Subcomité de Linfomas Agresivos. Resumen de estudios

Madrid, 6 de Noviembre de 2014

Subcomité de Linfomas Agresivos Resumen de estudios Alejandro Martín García-Sancho Hospital Universitario de Salamanca / IBSAL

1.  Clinical trials

DLBCL •  First-line, high-risk young patients –  Ongoing trials •  R-CHOP vs R-CAP-Bortezomib (E. González-Barca) •  Prospective multicenter randomized phase 2 study

BRCAP-GELTAMO12 Estudio fase II aleatorizado de tratamiento de los pacientes jóvenes diagnosticados de linfoma B difuso de célula grande con IPI de alto riesgo con R-CHOP vs Bortezomib-R-CAP. PROMOTOR: GELTAMO COORDINADOR: Dra. Eva González Barca - ICO L'Hospitalet. PROYECTO BIOLÓGICO: Dr. Santiago Montes – HUMV/IFIMAV Dr. Marcos González – H. U. de Salamanca PROYECTO PET: Dr. Carlos Grande – H.U. 12 de Octubre Grupo PET Network de GELTAMO LABORATORIO COLABORADOR: Janssen-Cilag, S.A. CRO : MFAR S.L. (Marketing Farmacéutico & Investigación Clínica)

DISEÑO DEL ESTUDIO

(sólo sí PD)

(recidiva) - el PET/TAC tras el 2º ciclo es exploratorio: sólo si se observa progresión, el paciente sale del estudio (para recibir otro tratamiento de rescate). - los PET tras 4º ciclo y 6º ciclo sí que condicionarán la permanencia en el ensayo: sólo los pacientes que estén en Respuesta Completa podrán continuar dentro del ensayo (prevalecerá el resultado de la revisión centralizada).

OBJETIVOS DEL ENSAYO

OBJETIVO PRINCIPAL: Evaluar la proporción de pacientes con supervivencia libre de evento a los 2 años, diagnosticados de LBDCG con un aIPI > 1 o aIPI = 1 con niveles elevados de beta 2-microglobulina (por encima del LSN).

CRITERIOS DE SELECCIÓN 1. Pacientes diagnosticados de LDCGB primario no localizado que nunca hayan recibido quimioterapia previa.

2. Pacientes entre 18 y 70 años. 3. IPI ajustado por edad aIPI > 1 o aIPI = 1 con niveles elevados de beta 2-microglobulina (por encima del LSN).

4. Positividad de los linfocitos B neoplásicos para el CD20. 5. Puntuación en la escala funcional ECOG 0 - 3. 6. Esperanza de vida mayor a 12 semanas. 7. Consentimiento informado por escrito.

RECLUTAMIENTO Pacientes actualmente reclutados: 38 (n= 127) Centros en condiciones de reclutar pacientes: 21 Centros que han comenzado el reclutamiento de pacientes: 14 Tasa de reclutamiento para alcanzar la muestra en 5 meses: 18 PACIENTES/MES Centros participantes: 21 RECLUTAMIENTO POR CENTRO:

EVOLUCIÓN DEL RECLUTAMIENTO:

DLBCL •  First-line, elderly patients (>60 years) –  Ongoing trials •  REMARC (LYSA) (D. Caballero, J. Gayoso): R-CHOP + maintenance lenalidomide vs placebo •  Prospective multicenter randomized phase 3 study •  17 centers in Spain

REMARC

DOUBLE BLIND RANDOMIZED PHASE III STUDY OF LENALIDOMIDE (REVLIMID®) MAINTENANCE VERSUS PLACEBO IN RESPONDING ELDERLY PATIENTS WITH DLBCL AND TREATED WITH RCHOP IN FIRST LINE Videoconference April 11, 13 and 15th 2011, Spain

11

Comentarios REMARC •  FIN reclutamiento: 11-Marzo-2014 •  Reclutamiento final GELTAMO: –  51 casos en 3 años

•  Hay que hacer esfuerzo en el seguimiento: –  Interim analisis (Sept-14) –  Cargar PET-TAC para revisión –  Seguimiento de SUSARs (2º Tumores)

DLBCL •  First-line, elderly patients (>60 years) –  Ongoing trials •  REMARC (GELA): R-CHOP +/- lenalidomide •  Prospective multicenter randomized phase 3 study •  17 centers in Spain

•  R-COMP (nonpegylated liposomal doxorubicin) vs RCHOP (JM Sancho, A. Martín) •  Prospective multicenter randomized phase 2 study (N=90) •  Advanced-stage DLBCL, LVEF ≥55% (echocard.)

ESTUDIO FASE II, ALEATORIZADO Y MULTICÉNTRICO, DE DOS BRAZOS DE TRATAMIENTO (R-‐COMP VERSUS R-‐CHOP) EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA (≥60 AÑOS) CON LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B GRANDES (LDCBG)/LINFOMA FOLICULAR GRADO IIIB NO LOCALIZADO DE NUEVO DIAGNÓSTICO Código de protocolo: GEL-R-COMP-2013 Nº EudraCT: 2013-001065-17. Promotor: Grupo Español de Linfomas/Trasplante Autólogo de Médula Ósea (GEL/TAMO) Monitorización: Dynamic Solutions S.L.

Investigadores coordinadores: Dr. Alejandro Martín García-Sancho Hospital Clínico Universitario de Salamanca Servicio de Hematología y Hemoterapia

Dr. Juan-Manuel Sancho Cía ICO-Hospital Germans Trias i Pujol Servicio de Hematología Clínica

Dr. Francisco Gual Capllonch Hospital Germans Trias i Pujol Servicio de Cardiología

Obje&vo principal •  Evaluar la disminución de la toxicidad cardiaca subclínica, determinada en base a las diferencias en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), que supone la incorporación de doxorubicina liposomal no pegilada (Myocet®) cuando sus&tuye a la doxorubicina convencional en la pauta R-‐CHOP (R-‐COMP) en el tratamiento de los pacientes de edad avanzada con LDCBG/linfoma folicular de grado IIIB de nuevo diagnós&co 90 pacientes Período inclusión 18 meses (iniciado en octubre de 2013) Período seguimiento 5 años

