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NUEVOS ANTIAGREGAGANTES EN SÍNDROME CORONARIO AGUDO
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ANTIAGREGACIÓN PLAQUETARIA
ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
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INHIBIDORES RECEPTORES TROMBOXANO/ PROSTACICLINA • Inhibición COX-‐1 → Tromboxano A2 → Inhibición permanente agregación plaquetaria. • AAS: – Hace > 30 años conocemos que disminuye mortalidad y recurrencia eventos coronarios en pacientes isquémicos. – Dosis carga SCA: 150-‐300 mg. – Dosis mantenimiento: 75-‐100 mg diarios.
• Otros : Terutrobán ( todavía ningún estudio en fase 3). ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
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INHIBIDORES GLICOPROTEINA IIB-‐IIIA •
Vía final común agregación plaquetaria.
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Aprobados para su uso via iv: – Abciximab,Ep`fiba`da y Tirofiban. Sólo han demostrado beneficio si alto riesgo isquémico + ICP programado.
• • • •
No beneficio u`lizarlos previo ICP de manera ru`naria frente a u`lizarlos de manera selec`va durante ICP*. Por tanto se deben u`lizar:
– Una vez realizada coronariograea según anatomía coronaria ( trombo…) – Previo a coronariograea: alto riesgo isquémico. Mantener siempre durante ICP si ya se han u`lizado.
Precaución: – Mayor riesgo sangrado. ( mujeres, ancianos, bajo peso, Irenal, IC, DM). – Riesgo trombocitopenia ( sb todo Abciximab).
*AcuityROCIO Triming trial, EARLY –ACS. ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
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INHIBIDORES PAR1 • Inhibidor R trombina. • Vorapaxar : – Unión selec`va PAR1. – TRA-‐PCI : estudio en fase 2: no más hemorragias añadido a AAS + Clopidogrel con ICP. – En desarrollo: ( estudios en fase 3): • TRA-‐CER: SCASEST, Triple terapia vs ho estándar, obje`vo primario ( Muerte CV, Rehospi SCA, ICP urgen ó Ictus). • TRA2P-‐TIMI 50: IAM, ictus o EVP: Triple terapia vs ho estandar , obje`vo primario ( muerte CV, Ictus, IAM, ICP urg ó Ictus). ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
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INHIBIDORES P2Y12
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CLOPIDOGREL
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Generalidades • • •
Es una `enopiridina, que bloquea de manera irreversible el R plaquetario P2Y12 del ADP. Inicio de acción 2-‐4 horas . Vida media metabolito ac`vo 8 horas, en realidad efecto 5-‐7 dias ( vida plaqueta).
•
Reemplazó a la Ticlopidina, fundamentalmente por menor perfil efectos secundarios.
•
Dos Caracterís=cas fundamentales: – Requiere doble transformación hepá4ca ( oxidación en dos pasos) para conver`rse en metabolito ac=vo ( R130964). • Depende de Citocromo P450: isoenzima CYP2C19 y CYP3A4. • Sólo un 15% del profármaco absorbido pasa a metabolito ac`vo. – Polimorfismos gené=cos de CYP ( CYP2C19*2) y otros fármacos metabolizados (IBP),por la misma vía. Consecuencia: – Len`tud de inicio de acción! – Gran variabilidad individual!
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EVIDENCIAS USO CLOPIDOGREL • SCASEST
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• 12,562 Pc SCASEST. • Clopidogrel (300 mg carga + 75 mg diarios + AAS) vs Placebo + AAS, durante 3-‐12 meses. • Resultados: – Obje`vo 1 ( Muerte CV, IAM, Ictus ): 9,3% vs 11,4% ( p< 0,001). – Obje`vo 2 ( recurrencia isquemia): 16,5% vs 18,8% (p< 0,001). – Hemorragias mayores : 3,7 % vs 2,7% N Engl J Med 2001;345:494-502 ROCIO ANGULO.
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Circulation 2004; 110:1202-1208.
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Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-‐term therapy in pa`ents undergoing percutaneous coronary interven`on: the PCI-‐ CURE study
• 2658 Pc SCASEST Cure en los que se realiza ICP. • AAS + Clopi vs AAS + Placebo 6 días antes PCI y desde 4 sem hasta 8 meses. ( primeras 4 semanas AAS + Tienopiridina). • El tratamiento prolongado clopidogrel tras ICP reduce obje`vo primario ( muerte CV, IAM y necesidad de revascularización): 4,6% vs 6,4% ( p< 0,03). • No diferencias sangrado. • Datos similiares a otros estudios.* ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011 The Lancet, Vol 358, Issue 9281, Pag 527-533, 2001 * CREDO
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EVIDENCIAS USO CLOPIDOGREL • SCACEST
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• 45852 Pc con IAM de < 24 evolución ( se excluyen si ACTP 1ª) • AAS + Clopidogrel ( 75 mg dia) vs AAS + Placebo 4 semanas. • Obj :1) Muerte CV, reIAM, Ictus y 2)muerte por cualquier causa. • Resultados: – 1) 9,2% vs 10,1% (p3.
