NUEVOS EVENTOS CORONARIOS POR LA COMBINACIÓN DE CLOPIDOGREL (PLAVIX) CON OMEPRAZOL VS CLOPIDOGREL (PLAVIX) CON RANITIDINA, EN PACIENTES QUE ACUDEN A LOS SERVICIOS DE CARDIOLOGÍA Y CIRUGÍA CARDIOVASCULAR DEL HOSPITAL CARDIOVASCULAR DE CUNDINAMARCA, DURANTE ENERO DE 2009 A JUNIO DE 2010

RUBÉN DARÍO MESA CARVAJALINO MAYRA CATALINA RAMÍREZ PIÑEROS

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD MEDICINA HUMANA PROYECTO BOGOTÁ 2011

NUEVOS EVENTOS CORONARIOS POR LA COMBINACIÓN DE CLOPIDOGREL (PLAVIX) CON OMEPRAZOL VS CLOPIDOGREL (PLAVIX) CON RANITIDINA, EN PACIENTES QUE ACUDEN A LOS SERVICIOS DE CARDIOLOGÍA Y CIRUGÍA CARDIOVASCULAR DEL HOSPITAL CARDIOVASCULAR DE CUNDINAMARCA, DURANTE ENERO DE 2009 A JUNIO DE 2010

RUBÉN DARÍO MESA CARVAJALINO MAYRA CATALINA RAMÍREZ PIÑEROS

Asesor Científico DR. CARLOS PORRAS Médico Internista Especialista en Cardiología

UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD MEDICINA HUMANA PROYECTO BOGOTÁ 2011

NOTA DE ACEPTACION

____________________________ ____________________________ ____________________________ ____________________________

_______________________________ FIRMA PRESIDENTE DEL JURADO

_______________________________ FIRMA DE JURADO

_______________________________ FIRMA DE JURADO

Bogotá 17/05/2012 -3-

A Dios, a nuestros padres y a los pacientes que de forma anónima hicieron posible esta investigación

-4-

NUEVOS EVENTOS CORONARIOS POR LA COMBINACIÓN DE CLOPIDOGREL (PLAVIX) CON OMEPRAZOL VS CLOPIDOGREL (PLAVIX) CON RANITIDINA, EN PACIENTES QUE ACUDEN A LOS SERVICIOS DE CARDIOLOGÍA Y CIRUGÍA CARDIOVASCULAR DE LA CLÍNICA VASCULAR NAVARRA Y EL HOSPITAL CARDIOVASCULAR DE CUNDINAMARCA, 1 DURANTE ENERO DE 2009 A JUNIO DE 2010

Carlos Porras

2

Rubén Mesa

3 4

Catalina Ramírez 5 Carlos Santofimio 6 Diana Valencia 2012

RESUMEN Se tomaron dos combinaciones de medicamentos, con el fin de determinar, cuál produce nuevos eventos coronarios, y ofrecer otra alternativa terapéutica que no genere riesgos para el paciente coronario. Las combinaciones evaluadas Clopidogrel-Omeprazol vs Clopidogrel-Ranitidina. Se revisaron historias clínicas, de enero de 2009 a Junio de 2010 en una clínica y un Hospital de Bogotá. Previa clasificación de pacientes que en determinado tiempo presentaron eventos coronarios con posterior implantación de stent. Se tomaron 145 historias clínicas que cumplían los criterios de inclusión propuestos, teniendo en cuenta que la casa farmacéutica del Clopidogrel R debía ser Plavix .En este caso, con un 95% de confianza se encontró evidencia estadística suficiente para concluir que existe asociación significativa entre el medicamento elegido por el profesional de salud para la protección gástrica y la institución tratante, (Valor p=0,006). Existe una tendencia en la clínica Navarra de elegir el Omeprazol para la protección gástrica, mientras que el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca no muestra inclinación por este medicamento, de la misma forma el 34.6% de los pacientes que toman Omeprazol presentaron un evento coronario y el 38.5% no presento ninguno, mientras que la relación en el grupo de pacientes que toman Ranitidina el 16.1% presentaron evento coronario y el 77.4% no presento ninguno. Esto demuestra que el combinar el Clopidogrel con Omeprazol aumenta la frecuencia de presentar eventos coronarios y por lo tanto no debe ser formulada a pacientes post implantación de stent coronario ya que hay otras alternativas que no ponen en riesgo al paciente.

Palabras Clave: Evento coronario, Clopidogrel, Omeprazol, Ranitidina.

1

Trabajo de grado en modalidad investigación.

2

Asesor Científico. Médico Internista, especialista en cardiología

3456

Estudiante Decimo semestre, Carrera de Medicina Humana UDCA.

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Contenido INTRODUCCIÓN .............................................................................................. - 12 2. JUSTIFICACIÓN........................................................................................... - 14 3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA........................................................... - 15 4. OBJETIVOS.................................................................................................. - 17 4.1 OBJETIVO GENERAL ............................................................................ - 17 4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................... - 17 5. MARCO TEÓRICO. ...................................................................................... - 19 5.1 GENERALIDADES. ................................................................................. - 19 5.2. ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA. ............................................ - 21 5.3. ARTERIOSCLEROSIS ........................................................................... - 23 5.4. REVASCULARIZACIÓN......................................................................... - 23 5.5 OMEPRAZOL.......................................................................................... - 25 5.6.RANITIDINA ............................................................................................ - 27 5.7. CLOPIDOGREL PLAVIX® ..................................................................... - 29 5.8. INTERACCION CLOPIDOGREL OMEPRAZOL .................................... - 33 6. METODOLOGÍA ........................................................................................... - 34 6.1 TIPO DE ESTUDIO ................................................................................. - 34 6.2 POBLACIÓN ........................................................................................... - 34 6.3 PARTICIPANTES.................................................................................... - 34 6.4 RECOLECCIÓN DE LA INFORMACIÓN ................................................ - 35 -

-6-

6.5 TÉCNICAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA RECOLECCION DE LA INFORMACION............................................................................................. - 35 6.6. CRITERIOS DE INCLUSION Y EXCLUSION ........................................ - 36 6.7 VARIABLES ............................................................................................ - 38 6.8 ÉTICA...................................................................................................... - 39 7. RESULTADOS.............................................................................................. - 40 7.1 Caracterización de participantes de la investigación. Análisis de frecuencia de las variables. ............................................................................................ - 40 7.2 Ocurrencia de eventos coronarios por disminución de acción del Clopidogrel a causa del Omeprazol..................................................................... - 47 7.3 Frecuencia en la Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca del uso de la combinación Clopidogrel Omeprazol o Clopidogrel Ranitidina, en pacientes con enfermedad miocárdica, tratados con stent coronario ....................................................................................................... - 48 7.4 Eventos coronarios que se presentan con mayor frecuencia tras la asociación de Clopidogrel con los fármacos de protección gástrica (Omeprazol o Ranitidina). .................................................................................................... - 52 7.5 Combinación de medicamentos más comúnmente formulada relacionada con la aparición de eventos coronarios nuevos post implantación de stent coronario en la Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca. .............................................................................................. - 54 8. DISCUSIÓN .................................................................................................. - 56 9. CONCLUSIONES ......................................................................................... - 58 10. Hospital Cardiovascular de Cundinamarca. ................................................ - 61 10.1 RESULTADOS ...................................................................................... - 61 10.2 DISCUSIÓN .......................................................................................... - 68 10.3 CONCLUSIONES.................................................................................. - 70 11. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................ - 71 12. ANEXOS ................................................................................................. - 73 -7-

LISTA DE TABLAS Página. Tabla 1. Variables.

38

Tabla 2. Frecuencia de pacientes por clínica u hospital.

40

Tabla 3. Frecuencia según sexo de los participantes.

41

Tabla 4. Frecuencia según grupos de edad.

42

Tabla 5. Frecuencia de medicamento de protección gástrica.

43

Tabla 6. Dosis diaria de Omeprazol.

44

Tabla 7. Dosis diaria de Ranitidina.

45

Tabla 8. Frecuencia de eventos coronarios.

46

Tabla 9. Número de eventos presentados.

47

Tabla 10. Frecuencia de medicamentos por clínica u hospital.

48

Tabla 11. Frecuencia de medicamento de protección gástrica.

49

Tabla 12. Dosis tomada al día de Omeprazol.

50

Tabla 13. Dosis tomada al día de Ranitidina.

51

Tabla 14. Evento coronario más frecuente-protector gástrico.

52

Tabla 15. Asociación medicamentos de protección gástrica-evento coronario.

53

Tabla 16. Pruebas de Chi cuadrado.

54

Tabla 17. Frecuencia según sexo de pacientes.

61

Tabla 18. Frecuencia según grupo de edad.

62

Tabla 19. Frecuencia de medicamento de protección gástrica.

63

Tabla 20. Dosis diaria de Omeprazol.

64

Tabla 21. Dosis diaria de Ranitidina

65 -8-

Tabla 22. Evento según medicamento de protección gástrica.

66

Tabla 23. Fármaco formulado Vs evento presentado

67

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LISTA DE GRAFICAS Página.

Gráfica 1. Frecuencia de pacientes por clínica u hospital.

40

Gráfica 2. Frecuencia según sexo de los participantes.

41

Gráfica 3. Frecuencia según grupos de edad.

42

Gráfica 4. Frecuencia de medicamento de protección gástrica.

43

Gráfica 5. Dosis diaria de Omeprazol.

44

Gráfica 6. Dosis diaria de Ranitidina.

45

Gráfica 7. Frecuencia de eventos coronarios.

46

Gráfica 8. Número de eventos presentados.

47

Gráfica 9. Frecuencia de medicamentos por clínica u hospital.

48

Gráfica 10. Frecuencia de medicamento de protección gástrica.

49

Gráfica 11. Dosis tomada al día de Omeprazol.

50

Gráfica 12. Dosis tomada al día de Ranitidina.

51

Gráfica 13. Evento coronario más frecuente-protector gástrico.

52

Gráfica 14. Asociación medicamentos de protección gástrica-sitios de estudio. 53 Gráfica 15. Frecuencia según sexo de pacientes.

60

Gráfica 16. Frecuencia según grupo de edad.

61

Gráfica 17 Frecuencia de medicamento de protección gástrica.

62

Gráfica 18. Dosis diaria de Omeprazol.

63

Gráfica 19. Dosis diaria de Ranitidina.

64

Gráfica 20. Evento según medicamento de protección gástrica

65

Gráfica 21.Fármaco formulado Vs evento presentado.

66

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LISTA DE ANEXOS

Anexo A. Instrumento para la recolección de datos.