Obje&vos secundarios •  SLE, SLP y SG a 2 y 5 años •  Tasa de RG y RC •  Eventos cardiovasculares clínicos, según los criterios de terminología común para acontecimientos adversos del Na#onal Cancer Ins#tute (NCI-‐CTCAE) (versión 4.0) •  Toxicidad no cardiaca según los criterios NCI-‐CTCAE (versión 4.0) •  Determinar y comparar los valores de troponina, NT-‐proBNP y FEVI, y establecer su relación con la cardiotoxicidad clínica y subclínica

Criterios de inclusión •  ≥ 60 años de edad •  LBDCG de novo conﬁrmado histológicamente o LF grado IIIb, con cualquier IPI •  Estadio no localizado y al menos una lesión medible •  ECOG 0-‐2 •  Presentar una funcionalidad hematológica, hepá&ca (ALT o AST < 2,5 LSN) y renal (crea&nina 18 years and < 65 years · Previously untreated MCL · Suitable for high-dose treatment including high-dose Ara-C Exclusion Criteria · Previous lymphoma therapy or prior organ /stem cell transplantation · Unresolved hepatitis B or C infection or known HIV positive infection · Concomitant or previous malignancies within the last 5 years other than basal cell skin cancer or in situ uterine cervix cancer

-  Se propone desde GELTAMO incluir 50-70 pacientes abriendo un máximo de 14 centros -  Se ha enviado presupuesto preliminar desde GELTAMO al EU-MCL Network a partir de 4 CRO

Mantle cell lymphoma •  First-line, not candidates to transplant –  Ongoing trials •  R-CHOP +/- RHAD and maintenance therapy with rituximab +/- lenalidomide (European MCL Network) (A. López) ! Randomized phase 3

Eﬃcacy of alternaZng immunochemotherapy consisZng of R-‐CHOP + R-‐HAD versus R-‐CHOP alone, followed by maintenance therapy consisZng of addiZonal lenalidomide with rituximab versus rituximab alone for older paZents with mantle cell lymphoma

CÓDIGO: MCL R2 Elderly EudraCT: 2012-‐002542-‐20

Objec&ves •  Primary endpoint: –  to evaluate whether the addiZon of lenalidomide to rituximab-‐ maintenance improves outcome compared to standard rituximab maintenance amer response to induc&on chemotherapy in older pa&ents with mantle cell lymphoma not suitable for autologous stem cell transplanta&on

•  Primary endpoint: –  progression free survival (PFS) from randomiza&on for maintenance to progression or death from any cause

Objec&ves •  Secondary endpoints: –  to compare eﬃcacy and safety of the maintenance regimens in terms of secondary endpoints –  to evaluate whether the introduc&on of cytarabine into induc&on improves clinical outcome compared to standard R-‐CHOP in older pa&ents with mantle cell lymphoma not suitable for autologous stem cell transplanta&on –  to compare eﬃcacy and safety of the induc&on regimens in terms of other secondary endpoints

Objec&ves •  Secondary endpoints: –  overall survival from ﬁrst randomiza&on to death from any cause –  remission rates, &me to treatment failure, remission dura&on –  minimal residual disease (MRD) levels in peripheral blood and bone marrow at end of induc&on, amer one and two years of maintenance –  safety according to NCI CTCAE (v 4.0) –  Health related quality of life (measured by EQ-‐5D) –  PR to CR conversion during maintenance –  the rates of secondary neoplasias amer lenalidomide vs. placebo

Study design Phase III, double randomized, interven&onal trial of the European MCL Network, mul¢er

Target popula&on The target popula&on will consist of ﬁt adults aged 60 years or more with untreated mantle-‐cell lymphoma

Study Design Registration RANDOMISATION 1

Induction

Experimental arm: 3 R-CHOP21 / 3 RHAD28 alternating

Standard arm: 8 R-CHOP21

SD, PD no study-specific treatment follow-up for survival

SD, PD no study-specific treatment follow-up for survival

RANDOMISATION 2 )

Standard arm: Placebo daily 3 weeks every 4 weeks for 24 months + Rituximab 375 mg/m² every 8 weeks for 24 months, or + Rituximab 1400 mg sc every 8 weeks for 24 months

Experimental arm: Lenalidomide 15 mg 3 weeks every 4 weeks for 24 months +Rituximab 375 mg/m² every 8 weeks for 24 months, or + Rituximab 1400 mg sc every 8 weeks for 24 months

Follow-up: for response until progression, for overall survival until death

Treatment R-‐CHOP

Route

Dose

Days

Rituximab

IV

375 mg/m2

1

Cyclophosphamide

IV

750 mg/m2

1

Doxorubicin

IV

50 mg/m2

1

VincrisZne

IV

1.4 mg/m2 (2mg cap)

1

Prednisone

PO

100 mg/day

1 to 5

R-‐HAD

Route

Dose

Days

Rituximab

IV

375 mg/m2

1 (and 4 only during the ﬁrst 2 cycles)

Cytarabine

IV

1000 mg/m2

1 (twice every 12 hours)

Dexamethasone

PO or IV

20 mg/day

1 to 4

Sample size "  Up to 633 pa&ents randomized for induc&on "  Up to 443 pa&ents randomized for maintenance "  Spain: 75 pa&ents for induc&on, 52 pa&ents for maintenance

Length of Study & par&cipa&ng centers The pa&ents will be recruited over 6 years and followed un&l 2.5 years amer the last pa&ent randomized for maintenance Spain: 14 centers and 75 pa&ents registered

Timeline in Spain Submission to EC’s: 1st -‐ 5th December

start: 15th December Process

Expected day for receiving the clariﬁca&ons: 15th January Deadline for answering the clariﬁca&ons: 20th January Expected day for receiving the approval: 15th February First open center: March First pa&ent included: April-‐May

Timeline in Spain •  France is the only country including pa&ents: • 52 recruited • 25 have completed induc&on therapy • 16 have been randomized for maintenance • 5 SAE’s so far •  Rest of countries ( Netherlands, Germany, Italy, Spain, Portugal and Poland) delayed and all with the same problems • Roche’s issue: Roche “plays hard” to provide subcutaneous Rituximab for free

Mantle cell lymphoma •  Second-line, non-candidates to transplant –  Ongoing trials •  R-GEMOX-Dexa (A. López) ! Prospective multicenter phase 2 ! Also for candidates to transplant

•  MAN2: Maintenance therapy with SC rituximab (A. López) ! Prospective multicenter phase 2

