Revista Cubana de Ciencia Agrícola ISSN: 0034-7485 [email protected] Instituto de Ciencia Animal Cuba

Martínez, Madeleidy; Savón, Lourdes La leptina, hormona clave en la regulación del consumo de alimentos y el balance energético del organismo animal Revista Cubana de Ciencia Agrícola, vol. 39, núm. 1, 2005, pp. 3-12 Instituto de Ciencia Animal La Habana, Cuba

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Revista Cubana de Ciencia Agrícola, Tomo 39, No. 1, 2005.

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La leptina, hormona clave en la regulación del consumo de alimentos y el balance energético del organismo animal Madeleidy Martínez y Lourdes Savón Instituto de Ciencia Animal, Apartado Postal 24, San José de las Lajas, La Habana Correo electrónico: [email protected] La leptina, de la palabra griega leptos (delgado), es una proteína que secretan los adipositos implicados en la regulación del consumo de alimentos y en el balance energético del organismo animal. En esta reseña se analizarán sus características generales, así como sus sitios potenciales de acción que la convierten en una hormona que debe conocerse por parte de los especialistas. Palabras clave: leptina, hormonas, consumo de alimento, balance energético.

INTRODUCCION Mejorar la eficiencia productiva y reproductiva de la composición de la canal y su estado de salud general es muy importante para la nutrición de los animales. Recientemente se ha descubierto que la leptina, hormona secretada por el tejido adiposo, desempeña un papel muy importante en la regulación del consumo de alimentos, el gasto energético y la secreción de gonadotropinas, lo que tiene efectos determinantes en la reproducción (Ruiz et al. 1999). En 1953, Kennedy postuló la existencia de « un factor hormonal» que regula el peso y la cantidad de tejido adiposo. Sin embargo, hasta 1994, este factor no se había caracterizado. Fue entonces que el grupo Friedman´s clonó

su gen en roedores (Zhang et al. 1994). Esta hormona es el producto proteico del gen de la obesidad (OB), cuya producción aumenta con la alimentación y con el contenido adiposo del cuerpo (Hamman y Matthaei 1996). En la literatura se ha descrito como el factor de la saciedad. En los animales domésticos, la regulación del consumo de alimento y el balance energético corporal es importante para optimizar el crecimiento, la reproducción, la lactancia y el buen estado de salud. Así, es necesario comprender primeramente las características generales de esta hormona, los mecanismos básicos que regulan la adiposidad, el consumo y el metabolismo energético, objetivos de esta reseña.

CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA LEPTINA El sitio en el que se produce esta hormona es, principalmente, el tejido adiposo, aunque hay evidencias de su producción en otras células u órganos como los adipocitos de la médula ósea (Reidy y Weber 2000), placenta (Hoggard et al. 1997) e hígado de las especies aviares. Esto se relaciona con el importante papel de este último en la lipogénesis (Dridi et al. 2000b). Es una proteína de 16 KDa que cir-

cula en la sangre como una señal interna que indica las reservas de grasa corporal. Los primeros estudios sobre esta hormona se realizaron en roedores. Los ratones transgénicos ob/ob son obesos, debido a una hiperfagia, hipometabolismo y almacenamiento preferencial de grasa, usualmente son resistentes a la insulina. Zhang et al. (1994) demostraron que al administrarles leptina de manera exó-

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gena, mejoró el funcionamiento reproductivo y endocrino, produciéndose una reducción marcada del consumo de alimento, así como pérdida de peso. En el ratón obeso db/db y en las ratas fa/fa, los niveles de leptina son altos en la circulación, pero las reservas de grasa no son normales, debido a que el receptor de la hormona no funciona (Houseknecht et al. 1998).

Hay, al menos, seis isoformas del receptor de leptina (Ob-R) (Lee et al. 1996), los que se han encontrado en diferentes tejidos y con distintos niveles de expresión. Se hallan en el hipotálamo, la corteza cerebral, el cerebelo, el plexo coroideo, los pulmones, el riñón, el músculo esquelético, hígado, páncreas, tejido adiposo y médula adrenal (Tartaglia et al. 1995 y Lee et al. 1996).

