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L. W. de Wikinski, Regina Editorial: Patologías Bioquímicas Asociadas al Metabolismo. El Laboratorio Clínico ante la Pandemia de la Obesidad, el Síndrome Metabólico, la Diabetes Mellitus Tipo 2 y el Riesgo Cardiometabólico Bioquímica y Patología Clínica, vol. 73, núm. 1, 2009, pp. 9-12 Asociación Bioquímica Argentina Argentina Disponible en: http://redalyc.uaemex.mx/src/inicio/ArtPdfRed.jsp?iCve=65112940003

Bioquímica y Patología Clínica ISSN (Versión impresa): 1515-6761 [email protected] Asociación Bioquímica Argentina Argentina

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REVISTA BIOQUIMICA Y PATOLOGIA CLINICA VOL 73 Nº 1 2009 Editorial

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Editorial: Patologías Bioquímicas Asociadas al Metabolismo. El Laboratorio Clínico ante la Pandemia de la Obesidad, el Síndrome Metabólico, la Diabetes Mellitus Tipo 2 y el Riesgo Cardiometabólico. Prof. Dra. Regina L. W. de Wikinski. Profesora Titular Emérita de la UBA. Directora del Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica. UBA. Ex-Decana de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Buenos Aires, Argentina. E-mail: [email protected] rwikinski@fibertel.com.ar.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Organización Panamericana de la Salud (OPS), en países como el nuestro, subsisten los problemas de salud asociados a la pobreza, pero también hay alta prevalencia de las enfermedades no trasmisibles como las cardiovasculares y el cáncer, que antes se consideraban propios de países desarrollados. Para obtener datos certeros y comparables entre poblaciones, la OMS publicó recomendaciones sobre las mediciones antropométricas que permiten definir los índices de delgadez, obesidad y perímetro abdominal (1). En el Ministerio de Salud de nuestro país, se creó la Secretaría de Determinantes de Salud, cuyos objetivos son la identificación y prevención de numerosos problemas, destacándose los derivados de la malnutrición, la delgadez y el sobrepeso, la diabetes, el hábito de fumar y el sedentarismo. Entre los estudios recientes del Ministerio de Salud y Medio Ambiente, nos referiremos a la Encuesta Nacional sobre Factores de Riesgo (ENFR) sobre riesgo cardiovascular realizada en el 2005 con resultados analizados en el 2006 (2) y a la Encuesta Nacional de Nutrición y Salud (ENNYS) en niños y niñas de 6 meses a menos de 6 años y mujeres de 10 a 49,9 años realizados en el 2006 con resultados analizados hasta 2 años después (3). En ambos casos, se observaron altas tasas de obesidad, sobrepeso e hipercolesterolemia, a las cuales se agregó el perímetro abdominal en ENNYS, entre muchos otros parámetros, todo lo cual es coherente con la elevada morbi-mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Es de notar que los estudios epidemiológicos citados se realizaron en entidades públicas, comprenden poblaciones grandes, con diseños y financiamiento aprobados internacionalmente utilizando métodos confiables de recolección de datos antropométricos, nutricionales, económico-sociales, bioquímicos y estadísticos. En ENFR, se encuestaron unas 50.000 personas de 18 años y más, y se realizó en todas las provincias, seleccionando ciudades de más de 5.000 habitantes, lo que representa aproximadamente al 96% de la población urbana de nuestro país. Entre los 14 ítems explorados, nos interesa resaltar los siguientes: • Alimentación: El 45,2% agrega sal a las comidas. Por otro lado, consume frutas y verduras al menos 5 días a la semana. • Tabaquismo: De 18 a 64 años 33,4% y exposición al tabaco 56,4%. Es de notar que la campaña contra el tabaquismo puede haber disminuido estas cifras en la actualidad. • Alcohol: El 9,6% consume alcohol en forma riesgosa, y 10% más lo hace los fines de semana, observándose con mayor frecuencia en hombres jóvenes. • Diabetes: El 60,9% midió su glucemia en los últimos 2 años y la prevalencia de diabetes fue del 11,9%. • Actividad física: Menos de la mitad relata déficit de actividad física.