AN OPEN MULTICENTER PHASE II STUDY OF EFFICACY AND TOXICITY OF MAINTENANCE SUBCUTANEOUS RITUXIMAB IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY MANTLE-‐CELL LYMPHOMA NON-‐ELIGIBLE FOR AUTO OR ALLO STEM CELL TRANSPLANTATION AND ACHIEVE A COMPLETA OR PARTIAL RESPONSE

CÓDIGO: GEL-‐TAMO/Man2 Código EudraCT: 2014-‐001911-‐38

Objec&ves •  Primary endpoint: –  Time to relapse/progression (TTP) amer achieving a complete or par&al response with the (R-‐GemOxD)-‐salvage therapy

•  Secondary endpoints: –  Quality of response obtained amer subcutaneous Rituximab maintenance. –  Progression-‐Free Survival (PFS) –  Overall Survival (OS) –  Time to Next Therapy (TTNT) –  Value of MRD on the disease outcome –  Toxicity

Study design This is a phase II trial evalua&ng the role of maintenance with subcutaneous Rituximab in pa&ents with stage II-‐IV relapsed or refractory mantle-‐cell lymphoma with complete or par&al response amer the administra&on of a salvage regimen with R-‐GemOx-‐D

Study drug Pa&ents who present a complete or par&al response, amer the salvage therapy, will start the study receiving subcutaneous Rituximab maintenance at dose of: 1400 mg every 2 months for 2 years; the study treatment will start 6-‐8 weeks amer ﬁnishing the salvage therapy.

Target popula&on The target popula&on will consist of adults with stage II-‐IV relapsed or refractory mantle-‐cell lymphoma with complete or par&al response amer the administra&on of a salvage regimen with R-‐GemOx-‐D

Length of Study and par&cipa&ng centers Recruitment: 2 years Study Treatment: 2 years Follow-‐up: 1 year (amer end the Study Treatment) End of Study Last pa&ent last visit Centers: 14

Sample size Prior data indicate that the median TTP in Relapsed/Refractory Mantle-‐cell lymphoma pa&ents, with no maintenance is 11 months. Assuming the historical results as control group If and that the expected TTP is at least 24 months in this trial, we will need to study 32 valid experimental subjects to be able to reject the null hypothesis that the experimental and control PFS curves, assuming an exponen&al distribu&on, are equal with probability (power) 0.2 and type I error probability associated with this test of this null hypothesis is 0.01. Assuming a 15% of withdrawals, 37 paZents should be recruited.

Timeline Early June 2014: Ethical commiwees submission Late September: approvals obtained Problems with some EC regarding the badget About to open the ﬁrst centre

T-cell lymphomas •  First-line –  Ongoing trials •  CHOP +/- romidepsin (LYSARC) (D. Caballero) ! Randomized phase 3 ! 11 hospitals in Spain

82 patients were randomized, 7 in October with 3 in France, 1 in Belgium and 3 in South Korea.

Linfoma del manto indolente: propuesta de ensayo clínico Fase 2 (N= 50 pacientes, GELTAMO) " Combinación Ibrutinib + Rituximab en formas clínicas indolentes de Linfoma del Manto en primera línea de tratamiento - Ibrutinib 560 mg diario hasta progresión o toxicidad inaceptable - Rituximab 375 mg/m2 días 1,8, 15 y 22 (ciclo 1), día uno (ciclos 2-8), cada dos meses hasta dos años.

"  Estudio biológico amplio (muestras de sangre y tejido) para caracterizar estas formas y correlacionar respuesta al tratamiento

Linfoma del manto indolente: propuesta de ensayo clínico "  Criterios de inclusión: −  Linfoma del manto sin tratamientos previos −  Asintomático y con estado general conservado −  Enfermedad estable ≥ 3 meses −  Formas leucémicas “no ganglionares” −  Formas “ganglionares” si adenopatías < 2,5 cm y Ki-67 < 30%

1.  Clinical trials 2.  Observational studies and clinical guidelines

LDCGB •  Ongoing observational studies " ASCT in patients with primary CNS lymphoma (A. LópezGuillermo, M. López-Parra)

Tratamiento del linfoma cerebral primario con el esquema BAM seguido de trasplante autólogo de progenitores hematopoyé&cos: Estudio mul&céntrico del grupo GELTAMO M. López-‐Parra*, A. Maryn, C. Grande, P. Abrisqueta, S. Rojas, J.M. Sancho, N. Alonso, E. González-‐ Barca, L. Escoda, P. Fernández-‐Abellán, J. Mediavilla, C. Montalbán, J.M. Moraleda, E. Pardal, M. J. Peñarrubia, , E. Pérez-‐Ceballos, P. González Sierra, J. Pérez de Oteyza, M.J. Ramírez, A. Salar, P. Sánchez-‐Godoy, F. Graus, M.D. Caballero, A. López-‐Guillermo *Hospital Universitario de Salamanca 19-‐Octubre-‐2013

Linfoma cerebral primario •  TITLE: Bam Regimen Followed By High-Dose Therapy and Autologous Stem Cell Transplantation As First-Line Treatment Of Primary Central Nervous System Lymphoma: A Multicenter Study From Spanish Group GEL-TAMO •  Session Name: 623. Lymphoma: Chemotherapy, excluding Pre-Clinical Models: Poster III •  Date: Monday, December 9, 2013 •  Presentation Time: 6:00 PM - 8:00 PM •  Location: Ernest N. Morial Convention Center, Hall G

