Situación de Parto Pretérmino en México Parto pretérmino se define como aquel parto que tiene lugar a partir de la semana 20.1 y la 36.6 semanas de gestación o con un peso igual o menor de 500 gr y que respira o manifiesta signos de vida. Representa no sólo un problema obstétrico, sino un problema de salud pública, ya que contribuye hasta en 70% con la mortalidad perinatal a nivel mundial y produce una elevada morbilidad neonatal, tanto inmediata como a largo plazo, manifestada por secuelas neurológicas que repercuten en la vida futura del neonato, la madre y sus familias. Los gastos que se requieren en forma global para atender las consecuencias del parto pretérmino son de gran trascendencia para las familias, la sociedad, las instituciones y los gobiernos.1 El nacimiento de un niño prematuro implica un gasto elevado para las familias y los sistemas de salud por las posibilidades de discapacidad visual, auditiva y problemas de aprendizaje. La tasa de nacimientos prematuros, según la OMS, va de 5 a 18%. La incidencia de parto pretérmino que reporta el IMSS en un periodo de 2007 a 2012 es del 7.7% a nivel nacional.2 En un estudio retrospectivo efectuado en el Hospital General, se analizaron 57,431 expedientes clínicos de recién nacidos en los que se documentó un 4.18% casos de prematurez (n= 2,400), que ameritaron el ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales el 67.5% de ellos (1,621), para finalmente fallecer 758 recién nacidos (46.7% de los ingresados a UCIN), lo que significa una mortalidad del 31.5% del total de nacimientos pretérmino.3 Diagnóstico del parto pretérmino en México El factor de riesgo más importante para predecir el parto pretérmino es el antecedente de parto pretérmino, otros factores de riesgos asociados son: aborto habitual, anormalidades uterinas, incompetencia cervical y la ruptura prematura de membranas.4 Los síntomas y signos del parto pretérmino no son específicos y la exploración física del cérvix es subjetiva e inexacta para el diagnóstico temprano. Se considera la presencia de una amenaza de parto pretérmino cuando existe uno o más de los siguientes síntomas y signos: 5

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Contracciones uterinas clínicamente documentadas (1 cada 10 minutos, 4 cada 20 minutos o 6 cada 60 minutos) Dilatación cervical igual o mayor de 2 cm Borramiento cervical igual o mayor del 80%

La evaluación ultrasonográfica de la longitud cervical y prueba de fibronectina fetal tienen elevado valor predictivo negativo; por lo tanto, el uso de una o de ambas puede determinar el tipo de pacientes que requerirán o no tocólisis.6

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Tratamiento del parto pretérmino en México Según el ACOG en 2003 (American Congress of Obstetricians and Gynecologists), no está definido un Tocolítico de primera elección para el manejo del parto pretérmino. Las drogas tocolíticas pueden prolongar el embarazo de 2 a 7 días permitiendo la administración de esteroides para mejorar la madurez pulmonar fetal y considerar la referencia del paciente a un tercer nivel de atención.7 Entre los objetivos principales del tratamiento de la amenaza de parto pretérmino son los siguientes: 1. Evitar que se desencadene el trabajo de parto por un tiempo suficiente para poder administrar medicamentos a la madre, que favorezcan la maduración pulmonar del bebé en desarrollo. Es conocido que una de las principales causas de enfermedad y muerte del recién nacido durante los primeros días de vida es la insuficiencia respiratoria que ocurre como consecuencia de inmadurez pulmonar. 2. Permitir que se prolongue el embarazo el mayor tiempo posible, de tal forma que se permita que continúe la madurez del bebé en desarrollo. Existe una gran variedad de agentes uteroinhibidores dentro de los de uso actual se incluyen los beta-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, donadores de óxido nitroso, antagonistas de receptores de oxitocina y sulfato de magnesio:

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Antagonista de receptores la oxitocina (Atosibán). A diferencia de otros agentes uteroinhibi dores, éstos son los únicos diseñados para este propósito. La Guía de Práctica Clínica (GPC) recomienda su uso para tratar parto pretérmino con un bolo inicial de 6.7 mg, seguido por 300 mcg por minuto por 3 horas, luego 100 mcg por minuto hasta completar 48 horas sin ninguna contraindicación excepto hipersensibilidad a la fórmula. Tiene clave interinstitucional 1545 y 1546.