• 2) IAMSEST moderado-‐alto riesgo: – Dolor torácico > 10 min, dentro úl`mas 72 h, sin elevación ST persistente. Elevación TnT o CK-‐MB y TIMI risk>3.
• 3)IAMCEST: – Dolor torácico más 20 min en reposo, dentro 14 días previos con los siguientes hallazgos ECG: • ↑ ST >1 mm en dos derivaciones con`guas. • BRI no conocido. • ↓ST > 1mm en dos derivaciones precordiales ( V1-‐V4) con sospecha IAM posterior.
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RESULTADOS
- Beneficio del Prasugrel: - Obj 1: 9,9% vs 12,1%. - ↓IAM: 7,4% vs 9,7%. - ↓Trombosis stent: 1,1% vs 2,4%. - Seguridad: Hemorragias: - ↑Sangrado mayor: 0,4%-0,1%. - No diferencias mortalidad. ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
NEJM 2007, 357;20.
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HEMORRAGIAS
ROCIO HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011 NEJM 2007, ANGULO. 357;20.
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SUBGRUPOS • Has tres subgrupos con mayor predisposición al sangrado: – ANCIANOS ( > 75 años). – BAJICTUS PREVIO. – O PESO ( < 60 Kg). • Se ha observado un incremento significa`vo de hemorragias intracraneales. • NO HAY BENEFICIO NETO del uso de prasugrel en estos subgrupos. • Se están desarrollando estudios en fase 3 para evaluar la administración de mitad de dosis. • Más sangrado en pacientes some`dos a CABG. ( pocos Pc!). • El beneficio de Prasugrel fue mayor en pacientes DM y en pacientes con SCACEST: – Reducción obje`vo primario: 6,5% vs 9,5% , p< 0,002, sin aumento sangrado. ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
NEJM 2007, 357;20.
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INDICACIONES • SCA del alto riesgo con alta probabilidad ICP, sobre DM con mayor riesgo isquémico que de sangrado. • En ancianos y bajo peso si `enen alto riesgo isquémico se puede plantear la mitad de dosis de mantenimiento. • En pacientes con trombosis del stent pese a clopidogrel. • Contraindicado si AIT o Ictus previo. ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
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Conclusiones TRITON-‐TIMI 38 • En una selección de pacientes de moderado-‐alto riesgo isquémico con SCA, el prasugrel se ha mostrado más eficaz que el clopidogrel, de forma que por cada 1000 Pc tratados evitamos 23 IAM con aumento de 6 hemorragias mayores no asociadas a CABG. • Necesitamos tratar 46 Pc durante 15 meses para prevenir un evento cardiovascular ( Muerte, IAM o Ictus). ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
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TICAGREGLOR
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Generalidades • Es un antagonista del R de ADA plaquetario P2Y12. • No es una `enopiridina, sino que pertenece a grupo CiclopenNltriazolopiridinas. • Dos caracterís`cas diferentes: – Metabolito ac=vo vía oral, que se une directamente al R ( no es un profármaco). – Primer inhibidor reversible oral. • Comienzo acción rápido ( 30-‐60 min) y vida media 12 horas. • Inhibición plaquetaria más rápida con menor variabilidad. • Dosis carga 180 mg, mantenimiento 90 mg/12 h. • Problema: dosificación ( cada 12 horas). • Interacciones: CYP3A: Puede aumentar niveles SimvastaNna ( metabolizada CYP3A), y DilNazem ( inhibidor CYP3A) puede incrementar nivel Ticagrelor. ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
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• Estudio en fase 3,mul`céntrico, randomizado y doble ciego. • 18624 Pc con SCA. – Dolor torácico isquémico de >10 min en primeras 24 h. – + – Elevación ST ( elevación > 1 mm en 2 deriv con`guas, BRI no conocido e intención de ACTP 1ª). ó – Si no elevación ST al menos 2 de: • Cambios ECG, ↑ Tnt ó CK.MB ó FR ( Edad> 60 a, IAM o CABG previa, EAC conocida, AIT o Ecaro`dea conocida, DM, EVP, IRC (acla< 60 ml/min).