BAM Regimen Followed by High-‐dose Therapy and Autologous Stem Cell TransplantaZon As First-‐Line Treatment of Primary Central Nervous System Lymphoma: a MulZcenter Study from Spanish Group GEL-‐TAMO Authors: M. López-‐Parra1, A. Maryn1, C. Grande2, S. Bobillo3, S. Rojas1, J.M. Sancho4, N. Alonso5, E. González-‐Barca6, L. Escoda7, P. Fernández-‐Abellán8, A. Álvarez-‐Carmona9, C. Montalbán10, J.M. Moraleda11, E. Pardal12, M. J. Peñarrubia13, E. Pérez-‐Ceballos14, P. González Sierra15, J. Pérez de Oteyza16, M.J. Ramírez17, A. Salar18, P. Sánchez-‐Godoy19, F. Graus20, M.D. Caballero1, A. López-‐Guillermo21 InsZtuZons: Departments of Hematology of the following spanish centers: 1. Hospital Universitario de Salamanca and IBSAL, Salamanca; 2. Hospital 12 de Octubre, Madrid; 3. Hospital Valld´Hebron, Barcelona; 4.Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona; 5. Hospital Clínico Universitario de San&ago, San&ago; 6.Ins&tuto Catalán de Oncología, L´Hospitalet del Llobregat; 7. Hospital Joan XXIII, Tarragona; 8. Hospital General Universitario de Alicante; 9. Hospital Clínico San Carlos, Madrid; 10. Patología e Inves&gación Translacional, MD Anderson Cancer Center, Madrid; 11. Vírgen de la Arrixaca, Murcia; 12. Vírgen del Puerto, Plasencia; 13.Hospital Clínico de Valladolid; 14. Hospital Morales Messeguer, Murcia; 15. Hospital General Ciudad de Jaén, Jaén; 16. Hospital Madrid Norte, Sanchinarro, Madrid; 17. Hospital de Jerez de la Frontera, Jerez de la Frontera; 18. Hospital del Mar, Barcelona; 19. Hospital Severo Ochoa, Madrid; 21. Hospital Clinic y Provincial de Barcelona; Department of Neurology, Hospital Clinic y Provincial de Barcelona, Barcelona INTRODUCTION Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is a rare malignancy with peculiar clinical and biologic features, aggressive course, and unsa&sfactory outcome. To date, there is no standardized treatment of PCNSL. Concerns regarding neurocogni&ve toxicity of whole-‐brain radiotherapy (WBRT) have mo&vated development of alterna&ve, dose-‐intensive chemotherapeu&c strategies as consolida&on, such as autologous stem-‐cell transplanta&on (ASCT). In the present study, we have evaluated the toxicity and eﬃcacy of high-‐dose consolida&on with ASCT amer chemotherapy induc&on in pa&ents with newly diagnosed PCNSL. OBJECTIVES -‐Response to treatment -‐Progression free survival (PFS) -‐Overall survival (OS) -‐Toxicity

METHODS -‐ In 2008, the Spanish group GELTAMO developed a clinical protocol for ﬁrst-‐line treatment of pa&ents with PCNSL consis&ng of an induc&on chemotherapy with 2 cycles of BAM (BCNU 100 mg/m2 day 1, Ara-‐C 3000 mg/m2 days 9, 25 and 41, and methotrexate 2000 mg/m2 days 8, 24 y 40). Pa&ents who achieved at least par&al response (PR) received an intensiﬁca&on with high-‐dose chemotherapy (BCNU 400 mg/m2 day -‐6, and thiotepa 5 mg/Kg days -‐5 and -‐4) followed by ASCT (day 0), whereas BAM refractory pa&ents received WBRT (45 Gy), salvage therapy or pallia&ve treatment. -‐ MulZcenter and retrospecZve study. RESULTS

PATIENTS CHARACTERISTICS Registered in protocol Evaluable Median age (range) Less than 60 years old

70 57 55 (29-‐74) 57%

Male sex

65%

Nega&ve HIV serology

100%

Histology -‐DLBCL -‐Follicular lymphoma -‐Peripheral T-‐cell lymphoma (NOS)

96,5% 1,8% 1,8%

33 out of 57 pa&ents (58%) completed the 2 planned BAM cycles, achieving CR 19 pa&ents (33,3%) and 8 (14%) PR. Reasons for not comple&ng the 2 planned BAM courses were: lymphoma progression (n=21), and toxicity (n=3). 18 pa&ents received WBRT, resul&ng in 5 and 9 pa&ents achieving CR and PR, respec&vely. Regarding WBRT toxicity, 1 pa&ent showed mild cogni&ve impairment, 3 leukoencephalopathy (2 mild, 1 severe), and 2 hydrocephalus. Finally, 24 pa&ents (42%) underwent high-‐dose therapy and ASCT (18 amer BAM and 6 amer RT). Reasons for not performing the transplant were: progression of lymphoma (n=18), early death (n=2), comorbidi&es (N=3) or physician decision (n=10). CONCLUSIONS

49% 33%

BAM induc&on regimen followed by high-‐dose therapy and ASCT leads to prolonged remissions in approximately a third of pa&ents with PCNSL, and shows an adequate toxicity proﬁle. More than 50% of pa&ents do not reach the transplant, mainly due to disease progression, but results amer ASCT seem to be good. New induc&on regimens are needed in order to decrease the rate of early progression. The authors declare no relevant conﬂicts of interest to disclose

Estado actual •  Actualización de datos: [email protected] Envío de •  Revisión histológica muestras à contactar con •  Revisión radiológica Ángel Cedillo

HOSPITALES

Nº casos

Hospital 12 de Octubre

10

Hospital Universitario de Salamanca

9

Hospital Clinic de Barcelona

9

Hospital Vall d´Hebron

9

Hospital de la Coruña

5

Hospital Germans Trials i Pujol

4

Hospital Vírgen de la Arrixaca

3

Ins&tut Catalá d´Oncologia

3

Hospital General Universitario de Alicante

2

Hospital Madrid Norte-‐Sanchinarro

2

Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII

2

Hospital Ramón y Cajal

2

Hospital de San&ago

2

Hospital Clínico de Valladolid

2

Hospital Clínico San Carlos

2

Hospital Morales Messeguer

2

Hospital Vírgen del Puerto

2

Hospital del Mar

1

Hospital de Jerez de la Frontera

1

Hospital General de Jaén

1

Hospital Severo Ochoa

1

Hospital Marqués de Valdecilla

1

Hospital Nuestra Señora de Aránzazu

1

Datos actualizados: 11 Hospitales 40 casos

23 hospitales 64 casos

Histología 9 hospitales 38 casos

(6 muestras no disponibles)

RMN disponibles 9 hospitales 42 casos

Resultados BiBAM

71 60

BAM x 1

RC/RP 34 (57%)

BAM x 1 29

Causas por las que no se completa BAM x 2

(48%) 20 (33%)

RC / RP

9 (15%)

Progresión tumoral

n=20 (74%)

Efectos adversos

n=3 (11%)

Éxitus

n=4 (15%)