73

Anexo B Procedimiento de Angioplastia

77

Anexo C procedimientos de implantación de stent

78

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INTRODUCCIÓN

A los pacientes que padecen patología cardiovascular y que han sido sometidos como tratamiento a procedimiento de angioplastia o colocación de stent intracoronario, se les administra como prevención de eventos ateroscleróticos un medicamento denominado Clopidogrel, el cual hace parte del grupo de los antiagregantes plaquetarios, este medicamento se indica también a pacientes con accidente cerebro vascular e infarto agudo de miocardio recientes y a pacientes con enfermedad arterial periférica con el mismo fin. El Omeprazol inhibe el Clopidogrel produciendo inhibición competitiva del citocromo P450 más exactamente en su isoenzima (CYP2C19) la que es responsable de convertir el Clopidogrel a su metabolito activo. (1) Por esta razón la FDA (Food and Drug Administration), el tres de diciembre del 2010 publicó una alerta sobre los riesgos que se presentan con la administración de estos dos fármacos. (2) Este trabajo está encaminado a demostrar si el manejo farmacológico dado a los pacientes que hacen parte de esta investigación resulta adecuado ya que según estudios médicos propuestos por la JAMA, CJMD, LANCET Y CONGENT afirman, los primeros que los inhibidores de bomba de protones, inhiben la acción del Clopidogrel, mientras que los otros dos estudios aseguran que la interacción no es relevante (1,3,4,5). El presente estudio tiene un desarrollo metodológico de tipo retrospectivo, mediante la revisión de historias clínicas, formulas médicas de salida y reingresos por urgencias de pacientes que han sido hospitalizados en las instituciones siguientes: Clínica Vascular Navarra, Hospital Cardiovascular de Cundinamarca, con afecciones de tipo cardiovascular y sometidos a procedimientos invasivos del tipo de angioplastia percutánea y colocación de stent intracoronario, durante un período comprendido entre enero de 2009 a junio de 2010. El trabajo se fundamenta en la recopilación de datos concernientes a la utilización, en estos pacientes, de los medicamentos usados de manera rutinaria llamados Clopidogrel (como antiagregante plaquetario selectivo) y de forma simultáneamente, Omeprazol (inhibidor de bomba de protones) versus Ranitidina - 12 -

(inhibidores de receptores histamina 2) como profilácticos de problemas gastrointestinales. De acuerdo con lo consignado en las historias clínicas se evaluará, la eficacia del Clopidogrel suministrado conjuntamente con el Omeprazol o la Ranitidina y se observará si la acción del Clopidogrel se disminuye con el uso de fármacos inhibidores de bomba de protones como se describe en la literatura (2). Dado esto el objetivo primordial de este trabajo es determinar nuevos eventos coronarios, por la combinación de Clopidogrel (Plavix) con Omeprazol vs Clopidogrel (Plavix) con Ranitidina, que acuden a los servicios de cardiología y cirugía cardiovascular de la Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca, durante un período comprendido entre enero de 2009 a junio de 2010.

- 13 -

2. JUSTIFICACIÓN

La presente investigación surge de la problemática que existe en el uso concomitante del Clopidogrel (antiagregante plaquetario) con inhibidores de la bomba de protones (Omeprazol), ya que, por medio de estudios como el COGENT y el LANCET, se ha comprobado que existe interacción entre estos disminuyendo, el omeprazol la acción del antiagregante, llevando a la recidiva de nuevos eventos coronarios.

Se conoce actualmente por publicaciones que el Omeprazol inhibe el metabolismo del Clopidogrel a partir del citocromo P-450 y su enzima (CYP 2 C19) por competencia. Esta isoenzima es responsable de la conversión de Clopidogrel en su metabolito activo (6) para su acción antiagregante, lo que previene al paciente intervenido con la colocación de stent intracoronario de la formación de nuevos trombos intracavitarios.

Si se tiene en cuenta, que existen otros medicamentos que según la observación clínica, están reportando una menor interacción y mayor beneficio para el paciente, si se conoce que el medicamento de protección gástrica genera una inhibición competitiva sobre el clopidogrel, porque no alertar a nuestros colegas sobre el riesgo que se corre sobre el paciente con el uso conjunto de los medicamentos.

Al respecto es importante tener en cuenta que el personal de salud en general deben hacer parte activa en esta problemática para disminuir el riesgo de reintervención y mortalidad que existe en estos pacientes por la inhibición del antiagregante plaquetario (Clopidogrel) por acción del Omeprazol.

- 14 -

3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Los pacientes que han padecido infarto agudo de miocardio más colocación de stent, dentro del manejo farmacológico han recibido medicamentos de la línea de antiagregantes plaquetarios selectivos (Clopidogrel), estos medicamentos evitan la formación de trombos sobre ateromas ya formados, o en la prótesis coronaria (stent); en conjunto, con inhibidores de la bomba de protones (Omeprazol) o inhibidores de histamina 2 (Ranitidina), con el fin de evitar alteraciones a nivel gastrointestinal. A decir verdad es poco lo que se conoce sobre la epidemiologia o más bien sobre la prevalencia de eventos cardiovasculares causados por la combinación de los medicamentos que intervienen en este estudio ya que es un tema de reciente aparición y del que se ha hablado poco, sin embargo es valioso decir que la enfermedad coronaria ocupa el primer lugar de mortalidad en occidente. Según la Asociación Americana del Corazón 71.3 millones de americanos sufrieron alguna forma de enfermedad cardiovascular en el 2003. Cuando se analizan las altas hospitalarias en el 2004 en EE.UU., 1.565.000 correspondieron a SCA (Sindrome Coronario Agudo) y de estas, 896.000 a IAM (Infarto Agudo de Miocardio) y 669.000, a AI (Angina Inestable). Para finales del 2007, unos 700.000 americanos sufrieron un nuevo evento coronario y cerca de 500.000 tuvieron uno recurrente, así la incidencia anual de IAM es 565.000 nuevos eventos y 300.000 ataques recurrentes cada año, según datos del NHLBI (Instituto Nacional de Sangre, Corazón y Pulmón, por su sigla en inglés) (7). Lombo y colaboradores en su trabajo titulado “Incidencia de trombosis de stents coronarios en el “mundo real”” mencionan varios trabajos similares llegando a diversas conclusiones, dentro de las cuales se destaca que en todos los casos hay un gran riesgo de generar trombos en el stent ya que es un cuerpo extraño dentro de la arteria que causa la agregación plaquetária, para este fenómeno se recomienda la administración de Clopidogrel con dosis de carga de 300mg seguido de 75mg durante un año, lo cual evita dicha agregación plaquetária intrastent. (8)

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Según la ANMAT en el 2010, los inhibidores de bomba de protones (Omeprazol) reducen la actividad del clopidogrel ocasionando recidivas de eventos coronarios, mediante la inhibición competitiva del citocromo P450 y su enzima CYP2C19 la cual es responsable de la conversión del clopidogrel en su metabolito activo reduciendo su efecto antiagregante (6). Este trabajo está encaminado a comprobar si el manejo farmacológico dado a los pacientes que hacen parte de esta investigación resulta adecuado ya que según estudios médicos propuestos por la JAMA, CJMD, LANCET Y CONGENT afirman que los inhibidores de bomba de protones inhiben la acción del clopidogrel mientras que los otros dos estudios afirman que la interacción no es relevante (1,3,4,5). Con lo anterior la pregunta que conlleva a esta investigación es: ¿Cuáles son los nuevos eventos coronarios por la combinación de Clopidogrel (Plavix) con Omeprazol vs clopidogrel (Plavix) con Ranitidina, en pacientes que acuden a los servicios de cardiología y cirugía cardiovascular de la Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca, durante enero de 2009 a junio de 2010?

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4. OBJETIVOS

4.1 OBJETIVO GENERAL

Describir nuevos eventos coronarios, por la combinación de Clopidogrel (Plavix) con Omeprazol vs Clopidogrel (Plavix) con Ranitidina, que acuden a los servicios de cardiología y cirugía cardiovascular de la Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca, durante un período comprendido entre enero de 2009 a junio de 2010.

4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS



Caracterizar un patrón en los participantes de esta investigación mediante el análisis de la frecuencia de las variables edad y género, para la realización de este trabajo.



Establecer la ocurrencia de eventos coronarios asociados a la combinación de Clopidogrel y Omeprazol, de acuerdo con la revisión de historias clínicas de los pacientes con evento coronario agudo, intervención invasiva o quirúrgica.



Establecer, la frecuencia en laClínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca del uso de la combinación Clopidogrel - 17 -

Omeprazol o Clopidogrel Ranitidina, en pacientes con enfermedad miocárdica, tratados con perfusión percutánea



Reconocer cual evento coronario se presenta con mayor frecuencia tras la asociación de Clopidogrel con los fármacos de protección gástrica (Omeprazol o Ranitidina).



Determinar cuál es la combinación de medicamentos más comúnmente formulada relacionada con la aparición de eventos coronarios nuevos post implantación de stent coronario en la Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca,

- 18 -

5.MARCO TEÓRICO.

5.1 GENERALIDADES. 5.1, 1 Evento coronario.

Según la AHA (American Heart Asociation) se llama evento coronario al conjunto de síntomas clínicos, compatibles con isquemia miocárdica aguda. Incluye cualquier tipo de infarto agudo de miocardio (IAM), con o sin elevación del ST, así como la angina inestable (7). Según la Asociación Americana del Corazón 71.3 millones de americanos sufrieron alguna forma de enfermedad cardiovascular en el 2003. Cuando se analizan las altas hospitalarias en el 2004 en EE.UU., 1.565.000 correspondieron a eventos coronarios y de estas, 896.000 a IAM y 669.000, a AI. Para finales del 2007, unos 700.000 americanos sufrieron un nuevo evento coronario y cerca de 500.000 tuvieron uno recurrente, así, la incidencia anual de IAM es 565.000 nuevos eventos y 300.000 ataques recurrentes cada año, según datos del NHLBI (Instituto Nacional de Sangre, Corazón y Pulmón, por su sigla en inglés) (7).

5.1, 2 Enfermedad cardiovascular.

Según la sociedad colombiana de cardiología y cirugía cardiovascular, enfermedad cardiovascular se define como: “La enfermedad coronaria a la que se le agrega el evento cerebrovascular, la enfermedad arterial periférica y la falla cardíaca” (8,9). - 19 -

La enfermedad cardiovascular es hoy por hoy una de las enfermedades con mayor prevalencia en el mundo, por su alto grado de morbilidad y mortalidad, afectando en su progresión la calidad de vida de una gran cantidad de personas, en su ámbito familiar, laboral. Además es un problema de alto costo para el sector de la salud.

5.1, 3 Epidemiologia y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Con base a la experiencia clínica adquirida sabemos que un gran porcentaje de pacientes entre los 30 y los 80 años especialmente en el segundo extremo consultan a los servicios de urgencia por eventos coronarios, con gran riesgo de mortalidad. La sociedad colombiana de cardiología y cirugía cardiovascular dice que “La enfermedad coronaria es la responsable de una octava parte de la totalidad de las muertes en el mundo” (9). Además determina como factores de riesgo: “La hipertensión arterial (HTA), la dislipidemia, el tabaquismo y la vida sedentaria” (9). Sin contar otras causas de carácter multifactorial como las de origen genético, ambiental y psicosociales. Según la sociedad colombiana de cardiología y cirugía cardiovascular “La hipertensión arterial es la primera causa de enfermedad coronaria isquémica, de enfermedad cerebro vascular, de falla cardíaca y la segunda causa de enfermedad terminal renal.”(9) la epidemiología en nuestro país según sociedad colombiana de cardiología y cirugía cardiovascular expone que:

El panorama nacional está enmarcado en una población que en el año 2002 era de 43.495.000 habitantes, de ellos 21.467.000 son hombres y 22.028.000 son mujeres, con una distribución en lo urbano de cerca del 76% de la población. Los colombianos gozan de una esperanza de vida al nacer de 71,9 años, 69,2 años para los hombres y 75,3 años para las mujeres. La enfermedad isquémica del corazón representa una tasa específica de mortalidad de 48,8 por 100.000 habitantes, que para la hipertensión arterial es de 11,2 por 100.000 habitantes y para la falla cardíaca de 9,3 por 100.000 habitantes.(9)

De acuerdo al resultado de estos estudios se han impuesto metas que aún están lejos de alcanzarse, pero que al menos han logrado avanzar en la lucha contra - 20 -

la patología cardiovascular, tales metas son un control efectivo de los valores de tensión arterial, la mejoría de la dieta alimenticia, la implementación del deporte para vencer el sedentarismo y la obesidad, el abandono del tabaco sin contar con los grandes avances en el campo farmacológico y terapéutico que ayudan a mejorar la expectativa de vida.(9).

5.2. ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA.

