin embargo, otros estudios no han encontrado resultados similares(55,59). Hasta el momento actual no se han encontrado anticuerpos IgE específicos frente a sulfitos conjugados con albúmina sérica humana(60,61). Existen estudios que han investigado la capacidad de los sulfitos para producir una liberación de mediadores por los mastocitos y basófilos en ausencia de IgE. Hay trabajos que detectan una liberación de histamina y otros mediadores, por leucocitos de sangre periférica al exponerse a sulfitos(55,62), y, sin embargo, otros estudios no observan ningún cambio(59,61). Independientemente del mecanismo fisiopatológico por el que los sulfitos son capaces de desencadenar broncoespasmo, también se ha encontrado una evidencia indirecta de la implicación de los mediadores de los mastocitos. Simon(52) encontró que la inhalación de cromoglicato disódico inhibía totalmente el asma inducida por sulfitos en 4 de 6 pacientes y parcialmente en otros 2. Schwartz(63) publicó que la administración a un paciente de una dosis de 200 mg vía oral de cromoglicato era capaz de bloquear la respuesta asmática tras la provocación oral con sulfitos. Déficit de sulfito oxidasa Esta hipótesis propone que los individuos que presentan broncoespasmo tras la ingesta de sulfitos presentarían un déficit parcial de la enzima sulfito oxidasa, que cataliza el paso del ion sulfito al sulfato inactivo. Simon(64) encontró en 6 pacientes diagnosticados de intolerancia a sulfitos mediante prueba de provocación una actividad menor de la enzima sulfito oxidasa en fibroblastos que en pacientes controles. Sin embargo, hay que destacar que la mayor fuente de sulfito oxidasa en humanos no se encuentra en los fibroblastos sino en el hígado. No se han publicado más investigaciones en este sentido. Glutamato monosódico El SRC es una reacción caracterizada clínicamente por parestesias, sensación ardiente en cuello, tórax y miembros, palpitaciones y debilidad. Habitualmente ocurre alrededor de los 20 minutos tras comer comida china y en el que se ha implicado al GMS como sustancia responsable. Los mecanismos fisiopatológicos por los cuales se produce el SRC son actualmente desconocidos, aunque se han establecido algunas hipótesis. Ghadimi(65) propuso que dichos síntomas estaban ligados a un aumento de la acetilcolina. Este grupo fue capaz de mostrar una atenuación de los síntomas en sujetos pretratados con atropina. Gajalakshmi(65) también apoyó esta teoría cuando demostró la capacidad del GMS para producir la contracción del músculo liso del íleo aislado de cobaya, que podía ser bloqueada con atropina. No obstante, estos hallazgos se podrían explicar si consideramos que el ácido glutámico es un precursor de la acetilcolina.

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También se han barajado otros mecanismos en la patogénesis del SRC como la deficiencia de vitamina B(67,68), la disfunción esofágica o esofagitis por reflujo(69) y, más recientemente, el óxido nítrico(70). Tartrazina Desde la publicación del trabajo de Weber(31), se establecieron claramente dos líneas de pensamiento respecto a la patogenia de las reacciones asmáticas producidas por la tartrazina en pacientes asmáticos intolerantes a la aspirina. Una línea establecía que la tartrazina era un agente capaz de desencadenar reacciones broncoespásticas en pacientes asmáticos(71), y la otra pensaba que los investigadores, lo único que habían comunicado era la actividad asmática espontánea coincidiendo con la toma de tartrazina. Actualmente continúa siendo un tema controvertido. Muchos de los trabajos publicados que comunican reacciones asmáticas inducidas por tartrazina, probablemente reflejen asmas inestables a los cuales se les han suspendido los broncodilatadores matutinos. Esta hipótesis está avalada por los trabajos de seis grupos de investigadores(31-33,37,72,73) y por el hecho de que la tartrazina no inhibe la ciclooxigenasa(74,75), una característica farmacológica de los AINE que explica la reacciones de intolerancia y la reactividad cruzada entre diferentes grupos de AINE y el ácido acetilsalicílico(76). Otra posibilidad, que se ha apuntado, es que las reacciones respiratorias a tartrazina se deban a un mecanismo de hipersensibilidad inmediato mediado por la IgE, sobre todo, en algunos casos asociados a urticaria(37,38). Bajo estas circunstancias, cualquier relación con la sensibilidad a aspirina podría ser puramente casual. Sin embargo, la hipótesis de un mecanismo mediado por la IgE carece de soporte ya que no se ha podido demostrar la existencia de IgE específica a tartrazina en pacientes intolerantes(77). Finalmente, todavía se puede volver más controvertido este tema si pensamos que el responsable de las reacciones puede ser un contaminante o un metabolito de la tartrazina. Bajo este punto de vista se ha implicado la aminopirazolona, débil inhibidor de la ciclooxigenasa y un potencial hapteno, o el p-azobencenosulfonato(78,79). Ninguna de las hipótesis anteriores están avaladas por investigaciones bioquímicas, por lo que los mecanismos implicados en la intolerancia a la tartrazina en general, y en pacientes con asma e intolerancia a AINE, si existe, son desconocidos. Actualmente, debido al gran número de trabajos que comunican pruebas de provocación negativas con tartrazina, sería difícil recomendar a los pacientes asmáticos con intolerancia a AINE que evitasen de forma sistemática la tartrazina u otros colorantes. Si sospechamos clínicamente que la ingesta de un colorante ha desencadenado una reacción asmática, deberíamos demostrarlo mediante PODECP. Benzoatos y parabenes Los mecanismos por los que se producen las reacciones adversas por benzoatos son actualmente desconocidos. Estudios ini-