•  •  • 

Progresión tumoral Infección Parada cardíaca

n=1 n=2 n=1

LDCGB •  Ongoing observational studies "  ASCT in patients with primary CNS lymphoma (A. LópezGuillermo) "  Analisys of very elderly (>80 years) patients with DLBCL (A. Martín)

Obje&vo principal •  Analizar las tasas de respuesta y supervivencia en pacientes ancianos (>80 años) con LDCGB en función del &po de tratamiento recibido: –  Cura&vo versus palia&vo –  Rituximab: Sí / No –  Antraciclinas: Sí / No

Obje&vos secundarios •  Analizar la inﬂuencia sobre las tasas de respuesta y supervivencia de otros factores pronós&cos, como el índice pronós&co internacional (IPI), el nivel de albúmina y beta2-‐microglobulina, la valoración geriátrica con escala de comorbilidades, etc •  Evaluar la inﬂuencia de las escalas de comorbilidad sobre las decisiones terapéu&cas y la toxicidad de los tratamientos •  Analizar la toxicidad del tratamiento y el % de pacientes que completa el tratamiento en las dosis y &empos previstos •  Evaluar el efecto de variables biológicas relacionadas con el diagnós&co histopatológico en las tasas de respuesta y supervivencia •  Análisis del grado de concordancia entre el diagnós&co histopatológico local y la revisión centralizada

Revisión histológica centralizada •  Las muestras de tejido paraﬁnado al diagnós&co serán evaluadas por el grupo de hematopatólogos del HUMV (Francisco Mazorra Macho, Miguel Angel Piris, San&ago Montes Moreno) y se realizará un diagnós&co estándar de acuerdo a la clasiﬁcación de la OMS •  Sobre las muestras se realizará un panel diagnós&co básico que incluye: Hematoxilina-‐Eosina e inmunohistoquímica para CD20, CD3, CD30, CD10, BCL6, BCL2, MUM1, GCET1, FOXP1, LMO2, KI67 Y P53. Se realizará asimismo hibridación in situ para EBV-‐EBER y FISH para detectar las traslocaciones ya descritas con efecto pronós&co en este &po de linfomas (C-‐MYC, BCL2 y BCL6)

Estado del estudio •  Periodo de recogida de datos clínicos (CRD electrónico en OpenClinica) hasta 30/11/2014 y posterior envío de muestras para revisión centralizada •  25 centros par&cipantes.

LDCGB •  Ongoing observational studies "  ASCT in patients with primary CNS lymphoma (A. LópezGuillermo) "  Analisys of very elderly (>80 years) patients with DLBCL (A. Martín) "  Analysis of patients with intermediate DLBCL / BL (S. González, E. Conde)

TÍTULO DEL ESTUDIO Estudio observacional, retrospectivo de los “Linfomas de características intermedias entre LBy LBDCG” y “Linfomas B con doble/triple hit”: análisis de factores biológicos, clínicos y de respuesta a tratamientos convencionales. CÓDIGO DEL ESTUDIO: GEL-INT-2013-01 VERSIÓN:V-1(Oct-2013)

OBJETIVOS DEL ESTUDIO Objetivo principal "  Describir las características demográficas, clínicas y biológicas de los pacientes con diagnóstico de los

“Linfomas de características intermedias entre LB y LBDCG” y los “Linfomas B difusos de células Grandes con Doble/triple Hit”. Objetivos secundarios "  Describir las estrategias terapeúticas inicialmente aplicadas a los pacientes con “Linfoma B de

características intermedias entre LB y LBDCG” y “Linfomas B Difusos de células Grandes con Doble/Triple Hit”, en base a las características clínicas y biológicas, y analizar sus resultados en términos de: ! Porcentaje de respuestas completas y globales ! Tiempo libre hasta la progresión ! Porcentaje de recaídas ! Supervivencia libre de evento, supervivencia libre de progresión y supervivencia global. "  Describir las estrategias terapeúticas de rescate aplicadas a los pacientes con “Linfoma B de caracterísitcas intermedias entre LB y LBDCG” y “ Linfomas B difusos de células grandes con Doble/Triple Hit” y su eficacia. "  Documentar el perfil de tolerancia (seguridad) de los tratamientos administrados en condiciones de practica clínica habitual "  Análisis de supervivencia global de los pacientes con diagnóstico de “Linfoma B de características intermedias entre LB y LBDCG” y “Linfomas B difusos de células grandes con Doble/Triple Hit” "  Identificar factores predictores de respuesta y supervivencia tanto clínicos como biológicos

ENFERMEDADES EN ESTUDIO Diagnóstico histológico de “Linfoma B de Características intermedias entre LB y LBDCG”, de acuerdo con la clasificación de la OMS 2008 y “Linfomas B Difusos de Células Grandes Doble/Triple Hit”. POBLACIÓN DEL ESTUDIO Cada centro participante deberá incluir todos los pacientes con Linfomas B agresivo. La fecha de inclusión en el estudio tendrá que ser posterior a la fecha del final de tratamiento. Se llevará a cabo una revisión centralizada del diagnóstico histopatológico y un panel de diagnóstico ampliado: El panel de diagnóstico histopatológico incluye: Hematoxilina-eosina, e inmunohistoquímica frente a CD20, CD3, CD10, BCL-2, BCL-6, MUM1, C-MYC, KI67 en todo caso con morfología de I-BL/DLBCL, llevado a cabo por el Departamento de Patología del HUMV( Responsable: Dr. Montes Moreno). El panel de FISH incluye: estudio de los locus BCL-2(18q21), BCL-6(3q27) y MYC(8q24) e IgH (14q32) llevado a cabo por departamento de Hematología HUMV

MUESTRAS BIOLÓGICAS Tipos de muestras biológicas requeridas para la revisión centralizada del diagnóstico histológico. A) Bloque de tejido parafinada de la muestra tumoral en el momento del diagnóstico. B) Preparaciones histológicas ya teñidas del caso en el momento diagnóstico (HE e inmunohistoquímica). Preparaciones no teñidas montadas en porta xilanizado para estudios complementarios. RECEPCIÓN Y MANEJO DE LAS MUESTRAS BIOLÓGICAS Todos los envíos serán coordinados por el personal del Laboratorio de Genómica del Cáncer/Patología del HUMV/IFIMAV (Laura Cereceda, Santiago Montes Moreno) junto con los departamenteos de Anatomía Patológica y Hematología de los centros participantes en el estudio. En el momento de entrada del paciente en ensayo clínico se contactará con el personal coordenador del envío que gestionará el mismo. Laura Cereceda Company ([email protected]) Documentalista-Técnico de Biobanco Planta 1ª. Despachos. Edificio IFIMAV Avda. Cardenal Herrera Oria s/n 39011 Santander (CANTABRIA) Tlf. 942315515-0, ext. 74102