REGULACIÓN ENDOCRINA DE LA EXPRESIÓN Y SECRECIÓN DEL GEN DE LA LEPTINA Hay una estrecha relación entre la concentración en plasma de algunas hormonas y la leptina. La tabla 1 muestra la mayoría de las hormonas estimuladoras e inhibidoras de la producción de leptina.

retrocontrol negativo inhibiendo su propia expresión (Ruiz et al. 1999). Los glucocorticoides son potentes reguladores de la expresión de leptina. Esto se ha de-mostrado por la administración in vivo (De Vos et al. 1995)

Tabla 1. Hormonas inhibidoras y estimuladoras de la producción de leptina por parte de los adipositos (Reidy y Weber 2000)

Hormonas estimuladoras Glucocorticoides Insulina Factor de necrosis tumoral- α (?) ß- estradiol

La insulina y la leptina son parte de un ciclo de retroalimentación negativa en el que la insulina estimula la secreción de leptina, y una vez que esta circula, inhibe la producción de insulina (independientemente del alimento) (Houseknecht et al. 1998). Aunque especulativo, Collins et al. (1996) y Changping et al. (1999) plantearon que quizás la insulina y la talla del adipocito (reflejo de la cantidad de grasa de reserva) determinen la cantidad de leptina liberada. Igualmente, la leptina ejerce un

Hormonas inhibidoras Hormona del crecimiento T3 CAMP Somatostatina Catecolaminas

y la incubación in vitro (Houseknecht et al. 1998) de adipocitos con varios glucocorticoides. Houseknecht et al. (1998) encontraron pruebas que indican que la leptina inhibe directamente la síntesis de cortisol por las células adrenales. Generalmente, puede plantearse que la producción de leptina por parte de los adipocitos se da por señales de retroalimentación negativa (autocrina y/o paracrina), así como por otras hormonas, muchas de las cuales también son reguladas por la leptina.

EFECTOS CENTRALES Y PERIFÉRICOS DE LA LEPTINA La teoría lipostática, propuesta como mecanismo de acción de la leptina, plantea que hay un factor secretor de grasa que proporciona al cerebro el estatus de energía corporal y regula el comportamiento alimentario y la masa

de grasa corporal (Houseknecht et al. 1998). Existen evidencias de que este factor sea la leptina, ya que esta se secreta en sangre por los adipocitos y se transporta hacia el cerebro donde actúa para estimular o inhibir la

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liberación de determinados factores (Ruiz et al. 1999). Aunque existen muestras de que el efecto de la leptina es mediado centralmente vía neuropéptidos, esta puede actuar también periféricamente, ya que los receptores de la hormona se han encontrado fuera del sistema nervioso central (Langhans 2002). El tratamiento de los adipocitos con leptina reduce la estimulación de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos, así como en la síntesis de proteínas. En el músculo provoca aumento en la oxidación de los ácidos grasos

(AG), sin cambios en el metabolismo de los carbohidratos (Houseknecht et al. 1998). Se plantea además, que al encontrarse los receptores de leptina en las células β del páncreas, se inhibe directamente la secreción de insulina, pues al ocurrir la unión receptorligando, se altera la función del canal iónico (Emilsson et al. 1997). La figura 1 resume el efecto central y periférico, una vez que se secreta leptina por el adipocito. Obviamente, son necesarias más investigaciones relacionadas con los aspectos metabólicos en los que se encuentra involucrada la leptina.

Adipocito

Leptina

Cerebro Páncreas ↓ Consumo de alimentos ↑ Actividad física ↑ Termogénesis

Hormonas

Hígado

↓ Secreción de insulina

Neuropéptidos ↓ Disminuye ↑ Aumenta

↑ Oxidación de ácidos grasos

Músculo ↓ Señalización insulina ↓ Efectos metabólicos estimulados por la insulina ↓ Síntesis de proteínas estimulada por insulina

Figura 1. Representación de la secreción de leptina y su acción en la regulación del metabolismo de los tejidos periféricos (Houseknecht et al. 1998)

SITIOS POTENCIALES DE ACCIÓN DE LA LEPTINA. EFECTO EN EL CONSUMO DE ALIMENTO Y PESO CORPORAL El hipotálamo se considera como el primer lugar central donde actúa la leptina para inhibir el consumo (Tang-Christensen et al. 1999). Sin embargo, los receptores de leptina están presentes en áreas fuera del hipotálamo y la administración directa de esta, al menos den-

tro de una de estas otras áreas, inhibe el consumo de alimento (Havel 2000). La disminución en la concentración de neuropéptido (NPY) interviene en la pérdida de peso, asociada con el tratamiento de leptina y la disminución del apetito (Schwartz et al.