El músculo liso es la estructura clave del endotelio ya que en el existe el proceso de síntesis a partir de oxido nítrico sintetasa sobre la L – Arginina, y aunque su vida media es muy corta alrededor de 3 a 5 minutos produce la vasodilatación y la vasoconstricción ya que cuenta con receptores, determinantes para dicho propósito. “Constantemente el endotelio produce óxido nítrico (NO), junto con otras moléculas vasodilatadoras, tales como prostaciclina (PGI2) y factor hiperpolarizante derivado del endotelio, en contraposición a otras sustancias vasoconstrictoras, como la angiotensina II a través del sistema ECA tisular, la endotelina I y el factor de constricción derivado del endotelio (EDCF).” (8). Si por algún motivo el endotelio es agredido dejará de producir (NO), es decir se tornará disfuncional, y clínicamente esto se traducirá en HTA. Una patología de carácter silente que condiciona el daño endotelial, la lesión de órgano blanco y en muchas ocasiones la muerte. Hoy por hoy “los avances realizados en las estrategias farmacoterapeúticas y de revascularización han mejorado de forma espectacular el pronóstico a corto y largo plazo de las personas con arteriopatía coronaria aterosclerótica”(10).

5.2, 1 Aterogénesis.

La aterosclerosis se caracteriza por lesiones de la intima denominadas ateromas (también, placas ateromatosas o ateroscleróticas), que protruyen a la luz vascular. Una placa ateromatosa consiste en una lesión sobreelevada con un corazón lipídico blando, amarillo y pastoso, (fundamentalmente de colesterol y ésteres de colesterol) cubierta por una capa fibrosa, - 21 -

firme y blanquecina. Además de obstruir el flujo sanguíneo, las placas ateroscleróticas debilitan la capa media subyacente y pueden romperse, produciendo la trombosis catastrófica de un vaso. (11)

La aterosclerosis es una de las causas de mayor morbimortalidad en el mundo occidental. La cardiopatía isquémica cardiaca es una de las manifestaciones de la enfermedad con su complicación más importante que es el infarto del miocardio, siendo esto responsable de la cuarta parte de todas las muertes en EE.UU.

5.2,2 Patogenia de la aterosclerosis.

“La aterogénesis se resume en la hipótesis de respuesta a la lesión. El modelo explica la aterosclerosis como una respuesta inflamatoria crónica de la pared arterial a la lesión endotelial.”(11). A continuación se describirá la hipótesis:  La lesión endotelial crónica, con la disfunción endotelial resultante (que produce entre otras cosas) aumente de la permeabilidad, adhesión y trombosis.  El acúmulo de lipoproteínas (fundamentalmente LDL y sus formas oxidadas) en la pared del vaso.  La adhesión de los monocitos al endotelio, seguida de la migración de la íntima y de la transformación de macrófagos y células espumosas.  La adhesión plaquetária.  La liberación de factor de las plaquetas, macrófagos y células activadas de la pared vascular, induciendo un reclutamiento de células musculares lisas, bien de la media o bien de los precursores circulantes.  La proliferación de las de células musculares lisas y la producción de matriz extracelular. - 22 -

 La acumulación lipídica, tanto extracelularmente como dentro de las células (macrófagos y células musculares lisas).(11)

La placa aterosclerótica puede romperse de forma aguda y precipitar trombos que a su vez obstruyan el flujo sanguíneo. Es importante tener en cuenta que los ateromas son friables, que se fragmentan en ateroémbolos los cuales pueden migrar a la circulación de menor diámetro y causar infartos. (11).

5.3. ARTERIOSCLEROSIS

5.3.1 La enfermedad arterioesclerótica

Como dice Estrada (12) existen 2 estadios en la enfermedad arterioesclerótica, el primero es estría grasa que se puede desarrollar desde edad temprana y se da por acumulación de colesterol de macrófagos, linfocitos T y células de musculo liso. El segundo estadio es la placa arterioesclerótica como tal, compuesta por un núcleo lipídico rodeado por una capa fibrosa formada por la síntesis de colágeno, elastina y proteoglicanos. 5.4. REVASCULARIZACIÓN

González, Seguel, y Stockings en la revista chilena de cirugía postulan que el Gold estándar en el tratamiento de enfermedad coronaria es la revascularización miocárdica quirúrgica.

La cirugía de revascularización miocárdica está indicada en el tratamiento de pacientes con enfermedad coronaria, especialmente en aquellos con enfermedad de tronco coronario izquierdo; enfermedad de tres vasos; y enfermedad de uno o dos vasos con compromiso proximal de la arteria descendente anterior. (13) - 23 -

La angioplastia es una intervención terapéutica que puede ayudar a aliviar los síntomas de la enfermedad de las arterias coronarias, haciendo que le llegue más sangre al corazón, mediante la recuperación del diámetro interno de la arteria enferma.El paciente deberá ser pre medicado antes del procedimiento (13). Se pasa un alambre guía por dentro de un catéter, llamado catéter guía, y se avanza hasta la parte estrecha de la arteria. El intervencionista sigue los movimientos en un monitor de rayos X (fluoroscopía), que es una clase especial de radiografía. Una vez que el alambre guía ha traspasado la estrechez, la punta del mismo se posiciona al final de la arteria. Este alambre guía sirve como un “riel”. (13) A través del catéter guía, que suele ser un catéter de mayor diámetro interno, se hace pasar otro catéter, que va montado por sobre el riel que es el alambre guía. Este catéter es más fino y tiene un balón en la punta, el mismo que se posiciona (desinflado) dentro de la arteria coronaria enferma, justo en la parte estrecha de la misma. Se infla y desinfla el balón varias veces para aplanar la placa contra las paredes de la arteria. Se desinfla el balón y se sacan los catéteres y el alambre guía. La arteria está ahora abierta y llegará más sangre al corazón. (13) (ver anexo 2) Colocación de stent coronario, un stent es un tubo pequeño de malla metálica que se coloca dentro de la arteria, en el punto de estrechamiento. Se introduce a través de un catéter (tubo delgado y largo) para ayudar a que llegue mejor la sangre al corazón. El stent mantiene la vía de paso abierta permanentemente y ayuda a reducir la posibilidad de una re estenosis, es decir que se vuelva a estrechar la arteria. Algunos stents están diseñados para liberar lentamente medicamento durante un período de tiempo. Este medicamento reduce la cantidad de tejido cicatricial que se forma en el interior de la arteria, lo que ayuda a prevenir la re estenosis. (14) Se hace llegar hasta la obstrucción un stent que viene montado en un catéter con un balón en la punta. Luego se infla el balón, lo que hace que el stent se expanda. El stent expandido comprime más la placa contra la pared de la arteria y aumenta la llegada de la sangre al músculo cardíaco. (14)

- 24 -

5.5 OMEPRAZOL

5.5.1 Descripción

“El Omeprazol es un compuesto químico denominado (5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5dimetil-piridin-2-il) metilsulfinil]-3H-bencimidazol) es usado en el tratamiento de la dispepsia, úlcera péptica, enfermedades de reflujo gastroesofágico y el síndrome de Zollinger-Ellison. Fue primero comercializado por AstraZeneca como sal de magnesio de Omeprazol con el nombre comercial de Losec”. (15) “El Omeprazol, mezcla racémica de dos enantiómeros activos, es un fármaco que reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo altamente selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de hidrogeniones en la célula parietal gástrica. Actúa rápidamente y produce un control mediante la inhibición reversible de la secreción ácida del estómago con sólo una dosis diaria”.(16)

5.5.2 Mecanismo de acción

“El Omeprazol es una base débil, que se concentra y pasa a la forma activa en el medio extremadamente ácido de los canalículos intracelulares de la célula parietal, inhibiendo en ellos a la enzima H+-K+-ATPasa, es decir, la bomba de protones”.(16). En el libro de Goodman y Gilman se expone a cerca de la farmacocinética del Omeprazol: El Omeprazol se absorbe con rapidez por vía oral, pero en grado variable; su biodisponibilidad depende de la dosis y el pH gástrico, y puede llegar a 70%^; con la administración repetida. Estas propiedades reflejan, al parecer, la labilidad del fármaco en un medio ácido y su impacto en el pH gástrico. Se fija en gran proporción (más de 95%) en proteínas plasmáticas. “El Omeprazol es metabolizado por el sistema citocromo P450 (CYP), en el hígado. La mayor parte de su metabolismo depende de la isoenzima específica CYP2C19 (S-mefenitoínahidroxilasa) expresado polimórficamente, responsable de la formación de hidroxiomeprazol, el principal metabolito en plasma. No se han encontrado metabolitos con efecto sobre la secreción ácida gástrica.” (16)

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5.5.3 Efectos adversos

Entre 1.5 y 3% de los pacientes tratados con Omeprazol experimentan efectos gastrointestinales, entre ellos náusea, diarrea y cólico; se han informado con menor frecuencia efectos en el SNC (p. ej., cefalalgia, mareos, somnolencia). En ocasiones se observan erupciones cutáneas e incremento de la actividad plasmática de las aminotransferasas hepáticas (17)

Hepáticos. Raramente: aumento de los enzimas hepáticos. En casos aislados: encefalopatía en pacientes con enfermedad hepática severa preexistente, hepatitis con o sin ictericia, insuficiencia hepática. Endocrinos. En casos aislados: ginecomastia.

5.5.4. Contraindicaciones

El Omeprazol se administrará con precaución a pacientes con insuficiencia hepática ya que puede prolongarse el aclaramiento del fármaco. Los estudios en animales no han demostrado evidencia de toxicidad fetal o de efecto teratogénico. No obstante, el Omeprazol no se debe administrar durante el embarazo y la lactancia, a menos que su utilización se considere indispensable. El Omeprazol está clasificado en la categoría C de riesgo durante el embarazo ya que no existen estudios controlados en humanos. No se sabe si el fármaco se excreta en la leche materna, y por lo tanto deberá sopesarse el riesgo para la madre y el del lactante si se decide administrar el fármaco. (16)

- 26 -

5.6.RANITIDINA

5.6.1 Descripción

La Ranitidina es un antagonista de la histamina en el receptor H2. Sin embargo, la Ranitidina es entre 5 y 12 veces más potente que la cimetidina como antagonista en el receptor H2 y muestra una menor afinidad hacia el sistema enzimático hepático del citocromo P450, por lo que presenta un menor número de interacciones con otros fármacos que la cimetidina. La Ranitidina está indicada en el tratamiento de desórdenes gastrointestinales en los que la secreción gástrica de ácido está incrementada. Sin embargo, en el tratamiento del reflujo gastroesofágico, los inhibidores de la bomba de protones parecen ser más efectivos que los antagonistas H2.(17)

5.6.2. Mecanismo de acción

La Ranitidina inhibe de forma competitiva la unión de la histamina a los receptores de la células parietales gástricas (denominados receptores H2) reduciendo la secreción de ácido basal y estimulada por los alimentos, la cafeína, la insulina o la pentagastrina. La Ranitidina reduce el volumen de ácido excretado en respuesta a los estímulos con lo cual, de forma indirecta, reduce la secreción de pepsina. La Ranitidina no tiene ningún efecto sobre la gastrina, ni afecta el vaciado, la motilidad gástrica, la presión intraesofágica, el peristaltismo o las secreciones biliares y pancreáticas. Tampoco tiene propiedades anticolinérgicas. La Ranitidina muestra un efecto cicatrizante sobre la mucosa gastrointestinal, protegiéndola de la acción irritante del ácido acetilsalicílico y de otros fármacos anti-inflamatorios no esteroideos.(17)

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5.6.3. Farmacocinética

La Ranitidina se puede administrar por vía oral o parenteral. La administración intramuscular muestra una biodisponibilidad del 90100% en comparación con la misma dosis intravenosa, mientras que por vía oral, la biodisponibilidad es del 50-60% debido a que el fármaco experimenta un metabolismo de primer paso. El fármaco se distribuye ampliamente en el organismo, encontrándose niveles significativos del mismo en el líquido cefalorraquídeo y en la leche materna. Los efectos inhibidores sobre la secreción gástrica de ácido duran entre 8 y 12 horas. (17)