LDCGB •  Ongoing observational studies "  ASCT in patients with primary CNS lymphoma (A. LópezGuillermo) "  Analisys of very elderly (>80 years) patients with DLBCL (A. Martín) "  Analysis of patients with intermediate DLBCL / BL (S. González, E. Conde) "  NCCN-IPI in GELTAMO patients (R. Oña, C. Montalbán)

Validación del NCCN-IPI para pacientes con LBDCG en la Red de hospitales GELTAMO Raquel de Oña. Servicio de Hematología MD Anderson Cancer Center. Madrid

FUNDAMENTO # 

ACTUALMENTE… IPI ¿PODER DISCRIMINATIVO CONTROVERTIDO?

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SURGEN MULTIPLES PROPUESTAS DE MODELO PRONOSTICO PARA LBDCG

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PROPUESTA NCCN-IPI: Zheng et al. BLOOD 2014:123;837-842

NCCN-‐IPI

Score

Age, y >40 to ≤60

1

>60 to ≤75

2

>75

3

LDH, normalized >1 to ≤3

1

>3

2

Ann Arbor III-‐IV

1

Extranodal (*)

1

P.S.

1 (*) MO, CNS, liver, GI, lung

Mejor poder discriminativo por grupo de riesgo del NCCN-IPI IPI (en NCCN-‐IPI) NCCN-‐IPI Riesgo SG 5 años (%)(3) SG 5 años (%) (3) Bajo 0-‐1 Int-‐Bajo 2-‐3 Int-‐Alto 4-‐5 Alto ≥ 6

84-‐90 72-‐77 54-‐62 43-‐54

96 77-‐82 56-‐64 33-‐38

PROPUESTA: “Estudio RETROSPECTIVO de Validación del NCCN-IPI” Objetivos $ 

Validar el efecto del NCCN-IPI en NUESTRO medio: muestra

representativa de pctes con LBDCG tratados con R-CHOP u combinaciones $ 

Comparar el efecto del NCCN-IPI frente al IPI original

Objetivos secundarios: #  # 

Valorar si es aplicable a Linfomas Extranodales primarios. Valorar el EFECTO de DISTINTAS combinaciones de quimioterapia

con Rituximab # 

Valorar si la ADICIÓN del nivel de β2microblobulina mejora el efecto

pronostico del NCCN-IPI

Criterios de Inclusión Pacientes mayores de 18 años Diagnostico histológico de LBDCG. Se aceptan linfomas primarios del mediastino y otros LBDCG extranodales Se aceptan pacientes con HIV, HCV y HBV positivos Tiempo de seguimiento hasta diciembre 2013

Criterios de Exclusión Localización primaria en SNC y testículo. Linfomas transformados de linfomas indolentes Otra neoplasia en los 5 años previos

Materiales y Métodos % 

Pacientes: centros de red GELTAMO y base de datos del GELTAMO.

% 

Parámetros a valorar: SG y SLP a 5 años.

% 

Serie representativa: en tono a 1000 pacientes (potencia estadística;

resultados consistentes)-> implica colaboración de los miembros del GELTAMO (RETO). % 

RECOGIDA de datos: hoja simple que se enviará por @mail

centralizandose en la Fundación MD Anderson; digitalización centralizada en una base de datos para la realización del estudio estadístico.

Coordinación y Recogida de datos IP: Raquel de Oña* •  Comité Cienwﬁco y de Redacción: Juan Fernando García**, José Rodriguez*, Carlos Montalbán* •  Documentación Centralizada: Ana María Mar&n Moreno *** PhD •  InvesZgadores Asociados: Heidys Garrote Santana*** , Julián Mayas Freue *** • 

Hospital MD Anderson, Madrid. Servicios de Hematología*, Anatomía Patológica** Laboratorio de Inves#gación Translacional*** Estudio y Análisis estadísZco: Victor Abraira.

• 

Unidad de Bioestadís#ca Clínica. Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid

Cronograma Previsto y Real • 

Mayo 2014 -‐ 

Presentación/discusión del Proyecto al Comité de Linfomas Agresivos, AEM y CEICs

• 

Mayo-Junio, 2014 (Presentado Octubre 2014) -‐ 

Oferta de participación centros GELTAMO y definir/decidir participación.

-‐ 

Presentación al CEIC de referencia del centro coordinador, MD Anderson, Madrid: Hospital Universitarios Ramón y Cajal

• 

Julio-Diciembre 2014 (Noviembre Diciembre 2014) -‐ 

• 

Enero 2015 -‐ 

• 

Recogida de datos, incorporación a la base de datos y depuración de la misma Análisis estadístico y descripción y valoración de los resultados

Febrero-Marzo 2015 -‐ 

Elaboración de un manuscrito para publicación

-‐ 

Enviar abstract para MLIC, Lugano 2015 y/o EHA20, Viena

LDCGB •  Closed observational studies "  Clinical and biological prognostic factors in patients with

relapsed or refractory DLBCL pre-treated with rituximab: Pro-RIPI (C. Panizo). ASH 2011, SEHH 2012. Final analysis performed. " ASCT in patients with transformed follicular lymphoma (J.M. Calvo). ASH 2011. Final analysis performed.

LDCGB •  Nuevas propuestas de estudios observacionales "  Estudio piloto, multicéntrico, de tratamiento de alta intensidad en pacientes con “Linfoma B Doble/Triple hit” de nuevo diagnóstico (S. González, E. Conde, A. López) "  Estudio retrospectivo en PTLD monomorfo tipo Burkitt (A. López)

GUIA EN “DIAGNÓSTICO, PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DEL SNC EN LBDCG” Reunión GELTAMO Congreso SEHH 2014 Madrid, 6 de noviembre de 2014

Guía Enfermedad SNC en LBDCG Objetivos

•  Objetivo principal: elaborar para su publicación una guía sobre el diagnóstico, prevención y tratamiento de la enfermedad del SNC en pacientes con LBDCG

Consenso Enfermedad SNC en LBDCG Consenso local Tema para revisión y consenso

Responsable

¿A que pacientes con LBDCG se debe hacer una punción lumbar?