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ciales sugieren que el benzoato sódico y otros aditivos alimentarios estimulan la incorporación de timidina tritiada in vitro en linfocitos(80) y la producción del factor inhibidor de leucocitos por células mononucleares de sangre periférica. Estudios más recientes demuestran la capacidad del benzoato sódico para estimular la liberación de histamina y 6-keto-prostaglandina F1α de la mucosa gástrica después de realizar una provocación oral en pacientes diagnosticados de asma, dermatitis atópica y urticaria crónica(81). También se aumenta la excreción urinaria de angiotensinas I y II tras la provocación oral en pacientes con historia de intolerancia a aditivos o a fármacos(82). El mecanismo por el cual en pacientes con urticaria crónica los benzoatos pueden actuar como desencadenantes de los brotes o sensibilizadores es desconocido(82). Butilhidroxianisol (BHA) y butilhidroxitolueno (BHT) Algunas reacciones adversas a BHA y BHT pueden estar mediadas por un mecanismo inmunológico. La hipersensibilidad retardada se ha implicado como mecanismo de acción en casos de dermatitis eccematosa en los que se evidencian pruebas epicutáneas positivas a BHA y BHT y pruebas de provocación positivas(83). Moneret-Vautrin describió, en 1986, un caso de vasculitis producido por BHT. La biopsia cutánea reveló la presencia de infiltrados perivasculares de linfocitos en la dermis superior y se detectaron mediante inmunofluorescencia depósitos de IgM, C1q, C3, C9 y fibrinógeno(84). Aunque se ha descrito la capacidad del BHA/BHT de liberar histamina al entrar en contacto con linfocitos, en la actualidad, los datos existentes, no apoyan la hipótesis de que las reacciones adversas se produzcan por un mecanismo específico de tipo inmunológico. Aunque algunos autores han sugerido que las reacciones cutáneas producidas por BHA o BHT tienen un mecanismo semejante a las producidas por la aspirina y otros AINE (metabolismo del ácido araquidónico), no existen datos que apoyen este mecanismo de acción de los antioxidantes fenólicos. Goodman(44) no evidencia alteraciones en el complemento, ni en los metabolitos de las prostaglandinas, tras provocación positiva de un paciente con urticaria crónica. Por lo tanto, parece que BHA y BHT actúan en estas circunstancias por un mecanismo farmacológico desconocido en la actualidad.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Colorantes Se han descrito numerosos síntomas inducidos por colorantes, entre ellos urticaria (aguda, crónica, recidivante, de contacto), angioedema, asma, asma profesional, rinitis, eccema atópico, púrpura, dermatitis de contacto, prurito, anafilaxia y reacciones pseudoalérgicas o anafilactoides. Entre los colorantes, los azoicos son los que más frecuentemente están implicados en reacciones adversas.

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Amarillo tartrazina Este colorante se ha involucrado en reacciones cruzadas con los derivados pirazolónicos así como en múltiples reacciones alérgicas. Urticaria En 1976, Settipane(85) estudió a 38 pacientes con urticaria crónica a los que se les realizó PODECP con tartrazina, encontrando una sensibilización del 8%. Se ha encontrado relación entre la urticaria recurrente en pacientes intolerantes a aspirina y la exposición a 8 diferentes aditivos, entre ellos la tartrazina(86). Genton, en 1985(87), realiza provocación oral con diferentes aditivos entre los cuales estaba la tartrazina; 14 de los 17 pacientes con urticaria crónica resultaron intolerantes. Cadahia(88) realizó provocaciones orales (PO) con diversos colorantes en 100 pacientes con urticaria crónica y 10 con angioedema. Sólo 3 pacientes presentaron una reacción positiva a tartrazina. Nettis y cols.(89) cuantificaron la IgE frente a inhalantes y alimentos y realizaron provocaciones orales controladas con placebo (POCP) en un estudio retrospectivo con 102 pacientes que referían episodios de urticaria aguda y/o angioedema después de la ingestión de alimentos que contenían tartrazina. Un 18% mostraron una reacción positiva frente al menos un alimento y sólo un sujeto (1%) presentó reacción tras 5 mg de tartrazina. Los autores concluyeron que la incidencia de urticaria aguda/angioedema inducido por tartrazina es muy baja. Asma Existen numerosas publicaciones que implican a la tartrazina en exacerbaciones de asma bronquial. El asma inducido por aspirina ha sido asociado con intolerancia a la tartrazina en diversos trabajos(29,75,90). También ha sido estudiada la reactividad bronquial en niños asmáticos provocados con tartrazina(73). En el mismo trabajo mencionado anteriormente(87), Genton realiza provocación oral con diferentes aditivos entre los cuales estaba la tartrazina, resultando intolerantes 6 de los 17 pacientes estudiados que sufrían asma. En 1985, Morales(91) realizó POCP con tartrazina en 47 pacientes con asma asociado a intolerancia a AAS (tríada ASA). Concluyó que la incidencia de reacción respiratoria relacionada con la ingesta de este aditivo en pacientes asmáticos es muy poco frecuente y que, por lo tanto, la rutinaria exclusión de la tartrazina de la dieta no beneficiaría a la mayoría de los pacientes asmáticos. Un reciente metaanálisis(92) incide también en este mismo sentido. Se seleccionaron artículos que relacionaban a la tartrazina con reacciones asmáticas, tanto en adultos como en niños. En ninguno de los estudios en los que se provocó con tartrazina o en los que se llevó a cabo una dieta de exclusión con dicho colorante se modificó significativamente la respuesta asmática. Otros Existe un caso descrito de choque anafiláctico tras la ingesta de tartrazina(93). También se ha observado que la tartrazina y otros aditivos (benzoatos y nitritos) pueden ser un factor agravante de la dermatitis atópica(94). En este trabajo se realizaron