5.6.4. Contraindicaciones

La Ranitidina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la Ranitidina. Dado que se ha observado reacciones cruzadas de sensibilidad, la Ranitidina se debe administrar con precaución a pacientes que sean hipersensibles a otros antagonistas H2. La Ranitidina se metaboliza parcialmente en el hígado y se debe utilizar con precaución en los pacientes con enfermedades hepáticas. Igualmente, la Ranitidina se debe usar con cautela en pacientes con insuficiencia o fallo renal: puede producirse una acumulación del fármaco y las dosis se deben reducir cuando el aclaramiento de creatinina es < 50 ml/min. En los pacientes de la tercera edad no son necesarias precauciones especiales, si bien se debe tener en cuenta que esta población es más propensa a padecer problemas renales. Algunos estudios han puesto de manifiesto que en pacientes de la tercera edad muy enfermos los antagonistas H2 pueden mostrar algunos efectos sobre el sistema nervioso central (17)

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5.6.5. Interacciones

La inhibición enzimática inducida por la Ranitidina es significativamente menor que la producida por la cimetidina, de modo que los fármacos que son metabolizados por los enzimas microsomales hepáticos no son afectados por dosis de menos de 300 mg de Ranitidina al día. Sin embargo, se ha comunicado un caso de toxicidad por teofilina durante un tratamiento con Ranitidina. Si se administran dosis más grandes de Ranitidina (como por ejemplo en el síndrome de Zollinger-Ellison) son posibles algunas interacciones con otros fármaco.(17)

5.6.6. Reacciones adversas

Como ocurre con otros antagonistas H2, las reacciones adversas durante el tratamiento con Ranitidina son poco frecuentes y, cuando ocurren son ligeras y pasajeras. Las reacciones adversas más frecuentes comunicadas son diarrea o constipación, náuseas y vómitos y dolor abdominal. En raras ocasiones se han comunicado hepatitis, ictericia, y aumento de las transaminasas. También se ha comunicado algún caso aislado de pancreatitis. Al igual que ha ocurrido con otros antagonistas H2 se han producido casos de taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, bloqueo A-V y contracciones ventriculares prematuras.(17)

5.7. CLOPIDOGREL PLAVIX®

5.7.1. Forma farmacéutica

Cada tableta contiene bisulfato de clopidogrel (polimorfo, forma 2) equivalente a 75 miligramos de clopidogrel excipiente, c.b.p. 1 tableta. - 29 -

5.7.2 Indicaciones

Clopidogrel está indicado aterotrombóticos en:

para

la

prevención

de

eventos

Infarto del miocardio (IM) reciente, evento vascular cerebral isquémico (EVCI) reciente, enfermedad arterial periférica establecida: PLAVIX® está indicado en la prevención secundaria de eventos vasculares isquémicos de origen aterotrombóticos. Síndrome coronario agudo: PLAVIX® está indicado en la reducción de eventos aterotrombóticos, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS), en pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable o IM sin elevación del segmento ST), con o sin revascularización cardiaca (cirugía, angioplastia, con o sin aplicación de STENT para endoprótesis coronaria). Colocación de endoprótesis coronaria (STENT): PLAVIX® está indicado como terapia adyuvante en la prevención de trombosis subagudas posteriores a la colocación de STENT, en combinación con ácido acetilsalicílico. Infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST: En esta población de pacientes, PLAVIX® ha demostrado reducir la tasa de mortalidad de todas las causas y la ocurrencia del punto final combinado de muerte, re-infarto o evento vascular cerebral isquémico. Este beneficio no se conoce que suceda en pacientes que reciben angioplastia primaria.(18)

5.7.3. Farmacocinética y farmacodinamia.

Farmacocinética: Absorción, distribución y biotransformación: El clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral; con dosis repetidas de 75 mg se alcanza la concentración plasmática máxima después de una hora. El clopidogrel es extensamente metabolizado en el hígado, la sustancia de origen es inactiva y alcanza - 30 -

concentraciones plasmáticas por debajo del límite de cuantificación. Su principal metabolito, que también es inactivo, es un derivado carboxílico, el cual representa cerca de 85% del compuesto circulante en plasma. No se ha encontrado el metabolito responsable de la actividad del fármaco. La administración con alimentos no modifica significativamente la biodisponibilidad. La cinética de los principales metabolitos es lineal (las concentraciones plasmáticas se incrementan en proporción con la dosis) en el rango de dosis comprendido entre 50 y 150 mg de clopidogrel. La absorción es por lo menos de 50% (basado en la excreción urinaria de los principales metabolitos). La vida media del principal metabolito circulante es de 8 horas después de administración única y repetida. Eliminación: Después de una dosis oral de Clopidogrel radiomarcado en humanos, se excreta aproximadamente 50% por orina y 46% por heces en un intervalo de 120 horas después de la administración del fármaco. Farmacodinamia: PLAVIX® es un inhibidor de la agregación plaquetária. Las plaquetas tienen una participación establecida en la fisiopatología de la enfermedad aterosclerótica y los eventos trombóticos. Diversos medicamentos inhibidores de la agregación plaquetária han demostrado que disminuyen la morbilidad de eventos en personas con enfermedad aterosclerótica cardiovascular establecida, evidenciada por la disminución en eventos vasculares cerebrales, ataques isquémicos transitorios, infarto al miocardio o necesidad de angioplastia o revascularización.(18) PLAVIX® también inhibe la agregación plaquetária inducida por otros agonistas diferentes al ADP al bloquear la amplificación de la activación plaquetária por liberación de ADP. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa. El clopidogrel modifica irreversiblemente el receptor plaquetario al ADP, en consecuencia, las plaquetas expuestas al fármaco son afectadas durante todo su periodo de vida. La función plaquetária normal se recupera cuando ocurre el recambio de las plaquetas (aproximadamente a los 7 días). - 31 -

La inhibición de la agregación plaquetaria es dosis-dependiente y puede observarse a las 2 horas después de la administración oral. Clopidogrel a dosis de 75 mg/día produce inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; la inhibición se incrementa progresivamente y alcanza un nivel de estabilidad entre los días 3 y 7. En el nivel estable, el porcentaje promedio de inhibición con la dosis de 75 mg/día, oscila entre 40 y 60%. Este beneficio fue consistente entre edades, género y con o sin fibrinolíticos y se observó durante las primeras 24 horas.(17) En el estudio CURE, el uso de PLAVIX® estuvo asociado con una baja incidencia de muerte CV, MI o ictus cerebral en poblaciones de pacientes con diferentes características, como se muestra en la Figura 3. Los beneficios asociados con PLAVIX® fueron independientes del uso agudo y a largo plazo de otras terapias cardiovasculares, que incluyeron heparina/LMWH (heparinas da bajo peso molecular), inhibidores de glicoproteínas IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), medicamentos hipolipemiantes, betabloqueadores e inhibidores de ACE. La eficacia de PLAVIX® fue observada independientemente de la dosis de ácido acetilsalicílico (75-325 mg una vez al día). El uso de anticoagulantes orales, medicamentos antiagregantesplaquetários no estudiados y NSAIDs (antiinflamatorios no esteroideos) crónicos, no estuvo permitido en el estudio CURE. (21)

5.7.4. Dosis y vía de administración

Oral:La dosis de PLAVIX® es de una tableta de 75 mg al día, con o sin alimentos. En la prevención de eventos trombóticos subagudos posteriores a la colocación de STENT coronario, la dosis a emplear es de 75 mg administrados vía oral una vez al día en combinación con ácido acetilsalicílico. Infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST: Clopidogrel debe administrarse como una dosis diaria única de 75 mg iniciada con o sin una dosis de carga de 300 mg, en combinación con AAS, y con o sin trombolíticos. - 32 -

5.8. INTERACCION CLOPIDOGREL OMEPRAZOL

El Omeprazol produce una disminución del efecto del clopidogrel porque produce inhibición competitiva del citocromo P450 más exactamente en su isoenzima (CYP2C19) la que es responsable de convertir el clopidogrel a su metabolito activo. (1) “Los nuevos estudios publicados compararon el nivel sanguíneo del metabolito activo de clopidogrel y su acción a nivel plaquetario en personas que tomaban clopidogrel asociado a Omeprazol frente a pacientes que tomaron únicamente clopidogrel”.(4) Estos estudios dijeron que hay “una reducción de aproximadamente el 45 % en los valores de metabolito activo a nivel plasmático y una reducción de hasta el 47% en la acción a nivel plaquetaria en personas que recibieron clopidogrel con omeprazol en comparación con los que recibieron clopidogrel solo, es importante destacar que estas interacciones se observaron si los dos fármacos se administraron en el mismo tiempo o en un lapso de 12 horas”. (16)

Dado que el grado de inhibición producido por otros Inhibidores de la Bomba de Protones es variable, se desconoce cuál es la magnitud real de la interacción descrita en estas drogas, sin embargo el Omeprazol, un Inhibidor de la Bomba de Protones relacionado químicamente al Omeprazol, también inhibe la función de la enzima CYP2C19 motivo por el cual debe evitarse su administración en combinación con clopidogrel.(6) La FDA es consciente de que hay estudios disponibles, tales como el estudio (COGENT) “Clopidogrel y Optimización de los eventos gastrointestinales”, que podría proporcionar información adicional sobre la importancia que esta interacción presenta a nivel clínico, aunque la FDA no ha revisado completamente los resultados del estudio previamente mencionado, la aplicabilidad de los datos es limitada debido al diseño del estudio. Por lo tanto, basándose en la información científica actualmente disponible, se ha solicitado la actualización del prospecto de clopidogrel, advirtiendo sobre el riesgo de la administración conjunta de omeprazol y otros fármacos inhibidores de la enzima CYP2C19. El laboratorio productor de Plavix ® (clopidogrel) Sanofi-Aventis está llevando a cabo estudios de seguimiento para identificar esta y otras interacciones. (6)

- 33 -

6. METODOLOGÍA

6.1 TIPO DE ESTUDIO

El siguiente estudio es de tipo descriptivo, retrospectivo, de revisión de historias clínicas.

6.2 POBLACIÓN

Pacientes que acuden a los servicios de cardiología y cirugía cardiovascular de la Clínica Vascular Navarra y Hospital Cardiovascular de Cundinamarca.

6.3 PARTICIPANTES

Los participantes objeto de análisis son pacientes con diagnóstico de evento coronario agudo demostrado clínica y paraclinicamente, sometidos a tratamiento con implantación de stent y formulados con las mezclas de medicamentos Clopidogrel – Omeprazol y Clopidogrel - Ranitidina, atendidos en Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca, cabe resaltar que el Clopidogrel debe ser Plavix sin importar el laboratorio de los otros dos medicamentos.

- 34 -

6.4 RECOLECCIÓN DE LA INFORMACIÓN

Previa autorización de las instituciones donde se va a realizar este estudio, se revisara el historial clínico de cada paciente, se seleccionaran datos pertinentes como antecedentes clínicos, medicación; posteriormente se establecerá en los grupos de pacientes la nueva incidencia de eventos coronarios para luego correlacionarlos con el consumo de los dos tipos de tratamiento, teniendo en cuenta que la única variable a considerar es el uso del mismo clopidogrel (PLAVIX), ya que no hay estudios de equivalencia entre las moléculas de los tipos de clopidogrel, y que estén recibiendo además el fármaco de protección gástrica (Omeprazol o Ranitidina), para determinar la frecuencia de cada uno de ellos y así establecer cuál es el tratamiento más seguro para este tipo de pacientes.