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• Presión arterial: Fue medida en el 78,7% de los casos y en los 2 últimos años la presión arterial estuvo elevada en el 34,7%, al menos en una consulta. • Colesterol: El 56,8% de la población mayor de 20 años refirió haberse medido alguna vez el colesterol y el 27,9% manifestó tener hipercolesterolemia.

En los años 2004-2005, se realizó la ENNYS que, como decíamos antes, se diseñó para evaluar a niños de 5 meses a menos de 6 años de edad y mujeres de 10 a 49,9 años en todo el país en poblaciones con más de 5.000 habitantes. En las determinaciones bioquímicas, participaron la Fundación Bioquímica Argentina, la Red de Laboratorios Clínicos Acreditados y la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires. En niños, la obesidad llegó al 4,5% y a 7,8% en hogares con necesidades básicas insatisfechas o satisfechas, respectivamente. En mujeres de 19 a 49,9 años, se encontró sobrepeso en el 24,9%, aumento de perímetro abdominal en 29,2% y obesidad en el 19,4%. Como era de esperar, la hipercolesterolemia y el sobrepeso-obesidad estuvieron relacionados. Asimismo, la mediana de colesterol aumentó con la edad, independientemente del índice de masa corporal (IMC). Según los límites de colesterol total aprobados internacionalmente, la prevalencia de sobrepeso y obesidad aumentó en mujeres de 10 a 49,9 años, llegando la prevalencia concomitante de colesterol elevado a 72,5%. Llama la atención que tempranamente, en el grupo de mujeres de 20 a 29,9 años, llega a 51,9%. Las medianas de colesterol están muy próximas a los valores recomendados, de manera que en nuestra población con sobrepeso u obesidad, alrededor del 50% tiene hipercolesterolemia. En los individuos con peso normal, la hipercolesterolemia es de alrededor del 25%, lo cual también es alarmante. La participación de los estudios de laboratorio clínico en el diagnóstico y seguimiento de gran parte de nuestros pacientes debe tener en cuenta estos datos, porque determina un compromiso de orden profesional, científico y ético derivado del conocimiento epidemiológico de nuestra población. De hecho, las enfermedades metabólicas, nutricionales y las comorbilidades adquieren una gran importancia para la toma de decisiones para establecer el panel de parámetros y métodos en el laboratorio clínico, así como en la evaluación de los resultados de laboratorio. Por otro lado, el laboratorio clínico aporta datos que funcionan, no ya como métodos auxiliares de diagnóstico, sino en muchos casos y especialmente en los estudios metabólicos, como los únicos resultados que son fehacientes e imprescindibles para el diagnóstico del paciente individual. Tal es el caso de la hipercolesterolemia y la alteración de triglicéridos, colesterol-LDL, colesterol-HDL, la anemia, la resistencia a la insulina, la elevación de enzimas hepáticas asociadas al hígado