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Agonistas de los receptores beta-adregénicos. Los agonistas beta-adrenérgicos usados como uteroinhibidores incluyen: isoxuprina, hexoprenalina, fenoterol, orciprenalina, ritodrina, salbutamol y terbutalina. La ritodrina es el único uteroinhibidor aprobado por la FDA, sin embargo no se encuentra en el sistema de salud mexicano. Para el manejo de pacientes con diagnóstico de parto pretérmino, sólo la terbutalina es recomendada en la GPC pero se describen los siguientes efectos adversos materno y fetales: taquicardia, edema agudo de pulmón, hiperglucemia, hipertrofia miocárdica y septal e isquemia miocárdica.

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Bloqueadores de canales de calcio. El nifedipino y la nicardipina son los antagonistas de calcio más comúnmente utilizados y aún no están aprobados por la FDA ni por la Agencia de Drogas de la Unión Europea.

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Inhibidores sintéticos de prostaglandina (Indometacina): la GPC recomienda su uso en embarazos de igual o menor de 32 semanas de gestación (contraindicado para mayores de 32 semanas de gestación y fetos con restricción del crecimiento), cuando la paciente presente enfermedad cardiovascular, hipertiroidismo, diabetes o hipertensión. Se administra vía rectal con 100 mg y dosis de mantenimiento de 25 a 50 mg cada 4 a 6 horas. Presenta efectos adversos maternos y fetales y tiene clave interinstitucional 3412 y 3413.

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Sulfato de magnesio: No hay evidencia en la literatura de que el sulfato de magnesio inhiba el trabajo de parto pretérmino o disminuya la morbilidad fetal; de hecho en una revisión de Cochrane se concluyó que el sulfato de magnesio no es efectivo para retardar o prevenir el nacimiento prematuro y que su uso se asocia con un aumento de la mortalidad neonatal.

Tratamiento del parto pretérmino en México Los medicamentos que explícitamente recomienda su uso en la Guía de Práctica Clínica (GPC) para el Diagnóstico y Manejo del parto pretérmino son: terbutalina, atosibán e indometacina. Del resto, su información para prescribir (IPP) no contiene parto pretérmino, su efectividad es limitada y los efectos secundarios son frecuentes en un importante número de pacientes. Aún cuando la eficacia clínica de la mayoría de los medicamentos utilizados para inhibir las contracciones uterinas llega a ser similar, el factor de decisión más importante sobre el medicamento a utilizar recae en el perfil de seguridad de cada uno de ellos. Atosibán presenta un mejor perfil de seguridad en comparación con los medicamentos beta agonistas y nifedipino. 8 Tabla resumen de indicaciones aprobadas por producto

Atosibán Tocolítico aprobado

Si

Indometacina No

Orciprenalina Nifedipino No

No

Los antagonistas de los receptores de oxitocina (atosibán) son agentes que se han desarrollado específicamente como tocolíticos. Los agentes beta-adrenérgicos, el sulfato de magnesio y los bloqueadores de canales de calcio se asocian con aumento en el riesgo de desarrollar edema pulmonar. Los agonistas beta-adrenérgicos son estimuladores cardiovasculares y pueden causar complicaciones tan serias como isquemia subendocárdica, alteraciones metabólicas y efectos cardiacos fetales. El sulfato de magnesio, que no es considerado un uteroinhibidor, puede causar letargia, alteraciones visuales, náusea y vómito. Los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas tienen menores efectos maternos, pero los efectos fetales incluyen oligohidramnios y cierre prematuro del conducto arterioso. Los antagonistas de receptores de oxitocina y bloqueadores de canales de calcio parecen tener un perfil materno y fetal más seguro que otros uteroinhibidores.9