6.5 TÉCNICAS Y PROCEDIMIENTOS PARA LA RECOLECCION DE LA INFORMACION.

Esta se hará mediante la revisión de historias clínicas en la clínica cardiovascular navarra y el hospital cardiovascular de Cundinamarca entre los años de 2008 y 2010, previa autorización de las instituciones, teniendo en cuenta los criterios de inclusión que son necesarios para la realización de este trabajo y futuras estatificaciones. Los datos se recopilaran en un instrumento (ver Anexo 1) elaborado por los integrantes de la investigación en el cual se plantean preguntas sobre edad, sexo, fecha de nacimiento para corroborar edad de los pacientes, y posteriormente 10 preguntas con respuesta de selección múltiple. Posteriormente se separan dos grupos de pacientes, El primero se llamará grupo A que son aquellos que estén en tratamiento con clopidogrel mas Omeprazol, y el segundo, aquellos en tratamiento con clopidogrel mas Ranitidina, se le designará como grupo B, en el tiempo estipulado. - 35 -

Luego se establecerá mediante revisión de historias clínicas, que cantidad de pacientes presentaron nuevos eventos coronarios en los dos grupos (A y B) para demostrar en cual se presentaron más eventos asociados. Finalmente, en la fase de análisis de los datos obtenidos, se buscará mediante pruebas de asociación (Chi cuadrado) determinar relaciones significativas de cierto interés en los objetivos planteados, destacando el tratamiento más efectivo, con el fin de brindar las mejores recomendaciones para futuras investigaciones.

6.6. CRITERIOS DE INCLUSION Y EXCLUSION

6.6.1. Criterios de inclusión: .  Pacientes que hayan padecido eventos coronarios y que se les haya realizado revascularización percutánea con colocación de stent coronario, durante un período comprendido entre enero de 2009 a junio de 2010.  Que tengan tratamiento completo de protección cardiaca (Beta bloqueador, Acido Acetilsalisilico, Atorvastatina, Vasodilatador, Clopidogrel, Omeprazol o Ranitidina estos últimos tres de los laboratorios escogidos para el estudio.  Que los pacientes asistan sin falta a los controles de cardiología para asegurar que el tratamiento se está tomando debidamente.  Solo los que tengan la información completa y presentes en el momento de la captura de datos

6.6.2 Criterios de exclusión:

 Aquellos que no tomen Clopidogrel del laboratorio de elección para la investigación (Plavix). - 36 -

 Que no tengan tratamiento de protección cardiaca completo.  Aquellos que no llenen los requisitos de los criterios de inclusión.

El análisis para el cumplimiento de los objetivos es el siguiente:

Para el colapso del stent:

Para los eventos coronarios:

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6.7 VARIABLES Tabla 1 variables NOMBRE DE LA VARIABLE DEFINICION TEORICA

DEFINICION OPERATIVA

NIVEL DE MEDICION DE LA VARIABLE

Instrumento de recolección de datos razón (ver anexo 1)

EDAD

tiempo existente desde el nacimiento

GENERO

El término distingue los aspectos atribuidos a Instrumento de hombres y mujeres desde recolección de datos Dicotómica un punto de vista social de (ver anexo 1) los determinados biológicamente.

FARMACO GASTRICO

Fármaco tomado por el Instrumento de paciente para protección de recolección de datos Categórica la mucosa gástrica (ver anexo 1)

DOSIS OMEPRAZOL

Cantidad en miligramos del Instrumento de fármaco tomada por el recolección de datos Categórica paciente en un número de (ver anexo 1) veces al dia

DOSIS RANITIDINA

Cantidad en miligramos de Instrumento de este fármaco tomada por el recolección de datos categórica paciente en un número de (ver anexo 1) veces al día

LABORATORIO PROTECTOR GASTRICO

Casa farmacéutica que fabrica el producto

Instrumento de recolección de datos categórica (ver anexo 1)

TIEMPO DE TOMA DEL Tiempo que el paciente ha Instrumento de CLOPIDOGREL JUNTO CON tomado la combinación de recolección de datos categórica EL PROTECTOR GASTRICO los dos fármacos (ver anexo 1)

TIPO DE EVENTO CORONARIO

Tipo de evento coronario Instrumento de que tuvo el paciente luego recolección de datos categórica de la toma de la (ver anexo 1) combinación de fármacos

ENFERMEDADES COMORBIDAS

Enfermedades que el Instrumento de paciente tiene junto con su recolección de datos categórica enfermedad de base (ver anexo 1)

- 38 -

6.8 ÉTICA

Entiéndase por ética médica el desempeño del profesional frente al paciente, El acto médico sucede cuando se concreta la relación médico-paciente, como una relación especial entre personas; por lo general una de ellas, el enfermo, quién acude motivado por una alteración en su salud física, mental u otra, y por otro lado el médico, quien está en capacidad de orientar y sanar, de acuerdo a sus capacidades y al tipo de enfermedad que el primero presente. Pero el acto médico va más allá del paciente su compromiso se adquiere desde el día en que elige ser parte de esta profesión que le exige estar a disposición de la sociedad permanentemente. Es por esta razón que este trabajo se realizara evitando la identificación de los pacientes, es decir los investigadores del estudio no tendrán conocimiento de datos tales como nombre, apellidos, dirección, y demás datos de tipo personal de los pacientes para efectos de cumplimiento de ética médica puesto que estos no son relevantes para el estudio. Según la ley 8430 de 1993 esta es una investigación sin riesgo, permitiéndonos citar lo siguiente: “Investigación sin riesgo: Son estudios que emplean técnicas y métodos de investigación documental restrospectivos y aquellos en los que no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o sociales de los individuos que participan en el estudio, entre los que se consideran: revisión de historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta” Cabe resaltar que este estudio aunque utilizó el fármaco Clopidogrel de la marca comercial Plavix del laboratorio SAFONI AVENTIS no recibió ningún incentivo económico ni de ninguna índole para la realización del mismo, el único motivo por el que se utilizo este fármaco específicamente es porque es la molécula original y tiene estudio de biodisponibilidad el cual se requirió para este trabajo.

- 39 -

7. RESULTADOS 7.1 Caracterización de participantes de la investigación. Análisis de frecuencia de las variables. Tabla 2. Frecuencia de pacientes por clínica u hospital.

Válidos

Perdidos

Frecuencia

Porcentaje

CVN

88

44.2

60.7

60.7

HCC

57

28.6

39.3

100.0

Total

145

72.9

100.0

54

27.1

199

100.0

Sistema

Total

Porcentaje válido

Porcentaje acumulado

Institucion 70

60

61

50

40 39 30

Porcentaje

20

10 0 CVN

HCC

Institucion

Gráfica 1 Frecuencia de pacientes por clínica u hospital. De los 145 participantes de este estudio el 60.7% son pacientes de la Clínica Vascular Navarra y el 39.3 son pacientes del Hospital Cardiovascular de Cundinamarca. - 40 -

Tabla 3. Frecuencia según sexo de los participantes.

Válidos

Frecuencia

Porcentaje

Masculino

98

49.2

67.6

67.6

Femenino

47

23.6

32.4

100.0

145

72.9

100.0

54

27.1

199

100.0

Total Perdidos

Sistema

Total

Porcentaje válido

Porcentaje acumulado

Genero 70 68 60

50

40

30

32

Porcentaje

20

10 0 Masculino

Femenino

Genero

Gráfica 2. Frecuencia según sexo de los participantes.

Esta tabla nos indica que el 67.6% de los 145 participantes del estudio son de sexo masculino mientras que el 32.4% son mujeres

- 41 -

Tabla 4. Frecuencia según grupos de edad. Frecuencia Válidos

Porcentaje válido

Porcentaje acumulado

20 - 35

2

1.0

1.4

1.4

36 - 50

26

13.1

17.9

19.3

51 - 65

56

28.1

38.6

57.9

66 - 80

50

25.1

34.5

92.4

mas de 81

11

5.5

7.6

100.0

145

72.9

100.0

Total Total

Porcentaje

199

100.0

Gráfica 3. Frecuencia según grupos de edad. La frecuencia más alta de los 145 pacientes esta en el grupo de los 51 a los 65 años con un 40% y la más baja entre los 20 a los 35 con 1.4% y una media de 62.4 años además de una desviación estándar de 12.483

- 42 -

Tabla 5. Frecuencia de medicamento de protección gástrica.

Válidos

Frecuencia

Porcentaje

Omeprazol

52

26.1

35.9

35.9

Ranitidina

93

46.7

64.1

100.0

145

72.9

100.0

Total Total

199

Porcentaje válido

Porcentaje acumulado

100.0

Farmaco formulado 70 64

60

50

40 36 30

Porcentaje

20

10 0 Omeprazol

Ranitidina

Farmaco formulado

Gráfica 4. Frecuencia de medicamento de protección gástrica. De los 145 pacientes participantes de la investigación el 35.9% toma el Clopidogrel junto con el Omeprazol y el 64.1% restante lo toma junto con Ranitidina.

- 43 -

Tabla 6. Dosis diaria de Omeprazol

Válidos

Total

Frecuencia

Porcentaje

20mg

49

24.6

94.2

94.2

40mg

3

1.5

5.8

100.0

Total

52

26.1

100.0

199

Porcentaje válido

Porcentaje acumulado

100.0

Dosis de Omeprazol 60

50 49 40

30

Frecuencia

20

10

3

0 20mg

40mg

Dosis de Omeprazol

Gráfica 5. Dosis diaria de Omeprazol.

De los 145 participantes, el 35.9% toma el Clopidogrel junto con el Omeprazol pero de este porcentaje el 94.2% toma 20mg al día mientras que el 5.8% toma 40mg.

- 44 -

Tabla 7. Dosis diaria de Ranitidina

Válidos

Frecuencia

Porcentaje

Porcentaje válido

Porcentaje acumulado

150 c/12h

82

41.2

88.2

88.2

300 c/24h

11

5.5

11.8

100.0

Total

93

46.7

100.0

Dosis de Ranitidina 100

80

82

60

Frecuencia

40

20 11 0 150 c/12h

300 c/24h

Dosis de Ranitidina

Gráfica 6. Dosis diaria de Ranitidina.

De los 145 pacientes el 64.1% toma el Clopidogrel junto con Ranitidina, en el 56.6% lo hace con una dosis de 150mg dos veces al día y el 7.6% lo hace a una dosis de 300mg diarios.

- 45 -

Tabla 8. Frecuencia de eventos coronarios.

Válidos

Frecuencia

Porcentaje

Porcentaje válido

Angina estable Angina inestable IAM ST

12

6.0

8.3

8.3

9

4.5

6.2

14.5

11

5.5

7.6

22.1

IAMSST

13

6.5

9.0

31.0

Ninguno

92

46.2

63.4

94.5 100.0

Otro

8

4.0

5.5

Total

145

72.9

100.0

Porcentaje acumulado

Evento presentado 100 92 80

60

Frecuencia

40

20 12

11

9

0 Angina estable

13 8

IAM ST

Angina inestable

Ninguno IAMSST

Otro

Evento presentado

Grafica 7. Frecuencia de eventos coronarios. De la totalidad de los pacientes incluidos en el estudio el evento más frecuente es el infarto agudo de miocardio si elevación del segmento ST con un 9%, pero cabe resaltar que en un 63.4% no presentaron ningún evento posterior a el tratamiento farmacológico instaurado luego de la implantación del stent coronario.