• Clopidogrel (300-‐600 mg / 75 mg) vs Ticagrelor ( 180 mg/ 90 mg/12 horas) durante 6-‐12 meses. ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011 NEJM 2009, 361;11.
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PLATO-‐OBJETIVOS • Obje=vo primario eficacia: – Compuesto Muerte CV, IAM ó Ictus a los 12 meses. • Obje`vo primario de seguridad: – Incidencia hemorragias ( clasificación propia y TIMI) • Obje`vos secundarios de eficacia: – Mortalidad por cualquier causa, IAM ó Ictus. – Mortalidad por causa vascular, isquemia, Ictus ó AIT. – IAM, mortalidad de causa vascular, mortalidad por causa vascular en subgrupo ho invasivo y trombosis stent.
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NEJM 2009, 361;11.
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HEMORRAGIAS Y EFECTOS SECUNDARIOS • Hemorragias: – No diferencias en hemorragias mayores ( 11,6%,11,2%) – Mayor incidencia de hemorragia no relacionadas con CABG, incluyendo hemorragias intracraneales fatales (4,5%-‐3,8%)
– Subanálisis PC some`dos a CABG ( 1261): ho < 7 d antes CABG: ↓Mortalidad total (4,6-‐9,2%) sin aumento de hemorragias! • Efectos secundarios: – – – –
Disnea. Bradicardia ( asintomá`ca) Hiperuricemia. ↑Crea`nina ( normaliza un més tras cese de ho).
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Indicaciones
• Podría conver`rse en el fármaco de elección junto con la AAS en el síndrome coronario agudo. • Pacientes con anatomía coronaria conocida y que pensamos van a requerir CABG. • Es conveniente evitarlo en pacientes con I.renal grave, bradiarritmias o elevado riesgo de sangrado o broncopa~a.
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Conclusiones PLATO • El hallazgo más significa`vo es la reducción de la mortalidad total con `cagrelor. • Presenta claros beneficios respecto al clopidogrel, de forma que por cada 1000 Pc con SCA en los que usamos =cagrelor en lugar de Clopidogrel, durante 1 años podemos evitar: – 14 MUERTES. – 11 IAM – 8 TROMBOSIS STENT
• Sin incremento sangrado.
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Subanálisis PLATO • Pc con I.Renal ( Acl Cr < 60 ml/h): – 3237 PC. ( No se incluyeron Pc IRenal terminal) – Mayor riesgo isquémico y de sangrado. – Similares resultados, sin aumento sangrado.
• DM:
– Similares beneficios sin aumento de sangrado.
• Some=dos a ICP: – 7544 Pc ( 40,5%). – Igual beneficio en obje`vo primario, con aumento del número de Ictus.
• CABG: – 1899 Pc; 1261: Se suspendió Tratamiento en 7 días previos a CABG. – Disminución de mortalidad CV ( 7,9 al 4,1%) y total ( 9,7-‐4,7%), sin aumento de sangrado asociado a cirugía. Úl`ma dosis de Fármaco 1-‐4 días diferencias mortalidad.
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CANGRELOR • Inhibidor potente, directo y reversible el R ADP plaquetario P2Y12. • Administración iv. • Comienzo acción inmediato, vida media 10 minutos ( función plaquetaria normal tras 60 min). • Estudios en Pc SCA ( estrategia diferida administración `enopiridina): CHAMPION-‐PCI y PLATAFORM: – Si ICP aleatorización: Cangrelor iv + 600 mg Clopidogrel vs sólo Clopidogrel 600 mg. ( Champion-‐PCI 30 min previo/ Champion-‐ Plataform Cangrelor antes, Clopi después). – Ambos estudios se detuvieron prematuramente por no demostrar efecto Cangrelor. Aumento sangrados menores. ( Mal diseño?) • Necesidad de nuevos estudios! • Estudio BRIDGE en marcha: terapia puente a la CABG.
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CLOPIDOGREL
PRASUGREL
TICAGRELOR
TIPO
Tienopiridina
Tienopiridina
Ciclopen`ltriazolopir idinas
UNIÓN P2Y12
Irreversible
Irreversible
Reversible
ACTIVACIÓN
Profármaco
Profármaco
Fármaco ac`vo
Vía administra.
Oral
Oral
Oral
Dosis carga
300 mg
60 mg
180 mg
Dosis manten.