graso, que a su vez es frecuente en el síndrome metabólico y puede preceder a la esteatohepatitis (4), las alteraciones en factores de coagulación, los biomarcadores de inflamación, las citoquinas producidas en el tejido adiposo como la adiponectina, entre muchos otros. En el consenso del American College of Endocrinology realizado en el 2008 (5), se da importancia a un estado metabólico, la prediabetes, que parecía superado por la clásica secuencia obesidad abdominal con o sin resistencia a la insulina, síndrome metabólico, riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) , falla parcial de 50% de las células beta y DMT2, y la inclusión en todas estas etapas de afectación probada del eje de riesgo cardiometabólico, que incluye las dislipidemias aterogénicas, el hígado graso no alcohólico, el ovario poliquístico, la posmenopausia, y la enfermedad renal crónica. En trabajos recientes (6), se plantea un concepto interesante que reconoce tres niveles de redes en los seres humanos: las metabólicas proteína-proteína en el organismo de cada individuo, las sociales formadas por individuos que tienen nexos entre sí y un tercer nivel que marca los nexos entre individuos con alteraciones metabólicas como la obesidad, los cuales tienen lazos familiares, sociales y de estilo de vida. El dibujo de esta red muestra las conexiones entre los individuos con alteraciones metabólicas y señala que la proteómica, que describe las alteraciones metabólicas incorporadas al genoma humano, y el estilo de vida, que influye para que esta red revele cada vez mayor número de nodos o personas interconectadas, determinan un aumento significativo en la prevalencia de diabetes y obesidad (7). ¿Cómo responde el laboratorio clínico ante esta evidente tendencia al aumento en el riesgo cardiovascular? Está claro que no podemos mantenernos ajenos ni conformarnos con firmar un protocolo, incorporando sólo números a cada parámetro bioquímico, sin demostrar que nuestra firma es la etapa final luego de una interpretación post-analítica que correlacione los parámetros medidos. De este modo, se puede encontrar el nexo fisiopatológico entre la intolerancia a la glucosa, los datos antropométricos, los valores de triglicéridos elevados, colesterol-HDL bajo y las relaciones con la resistencia a la insulina, la hipertensión arterial y los signos de inflamación con valores elevados por encima de 3 mg/l de proteína C reactiva ultrasensible. Parece obvio que lo primero que hay que hacer es asegurarse de que en las salas de extracciones esté disponible una balanza con accesorio para medir la altura corporal y un centímetro no extensible para medir la cintura de nuestros pacientes. Para tomar estas medidas, no hace falta consentimiento informado, sino una correcta interpretación de la necesidad de contar en el laboratorio con parámetros que deben constar en el protocolo de resultados. Evidentemente, si los datos antropométricos ya figuran el pedido médico, no sería necesaria una nueva medición. En el centro de la escena aparece, sin dudas, la posibilidad de la resistencia a la insulina, que subyace en estas

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condiciones, aunque podemos tener pacientes obesos, sin síndrome metabólico, y pacientes delgados con síndrome metabólico (8). Por eso, la medida de la cintura es necesaria para conocer a nuestro paciente. Un índice nuevo es la relación circunferencia de cintura / altura. Trabajos muy recientes realizados en Japón (9), revelan que el punto de corte para este índice es 0,5 para hombres y mujeres, y son coherentes con las medidas de cintura máxima para la población asiática que es de 80 cm y no 88 cm para mujeres hispanas y europeas. Para hombres, la cintura debe ser menor de 90 cm, más bajo que para lo hombres occidentales que es de 102 cm, pero el mismo índice de 0,5 es válido en Japón para hombres y mujeres. ¿Por qué la medida de cintura es tan importante? La relación entre la acumulación de grasa corporal y la resistencia a la insulina es una de las condiciones que aceptan el ATPIII, la OMS y la International Diabetes Federation (10). Otros índices como HOMA, Quicki, triglicéridos / colesterol-HDL también son más útiles que la insulinemia en ayunas para detectar la falla en la secreción de insulina que conduce a la DMT2 y a las alteraciones en el eje cardiometabólico que llevan a las diferentes formas de aterosclerosis (11). La agrupación de los ensayos clínicos en clusters permite evaluar su utilidad y correlación, en términos fisiopatológicos y metodológicos, los cuales incluyen los criterios estadísticos. Según Bertrand Rusell, lo que distingue al científico no es qué cree sino cómo lo cree. La bioquímica está en extraordinaria expansión, permitiendo la transferencia de las adquisiciones obtenidas mediante métodos experimentales a los seres humanos. Cuando estudiamos a nuestros congéneres, observamos la heterogeneidad biológica y cultural de las poblaciones. En los conceptos de salud / enfermedad debemos responder a problemas en tamizaje, diagnóstico, monitoreo de la enfermedad y su tratamiento, por lo cual el discurso científico debe ser claro, conciso y las conclusiones deben estar justificadas en la propia construcción del conocimiento. El número de parámetros que se ofrecen en el laboratorio clínico crece exponencialmente y nuestra tarea es evaluar la calidad de esos ensayos y su utilidad diagnóstica. La verosimilitud del ensayo diagnóstico se mide con un índice, likelihood ratio, que es un número sin dimensiones, no es un porcentaje y ya no depende de la prevalencia de la enfermedad. Valores de 10 para enfermos y 0,1 para sanos aportan una evidencia convincente. Mediante la curva ROC, se grafican sensibilidad y especificidad medidas a diferentes niveles de un mismo método diagnóstico, o diferentes métodos comparados entre sí, según el mismo estándar de oro. Riesgo Relativo y Odds Ratio son la expresión de los resultados de un ensayo o de un conjunto de ensayos. Una vez obtenidos los puntos de corte para uno o más ensayos, para describir una imagen, un proteinograma o un diagnóstico citológico pueden aplicarse frases descriptivas. Estos