- 46 -

7.2 Ocurrencia de eventos coronarios por disminución de acción del Clopidogrel a causa del Omeprazol. Tabla 9. Número de eventos presentados en relación con el medicamento de protección gástrica. Fármaco formulado Omeprazol Numero de eventos

Uno

Recuento % del total

Dos

Recuento % del total

Tres

18 12.4%

15 10.3%

33 22.8%

8

3

11

5.5%

2.1%

7.6%

5

3

8

3.4%

2.1%

5.5%

Recuento % del total

Cuatro

Recuento % del total

Ninguno

Recuento % del total

Total

1

0

1

.7%

.0%

.7%

20

72

92

13.8%

49.7%

63.4%

52

93

145

35.9%

64.1%

100.0%

Recuento % del total

Total

Ranitidina

80

72 60

40

Recuento

20 20

18

Farmaco formulado

15 Omeprazol 8 5

0 Uno

Dos

Tres

Ranitidina Cuatro

Ninguno

Numero de eventos

Gráfica 8. Número de eventos presentados en relación con el medicamento de protección gástrica. De los 52 pacientes que tomaron Omeprazol 18 presentaron un evento coronario lo que corresponde a 12.4% y de los 93 pacientes que tomaron ranitidina 15 presentaron un evento coranario que corresponde a 10.32%. - 47 -

7.3 Frecuencia en la Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca del uso de la combinación Clopidogrel Omeprazol o Clopidogrel Ranitidina, en pacientes con enfermedad miocárdica, tratados con stent coronario. Tabla 10. Frecuencia de medicamentos por clínica u hospital. Tabla de contingencia Institucion * Farmaco formulado Farmaco formulado Institucio n

Total

Omeprazol

Ranitidina

CVN

Recuento

41

47

88

28.3%

32.4%

60.7%

HCC

% del total Recuento

11

46

57

% del total Recuento

7.6%

31.7%

39.3%

52

93

145

35.9%

64.1%

100.0%

Total

% del total 50

40

30

Recuento

20

Farmaco formulado

10

Omeprazol 0

Ranitidina CVN

HCC

Institucion

Gráfica 9. Frecuencia de medicamentos por clínica u hospital. El medicamento de protección gástrica elegido por los profesionales de la salud en mayor frecuencia es la Ranitidina en un 32.4% para la Clínica Vascular Navarra y 31.7% para el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca, para un 64.1%del total de participantes.

- 48 -

Tabla 11. Frecuencia de medicamento de protección gástrica por sitio de investigación. Tabla de contingencia Farmaco formulado * Institucion Institucion CVN Farmaco formulado

Omeprazol

Recuento % del total

Ranitidina Total

41

11

52

28.3%

7.6%

35.9%

Recuento % del total

47

46

93

32.4%

31.7%

64.1%

88

57

145

60.7%

39.3%

100.0%

Recuento % del total

Total

HCC

50 47 40

46

41

30

Recuento

20

Institucion

10

11 CVN

0

HCC Omeprazol

Ranitidina

Farmaco formulado

Grafica 10. Frecuencia de medicamento de protección gástrica por sitio de investigación. En esta tabla vemos que en el hospital en donde más se formula el Omeprazol en combinación con el Clopidogrel es la Clínica Vascular Navarra con 11 pacientes que corresponde a 28.3% frente al Hospital Cardiovascular de Cundinamarca con 12 pacientes para el 7.6%.

- 49 -

Tabla 12. Dosis tomada al día de Omeprazol.

OMEPRAZOL

RANITIDINA

Valid

Missing

Frecuencia

Porcentaje

Porcentaje valido

Porcentaje acumulado

20 MG

49

94.2

94.2

94.2

40 MG

3

5.8

5.8

100.0

Total

52

100.0

100.0

System

93

100.0

Gráfica 11. Dosis tomada al día de Omeprazol.

La dosis más recomendada de Omeprazol por el profesional de la salud para el acompañamiento del Clopidogrel es de 20mg que corresponde a 49 de los 52 pacientes que consumen esta mezcla lo cual es el 94.2% de estos.

- 50 -

Tabla 13. Dosis tomada al día de Ranitidina

Frecuencia

Porcentaje

Porcentaje valido

Porcentaje acumulado

OMEPRAZOL

Missing

System

52

100.0

RANITIDINA

Valid

150 MG

82

88.2

88.2

88.2

300 MG

11

11.8

11.8

100.0

Total

93

100.0

100.0

Gráfica 12. Dosis tomada al día de Ranitidina

Esta tabla nos indica que de 93 pacientes que toman como medicación de protección gástrica Ranitidina, 82 lo hacen en dosis de 150mg al día para un 88.2%, los otros 11 pacientes, el 11.8% lo hacen en dosis de 300mg al día

- 51 -

7.4 Eventos coronarios que se presentan con mayor frecuencia tras la asociación de Clopidogrel con los fármacos de protección gástrica (Omeprazol o Ranitidina). Tabla 14. Evento coronario más frecuente según combinación con protector gástrico Farmaco formulado Omeprazol Evento presentado

Angina estable

Recuento

Angina inestable

Recuento

IAM ST

Recuento

% del total % del total % del total

IAMSST

Recuento

% del total

8.3%

7

2

9

4.8%

1.4%

6.2%

5

6

11

3.4%

4.1%

7.6%

3

13 9.0%

20

72

92

13.8%

49.7%

63.4%

5

3

8

3.4%

2.1%

5.5%

52

93

145

35.9%

64.1%

100.0%

% del total Recuento % del total

12

4.8%

2.1%

Recuento

Total

7

3.4%

10

Recuento

Otro

Ranitidina

5

6.9%

% del total Ninguno

Total

80

72 60

40

Recuento

20

Farmaco formulado

20

Omeprazol

10 0

5

7

7

Angina estable

5 6

5

IAM ST

Angina inestable

Ranitidina

Ninguno IAMSST

Otro

Evento presentado

Gráfica 13. Evento coronario más frecuente según combinación con protector gástrico. Omeprazol - 52 -

El evento presentado con mayor frecuencia tras la asociación de Clopidogrel con Omeprazol es el infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST con 6.9%. Y el evento más frecuente con la asociación Clopidogrel – Ranitidina es la angina estable con 4.8%. Cabe resaltar que no se presento ningún tipo de evento en los pacientes que tomaron la combinación Clopidogrel Ranitidina, Clopidogrel Omeprazol lo cual se representa con un porcentaje de 49.7% y 13.8 respectivamente.

- 53 -

7.5 Combinación de medicamentos más comúnmente formulada relacionada con la aparición de eventos coronarios nuevos post implantación de stent coronario en la Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca. Tabla 15. Asociación medicamentos de protección gástrica en relación con la presentación de nuevo evento coronario. Presentó evento SI Farmaco formulado

Omeprazol

Recuento % del total

Ranitidina

Recuento % del total

Total

Recuento % del total

Total

NO 32

20

52

22.1%

13.8%

35.9%

21

72

93

14.5%

49.7%

64.1%

53

92

145

36.6%

63.4%

100.0%

Tabla 16. Pruebas de chi-cuadrado Valor

gl

Sig. asintótica (bilateral)

Chi-cuadrado de 21.826( 1 .000 Pearson b) N de casos válidos 145 a Calculado sólo para una tabla de 2x2. b 0 casillas (.0%) tienen una frecuencia esperada inferior a 5. La frecuencia mínima esperada es 19.01. 80

70

72

60

50

40

30

32

Recuento

Presentó evento 20 20

21

10

SI NO

Omeprazol

Ranitidina

Farmaco formulado

Gráfica 14. Asociación medicamentos de protección gástrica en relación con la presentación de nuevo evento coronario. - 54 -

En este caso, con un 95% de confianza se encontró evidencia estadística suficiente para concluir que existe asociación significativa entre el medicamento elegido por el profesional de salud para la protección gástrica y la ocurrencia o no del nuevo evento coronario (Valor p=0,000). Nos damos cuenta que en el grupo del Omeprazol existe mayor frecuencia de nuevos eventos coronarios comparada con la Ranitidina.

- 55 -

8. DISCUSIÓN

De 145 participantes que hicieron parte de este estudio 88 pacientes que corresponden al 60.7% pertenecen a la Clínica Vascular Navarra, y 57 pacientes que corresponden a 39.3% hacen parte del Hospital Cardiovascular de Cundinamarca, de los cuales el 67.6% son hombres y el 32.4 restante son mujeres. Se encontró que de los cinco rangos de edad establecidos para este estudio la frecuencia más alta se encontró en el grupo de participantes con edades, entre los 51 y 65 años con un 38.6% del total de participantes. La combinación farmacológica más comúnmente prescrita por los médicos en los dos sitios de investigación fue la de Clopidogrel – Ranitidina con el 64.1% frente a la asociación Clopidogrel – Omeprazol con un 35.9%, con un 95% de confianza, se encontró evidencia estadística suficiente para determinar que existe asociación significativa entre el medicamento elegido por el profesional de salud para la protección gástrica y la ocurrencia o no de nuevos eventos coronarios, (valor p=0.000). La dosis de Omeprazol y Ranitidina más formulada fue la de 20 mg día (94.2%) y 150 mg cada doce horas (88.2%) respectivamente. En cuanto al evento coronario que se presentó con mayor frecuencia en los 145 participantes de este estudio con la asociación Clopidogrel – Omeprazol fue el Infarto Agudo de Miocardio sin Elevación del Segmento ST (IAMSST) en un 19.2% lo que corresponde a 10 pacientes, por otro lado el evento que más se presentó tras la combinación Clopidogrel – Ranitidina fue la Angina Estable con un 7.5% lo que corresponde a 7 participantes. Cabe resaltar que no se presentaron nuevos eventos coronarios en un mayor porcentaje para la ranitidina en 77.4% de los participantes, mientras que para el Omeprazol el porcentaje de ningún evento presentado es 35.9%. presentaron nuevo evento coronario con la combinación con Omeprazol el 22.1% de los participantes contra un 14.5% de aquellos con la combinación Clopidogrel con Omeprazol, y se vio un alto porcentaje, 49.7% de aquellos que tomaron Clopidogrel con Ranitidina y no presentaron ningún evento coronario luego de la formulación post implantación de stent coronario, a esto se le aplico la prueba de chi cuadrado para un inérvalo de confianza mayor al 95% (p=0.000).En comparación con los resultados arrojados en el estudio médico descrito en la revista JAMA (3) donde se muestra que un 29.8% de los pacientes presentaron eventos coronarios después del tratamiento con Omeprazol y Clopidogrel; de esta manera se comprueba que en este estudio realizado en la Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca el uso concomitante de la combinación Clopidogrel más Omeprazol tiene mayor incidencia de causar nuevos eventos coronarios post implantación de stent coronario. - 56 -

Así mismo en el estudio publicado por la CMAJ (2) se discute sobre el evento coronario que más se presentó durante la terapia con Omeprazol - Clopidogrel revelando que fue el infarto agudo de miocardio en 734 casos, sin embargo en el actual estudio, se demuestra de manera específica que el tipo de infarto agudo de miocardio que se presento en mayor frecuencia tras la administración de la combinación Clopidogrel y Omeprazol fue el infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST en un 19.2% de los pacientes. Aunque en el presente estudio se incluyeron comorbilidades presentadas en los pacientes junto con el evento coronario, no se habla sobre qué tipo de efectos adversos se presentaron diferentes al evento coronario agudo, por el contrario en el estudio propuesto por la New EnglandJournal Medicine (21) se demostró que se presentaba con mayor incidencia la ulcera hemorrágica cuando se combinaba el uso de Clopidogrel junto con el Omeprazol, en 13 pacientes que recibieron dicho tratamiento. Sin embargo para el actual estudio no se considero como dato relevante los efectos adversos, puesto que en este estudio, se quiso básicamente mostrar la recidiva de eventos coronarios tras la asociación de dos combinaciones de medicamentos. Así como en el presente estudio hay una evidencia clara de que el uso concomitante del Clopidogrel con el Omeprazol aumenta el riesgo de presentar nuevos eventos coronarios, el estudio COGENT (4) y LANCET (3) concluye que al parecer no existe una interacción relevante entre el Omeprazol y el Clopidogrel, pero teniendo en cuenta los datos y valores arrojados en este estudio se demuestra que hay evidencia clínica de que la combinación Clopidogrel (Plavix) con Omeprazol genera recidivas en mayor porcentaje que tras la asociación de Clopidogrel Ranitidina.