Juan Manuel Sancho

Diagnóstico de enfermedad leptomeníngea en pacientes con LBDCG e implicaciones clínicas

Alberto Orfao

Profilaxis del SNC en pacientes con LBDCG Tratamiento de la meningiosis linfomatosa

Adolfo de la Fuente Mayte Olave

•  Otros participantes: Alejandro Martín, Elena Pérez Ceballos, Antonio Salar, Carlos Panizo, F Javier Peñalver (coordinador)

•  Manuscrito de la guía: revisión comité científico GELTAMO

Guía Enfermedad SNC en LBDCG Situación actual

•  Recogiendo los manuscritos de los temas seleccionados •  Pendiente de: !  Revisión por el grupo !  Elaboración del manuscrito conjunto ! Revisión del manuscrito final por el comité científico de GELTAMO

Mantle-cell lymphoma •  Observational studies •  Analysis of patients treated with bendamustin as part of first-line therapy (R Arranz, A. García-Noblejas) •  ASCT in MCL: GELTAMO experience (R Arranz, A. García-Noblejas)

REGISTRO EN DE PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO TRATADOS CON BENDAMUSTINA EN 1ª LINEA CÓDIGO : RLMB-PL

OBJETIVO DEL ESTUDIO •  Evaluar la experiencia española del uso de bendamustina (en monoterapia o en combinación) en los pacientes con linfoma de células del manto sin tratamiento previo, que han sido tratados con este fármaco en primera línea, mediante el procedimiento de solicitud por uso compasivo

•  Parámetros de análisis: tasa de respuesta, SLE, SLP, SG y toxicidad

ESTADO DEL ESTUDIO

•  Evaluación AEMPS: Mayo 2013

•  Centros interesados: 13 •  Pendiente elaboración de CRD electrónico para inicio recogida de datos.

ANÁLISIS DE LA EXPERIENCIA NACIONAL CON TRASPLANTE AUTÓLOGO DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS (TASPE) EN PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO (LCM)

CÓDIGO : AUTO-LCM

OBJETIVO DEL ESTUDIO •  Analizar los datos de los pacientes con LCM receptores de autoTPH registrados en la base del GELTAMO e incluir otros pacientes de similares características

•  Variables de eficacia: - Respuesta global y respuesta completa - Supervivencia libre de progresión (tiempo desde el trasplante hasta la recidiva o progresión o muerte) -  Supervivencia global

POBLACION A ESTUDIO •  Pacientes registrados en la base del GELTAMO entre 1996 y 2011 (N= 227) •  Pacientes no registrados en la base y trasplantados durante el mismo periodo de tiempo (N= 39)

ESTADO DEL ESTUDIO •  Comunicación oral al congreso nacional (presentación 8 de Noviembre, 15:30 horas) •  Aceptado como poster en el ASH 2014 (#72782) •  Pendiente de reanalizar la base tras la incorporación de los últimos casos. ¿Más casos pendientes? •  Valorar enviar comunicación al EBMT y/o Lugano e iniciar el manuscrito

T-cell lymphomas •  Observational studies •  T-cell Project

www.tcellproject. org

•  Estudio internacional, prospecZvo •  Coordinadores: FIL •  Pretende obtener más información sobre los linfomas T para conocer mejor los factores pronósZcos de esta enfermedad e invesZgar nuevas opciones de tratamiento •  ObjeZvos: –  ObjeZvo principal: SG a los 5 años –  ObjeZvo secundario: SLP a los 5 años

Criterios de inclusión • 

Pacientes con Linfoma T periférico o linfoma NK de nuevo diagnósZco: –  –  –  –  –  –  –  –  –  –  –  –  –  –  – 

Linfoma T periférico no especiﬁcado. Linfoma T periférico variante linfoepiteliode Linfoma T periérico , variante parafolicular Linfoma T periférico, angioinmunoblásZco Linfoma T/NK nasal Linfoma T anaplásico de célula grande, ALK posiZvo Linfoma T anaplásico de célula grande, ALK negaZvo Linfoma T anaplásico, variante de célula pequeña ALK posiZvo Linfoma T anaplásico, variante linfohisZocíZca, ALK posiZvo Linfoma T asociado a enteropawa Linfoma T hepatoesplénico Linfoma T periférico, gamma-‐delta Linfoma T periférico, paniculiZs like Linfoma T periférico no clasiﬁcable Linfoma NK no clasiﬁcable

• 

Pacientes mayores de 18 años

• 

DiagnósZco realizado a parZr del 1 de SepZembre de 2006

•  • 

Debe estar disponible muestra histológica del diagnósZco para revisión centralizada. Debe estar disponible la información clínica y analíZca del diagnósZco, así como el tratamiento iniciado y el seguimiento del paciente en los úlZmos 5 años

• 

Firma del consenZmiento informado de aquellos pacientes que permanezcan vivos

Caliﬁcación AEMPS: no EPA Aprobación por el CEIC de Salamanca

Aprobación de la gerencia del hospital AEMPS CEIC SALAMANCA PROTOCOLO CRD

[email protected] 13 centros españoles par&cipantes& 140 casos incluídos Hospital Clinic de Barcelona

Hospital Vírgen del Rocío

Hospital de Cabueñes, Gijón

Hospital Son Espases

Hospital de la Princesa

Hospital 12 de Octubre

Hospital Vall d´Hebrón

Hospital Quirón

Hospital de Burgos

Hospital Arnau de Vilanova

Hospital Clínico de Salamanca

Hospital H. M de Valdecilla

Hospital del Bierzo

¡IMPORTANTE! •  El usuario y la contraseña para acceder a la base de datos se enviarán al correo que indiquéis (responsable de cada centro) •  A la hora de recoger los datos: –  Debemos tener muestra histológica de todos los pacientes incluidos, porque debe ser enviada para revisión centralizada futura. –  Se deben recoger todos los pacientes diagnos&cados, en orden cronológico. –  Todos los pacientes vivos deben ﬁrmar el Consen&miento informado Abierto el plazo de parZcipación