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1996). Este, en consecuencia, activa el sistema nervioso simpático y estimula la actividad productora de calor del tejido adiposo pardo, incrementándose todo el gasto energético corporal y la pérdida de peso (Rayner y Trayhurn 2001 y Speakman et al. 2002). Havel (2000) plantea que el sistema de neuropéptidos media los efectos de la leptina en la regulación del balance energético. Aunque esta teoría es atractiva, recientemente se ha informado que en ratones deficientes de NPY el consumo de alimentos es normal. Según Changping et al. (1999), esto pudiera deberse a factores alternativos que reemplazan la ruta dependiente del NPY. Otra teoría sobre el papel de la leptina sugiere su importancia en el consumo de alimentos, lo que puede asociarse a su habilidad para regular el sistema neuroendocrino durante períodos de ayuno (Makino et al. 1998). Denbow et al. (2000) estudiaron el efecto de la inyección intracerebroventricular (i.c.v.) de leptina en pollos de engorde y gallinas ponedoras, los que engordan de forma rápida

y lenta, respectivamente. La leptina disminuyó el consumo de alimento y la dosis más eficaz fue de 10 µg en ambos tipos de animales. Esto demostró que puede actuar en el sistema nervioso central de las aves disminuyendo el consumo de alimento. Dridi et al. (2000a) estudiaron el efecto de la leptina de pollos y ovinos en el consumo de alimento de gallinas ponedoras de cinco semanas de edad. Este disminuyó significativamente (figura 2) y se determinó que, tanto la leptina de pollos como la de ovinos, tiene efectos comparables con una media de reducción de aproximadamente 20 a 31 % al compararla con la solución salina. El efecto máximo se observó a las cuatro horas con 31.5 y 24.6 % de reducción del consumo después de la administración de leptina de pollo y ovina, respectivamente. Aunque muchas facetas de acción de la leptina no se comprenden, sí está claro que suprime el consumo de alimento y se halla involucrada en la reducción del peso corporal.

Consumo de alimentos, g 40

30

20

10

0 2

4

6

8 10 Tiempo, h

⎯ Con solución salina { Leptina ovina z Leptina de pollo Figura 2. Efecto de la inyección intraperitoneal de leptina de pollo, ovina y solución salina en el consumo acumulado de alimentos en gallinas de cinco semanas de edad. Los datos están representados como medias ± EE (Dridi et al. 2000a)

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EFECTOS EN EL GASTO ENERGÉTICO Y TERMOGÉNESIS La pérdida de tejido adiposo en animales tratados con leptina se atribuye al aumento en la tasa metabólica Sin embargo, sólo cuando los animales están en determinados estados fisiológicos el tratamiento con leptina causa incrementos medibles en el gasto energético (Reidy y Weber 2000). La leptina no sólo aumenta el metabolismo energético, sino que además tiene una influencia importante en la contribución relativa de diferentes combustibles oxidativos disponibles (Reidy y Weber 2000). El cociente respiratorio de los ratones ob/ob disminuye con el tratamiento de leptina de manera dosis-dependiente. Esto indica un cambio de oxidación de carbohidratos a lípidos (Hwa et al. 1997). Aunque esto sólo ha sido probado en animales sin leptina endógena, este efecto en la selección del combustible puede darse en otros animales. Reidy y Weber (2002) encontraron este efecto en conejos. En un estudio con ratones y ratas, Pelleymounter et al. (1995) encontraron que las inTemperatura corporal, oC 38 A

yecciones diarias de leptina recombinante humana ob/ob provocaron reducción del consumo de alimentos en pocos días y la disminución brusca del 50 % del peso corporal en un mes. La figura 3 muestra que la pérdida de peso por la administración de leptina es el resultado de la combinación de dos efectos fundamentales: la reducción del apetito y el consumo de alimentos, mediado, en parte, por la inhibición de la síntesis del NPY y el incremento del gasto energético, estimado como incremento del consumo de oxígeno, mayor temperatura corporal y pérdida de la masa de tejido adiposo. Como se esperaba, la inyección de la hormona en el ratón db/db, el cual carece de receptores de ésta, no tubo efectos. Sin embargo, cuando la leptina se administró al ratón normal, hubo pérdida de peso y profunda depleción del tejido adiposo. Además, los ratones manifestaron aumento en la masa magra. La leptina mantiene la masa corporal normal porque modula la razón de consumo y gasto energético, además de desempeñar un pa-