POCP con dichos aditivos, y se detectó un incremento en la producción de leucotrienos en los pacientes en los que se exacerbó la dermatitis atópica. Se recogen también en la literatura otros cuadros cutáneos en los que se ha identificado a la tartrazina como responsable: púrpura vasculitis(95), erupción fija por tartrazina(96), púrpura pigmentosa progresiva(97). En un reciente trabajo(98) se estudiaron 226 pacientes afectos de rinitis persistente en los que se realizó PODECP con diversos aditivos. Un 0,8% de los pacientes presentaron un resultado positivo para tartrazina. Rojo carmín También conocido como ácido carmínico, se obtiene a partir de la maceración de las hembras del insecto conocido popularmente como cochinilla (Dactylopius coccus). Es un colorante de color rojo intenso y no debe ser confundido con el mismo colorante de origen sintético llamado rojo cochinilla. Es ampliamente utilizado en la industria alimentaria y cosméticos, y frecuentemente se ha implicado en casos de reacciones adversas, habiéndose demostrado un mecanismo IgE. Urticaria Como ya se ha referido anteriormente, Lindemayr halló relación entre la urticaria recurrente en pacientes intolerantes a aspirina y la exposición a diversos aditivos, entre ellos el rojo carmín(86). Asma Existen varios casos de asma ocupacional por rojo carmín con demostración de mecanismo IgE. Un trabajador de una fábrica de manufactura de colorantes, con asma y rinoconjuntivitis en relación a la manipulación de carmín(99), y dos carniceros que presentaban asma con la elaboración de salchichas a las que añadían este mismo colorante(100). Recientemente, se evaluó la prevalencia de sensibilización y asma debido al carmín en una fábrica que, de forma habitual, usaba este colorante natural, encontrándose una incidencia de 48,1% de sensibilización y 18,5% de asma ocupacional(101). Otros Se han publicado reacciones anafilácticas con demostración de IgE específica a carmín al ingerir bebidas con colorantes(102,103), y se ha descrito un caso de neumonitis por hipersensibilidad secundario a este colorante(104). Amarillo naranja Su uso está muy extendido en la industria alimentaria, farmacéutica (jarabes) y en cosmética. En el estudio de Cadahia(88) en el que se incluyeron 100 pacientes con urticaria crónica y 10 con angioedema, a los que se realizó PO con diversos colorantes, sólo un paciente reaccionó al amarillo-naranja. Eseverri y cols. estudiaron la patología por colorantes en 50 niños con síntomas de urticaria y/o angioedema, eritemas cutáneos, prurito recidivante, eccemas y molestias gastrointestinales(105). Se realizó provocación controlada con