- 57 -

9. CONCLUSIONES

Se caracterizó un patrón en los participantes de esta investigación, mediante el análisis de la frecuencia de las variables pertinentes para la realización de este trabajo. Se incluyeron 145 participantes que cumplieron con los criterios de inclusión, de los cuales 88 pertenecen a la Clínica Vascular Navarra con un porcentaje de (60.7%) y 57 participantes del Hospital Cardiovascular de Cundinamarca para un porcentaje (39.3%). 98 fueron de sexo masculino y 47 de sexo femenino en orden: (67.6%) vs (32.4%). La frecuencia por grupos de edad se estableció así: la más alta para el grupo de 51-65 años (38.6%) y la más baja para el grupo de los 20- 35 años con (1.4%). En cuanto al uso del medicamento de protección gástrica en combinación con Clopidogrel la frecuencia fue de 52 para el Omeprazol y 93 para Ranitidina en orden (35.9% vs 64.1%). La dosis del protector gástrico administrada en los participantes fue de la siguiente forma: para los 52 que consumen Omeprazol 49 pacientes se les administró a 20Mg día y 3 pacientes a 40Mg día. De los 93 que se les administró Ranitidina a 82 se les prescribió a 150Mg día y a 11, 300Mg día. En cuanto al evento coronario que se presentó con mayor frecuencia fue el infarto agudo de miocardio sin elevación del ST en 13 (9%) de los 145 participantes resaltando que en 92(63.4%) de los participantes no hubo ningún evento coronario. Se estableció la ocurrencia de eventos coronarios por disminución de acción del Clopidogrel a causa del Omeprazol de la siguiente manera: De los 52 participantes que se les administro Omeprazol 32 (61.5%) pacientes presentaron un nuevo evento coronario, mientras 20 (38.5%) de ellos no presentó ninguno, en comparación con la administración de los 93 pacientes que se les administró Ranitidina concomitante con Clopidogrel en la cual se observó que 21 (22.5%) participantes presentó 1 nuevo evento coronario, mientras 72 (77.4%) ninguno, lo cual desaconseja el uso concomitante de Clopidogrel con Omeprazol y aconseja el uso de Ranitidina concomitante con Clopidogrel. Se estableció, la frecuencia en la Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca del uso de la combinación ClopidogrelOmeprazol o Clopidogrel Ranitidina, en pacientes con enfermedad miocárdica, tratados con perfusión percutánea de la siguiente manera: para la administración de Omeprazol – Clopidogrel, de los 88 participantes de la clínica vascular navarra se estableció que 41 (46.5%) consumen Omeprazol- Clopidogrel - 58 -

vs 11(19.2%) de los 57 del hospital cardiovascular de Cundinamarca. En cuanto al uso de Ranitidina – Clopidogrel, en los 57 participantes del hospital cardiovascular de Cundinamarca se estableció una frecuencia de 46 (80.7%) vs 47 (53.4%) de los 88 participantes de la Clínica Vascular Navarra, lo cual nos lleva a la conclusión que en el hospital donde más se prescribe la combinación Omeprazol – Clopidogrel es la Clínica Vascular Navarra. Se logró reconocer el evento coronario que se presenta con mayor frecuencia tras la asociación de Clopidogrel con los fármacos de protección gástrica (Omeprazol o Ranitidina) en el siguiente orden: para la asociación con Omeprazol el evento coronario que con mayor frecuencia se presentó fue el infarto agudo de miocardio sin elevación del ST en número de 10 (6.9%) y para la asociación con Ranitidina el evento que en frecuencia mas se presentó fue la angina estable en 7 (4.8%) de los participantes mientras no se presentó ningún evento coronario en orden respectivo para Omeprazol 20 (13.8%) participantes vs Ranitidina 72 (49.7%) participantes lo cual apoya nuestro estudio en aconsejar el uso de Ranitidina en combinación con Clopidogrel. Se determinó que la combinación de medicamentos más comúnmente formulada relacionada con la aparición de eventos coronarios nuevos post implantación de stent coronario en la Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca fue: para la Clínica Vascular Navarra se formuló con mayor frecuencia la combinación Clopidogrel – Ranitidina 47 (32.4%) vs Omeprazol – Clopidogrel 41 (28.3%) mientras que en el Hospital Cardiovascular se formuló con mayor frecuencia la combinación con Ranitidina en 46 (31.7%) de pacientes vs combinación con Omeprazol 11 (7.6%) pacientes con lo cual concluimos que la asociación más usada en los dos centros de salud es Ranitidina- Clopidogrel, pero la mayor frecuencia de eventos coronarios se presento para la combinación de clopidogrel-omeprazol en la clínica vascular navarra con un porcentaje de (27.3%) mientras que la combinación con ranitidina fue un porcentaje de (11.4%) vs la combinación con omeprazol en el hospital cardiovascular de cundinamarca en el cual el porcentaje de evento coronario presentado fue 14.0% vs no presentado que fue de 5.2% mientras que para la combinación con ranitidina el porcentaje para evento presentado fue: 19.2% y el porcentaje para evento no presentado fue 61.4% lo que demuestra que con la combinación de ranitidina se presenta menos eventos coronarios lo cual aconseja el uso de esta combinación. Se determinaron los nuevos eventos coronarios que se presentaron por la combinación de Clopidogrel (Plavix) con Omeprazol vs Clopidogrel (Plavix) con Ranitidina, que acudieron a los servicios de cardiología y cirugía cardiovascular de la Clínica Vascular Navarra y el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca, durante un período comprendido entre enero de 2009 a junio de 2010. Concluimos finalmente que la asociación de clopidogrel con el protector gástrico Omeprazol está relacionada con la aparición de nuevos eventos coronarios y que según los hallazgos en este estudio no se aconseja su uso. Además teniendo en cuenta que - 59 -

hay otra opción terapéutica como la combinación de ranitidina-clopidogrel la cual no interfiere con el metabolismo del antiagregante plaquetario por lo cual no disminuye su potencia y no pone en riesgo de nuevos eventos coronarios por esta causa a los pacientes, concluimos que se aconseja su uso y que además se debe tener en cuenta por los facultativos a la hora de prescribir este tipo de combinación. Cabe resaltar que este trabajo investigativo es una muy buena herramienta, no solo para saber qué tipo de eventos coronarios se presentaron con mayor frecuencia según la medicación utilizada sino también porque es una manera práctica con la cual el personal médico tiene la capacidad de formular el medicamento adecuado para garantizar un mejor tratamiento para el paciente y reducir riesgos. La asociación entre el nuevo evento coronario y el medicamento administrado es una asociación significativa con un 95% de confianza (valor p=0.000). La tabla 15 explica que hay un porcentaje mayor para ningún evento con ranitidina relacionando con el uso de omeprazol, con lo cual inferimos que se presentan más eventos coronarios con la combinación del protector gástrico omeprazol lo cual desaconseja su uso. Durante la investigación se encontró una desventaja importante, evidenciando que en ciertos pacientes luego de recibir la medicación post implante de stent como es el antiagregante plaquetario junto con el protector gástrico, no volvieron a consultar a los servicios, posiblemente porque cambiaron de lugar de consulta, o alguna otra circunstancia, dificultando el seguimiento de estos pacientes por lo cual no se obtuvo información sobre si habían presentado o no nuevos eventos coronarios lo que ocasiono la salida de este tipo de pacientes del estudio para evitar errores. Sería recomendable que se diera a conocer al personal médico los resultados sobre esta investigación con el fin de que estén informados de manera adecuada sobre las interacciones medicamentosas que ocurren, puesto que como se evidencia hay mayor riesgo de presentar nuevos eventos administrando la combinación Clopidogrel más Omeprazol.

- 60 -

10. Hospital Cardiovascular de Cundinamarca. AUTORES: Catalina Ramírez Piñeros Rubén Darío Mesa Carvajalino 10.1 RESULTADOS Tabla 24. Genero del paciente HCC Genero Masculino Hospital Cardiovascula r de Cundinamarca Total

2

Recuento % del total

Femenino

40

17

57

70.2%

29.8%

100.0%

40

17

57

70.2%

29.8%

100.0%

Recuento % del total

Total

50

40

40

30

Recuento

20

Genero 17

10

Masculino Femenino

2

Hospital Cardiovascular de Cundinamarca

Gráfica 22. Genero del paciente HCC De 57 pacientes del hospital cardiovascular de cundinamarca el 70.2% el quivalente a 40 pacientes son de sexo masculino mientras el 28.8% es decir 17 pacientes son de sexo femenino. - 61 -

Tabla 25. Grupo de edad de pacientes HCC.

INSTITUCIÓN HOSPITAL CARDIOVASCULAR DE CUNDINAMARCA

Validos

Frecue ncia

Porcentaje

Porcentaje valido

Porcentaje acumulado

20 a 35

1

1,8

1,8

1,8

36 a 50

7

10,9

10,9

12,7

51 a 65

20

36,4

36,4

49,1

66 a 80

25

45,5

45,5

94,5

más de 80 Total

3

5,5

5,5

100,0

57

100,0

100,0

Gráfica 23. Grupo de edad de pacientes HCC. El 45.5% de los pacientes vinculados al estudio por parte del Hospital Cardiovascular de Cundinamarca estan en el grupo de edad de entre 66 a 80 años y solo el 1.8% es decir un paciente esta en el de los 20 a 35 lo que nos deja ver que el mayor numeros de pacientes que se les realizo stent coronario son de 66 a 80 años.

- 62 -

Tabla 26 medicamento de proteccion gastrica HCC

Fármaco Formulado Omeprazol Hospital Cardiovascula r de Cundinamarca Total

2

Recuento % del total

11

46

57

19.3%

80.7%

100.0%

11

46

57

19.3%

80.7%

100.0%

Recuento % del total

Total

Ranitidina

50 46 40

30

Recuento

20

10

Fármaco Formulado 11 Omeprazol

0

Ranitidina 2

Hospital Cardiovascular de Cundinamarca

Gráfica 24. medicamento de proteccion gastrica HCC

Existe una mayor predileccion por la Ranitidina en el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca con un 78.2% de los pacientes frente a un 21.8% que les fue formulado omeprazol como medicamento de protección gástrica

- 63 -

Tabla 27. Dosis de Omeprazol HCC Tabla de contingencia Institucion * Dosis de Omeprazol Dosis de Omeprazol 20mg Institucio n

Total

40mg

CVN

Recuento

39

2

41

75.0%

3.8%

78.8%

HCC

% del total Recuento

10

1

11

% del total Recuento

19.2%

1.9%

21.2%

49

3

52

% del total

94.2%

5.8%

100.0%

Total

50

40 39

30

Recuento

20

Dosis de Omeprazol

10 10

20mg 0

40mg CVN

HCC

Institucion

Gráfica 25. Dosis de Omeprazol HCC Del 100% de pacientes el 21.8% consumen Omeprazol como protector gástrico, el 94.2% lo hace a una dosis de 20mg cada dia y el otro 5.8% a una dosis de 40mg cada dia

- 64 -

Tabla28. Dosis Ranitidina HCC Tabla de contingencia Institucion * Dosis de Ranitidina Dosis de Ranitidina 150 c/12h Institucio n

Total

300 c/24h

CVN

Recuento

45

2

47

48.4%

2.2%

50.5%

HCC

% del total Recuento

37

9

46

% del total Recuento

39.8%

9.7%

49.5%

82

11

93

% del total

88.2%

11.8%

100.0%

Total

50

45 40 37 30

Recuento

20

Dosis de Ranitidina

10 9

0

150 c/12h 300 c/24h

CVN

HCC

Institucion

Grafica 26. Dosis Ranitidina HCC. Del 78.2% que corresponde a las pacientes que toman Ranitidina como medicamento de proteccion gastrica el 48.4% lo hace a una dosis de 150 mg cada 12 horas y el 2.2% restante lo hace a una dosis de 300 mg dia.

- 65 -

Tabla 29. Ocurrencia de eventos coronarios por disminución de acción del Clopidogrel a causa del Omeprazol, de acuerdo con la revisión de historias clínicas de los pacientes con evento coronario agudo, intervención invasiva o quirúrgica.