textos narrativos se evalúan en programas de control de calidad. Conviene que los bioquímicos clínicos se vean a sí mismos como un puente entre los bioquímicos básicos, los sanitaristas multidisciplinarios y los médicos clínicos. Esa conciencia del valor del laboratorio clínico se afirma en un fuerte trabajo de estudio y especialización, un aseguramiento de la gestión de la calidad y un avance continuo en los conocimientos fisiopatológicos, que permita integrar los resultados de laboratorio. La voz del bioquímico se plasma en los números que escribe en sus informes, y se escucha en los ateneos, en el teléfono que lo comunica con el médico tratante y en los informes narrativos concisos y significativos, que le permiten opinar, sugerir e interpretar sus resultados. REFERENCIAS: 1. Report of a WHO Expert Committee. Physical status: the use and interpretation of anthropometry. Technical Report Series 1995, 854: 1-452. 2. Ministerio de Salud de la Nación. Encuesta sobre Factores de Riesgo Cardiovascular. FRCV 2005. Página WEB del Ministerio de Salud, Argentina. 3. Ministerio de Salud y Medio Ambiente. ENNYS. Página WEB del Ministerio de Salud, Argentina. 4. Cassader M, GambinoRr, Musso G, Depetris N, Mecca F, Cavallo-Perin P, Pacini C, Rizzetto M, Pagano G. Postprandial tryglyceride-rich lipoprotein metabolism and insulin sensitivity in nonalcoholic steatohepatitis patients. Lipids 2001; 36: 11171124. 5. Garber AJ, Handelsman Y, Einhorn D, Bergman DA, Bloomgarden ZT, Fonseca V, Garvey WT, Gavin JR 3rd, Grunberger G, Horton ES, Jellinger PS, Jones KL, Lebovitz H, Levy P, McGuire DK, Moghissi ES, Nesto RW. Diagnosis and management of prediabetes in the continuum of hyperglycemia: when do the risks of diabetes begin? A consensus statement from the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2008; 14: 933-946. 6. Schadt EE, Lum PY. Thematic review series: systems biology approaches to metabolic and cardiovascular disorders. Reverse engineering gene networks to identify key drivers of complex disease phenotypes. J Lipid Res 2006; 47: 2601-2613. 7. Ford ES, Schulze MB, Pischon T, Bergmann MM, Joost HG, Boeing H. Metabolic syndrome and risk of incident diabetes: findings from the European Prospective Investigation into Cancer and NutritionPotsdam Study. Cardiovasc Diabetol 2008; 7: 35.

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Editorial: Patologías Bioquímicas Asociadas al Metabolismo. Situación Actual y Proyección Futura del Diagnóstico de los Errores Congénitos.

8. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K, McGinn AP, Rajpathak S, Wylie-Rosett J, Sowers MR. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999-2004). Arch Intern Med 2008; 168: 16171624. 9. Hsieh SD, Yoshinaga H, Muto T. Waist-to-height ratio, a simple and practical index for assessing central fat distribution and metabolic risk in Japanese men and women. Int J Obes Relat Metab Disord 2003; 27: 610616. 10.Lorenzo C, Williams K, Hunt KJ, Haffner K. The National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III, International Diabetes Federation, and World Health Organization definitions of the metabolic syndrome as predictors of incident cardiovascular disease and diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 8-13. 11.Múscolo JM, D´Ambrosio ML, Núñez M, Trebisacce C, Lastretti G, Doallo C, Palma A, Sijerkovich V, García R, Wikinski W, Brites F. Síndrome metabólico en mujeres obesas. Evaluación de biomarcadores de resistencia insulínica y lipoproteicos. Acta Bioq Clín Latinoam 2004; 38: 481-488.