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tartrazina, amarillo naranja, rojo cochinilla, eritrosina y aspirina, observándose 61 pruebas positivas de las cuales 14 lo fueron al amarillo naranja, así como la intolerancia concomitante al ácido acetilsalicílico. Rojo cochinilla Es un colorante de síntesis muy utilizado en la industria pastelera y en heladería, en la conservación del color de los frutos rojos y de las conservas de marisco. En 1993, Wüthrich(106) describe a 5 pacientes con choque anafiláctico tras la ingesta de bebidas que contenían rojo cochinilla, con demostración de mecanismo mediado por IgE. En los estudios de Cadahia(88) y Eseverri(105) se describieron 2 adultos y 17 niños, respectivamente, sensibles a este colorante. Eritrosina Es un polvo marrón que disuelto proporciona una tonalidad roja, y tiene posibilidad de reacción cruzada con eosina. De nuevo en los estudios de Cadahía y Eseverri(88,105) se describen 5 adultos y 14 niños, respectivamente, sensibles a este colorante. En el estudio de Pacor y cols.(98) en el que se incluyó a 226 pacientes con rinitis persistente y a los que se realizó PODECP con diversos aditivos, se observó un 3% de resultados positivos para eritrosina. Conservantes Ácido benzoico y benzoatos Urticaria Como ya se ha referido anteriormente, Lindemayr halló relación entre la urticaria recurrente en pacientes intolerantes a aspirina y la exposición a diversos aditivos, entre ellos el benzoato sódico(86), observando mejoría de los síntomas en un 20% de los pacientes tras dietas de evitación. Juhlin(45) aporta datos similares en 330 pacientes afectados de urticaria recurrente. Recientemente, Nettis(107) realiza un estudio retrospectivo de pacientes con urticaria aguda/angioedema tras la ingesta de alimentos que contenían benzoato sódico, encontrando una baja incidencia (2%). Se han descrito casos de urticaria de contacto por ácido benzoico y ácido sórbico en región perioral en 18/20 niños de una guardería por una mayonesa que contenía estos aditivos (demostrado por pruebas epicutáneas)(108). También se han comunicado 3 casos de trabajadores de una compañía farmacéutica que desarrollaron urticaria de contacto aerotransportada debido al benzoato sódico(109). Petrus(110) estudió a 16 niños con intolerancia a benzoatos con clínica de asma en 1, urticaria recurrente en 7, eccema atópico en 2 y síndrome dermorrespiratorio en 2. Rinitis En los últimos años, se han descrito casos de rinitis persistente por intolerancia a benzoatos(111). Un estudio posterior(98) incluyó a 226 pacientes afectos de rinitis persistente en los que se realizó PODECP con diversos aditivos. Se obtuvo un resultado positivo en un 8,4% de los pacientes provocados con benzoato sódico y un 1,3% con p-hidroxibenzoato. En el 8,8% del total

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de los pacientes mejoraron los síntomas de rinitis y se produjo una reducción de las resistencias nasales tras una dieta libre de estos aditivos. Asma Weber(31) estudió la incidencia de broncoespasmo debido a aspirina, colorantes azoicos y no azoicos, conservantes (benzoato de sodio y ácido parahidroxibenzoico) y antioxidantes (BHA y BHT) en 45 pacientes con asma moderada-grave persistente, encontrando una baja incidencia de broncoespasmo clínicamente relevante debido a estos aditivos. Se han descrito casos de empeoramiento de asma en pacientes asmáticos por la presencia de conservantes (benzoatos y sulfitos) en los fármacos antiasmáticos que utilizan(112,113). Pero, por otro lado, existen publicaciones que inciden en que una dieta exenta de tartrazina y benzoatos no modifica los síntomas en pacientes con asma crónica(33). Otros Ibero(114) encuentra un 34% de reacciones positivas tras provocación con benzoatos; 58% con colorantes y 8% con aspirina en niños con clínica sugestiva de alergia a alimentos. Existe un caso descrito de exantema fijo por benzoato de sodio(115). Los colorantes y los benzoatos se han involucrado en otras reacciones infrecuentes, como dolor de cabeza, migraña, hiperactividad, dificultad en la concentración y atención, así como artralgias, confirmados por provocación oral controlada(116). Se ha estudiado el efecto de estos aditivos mediante PODECP en niños con hiperactividad, encontrando al parecer una reducción significativa del comportamiento hiperactivo durante la fase de evitación de estos aditivos(117). Sulfitos Asma Existen numerosas referencias en la literatura que relacionan reacciones asmáticas y la ingesta de sulfitos. Los datos de prevalencia de sensibilización a sulfitos varían entre un 3,9% en población asmática(13), un 8% en pacientes con asma extrínseca y hasta un 20% en pacientes con la tríada ASA(118). Se ha descrito una prevalencia del 20% en provocaciones orales con metabisulfito sódico en una población de niños asmáticos corticodependientes(20). Los sulfitos se encuentran como conservantes en múltiples fármacos utilizados en el ámbito hospitalario (adrenalina, noradrenalina, dexametasona, dobutamina, dopamina, fenilefrina, procainamida). Se han descrito casos de complicaciones severas con posible implicación de sulfitos. Un estatus asmático en un paciente con asma intrínseca e intolerancia al alcohol, tras la administración de doxiciclina con metabisulfito como conservante y un broncoespasmo severo durante la realización de una broncoscopia en la que se le administró lidocaína con adrenalina que contiene sulfito(118). También encontramos casos de reacciones anafilácticas y asmáticas severas asociadas a la presencia de sulfitos en anestésicos locales, gentamicina, metoclopramida, doxiciclina y vitaminas del complejo B(119).