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Tractocile® en México El medicamento Tractocile®, cuya denominación genérica es Atosibán, solución inyectable, tiene dos presentaciones complementarias: Un frasco ámpula de 0.9 ml que contiene 6.75 mg de Atosibán (diseñado para ser administrado en forma de bolo intravenoso durante un minuto) y un frasco ámpula de 5 ml que contiene 37.5 mg de Atosibán (diseñado para ser administrado a dosis exacta mediante bomba de infusión o micro gotero). El registro Sanitario vigente de este producto (con sus dos presentaciones) es: 549M2001 SSA IV. La indicación autorizada es: Para el tratamiento del Parto Prematuro. La administración recomendada del medicamento es la siguiente: A. Administración inicial 6.75 mg / 1 minuto, que debe comenzar tan pronto como sea posible después del diagnóstico de amenaza de parto prematuro. Una vez que se haya inyectado el bolo, se procederá con la administración del medicamento mediante infusión continua. B. Terapia de mantenimiento: Se preparan 95 ml de solución intravenosa a la que se añade el frasco ámpula de 5 ml que contiene 37.5 mg del medicamento y se administran mediante infusión continua a razón de 18 mg/ hora, durante 3 horas, seguida de 6 mg/ hora hasta por 45 horas de acuerdo con la respuesta clínica de la paciente. La dosis de mantenimiento, debe ser administrada mediante micro gotero y/o bomba de infusión. La duración del tratamiento no debe superar las 48 horas. La dosis total administrada durante un ciclo completo de tratamiento con Tractocile® no debe superar los 330 mg de principio activo. Tractocile® contiene Atosibán (INN) (un derivado sintético de la oxitocina), que actúa como un antagonista competitivo de los receptores de la oxitocina humana, lo que provoca la disminución en la frecuencia y la intensidad de las contracciones uterinas. En el tratamiento de la paciente que sufre amenaza de parto prematuro, Tractocile®, a la dosis recomendada, antagonizan las contracciones uterinas e induce el estado de reposo uterino. El inicio de la relajación del útero tras la de administración V es rápido. Las contracciones uterinas se reducen significativamente a los 10 minutos y se alcanza un estado de reposo uterino estable (< 4 contracciones / hora) durante 12 horas. Atosibán es el único tocolítico (útero inhibidor) autorizado para el manejo de la amenaza del parto pretérmino e indicado y recomendado por el Grupo Mexicano de Consenso de Ginecología y Obstetricia para este fin.10 Los resultados de los estudios clínicos realizados en pacientes con esta enfermedad, considerada una urgencia obstétrica, tratadas con este esquema de administración, utilizados para solicitar los registros sanitarios en México y a nivel Internacional, avalan la eficacia y la seguridad de Atosibán en la amenaza de parto pretérmino, especialmente en pacientes que cursan entre 24 y 33 semanas de embarazo. En mujeres con menos de 24 semanas, el pronóstico es muy pobre, aún con el tratamiento tocolítico.

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Farmacoeconomía Los costos de la atención médica de un recién nacido pretérmino son muy elevados, considerando que constituyen el 75% de todas las causas de mortalidad perinatal y el 65% de mortalidad en los menores de 26 semanas de gestación 11, con un riesgo de discapacidad en niños nacidos en las 24-28 semanas de gestación del 49% y con número absoluto de niños con incapacidad mayor del 36% en niños nacidos a las 29-32 semanas de gestación12 ; sin contar con la necesaria utilización de unidades de terapia intensiva, cuidados especializados, ventiladores, incubadoras, medicamentos surfactantes, enfermeras especializadas, etc.13 En Estados Unidos en el año 2005 el costo de por paciente prematuro fue de $51,600 USD dando un total anual de $26,200 millones USD. Estos recursos fueron utilizados de la proyección que se tenía para el gasto de recién nacido sano, teniendo dos terceras partes de estos costos en atención médica temprana.14 La necesidad de terapia intensiva neonatal además de incrementar costos de atención, genera morbilidad y mortalidad neonatal. La inversión para contener este problema médico, es una prioridad en cualquier sistema de salud. Posterior al periodo neonatal se deben de considerar costos en re-hospitalización, consulta externa, tratamientos médicos. No existe evidencia suficiente que analice los costos a mediano y largo plazo en los pacientes nacidos pretérmino, sin embargo sabemos que la gran parte de estos costos se acumulan durante el primer año de vida. Se debe de tomar en consideración la afectación de la calidad de vida del paciente pretérmino en las etapas tempranas posteriores, así como el impacto familiar; aspectos como admisiones hospitalarias, contacto con profesionales de la salud, requerimientos especiales, distintos tipos de terapias, transporte y cuidados especiales deben de ser analizados a fondo para tomar una decisión adecuada en cuanto a políticas de salud. El nacimiento pretérmino y el bajo peso al nacer tienen como resultado costos sustanciales para los servicios de salud después de que el recién nacido sale de la unidad neonatal. La reducción del parto pretérmino es una medida que tiene alto impacto en costos de atención en las poblaciones. Lo anterior confirma que la utilización del esquema adecuado de Atosibán, resulta costo-efectiva.