75 mg
10 mg
90mg (/12 h)
Inicio acción
2-‐4 h
30 min
30 min
Duración
3-‐10 d
5-‐10 d
3-‐4 d
Pico máx
12 h
2h
2 h
Potencia
Baja
Alta
Alta
Inhib plaq
50%
70%
95%
Variabilidad individual
Gran variabilidad
Pequeña
Pequeña
(Hígado, CYP ,2 pasos)
Suspensión 5 días HOSPITAL ROCIO ANGULO. previo cirugía
(Hígado, CYP, 1 paso)
7 días 3-‐5 d2011 ías GREGORIO MARAÑON. OCT
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Recomendación clínica CLOPIDOGREL
PRASUGREL
Tto médico SCA.
SCACEST +PCI
SCA + PCI: -‐Ancianos (>75 a). -‐Bajo peso (< 60 Kg). -‐ACV o AIT.
Isquemia recurrente pese a Clopidogrel Trombosis stent y DM. Evitar si alto riesgo sangrado o ACV previo.
TICAGRELOR Manejo médico o invasivo SCACEST o SCASEST antes de conocer anatomía coronaria. CABG urgente. Terapia puente de Pc con Clopidogrel o Prasugrel antes de CABG elec=va. Evitar en pacientes alto riesgo sangrado. Precaución si EPOC, hiperuricemia, IRgrave y bradicardia ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
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¿ QUÉ DICEN LAS GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA?
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Guías SCACEST AHA 2009
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Guías Revascularización Miocárdica ESC 2010
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ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011 Guías de práctica clínica sobre Revascularización miocárdica, Rev Esp Cardiol.2010: 63 (12):1485.e1-e76.
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ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011 Guías de práctica clínica sobre Revascularización miocárdica, Rev Esp Cardiol.2010: 63 (12):1485.e1-e76.
Guías SCASEST ESC 2011
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¿ CÚAL ES EL PROTOCOLO EN NUESTRO CENTRO?
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PROTOCOLO ASISTENCIAL SCASEST • AAS: dosis inicial de 300 mg v.o. salvo que la tomase
previamente en cuyo caso se administran 100 mg v.o. Sólo si hay imposibilidad de administración oral, usar Inyesprin ¼ amp iv.
• Clopidogrel: dosis de carga de 300 mg vo y luego 75 mg al dia ( salvo que se prevera con alta probabilidad que requerirá cirugía precoz). Si el cateterismo se va a hacer en < 6 h, administrar 600 mg.
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PROTOCOLO ASISTENCIAL SCACEST • Si angioplas`a primaria: – AAS: 300 mg vo. – Clopidogrel 300 mg vo.
• Si fibrinolisis: – AAS: 300 mg vo. – Clopidogrel: • Si < 75 años: carga de 300 mg + 75 mg dia x 28 días. • Si > 75 años: 75 mg dia x 28 dias sin dosis de carga.
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FUTURO
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ENSAYOS EN DESARROLLO • TRILOGY ACS: – Estudio en fase 3, aleatorizado, doble ciego. – Obje`vo: Valorar eficacia de prasugrel en pacientes con SCASEST manejados médicamente en pacientes de alto riesgo.
• 10,000 SCASEST (AI ó IAMSEST) con manejo médico, en primeros 10 d con al menos uno de los siguientes: – – –
Edad por encima 60 años. IAM previo. DM.
–
PCI ó CABG > 30 d.
• Obje`vos de eficacia: compuesto Muerte CV, IAM ó ictus. • Obje`vo seguridad: sangrado ( GUSTO, TIMI). • Clopidogrel ( 300 mg/ 75 mg) vs Prasugrel ( 5 ó 10 mg mantenimiento + 30 mg dosis carga) durante 18 meses. ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
American Heart Journal 2010, 160;1; 16-22.
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• ESTUDIO BRIDGE: Valorar eficacia del Cangrelor como an`agregante en pacientes que van a ser some`dos a CABG. • ESTUDIOS INHIBIDORES PAR1:TRA-‐CER, TRA2P-‐TIMI 50. • INNOVATE-‐PCI: – Elinogrel: inhibidor R ADP P2Y12, directo, potente y reversible. Disponible via oral y vía intravenosa. – Estudio en fase 2 para valorar eficacia y seguridad respecto a Clopidogrel ( 300-‐600 mg/75 mg) vs Elinogrel 80-‐120 mg iv + 50 mg, 100 mg ó 150 mg via oral 2 v/d en ICP no urgente. ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
American Heart Journal 2010, 160;1; 65-72.
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CONCLUSIONES •
El clopidogrel ha demostrado su eficacia en pacientes con SCA, pero su gran variabilidad individual y su lento inicio de acción, hace necesaria la búsqueda de nuevos an`agregantes.