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Reacciones adversas a los aditivos alimentarios

Los sulfitos también están presentes en la industria alimentaria en la conservación de bebidas alcohólicas, fundamentalmente en los vinos. En la literatura se han descrito diversas reacciones por alimentos donde los sulfitos son los agentes implicados. En un trabajo publicado por Vally en el año 2000(120), se estudia la frecuencia de reacciones asmáticas desencadenadas por bebidas alcohólicas en una cohorte de 366 pacientes asmáticos. El 33% habían presentado al menos en dos ocasiones asma desencadenada por bebidas alcohólicas, siendo el vino el más frecuentemente implicado y existiendo una mayor prevalencia del sexo femenino. El mismo autor(120) sugiere que existe una sobreestimación del papel de los sulfitos y/o intolerancia al vino como desencadenante de respuestas asmáticas en pacientes con asma bronquial. Existen varias descripciones de asma ocupacional por exposición a sulfitos(121-124). Urticaria Los sulfitos también se han implicado en diversos casos de urticaria(125-127). Otros Se han descritos otros cuadros cutáneos por sulfitos: un caso de hipersensibilidad tipo IV por metabisulfito sódico presente en un anestésico local(128), dermatitis de contacto por metabisulfito en un panadero(129), dermatitis alérgica de contacto por metabisulfito en crema antihemorroidal(130), edema periorbital como única manifestación de sensibilización a sulfitos presente en colirio de dexametasona(131), y dermatitis de contacto profesional y asma por metabisulfito en un técnico de fotografía(132). En un estudio(98) en el que se realizó PODECP con diversos aditivos a pacientes con rinitis persistente, se observó un 2,6% de resultados positivos para metabisulfito sódico. Nitritos y nitratos Se encuentran en productos cárnicos curados, derivados del pescado y quesos. La formación de nitrosaminas es considerada cancerígena. Se ha publicado un cuadro de anafilaxia debido a sales de nitrato y nitrito tras la ingestión de carne procesada, diagnosticado por PODECP(133), y una dermatitis alérgica por spray nasal debido a la sensibilización a nitrito(134). Antioxidantes Las reacciones adversas más descritas han sido por butilhidroxianisol (BHA) y butilhidroxitoluol (BHT). Weber(31) estudió la incidencia de broncoespasmo debido a aspirina, colorantes azoicos y no azoicos, conservantes (benzoato de sodio y ácido parahidroxibenzoico) y antioxidantes (BHA y BHT) en 45 pacientes con asma moderada-grave persistente, encontrando una baja incidencia de broncoespasmo clínicamente relevante debido a estos aditivos. Se han descrito casos de urticaria de contacto por BHT en artículos de plástico(135), dermatitis de contacto facial por BHA presente en cosméticos(136,137), y una urticaria vasculitis por BHT presente en chicle(84).

Se ha señalado a los antioxidantes (BHA y BHT) como agentes precipitantes de urticaria crónica y dermatitis atópica(43,138). Juhlin estudió a 330 pacientes con urticaria recurrente que fueron provocados con BHT y BHA así como con colorantes, benzoatos y otros aditivos, resultando positivo 1 de cada 3 pacientes(45). Agentes potenciadores del sabor o aromatizantes Síndrome del restaurante chino En personas sensibles el GSM puede provocar el SRC caracterizado por síntomas de opresión torácica, cefalea, eritema facial, rigidez en cara, cuello y tórax. Estas manifestaciones aparecen a los pocos minutos de empezar la comida y se mantienen durante unas 2 horas. A veces puede aparecer tardíamente (más de 14 horas tras la ingesta) broncoespasmo(139). Varios autores han descrito este síndrome, implicando al GMS como responsable(25,140-142), alguno tras la realización de PODECP, aunque el mecanismo de acción es desconocido(143). Urticaria Existen trabajos que han relacionado el GMS con patología cutánea pediátrica (urticaria, angioedema y dermatitis atópica)(144,145). Otros estudios han concluido que el GMS es un inusual exacerbante de urticaria crónica idiopática(146). Asma La relación entre asma y GMS ha sido objeto de numerosos trabajos, llegándose prácticamente en todos ellos a la misma conclusión, que es que la existencia de asma inducida por GMS, aun en pacientes con historia positiva, no puede establecerse categóricamente(27,147-150). Otros En un reciente trabajo(98) se estudiaron 226 pacientes afectos de rinitis persistente en los que se realizó PODECP con diversos aditivos. Un 3,5% de los pacientes presentaron un resultado positivo para GMS. Se han publicado casos de granulomatosis oro-facial secundarias al GMS(151,152).

DIAGNÓSTICO DE LAS REACCIONES ADVERSAS A ADITIVOS Problemas en el diagnóstico de la alergia a aditivos El primer problema respecto a la descripción de los métodos y técnicas empleadas en el diagnóstico de las reacciones adversas a aditivos hace referencia a las múltiples descripciones bibliográficas que asocian estos productos a procesos clínicos muy heterogéneos(153,154). Es más, debido a que la mayoría de los estudios realizados son simples descripciones anecdóticas o son metodológicamente incorrectos, la relevancia clínica de estas sustancias en estos procesos alérgicos aún no está aclarada. Debido a esto, únicamente los estudios metodológicamente correctos, basados en pruebas de PODECP, pueden ayudar realmente a esclarecer el papel de los aditivos en las patologías alérgicas implicadas(155). Estos estudios refieren una menor relevancia de los aditivos como causa de las reacciones adversas presentadas(107).