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Conclusiones: 1. El parto pretérmino tiene consecuencias muy serias sobre la morbilidad y mortalidad perinatal en todo el mundo. En México, doce por ciento del total de embarazos terminan en parto pretérmino. En México, la mortalidad neonatal, se relaciona en un 43 % con prematurez. 2. Atosibán es el único tocolítico (útero inhibidor) autorizado para el manejo de la amenaza del parto pretérmino e indicado y recomendado por el Grupo Mexicano de Consenso de Ginecología y Obstetricia. 3. Las guías de Práctica Clínica, editadas por el Gobierno Federal Mexicano en el año 2008, recomienda el uso de Atosibán como parte del tratamiento farmacológico del parto pretérmino. 4. Considerando el perfil de seguridad de los medicamentos utilizados en esta urgencia obstétrica, Atosibán muestra el mejor perfil de seguridad entre los medicamentos comúnmente utilizados.

REFERENCIAS: 1. Guía de Práctica clínica; Diagnóstico y manejo de Parto pretérmino, página 8. 2.Incidencia de parto pretérmino en el IMSS (2007-2012). Ramón Minguet-Romero, Polita del Rocío Cruz-Cruz, Roberto Aguli Ruíz-Rosas, Marcelino Hernández-Valencia, División de Atención Ginecoobstétrica y Perinatal,Dirección de Prestaciones Médicas y Unidad de Investigación en Endocrinología, Diabetes y Metabolismo, Hospital de Especialidades, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, DF. 3.Villanueva LA, Epidemiología y costos del parto pretérmino, Ginecol Obstet Mex 2007;75:S4-S9. 4. Guía de Práctica clínica; Diagnóstico y manejo de Parto pretérmino, página 12. 5. Guía de Práctica clínica; Diagnóstico y manejo de Parto pretérmino, página 13. 6.Guía de Práctica clínica; Diagnóstico y manejo de Parto pretérmino, página 13. 7.Guía de Práctica clínica; Diagnóstico y manejo de Parto pretérmino, página 15. 8. Gian Carlo Di Renzo. International guidelines Guidelines for the management of spontaneous preterm labor. J. Perinat. Med. 34 (2006) 359–366 .9.Uteroinhibidores actuales para el manejo de parto pretérmino, María Eréndira Ortiz Ruiz, Ángel Matute Labrador, Rodrigo Ayala Yáñez. 10.Grupo Mexicano de Consenso, Consenso sobre el manejo clínico de la amenaza de parto pretérmino. Ginecol Obstet Mex 2007;75:S37-47. 11. Wex j, et al. Atosibán versus betamimetics in the treatment of preterm labour in Germany: an economic evaluation. BMC Pregnancy and Childbirth 2009, 9:23. 12.Larroque B. Neurodevelopmental disabilities and special care of 5-year-old children born before 33 weeks of gestation (the EPIPAGE study): a longitudinal cohort study. Lancet 2008;371:813-20. 13. Mistry H, et al. Costs of neonatal care for low-birthweight babies in English hospitals, Acta Pædiatrica 2009 98, pp. 1123–1129. 14. Hodeck, Von Der Schulenburg, Mittendorf. Measuring economic consequences of preterm birth – Methodological recommendations for the evaluation of personal burden on children and their caregivers. Health Economics Review (1) 6, 2011

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