Consumo de oxigeno, mL/kg/h 1200 B

37 1100 36 35

1000

34 900 33 32 Ratón normal

Ratón ob/ob

800 Ratón normal

Ratón ob/ob

Tratado con PBS Tratado con leptina, 10 mg/kg Figura 3. Incremento en el gasto energético, expresado como incremento en consumo de oxígeno y elevación de la temperatura corporal (Pelleymounter et al. 1995)

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pel fundamental en la regulación de las reservas de grasa (Triacilglicerol TAG) (Reidy y Weber 2002). La hidrólisis de las reservas lipídicas o lipólisis libera AG, que se puede oxidar o reesterificar (resíntesis de TAG). Cuando ocurren simultáneas lipolisis-reesterificación se forman los ciclos TAG/AG, ciclo sustrato que se caracteriza por disipar energía por termogénesis o reducción de peso. El flujo concurrente de estas reacciones opuestas se cataliza por enzimas diferentes que usan energía sin la conversión neta de sustrato en producto (Scarpace et al. 1997). Mucha de la información disponible sobre los cambios que induce la leptina en el metabolismo lipídico se ha obtenido en especies in vitro (Reidy y Weber 2000). No resulta claro aún cómo el ciclo TAG/AG puede estar influenciado por esta hormona in vivo. Por ejemplo, la leptina reduce la masa grasa porque decrece la reesterificación de AG más que la oxidación, estrategia validada por hallazgos en células extraídas (Sarmiento et al. 1997 y Shimabukuro et al. 1997), pero no por otros (Wang et al. 1999). Alternativamente, esta puede estimular la reesterificación que promueve el ciclo TAG/AG, como otro significado de aumento del gasto energético. Otro mecanismo, a través del cual la leptina puede incrementar la tasa metabólica, es la alteración del flujo de protones a la membrana mitocondrial, el cual, generalmente, varía la tasa metabólica interespecíficamente e intraespecíficamente (Reidy y Weber 2000). Harper y Brand (1994) señalan que las variaciones en el flujo a la mitocondria se asocian con el estatus de la tiroide de los animales, ya sean endotérmicos o ectodérmicos y pequeños o grandes.

La leptina probablemente ejerza gran influencia en el gasto energético mediante su efecto hipotalámico en la producción de triyodotironina (T3) (Legradi et al. 1997). Esta hormona es uno de los reguladores claves en la tasa metabólica patrón, cuyos efectos en el gasto energético son mediados parcialmente por cambios en el flujo de protones hacia la membrana mitocondrial (Harper y Brand 1994). La leptina cambia este flujo y el gasto energético por variaciones en la expresión del ácido ribonucleico mensajero (ARN) y en la concentración de proteínas desacoplantes (PD). Diferentes PD se expresan en tejidos específicos y son afectados por la leptina mediante diferentes rutas. La PD1 se expresa solamente en el tejido adiposo pardo y, hasta aquí, es la única PD que ha mostrado claramente incremento en la capacidad termogénica de los animales (Reidy y Weber 2000). Existen otras PDs que también se afectan por la leptina, como son la PD2 y PD3 (Sarmiento et al. 1997 y Legradi et al. 1997). Los ácidos grasos también estimulan la respiración celular. Es por esto que la leptina puede indirectamente incrementar la tasa metabólica por medio de sus efectos lipolíticos, aunque no está claro cómo, ni tampoco se ha determinado de qué manera los cambios en PD2 y PD3 contribuyen a las transformaciones en la tasa metabólica. Las PDs se han descubierto recientemente, por lo que continuarán las investigaciones sobre esta materia y se llegará a comprender cabalmente la relación de la leptina con la termogénesis, las PDs y la oxidación de ácidos grasos.