Alergia a los alimentos

El segundo problema referente a los métodos diagnósticos a emplear en las reacciones adversas a aditivos hace referencia a que, en la mayoría de los casos, la sospecha clínica de posible reacción a un aditivo se produce en el seno de enfermedades crónicas como el asma, rinitis perenne, urticaria crónica (con o sin angioedema asociado), angioedema recidivante idiopático o dermatitis atópica(155). Esta condición dificulta mucho el diagnóstico de estas reacciones adversas, ya que las pruebas de provocación necesarias para el diagnóstico deben hacerse estando el paciente en condiciones de estabilidad clínica. Una inestabilidad clínica podría dar lugar a la aparición de falsos positivos y, por tanto, a la aplicación de dietas excluyentes que perjudicarían la calidad de vida del paciente sin necesidad alguna. Subsanando estos problemas, el diagnóstico de reacción adversa por aditivos es casi anecdótico, como hemos comentado anteriormente, o se reduce de forma considerable, sugiriendo los autores de los trabajos la posibilidad de estudiar otras causas como responsables de la reacción(107). Existe, además, una dificultad añadida a la hora de aplicar una metodología única de diagnóstico de las reacciones adversas a aditivos debido a que, por una parte, los mecanismos patogénicos están, en la mayoría de las ocasiones, sin aclarar y, por otro lado, estos mecanismos pueden ser muy variados, como hemos visto en puntos anteriores de este capítulo. Por tanto, el diagnóstico principal de reacción adversa a aditivos se basará en las pruebas de PODECP, teniendo en cuenta la patología asociada y el mecanismo sospechoso. Así, en procesos sugerentes de reacción mediada por IgE, las pruebas cutáneas o los métodos de laboratorio encaminados a la demostración de la presencia de IgE frente al aditivo a estudio constituyen un primer paso en la evaluación de esta sospecha diagnóstica(156). Posteriormente, la prueba de provocación permitirá la confirmación. Ésta no se podrá realizar, como hemos comentado, en caso de inestabilidad clínica, cuando la reacción presentada sea grave o el paciente presente patologías asociadas o uso de medicación que desaconsejen la provocación, al igual que ocurre en las pruebas de provocación con alimentos o fármacos que se utilizan en el estudio de la alergia a alimentos o medicamentos(157). En aquellos procesos donde el mecanismo implicado no está aún aclarado, el diagnóstico se realizará únicamente mediante la prueba de provocación. Estas condiciones se deberán exigir con mayor rigurosidad si se realiza con fines de investigación, ya que los resultados de los estudios pueden repercutir en posibles sospechas diagnósticas en pacientes determinados. De esta forma, en un estudio que pretendía aclarar el posible papel de los aditivos como causa de rinitis perenne idiopática, se sugirieron los siguientes criterios: primero, que el paciente presente una rinitis de más de seis meses de evolución; segundo, descartar causas anatómicas, mediante exploración otorrinolaringológica y mediante técnicas de imagen; tercero, descartar etiología alérgica mediante pruebas cutáneas a neumoalérgenos; cuarto, desaparición de los síntomas a los días de la realización de una dieta exenta del aditivo implicado y mantenimiento de este estado asintomático durante al menos un mes de dieta

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continuada; quinto, reaparición de los síntomas tras la reinclusión del aditivo alimentario y persistencia de los síntomas tras tres semanas de continuar con la toma del aditivo; y sexto, reeliminación de los síntomas tras nueva dieta exenta. Con estos criterios, en este mismo estudio, el autor sólo encontró a 3 pacientes que cumplían todos y cada uno de los criterios de los 54 pacientes incluidos que cumplían únicamente los tres primeros criterios. Posteriormente, estos mismos resultados se comprobaron tras la realización de prueba de PODECP, realizada previa estabilización de los síntomas al eliminar el aditivo de la dieta(158). Estos mismos resultados, de baja prevalencia del aditivo como causa de las reacciones adversas, se confirman en otros estudios, como se ha visto en apartados anteriores(159,160). Es evidente que, con fines clínicos prácticos, pueda ser difícil la realización de todos estos pasos diagnósticos, pero las implicaciones de los mismos hacen que se deba considerar su necesidad antes de realizar el diagnóstico etiológico. Procedimiento diagnóstico ante una sospecha de reacción adversa a un aditivo El primer paso a considerar es la realización de una historia clínica, donde evidentemente se describan los síntomas presentados, el tiempo transcurrido entre la toma del alimento o fármaco y la aparición de los síntomas, así como la reproducibilidad de los síntomas en relación con la ingesta del aditivo sospechoso, la cantidad aproximada de aditivo ingerido (según composición del alimento o fármaco) y, por último, los factores asociados que puedan intervenir en la reacción, como el consumo de alcohol, toma de AINE o realización de ejercicio físico(161,162). En caso de una reacción aguda, es fácil de establecer una relación causal pero, como hemos comentado previamente, la mayoría de reacciones adversas a aditivos se sospechan en patologías crónicas relacionadas generalmente con procesos como la urticaria crónica, el asma persistente o la dermatitis atópica(155). En estos casos es precisa la realización de pruebas de PODECP, aunque en la práctica clínica se puede iniciar con una prueba de provocación con enmascaramiento simple y, en caso de ser positiva, realizar la posterior provocación con doble enmascaramiento. Sin embargo, las mismas características de la enfermedad pueden dar lugar a la aparición de falsos positivos si no se tiene en cuenta la estabilidad de la patología en el momento de la prueba o la toma de fármacos habituales para el control de los síntomas. Dependiendo de la patología, como en el caso del asma, será aconsejable la toma de fármacos, como los corticoesteroides previos, con el fin de estabilizar los síntomas, y la retirada de los fármacos que puedan interferir en el resultado de la prueba (broncodilatadores, antihistamínicos, etc.) con la suficiente antelación a la realización de la misma(157). Antes de iniciar las pruebas de provocación, se aconseja la medición de parámetros objetivos como pruebas de función respiratoria o escalas estandarizadas aceptadas internacionalmente para poder objetivar los cambios producidos tras la realización de la prueba, que dará lugar a criterios objetivos de positividad o negatividad(155). Es también necesaria la medición de las constantes clínicas, así como establecer las medidas de seguridad