Presento evento SI Farmaco formulado

Omeprazol

Recuento % del total

Ranitidina

Recuento % del total

Total

Recuento % del total

Total

NO 8

3

11

14.0%

5.3%

19.3%

11

35

46

19.3%

61.4%

80.7%

19

38

57

33.3%

66.7%

100.0%

40

35 30

20

Recuento

10

11

Presento evento

8 SI 0

3 Omeprazol

NO Ranitidina

Farmaco formulado

Grafica 27. Ocurrencia de eventos coronarios por disminución de acción del Clopidogrel a causa del Omeprazol, De los 57 participantes del Hospital Cardiovascular de Cundinamarca el 19.3% tomo la combinación Clopidogrel – Omeprazol encontrándose que el 14% de estos presento evento coronario y el 5.3 % no lo hizo en comparación con la combinación Clopidogrel Ranitidina con el 80.7% de los 57 participantes solo el 19.3% presento evento coronario y el 66.7% lo hizo. llevándonos a deducir que la combinación del Omeprazol con el Clopidogrel aumenta la frecuencia de nuevos eventos coronarios en los participantes de este estudio.

- 66 -

Tabla 30. Fármaco formulado vs Evento presentado

Evento presentado

Farmaco formulado

Omeprazol

Recuent o % del total Recuent o % del total Recuent o % del total

Ranitidina

Total

Angina establ e 2

Angina inestab le 1

3.5%

IAM ST

Total

IAMSS T

Ninguno

Otro

1

2

3

2

11

1.8%

1.8%

3.5%

5.3%

3.5%

19.3%

4

1

5

1

35

0

46

7.0%

1.8%

8.8%

1.8%

61.4%

.0%

80.7%

6

2

6

3

38

2

57

10.5%

3.5%

10.5%

5.3%

66.7%

3.5%

100.0%

40

35 30

Evento presentado Angina estable

20

Angina inestable IAM ST

Recuento

10

0

IAMSST

2

2

3

5

4 2

Omeprazol

Ninguno Otro

Ranitidina

Farmaco formulado

Gráfica 28. Fármaco formulado vs Evento presentado En esta tabla y grafico es de resaltar el elevado porcentaje que tiene ningún evento coronario por la combinación de Clopidogrel con Ranitidina en un 61.4% del total de los participantes en el Hospital Cardiovascular de Cundinamarca. - 67 -

10.2 DISCUSIÓN

De 145 participantes del estudio, 57 pertenecen al Hospital Cardiovascular de Cundinamarca que representan el 39.1% del total de participantes del estudio de los cuales el 70.2% eran hombres y el 29.8% mujeres. Se encontró que de los cinco rangos de edad establecidos para este estudio la frecuencia más alta se encontró en el grupo de participantes con edades entre los 66 a 80 años con un 45.5%. la combinación con el fármaco de protección gástrica más alta formulada por los médicos en este hospital fue la de Clopidogrel-Ranitidina con el 80.7% frente a la combinación Clopidogrel-Omeprazol con un 19.3%. Las dosis de Omeprazol y Ranitidina mas formuladas fueron de 20mg/día y 150mg/cada 12 horas con un 95% de confianza frente a los sitios de instauración del tratamiento. En cuanto al nuevo evento coronario mas presentado en los participantes por parte del Hospital Cardiovascular de Cundinamarca fue ningún evento con un 66.7%, teniendo en cuenta que la asociación de medicamentos más formulada en este Hospital es la de Clopidogrel-Ranitidina con un 61.4%, pero para dar validez a la hipótesis que dice que el Omeprazol disminuye el efecto del Clopidogrel se realizo la prueba de chi cuadrado lo cual arrojo un 95% de confianza con un valor de p=0.000, como se demuestra en la tabla No. 15 que afirma la relación entre la asociación de Clopidogrel con Omeprazol y la presentación de nuevos eventos coronarios en estos pacientes que han sido intervenidos con stent coronario, así como está el antecedente del estudio llamado COGENT (4) que aunque no estudiaba la relación de eventos coronarios como es la intención de este trabajo de investigación, si de forma adicional al tratar de reducir los efectos gástricos producidos por el Clopidogrel, evidenciaron la disminución del efecto de este por causa de Omeprazol. Este estudio demuestra entonces que la alerta acerca de la interacción teórica entre el Clopidogrel y el Omeprazol dada por la FDA (6) desde el punto de vista clínico es posible ya que se evidencio en este trabajo de investigación que los pacientes a los que se les formulo como medicamento de protección gástrica la Ranitidina en un alto porcentaje, 61.4% no presentaron eventos coronarios posteriores a la implantación del stent, mientras que con la combinación del Clopidogrel con el Omeprazol un 14% volvió a presentar algún nuevo evento coronario. Todo esto nos lleva a pensar en la importancia de formular adecuadamente a los pacientes que tengan en su plan de tratamiento el Clopidogrel con Ranitidina como medicamento de protección gástrica para evitar complicaciones futuras en el - 68 -

stent que conlleven a nuevos eventos coronarios que puedan comprometer la salud e incluso la vida de los pacientes.

- 69 -

10.3 CONCLUSIONES

Del total de historias de pacientes del Hospital Cardiovascular de Cundinamarca se encontró que en mayor porcentaje los pacientes que cumplían con los criterios de inclusión eran hombres, por otra parte los pacientes vinculados al estudio por parte de esta institución están en rango de edad entre 66 a 80 años lo que permite afirmar que en este grupo de pacientes se encuentra los tratados con con stent coronario. Por otro lado se estableció que en el Hospital Cardiovascular de Cundianamarca se usa de forma mucho más frecuente la Ranitidina como medicamento de protección gástrica y la dosis indicada es de 150 mg cada 12 horas, mientras que el Omeprazol es poco usado y la dosis mas frecuentemente indicada es de 20 mg una vez al día, lo cual a su vez nos permite observar que la combinación Clopidogrel – Raniridina es la mas recomendada por el profesional en esta institución. Además se concluyo que el evento coronario que se presento en mayor frecuencia tras la administración del Clopidogrel – Omeprazol fue el IAMSST (infatro agudo de miocardio sin elavación del ST) La toma de muestra de pacientes en el Hospital Cardiovascular de Cundianamarca se realizo con limitación, ya que un gran número de pacientes ingresaron a la institución como remisiones, por lo cual el seguimiento de los mismos no fue satisfactorio lo que ocasiono la salida de los mismo del estudio. El alto flujo de pacientes que ingresan al servicio de cardiología del Hospital Cardiovascular de Cundianamarca para intervenciones del tipo de stent coronario nos motiva a continuar en la investigación ya que la enfermedad cardiovascular es hoy por hoy una de las principales causas de muerte a nivel mundial. Posteriormente concluimos que la combinación farmacológica Clopidogrel (Plavix) con Omeprazol está asociada con una mayor frecuencia de generar nuevos eventos coronarios, por lo cual se recomienda la asociación Clopidogrel Ranitidina, la cual no interfiere con el metabolismo del antiagregante plaquetario, por lo cual no disminuye su efecto en pacientes revascularizados post implantación de stent coronario y con polifarmacia luego de un evento coronario.

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11. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Cassiani. Cabrera.Salud Uninorte. Síndromes epidemiologia y diagnostico. Vol 25. No.1 2009

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agudos:

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Partnership

2007. Ultima

2010

12. ANEXOS Anexo A. Instrumento para la recolección de datos. ENCUESTA NUEVOS EVENTOS CORONARIOS POR LA COMBINACIÓN DE CLOROPIDOGREL (PLAVIX) CON OMEPRAZOL VSCLOPIDOGREL (PLAVIX) CON RANITIDINA. LA INFORMACIÓN CONSIGNADA EN ESTE INSTRUMENTO ES ESTRICTAMENTE CONFIDENCIAL Y EXCLUSIVAMENTE PARA FINES INVESTIGATIVOS 1. NUMERO DE LA   DIA: ENCUESTA: CÓDIGO ENCUESTADOR:  MES:  CÓDIGO DE LA  AÑO:  INSTITUCIÓN: FECHA DE NACIMIENTO

DIA: MES: AÑO:

EDAD:    MASCULINO FEMENINO 

GÉNERO:

¿SEÑALE QUE MEDICAMENTOS DE PROTECCION CORONARIA TIENE FORMULADOS?

ACIDO ACETIL SALISILICO



BETA BLOQUEDOR



CALCIO ANTAGONISTA



ATORVASTATINA



CLOPIDOGREL



¿CUAL DE ESTOS MEDICAMENTOS ES EL ELEGIDO POR EL PROFESIONAL DE LA SALUD PARA LA PROTECCION GASTRICA?

- 73 -

OMEPRAZOL



RANITIDINA



¿QUE DOSIS AL DIA CONSUME DE OMEPRAZ0L?

20 mg 40 mg

¿QUE DOSIS AL DIA CONSUME DE RANITIDINA?

150 mg 300 mg

¿A QUE LABORATORIO PERTENECE EL PROTECTOR GASTRICO?

LABORATORIO A



LABORATORIO B



LABORATORIO C



LABORATORIO D



OTROS



¿EN QUE FORMA TOMA EL MEDICAMENTO DE PROTECCION GASTRICA?

CON LAS COMIDAS



ANTES DE LAS COMIDAS



OTROS



- 74 -

¿CON QUE FRECUENCIA TOMA EL MEDICAMENTO DE PROTECCION GASTRICA?

UNA VEZ AL DIA



DOS VECES AL DIA

 

OTROS

¿CUANTO TIEMPO CLOPIDOGREL?

LLEVA

TOMANDO

MENOR DE CINCO MESES



DE CINCO A DIEZ MESES



DE DIEZ A QUINCE MESES



DE QUINCE A VEINTE MESES



MAYOR DE 20 MESES



EL

PROTECTOR

GASTRICO

JUNTO

CON

EL

¿CUANTO TIEMPO HA TRANSCURRIDO DESDE EL INICIO DEL TRATAMIENTO HASTA LA APARICION DEL SIGUIENTE EVENTO CORONARIO?

MENOR DE CINCO MESES



DE CINCO A DIEZ MESES



DE DIEZ A QUINCE MESES



DE QUINCE A VEINTE MESES



MAYOR DE 20 MESES



¿QUE EVENTO CORONARIO PRESENTÓ?

- 75 -

ANGINA ESTABLE



ANGINA INESTABLE



IAMIST



IAMSST



OTROS



SEÑALE EL NUMERO DE EVENTOS PRESENTADOS

UNO



DOS



TRES



CUATRO



CINCO O MÁS



NINGUNO



¿PADECE ALGUNA DE ESTAS ENFERMEDADES APARTE DE SU ENFERMEDAD CORONARIA?

INSUFICIENCIA RENAL AGUDA



INSUFICIENCIA RENAL CRONICA



INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA



SHOCK



CANCER



DAÑO CREBROVASCULAR



DISRITMIAS CARDIACAS



DIABETES MELLITUS



OTROS



- 76 -

Anexo B Procedimiento de Angioplastia

Aumenta el flujo de sangre al músculo del corazón.

El balón aplana la placa contra las paredes de la arteria.

Mejora el paso de la sangre.

El stent se expande.

Tomado de la pagina del Instituto de cardiología http://www.cardiomedic.com.pe/01_arteriografia_coronaria.html

- 77 -

de

lima

Anexo C procedimiento de implantación de stent.

El stent coronario se coloca por encima del catéter balón para angioplastia y se implanta en el punto de obstrucción.

Cuando el balón se infla, se expande el stent y se coloca en la pared interior de la arteria.

Cuando el balón se desinfla, el stent expandido permanece en la pared de la arteria.

Tomado de la pagina del Instituto de cardiología http://www.cardiomedic.com.pe/01_arteriografia_coronaria.html - 78 -

de

lima