EFECTO EN EL METABOLISMO LIPÍDICO El balance entre la síntesis de lípidos y la degradación determina la masa de grasa corporal. Aproximadamente 90 % de las reservas de energía total en los adipocitos se encuentra como triacilglicerol y puede hidrolizarse (lipolisis) por una estimulación hormonal que libera ácidos grasos. Estos toman dos posibles vías: β-oxidación para producir ATP o

reesterificación hacia triacilglicerol (Stryer 1995). Diversos experimentos han demostrado que la leptina tiene un modo de acción directo autocrino o paracrino en la síntesis y degradación de los lípidos. Sin embargo, antes de describir estos efectos, es importante tener en cuenta que estos experimentos se han realizado in vitro en células o preparaciones de tejidos

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(Frühbeck et al. 1997 y Siegrist-Kaiser et al. 1997). Por esta razón, debe tenerse precaución cuando se extrapolan estos resultados in vivo, donde pueden haber otros factores reguladores. Frühbeck et al. (1997) demostraron que los efectos lipolíticos de la leptina en adipocitos no dependen del control hipotalámico, neural o adrenérgico, aunque estos componentes podrían ciertamente modificar los efectos in vivo. Al igual que con los ratones, los adipocitos de ciertos tipos de ratas aumentan su velocidad lipolítica cuando se exponen a la leptina (Frühbeck et al. 1998). En presencia de leptina se inhibe la expresión de acetil CoA carboxilasa en los adipocitos (Reidy y Weber 2000). Esta enzima limita la velocidad de síntesis de los ácidos grasos de cadena corta y es esencial en la conversión de carbohidratos a ácidos grasos y de reservas calóricas como triacilglicerol. Bajo condiciones basales (no se adiciona hormona exógena al medio), el cultivo diferenciado de adipocitos que expresa el gen ob presenta menor acetil CoA carboxilasa, ácidos grasos y síntesis de triacilglicerol con respecto a células que no expresan el gen de la leptina. La leptina también media el metabolismo lipídico indirectamente porque reduce los efectos lipogénicos de la insulina. La adición de insulina a cultivos de adipocitos que no producen leptina, causa mayor incremento en la síntesis de acetil CoA carboxilasa, ácidos grasos y triacilglicerol que en los adipocitos que sí la producen. Esta puede inhibir la unión de la insulina a los adipocitos.

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La disminución de los efectos lipogénicos de la insulina por medio de la leptina también tiene lugar en el músculo esquelético. Muoio et al. (1997) al medir la velocidad de oxidación de los ácidos grasos y su incorporación en triacilglicerol, después de la inyección de leptina, insulina o ambos, en el tejido aislado del músculo esquelético de ratones, encontraron que la oxidación de los ácidos grasos se incrementó con la leptina. Como ellos esperaban, la insulina tuvo efectos opuestos, disminuyó la oxidación de los ácidos grasos y aumentó la síntesis de triacilglicerol. Sin embargo, cuando la insulina y la leptina se administraron juntas, la leptina disminuyó el efecto de la insulina en la oxidación y síntesis de los lípidos. Este efecto inhibitorio, tanto en adipocitos como en músculo, sugiere que in vivo los altos niveles de leptina disminuyen los efectos lipogénicos temporales de la insulina, después de la ingestión del alimento. Esto es importante, ya que significa que cuando circulan altos niveles de leptina, la síntesis de triacilglicerol no se activa completamente igual que cuando las hormonas lipogénicas están presentes. Se piensa que la leptina es capaz de disminuir los cambios inducidos por la insulina en el metabolismo lipídico y no modula los efectos de esta hormona en la síntesis de glucógeno, oxidación de la glucosa o producción de lactato (Muoio et al. 1997). Se necesitan nuevos estudios para esclarecer los mecanismos que median este efecto sobre el metabolismo en el músculo y el adipocito.