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Reacciones adversas a los aditivos alimentarios

TABLA IV. Dosis recomendadas en las pruebas de provocación con aditivos Aditivo Tartrazina Sulfitos Benzoato sódico Glutamato monosódico Nitratos/nitritos Eritrosina Ácido sórbico Placebo (talco)

Dosis 50 mg 200 mg 200 mg 2,5 a 5 g 100 mg 10 mg 100 mg 100 mg

necesarias, al igual que se realiza en provocaciones a alimentos, fármacos o provocaciones bronquiales (como se describe en sus capítulos oportunos). Por último, otro factor a tener en cuenta es la dosis máxima del aditivo a administrar, que se obtiene de estudios ya publicados (Tabla IV)(155,158), y la dosis de inicio de la provocación, que se aconseja sea una dosis menor a la que se supone indujo la reacción(155,157). Realización de pruebas de provocación en pacientes con urticaria Dentro del grupo de pacientes con urticaria hay que considerar a aquellos pacientes que presentan una urticaria crónica idiopática en la que se sugiere que un aditivo puede ser el agente causal, o aquella situación en la que el paciente presenta una historia sugestiva de urticaria inducida por aditivos. En cuanto a la dosis de aditivo a utilizar, se deberían emplear, como dosis máximas, aquellas que reflejan la exposición natural al aditivo, aunque en la práctica habitual se utilizan dosis máximas superiores a las dosis de exposición (Tabla IV). Las dosis iniciales deben ser adaptadas a cada uno de los pacientes, aunque en la práctica habitual se suelen utilizar dosis 1/100 de la dosis máxima. Realización de pruebas de provocación en pacientes con asma inducida por aditivos La aparición de una reacción asmática tras comidas o bebidas no relacionadas hace considerar a los aditivos como desencadenantes de una reacción asmática. La prueba diagnóstica recomendada es la PODECP. Esta prueba debe ir precedida de dieta de eli-

minación del aditivo sospechoso y comprobación de la mejoría clínica del paciente. Sin embargo, esto no constituye un criterio suficiente para el diagnóstico y, como se ha repetido a lo largo de este capítulo, debe ser avalado por la posterior provocación. Diagnóstico de reacciones adversas a los aditivos más frecuentemente implicados en reacciones adversas Sulfitos El diagnóstico de hipersensibilidad a sulfitos sólo se puede realizar basándonos en la historia clínica compatible y la prueba de provocación pertinente. Ha habido algunos intentos de comprobar un mecanismo mediado por la IgE como responsable de las reacciones adversas a sulfitos. De hecho, existen algunas publicaciones que presentan pruebas cutáneas positivas con sulfitos. Sin embargo, la mayoría de pacientes con reacciones positivas por sulfitos presentan pruebas cutáneas negativas(13,56). Las pruebas de provocación deben considerar todas las medidas de seguridad e información previa del paciente. Estas pruebas de provocación no están estandarizadas, pero se suelen utilizar las pautas recomendadas en el trabajo de Bush(163). Este autor aconseja la realización de la prueba mediante el empleo de cápsulas con dosis crecientes o en pacientes que refieren reacciones a los sulfitos de las bebidas, mediante soluciones neutras o ácidas (Tabla V). En cuanto al empleo de soluciones ácidas, hay que tener en cuenta que dosis altas de sulfitos pueden producir broncoespasmo por liberación excesiva del SO2 generado, sobre todo en pacientes con asma o hiperreactividad bronquial, por lo que se requiere una utilización cuidadosa de esta prueba(163). Glutamato monosódico El GMS ha sido implicado en el SRC(139), como agente causal de asma(164) y como responsable de la aparición de cuadros de urticaria y angioedema(144). Como es habitual en estudios sobre aditivos, la mayoría son descripciones anecdóticas y no concluyentes. De hecho, no existen estudios con PODECP asociados a la aparición de urticaria y angioedema, y los efectuados como responsables de la aparición de broncoespasmo no son concluyentes(148). En cuanto a la relación entre el GMS y el SRC, recientemente se publicó un estudio con doble enmascaramiento en el que se observaba una mayor aparición de síntomas en el grupo activo del 38,5%, frente a un 13,1% del grupo placebo. Sin embargo, este estudio comprueba una no reproducibilidad de los sínto-