T-cell lymphomas •  Observational studies •  T-cell Project •  Efficacy of first-line autologous stem-cell transplantation in PTCL (GELTAMO – FIL)

Estudio caso-‐control retrospecZvo sobre la eﬁcacia del trasplante autólogo de progenitores hematopoyéZcos como parte del tratamiento de primera línea en pacientes con linfoma T periférico Promotor: GELTAMO Colaboración: FIL Coordinadores: M. López, A. Maryn, D. Caballero Coordinadores en FIL: M. Bellei y M. Federico

Objectives •  Primary –  OS in patients with PTCL who underwent ASCT in CR after firstline chemotherapy, as compared with a control non-transplanted group with the same characteristics •  Secondary –  DFS, PFS and OS in patients with PTCL who underwent ASCT in CR or PR after first-line chemotherapy, as compared with the control group –  Influence of other prognostic factors (IPI, PIT, beta-2microglobulin, bulky disease…) –  Toxicity of ASCT as first-line treatment –  Concordance between local histology and centralized review

Criterios de inclusión

•  Diagnós&co histológico de LTP entre el 01/01/2001 y 31/12/2012 y con muestra de tumor o, al menos, informe del diagnós&co histológico disponible para envío para revisión centralizada •  Edad ≤65 años al diagnós&co del linfoma •  Elegible para trasplante por su edad y estado general •  Tratamiento de inducción con regímenes que contengan antraciclinas •  Haber alcanzado RP o RC tras un tratamiento completo de 1ª línea

Situación actual

Recogida de datos: Marzo-‐Diciembre 2014

20 centros autorizados 4 han incluido casos "  "  "  "  "  "  "  "  "  "  "  "  "  "  "  "  "  "  "  " 

N=20

H. de la Princesa 6 H. Vírgen del Rocío 2 H. Clínico de Salamanca 11 H. Universitario Central de Asturias 1 Clínica Universitaria de Navarra H. Vírgen de la Arrixaca H. Universitari Mutua Tarrassa H. 12 de Octubre H. Germans Trias i Pujol H. De León H. Arnau de Vilanova Ins&tut Catalá d Óncología, H. Duran i Reinals H. Clinic de Barcelona H. Jerez de la Frontera H. Marqués de Valdecilla H. De Donos&a H. Carlos Haya H. De la Paz H. Ramón y Cajal H. La Fe

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

12 centros autorizados 5 han incluido casos N=38 "  "  "  "  "  "  "  "  "  "  "  " 

TO -‐ Molinewe SC Emato 7 Bergamo Reggio Emilia Aviano MO -‐ Medicina Diagnos&ca Brescia Ematologia ME-‐ Papardo MI-‐INT Emato MI-‐HSR Pagani RM-‐ La Sapienza Regio Calabria

21 5 4 1 0 0 0 0 0 0 0

T-cell lymphomas •  Observational studies •  T-cell Project •  Efficacy of first-line autologous stem-cell transplantation in PTCL (GELTAMO – FIL) •  Retrospective analysis of patients with advanced stage Micosis Fungoides/ Sézary Syndrome (Silvana Novelli)

Análisis RetrospecZvo del Manejo de los Linfomas T Cutáneos CD30 PosiZvos en Estadíos Avanzados -‐ Código EC/14/150/4014(OBS)

S. Novelli H. Sant Pau

Objetivos   Principal   Analizar de forma retrospectiva las características clínicas, los tratamientos recibidos y la eficacia de éstos, a través del análisis de la respuesta obtenida tras el tratamiento, supervivencia global (SG) y tiempo libre de progresión (TLP) en los pacientes con MF/SS en estadio avanzado

Análisis Retrospectivo del Manejo de la Micosis Fungoide / Síndrome de Sézary en Estadios Avanzados

Cronograma •  Presentación Valencia – mayo 2014 –  Título original: Análisis RetrospecBvo del Manejo de la Micosis Fungoide/Síndrome de Sézary en Estadíos Avanzados

Aprobación por AEMPS – Julio 2014 Aprobación por CEIC local – Se&embre 2014 Enmienda para incluir otros linfomas cutáneos CD30+ Actualmente en CEIC por la nueva enmienda. (Octubre 2014) Está siendo valorado por TAKEDA para ﬁnanciación de envío de laminillas y revisión de diagnós&cos •  Previsión de inicio Enero 2015 •  •  •  •  • 

Burkitt lymphoma •  Clinical protocols •  Burkimab 2014 (JM Ribera, JM Sancho)

PROTOCOLO ASISTENCIAL DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LLA-B MADURA Y EL LINFOMA DE BURKITT (LB) EN PACIENTES ADULTOS Código de protocolo: BURKIMAB-14 PETHEMA PROGRAMA ESPAÑOL de TERAPEUTICA EN HEMATOLOGIA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE HEMATOLOGIA Y HEMOTERAPIA GEL-TAMO GRUPO ESPAÑOL DE LINFOMAS-TRASPLANTE AUTOLOGO DE MEDULA OSEA

COORDINADORES: Josep-Maria Ribera Santasusana Juan-Manuel Sancho Cía Institut Català d’Oncologia - Hospital Germans Trias i Pujol

Burkimab 2014 Justificación y objetivos •  Disponer de un protocolo asistencial único para el tratamiento de una entidad relativamente infrecuente (LLA-B/LB) en los hospitales colaboradores de los grupos GELTAMO y PETHEMA •  Mantener los resultados de eficacia del protocolo Burkimab-2008, con una modificación de dosis en las pautas de tratamiento •  Reducción de toxicidad (en especial, de la muerte en remisión)

Burkimab 2014 Criterios de inclusión y exclusión •  Inclusión* –  Leucemia linfoblástica aguda del tipo de LLA‑B madura (LLAL3) –  Linfoma de Burkitt (incluido pacientes VIH+) –  Edad ≥ 18 años

•  Exclusión –  Idénticos a los del BURKIMAB-08

*Pueden incluirse los pacientes con linfoma de células B inclasificable, con características intermedias entre LBDCG y linfoma de Burkitt, a juicio del investigador

Burkimab 2014 Esquema de tratamiento estadios localizados Estudio extensión

PET/TC

Prefase días 1-5 I, II no bulky

RC

C1, A2 reducido

Subcomité de Linfomas Agresivos. Resumen de estudios

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