EFECTO DE LA LEPTINA EN EL SISTEMA REPRODUCTIVO DE LOS ANIMALES DOMÉSTICOS Se especula mucho acerca de cuál es la señal que comunica el estado nutricional y el sistema reproductivo, signo importante y determinante en estadios fisiológicos claves como el inicio de la pubertad o el restablecimiento reproductivo postparto en animales domésticos. Luego de múltiples estudios en los que se mostró que la aplicación exógena de leptina recombinante humana soluciona problemas de

infertilidad, hipogonadismo y anovulación en ratas con deficiencia de esta hormona (ratas obesas ob/ob), se postuló a la leptina como el posible “eslabón perdido” entre nutrición y reproducción (Conway y Jacobs 1997). Barash et al. (1996) propusieron que la leptina informa al eje reproductivo acerca del estado nutricional. Se asemejaría a un semáforo que da luz verde al sistema reproductivo

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cuando el balance metabólico es positivo, luz roja cuando es negativo e igualmente alerta cuando el sistema metabólico está estresado, lo que se presenta frecuentemente en el período postparto. Un primer paso lógico para entender el mecanismo por el cual la leptina tiene influencia sobre el sistema reproductivo, es la localización de receptores funcionales, ya mencionados para esta hormona. Se han detectado ARN mensajeros en los núcleos ventromedial y arcuato del hipotálamo, igualmente en la hipófisis anterior de la oveja (Dyer et al. 1997). En ratas, el ARN mensajero se encontró en ovario, testículo, útero, hipotálamo y glándula pituitaria (Zamorano et al. 1997), así como en ovarios y testículo de los humanos (Cioffi et al. 1996). Se encontró ampliamente distribuido en tejidos de cerdo como los testículos, el útero, epidídimo y glándula adrenal (Murphy et al. 1998). La conclusión general de estos y otros experimentos coincide con la hipótesis, la cual postula que la leptina tiene su efecto en el sistema reproductivo de manera secundaria por inducción de producción de gonadotropinas. Hay evidencias de que la leptina tiene la capa-

cidad de acelerar la aparición de la pubertad por medio del estímulo en la liberación de la hormona luteinizante (LH), lo que indica una reacción a nivel de la pituitaria anterior y/o el hipotálamo. Así, la leptina se ha catalogado como la “puerta de entrada metabólica hacia la pubertad”, luego de experimentos de aplicación de leptina junto a la alimentación controlada. Estos llevaron a la presentación de la pubertad de manera precoz frente a los controles, aunque el consumo de alimentos fue exactamente el mismo (Ruiz et al. 1999). Aunque los estudios mencionados anteriormente muestran los efectos centrales por la vía de los neuropéptidos, la posibilidad de efectos directos en los órganos reproductivos no se descarta al encontrarse receptores en éstos órganos. En ratas, vacas y en mujeres se han hallado en el ovario, así en el fluido folicular se han localizado niveles de leptina (Karlsson et al. 1997). Estudios en cerdos han demostrado la distribución de receptores de leptina en células de granulosa y de teca, cuerpo lúteo en diferentes estadios (temprana, media y tardía) (Murphy et al. 1998).

PERSPECTIVAS FUTURAS Y CONSIDERACIONES FINALES El conocimiento de esta hormona provee al productor de una herramienta útil que le permitirá modificar la composición corporal para cubrir las expectativas de los consumidores. Los niveles de circulación de leptina son un indicador del contenido de grasa corporal que contribuye a establecer una adecuada alimentación del animal y estrategias correctas de manejo. Esto sugiere que se pueda incorporar como criterio para el mejoramiento genético de la canal (Cameron et al. 2000). La leptina puede utilizarse además en la producción animal como un estimulante del sistema reproductivo o como mejorador genético de las capacidades reproductivas, por lo que servirá de marcador de fertilidad. La selección de animales que inician la etapa productiva

precozmente tiene como finalidad, por parte del productor, aumentar el hato. Debe preguntarse entonces si es esta hormona el elemento clave para lograr este objetivo. Los estudios realizados en animales y humanos indican que la leptina desempeña un papel vital en la coordinación del consumo de alimentos, el gasto energético y la utilización de nutrientes de los tejidos en diversas condiciones fisiológicas y patológicas. La manipulación de la acción de la leptina debe tenerse en cuenta para mejorar la eficiencia productiva y reproductiva de los animales domésticos, cuyas potencialidades quedan abiertas a la especulación. No obstante, aún queda mucho por estudiar e investigar.

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Revista Cubana de Ciencia Agrícola, Tomo 39, No. 1, 2005.

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