TABLA V. Pautas recomendadas en la pruebas de provocación con sulfitos(164) Provocación con cápsulas o soluciones neutras Administración de cápsulas a intervalos de media hora de metabisulfito potásico Administración en solución neutra (agua azucarada) a intervalos de media hora de metabisulfito potásico Provocación con soluciones ácidas Disolución del metabisulfito sódico en jugo de limón (20 mL) realizando enjuagues bucales antes de tragar, a intervalos de 10 minutos

1, 5, 25, 50, 100 y 200 mg 1, 10, 25 mg

0,5, 1, 5, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 150* y 200* mg

*Dosis superiores a 100 mg/20 mL pueden producir broncoespasmo inespecífico por liberación excesiva del SO2 generado.

Alergia a los alimentos

mas tras la reprovocación(165). En este último estudio, además, se utilizaron dosis altas de GMS (2,5 a 5 g) y se administraba cuando el paciente estaba en ayunas, ya que los síntomas sólo aparecían en condiciones de ayunas y dosis altas del aditivo(25,165). Colorantes sintéticos: tartrazina La tartrazina, como hemos visto, ha sido asociada a múltiples cuadros como la aparición de urticaria(166), asma e incluso como causa de hiperreactividad en la infancia(167). Sin embargo, no existe confirmación clara en estudios con PODECP en pacientes con alergia a aspirina(71). Únicamente, en estudios con dosis muy superiores a las utilizadas como aditivos (150 mg), se ha evidenciado la posibilidad de que la tartrazina fuera la responsable del desencadenamiento de lesiones de urticaria, confirmado mediante prueba de provocación y medición de histamina en orina(168). Sin embargo, estos niveles de histamina elevados se producen también en personas sanas sin urticaria tras la toma de tartrazina(169). El empleo de pruebas epicutáneas con colorantes azo están indicados cuando se sospecha un eccema de contacto por estos colorantes. Sin embargo, en un estudio donde se realizan pruebas epicutáneas en 32 pacientes con sospecha de eccema de contacto por esos colorantes, ninguno presenta resultados positivos(170). En otro estudio sí se describen resultados positivos, aunque son muy infrecuentes(171). Otros aditivos El diagnóstico de otros aditivos, como los benzoatos, antioxidantes, ácido sórbico o nitritos y nitratos se basa igualmente en las PODECP. Desgraciadamente, las descripciones de reacciones adversas a estos aditivos estudiados con esta metodología son anecdóticas(172). El uso de pruebas cutáneas ha demostrado ser útil en el diagnóstico de reacciones mediadas por IgE como en el caso de reacciones a papaína, gelatinas o inulina(173-175). Sin embargo, las reacciones a estos aditivos son también escasas a excepción de las reacciones a vacunas debidas al uso de gelatinas procedentes de mamíferos(176).

TRATAMIENTO DE LAS REACCIONES ADVERSAS A ADITIVOS El tratamiento de las reacciones adversas a aditivos, al igual que en la alergia a fármacos o a alimentos, consiste en la evitación del agente causante. En segundo lugar, el tratamiento específico de la reacción presentada. El tratamiento preventivo con cromonas ha sido recomendado por algunos autores(177). Sin embargo, está práctica es controvertida si tenemos en cuenta que la misma reacción adversa a aditivos es controvertida y los resultados obtenidos no son siempre tan claros(178). Las dietas de evitación pueden suponer un problema; como en el caso de los sulfitos presentes en fármacos como soluciones de broncodilatadores, corticoides de uso endovenoso o en adrenalina inyectable, en pacientes con reacciones adversas a

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sulfitos. Sin embargo, antes de la restricción se debería realizar una prueba de provocación, ya que no se han descrito reacciones adversas a la administración parenteral de adrenalina en pacientes con reacciones a sulfitos. Por tanto, sólo se debería aconsejar una restricción clara del aditivo implicado en caso de un diagnóstico claro y personalizado. Abreviaturas NOAEL: nivel sin efecto adverso observado (del inglés: no observed adverse effect level); IDA: ingesta diaria admisible; BHA: butilhidroxianisol; BHT: butilhidroxitoluol; GMS: glutamato monosódico; AINE: antiinflamatorio no esteroideo; SRC: síndrome del restaurante chino; PODECP: provocación oral con doble enmascaramiento y controlada con placebo; AAS: ácido acetilsalicílico; POCP: provocación oral controlada con placebo; PO: provocación oral.

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