•
El prasugrel es un an`agregante más potente y con menor variabilidad de efecto que el clopidogrel , que he demostrado* su beneficio sobre todo en pacientes de alto riesgo isquémico ( DM y con trombosis stent), a espensas de mayor sangrado . El =cagrelor es reversible, ac`vo vía oral. Ha demostrado menores complicaciones isquémicas sin aumento sangrado y con disminución mortalidad respecto clopidogrel.** .
•
•
En las nuevas guías de prác`ca clínica para el manejo de SCASEST, plasugrel y `cagrelor son de primera elección si no existe alto riesgo de sangrado . ( Clase I). El clopidogrel sigue siento Clase I. ROCIO ANGULO. HOSPITAL GREGORIO MARAÑON. OCT 2011
*TRINTON-TIMI 38, **PLATO
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BIBLIOGRAFÍA .
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Actualización en el tratamiento anNtrombóNco en el síndrome coronario agudo. Rev esp Cardiol Supl, 2010;10
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Advances in anNplatelet treatment for acute coronary syndormes, Shervin Eshaghian Prediman K, Heart 2010; 96: 656-‐661. Effects of Clopidogrel in addiNon to aspirin in paNens with acute coronary syndromes without ST-‐Segment elevaNon, for the CURE invesNgators, N Engl J Med, Vol 345, No 7, 2001. Benefits and Risk of the CombinaNon o Clopidogrel and Aspirin in PaNens Undergoing Surgical RevascularizaNon for Non-‐ST ElevaNon Acute Coronary Syndrome, Keith A, CirculaNon 2004; 110;1202-‐1208. Early amd Sustained Oral AnNplatelet Theraphy following Percutaneous Coronary IntervenNon, for the CREDO InvesNgators, JAMA, Nov 20, 2002, Vol 288, N 19. AddiNon of Clopidogrel to aspirin in 45852 paNens with acute myocardial infarNon: randomised placebo.controlles trial, COMMIT, Lancet 2005; 366; 1607-‐21. AddiNon of Clopidogrel to Aspirin and FibrinolyNc Therapy for Myocardial InfarcNon with ST-‐ElevaNon, for the CLARIRY-‐ TIMI-‐28 InvesNgators, N Engl J Med 352;12. Dose comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes, The CURRENT –OASIS 7 InvesNgators, N Eng J Med 363;10. Meta-‐Analysis Appraising High Clopidogrel Loading in PaNens Undergoing Percutaneous Coronary IntervenNon, Marzia Lotrionte, Giuseppe, Biondi-‐Socani, Am J Cardiol 2007; 100: 1199-‐1206. Randomized Trial of High Loading Dose of Clopidogrel for the ReducNon of Periprocedural Myocardial InfarcNon in PaNens Undergoing Coronary IntervenNon, Results from the ARMYDA-‐2 Study, CirculaNon 2005; 111; 2099-‐2106.
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BIBLIOGRAFÍA • •
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Pasugrel versus Clopidogrel in PaNens with Acute Coronary Syndromes, for the TRITON-‐TIMI 38 InvesNgators, N Eng J Med 2007; 357; 2001-‐15. Randomized Comparison of Plasugrel ( CS-‐747, LY640315), a Novel Thienopyridine P2Y12 Antagonist, with Clopidogrel in Percutaneous Coronary IntervenNons: Results of the Joint UNlizaNon of MedicaNons to Block Platelets OpNmally ( JUMBO)-‐ TIMI26 Trial, Stephen D. Wivion, Elliot M.Antman, CirculaNon 2005;111;3366-‐3373. Ticagrelor versus Clopidogrel in PaNents with Acute Coronary Syndromes, for the PLATO invesNgators, N Engl J Med 2009; 361: 1045-‐57. Guías de prácNca clínica sobre revascularización miocárdica, 2010, Rev esp Cardiol 2010; 63 (12): 1485. ESC Guidelines for the Management of acute Coronary syndromes in paNens presenNng without persistent ST-‐segment elevaNons, The Role of clopidogrel in the Managment of Acute coronary syndrome, Anne M. Woldinguer, Clinical TherapeuNcs,, Vol 25, N 8, 2003. Intravenous plateled blockade with Cangrelor during CHAMPION PLATFORM InvesNgators, N Eng J Med 2009; 361-‐41. ComparaNon of Ticagrelor with clopidogrel in paNens with a planned invasive strategy for acute coronary syndrome (PLATO): a randomised double.blinde study, Lancet 2010; 375; 283-‐93. Prasugrel compared with high loading-‐ and maintenance-‐dose clopidogrel in paNents with planned percutaneous coronary intervenNon: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for InhibiNon of Platelet AcNvaNon and AggregaNon-‐Thrombolysis in Myocardial InfarcNon 44 trial, CirculaNon 2007, 116(25) 2923-‐32.
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