TABLA DE EVIDENCIAS BZM INTRA VÍTREO EN RETINOPATIA DEL PREMATURO Estudio

Diseño/población/número/ Intervención/comparador

Punto final Puntos intermedios

Resultados/ Conclusiones

Fortalezas/Limitaciones de la evidencia disponible

Temas evaluados y Consideraciones

Fortalezas: análisis meticuloso de los estudios primarios incluidos.

Solamente pudieron incluir tres estudios, todos de pequeño tamaño muestral.

REVISIONES SISTEMÁTICAS Y METANALISIS Sankar MJ, Sankar J, Bhat V, Srinivasan R Antivascular endothelial growth factor (VEGF) drugs for treatment of retinopathy of prematurity (Review) Cochrane Database of systematic Reviews 2016, Issue 2. Art N0 CD009734 DOI: 10.1002/14651858. CD009734. Pub2

Diseño: Meta-análisis Criterios de inclusión: ensayos controlados aleatorios y cuasi aleatorios que evaluaron eficacia y/o seguridad o ambas de la administración de agentes anti VEGF en los recién nacidos prematuros humanos. Se incluyeron sólo los ensayos que utilizaron inhibidores del VEGF ya sea solo ( monoterapia) o en combinación con tratamiento con láser o crioterapia Criterios de exclusión: estudios que utilizan estos fármacos cuando otros tratamientos, como la crio / láser o vitrectomía habían fracasado. Tres estudios cumplieron los criterios de inclusión en los que participaron 239 niños. El (BEAT-ROP Trial 2011; Autrata 2012; Lepore 2014) Dos compararon BZM intravítreo con tratamiento con láser convencional (BEATROPTrial 2011; Lepore 2014), mientras que el tercer estudio comparó pegatinib intravítreo en comparación con pegaptanib más tratamiento con láser convencional, con láser y crioterapia (Autrata 2012). El (BEATROP Trial 2011; incluyó 150 recién nacidos prematuros con ROP de la zona I o zona II posterior etapa 3+ y los asignó al azar para recibir BZM intravítreo

Punto Final primario. 1) Resultado funcional: ceguera o deficiencia visual grave (≤ agudeza 20/200) a los 6 meses a 12 meses de edad corregida. 2) Resultado estructural: progresión a desprendimiento de retina que involucra la participación de la mácula. Puntos finales secundarios Resultados funcional (s) a los 6 meses a 12 meses de edad corregida midieron el error de refracción en ambos ojos Los resultados estructurales desfavorables, evaluados a los 6 meses a 12 meses de edad corregida y se define como pliegue retiniano que implica la mácula; el desprendimiento de retina que implica la zona 1

Punto final primario Grupo BEAT-ROP Desprendimiento de retina de completa o parcial entre los dos grupos El group BEAT-ROP: RR 1,04; IC del 95%: 0,21 a 5,13 El estudio de Lepore : RR 0,33 IC95% 0,01-7,50 Resultado funcional: Ceguera o deficiencia visual gravea las 6 y 12 meses de edad corregida. Ninguno de los estudios informó este resultado. Puntos finales secundarios Resultado funcional: Error de refracción a 30 meses de edad miopía muy elevada ≥ 8 dioptrías: Beat-ROP 2011 Zona I RR=0,07 IC 95% 0,001-0,30 Zona II RR=0,05 IC95% 0,01-0,34 Zona I y Zona II RR=0,06 IC95% 002-0,20 Equivalente esférico de error de refracción BEAT-ROP 2011 Zona I DM= 6,93 IC95% 4,26-9,60 Zona II DM= 5,25 IC95% 3,69-6,81 Zona I y zona II DM= 5,68 IC95% 4,33-7,02 Mortalidad Mortalidad antes del alta hospitalaria Grupo BEAT-ROP Zona I RR= 1,03 IC95% 0,07-15,80 Zona II RR= 1,95 IC95% 0,18-20,71 Zona I y Zona II RR 1,50 IC95% 0,26-8,75 Mortalidad a los 30 meses de edad Grupo BEAT-ROP Zona I RR= 0,62 IC95% 0,16-2,38 Zona II RR=1,46 IC95% 0,26-8,31 Zona I y II= RR 0,86 IC95% 0,30-2,45 Efectos adversos locales Opacidad de la córnea que requiere trasplante Grupo BEAT-ROP 2011 Zona I RR= no estimable Zona II RR= 0,34 IC95% 0,01-8,26 Zona I y Zona II RR= 0,34 IC95% 0,01-8,26 Opacidad del cristalino que requiere operación de cataratas GRUPO BEAT-ROP2011 Zona I RR= no estimable Zona II RR= 0,15 IC95% 0,01-2,79 Zona I y zona II RR= 0,15 IC95% 0.01-2,79

Limitaciones: En los estudios primarios el tamaño de la muestra era pequeño. En los dos estudios primarios que administraron BZM a los niños. el BEAT-ROP Trial 2011 y el Lepore 2014, no se pudo obtener la medida común de resultados debido a que la unidad de asignación al azar fue diferente en los dos estudios. El BEAT-ROP Trial aleatorizó niños, mientras que el de Lépore 2014 aleatorizaron ojos. Uno de los ojos de estos niños se asignó al azar para ser tratados con una inyección intravítrea de BZM, mientras que el otro ojo recibió fotoablación con láser. La calidad de la evidencia se calificó como muy bajo a bajo para casi todos los resultados de la revisión. El cegamiento de la intervención no fue posible en ninguno de los estudios. Esto aumenta el riesgo de sesgo de detección. En el ensayo BEAT-ROP 2011 pudo enmascararse algunos puntos finales de resultados secundarios.

Diferencias en las unidades de asignación: en el estudio de Lepore la unidad de análisis son los ojos y no los niños. Si se produjera absorción sistémica de los agentes antiVEGF, el ojo asignado al grupo control también estaría expuesto a agentes antiVEGF. Falta de enmascaramiento en los estudios primarios. Faltan informes de algunos resultados en los estudios incluidos. Sesgo de detección elevado. No se conocen resultados a largo plazo

(0,625 mg en 0,025 ml de solución) o tratamiento con láser convencional, de forma bilateral Autrata 2012 incluyó 76 recién nacidos prematuros con ROP de la zona I o de la zona II posterior etapa 3+ y comparó la inyección intravítrea de pegatinib más láser versus láser y crioterapia

de la parte posterior y/o el tejido retrolental o "masa" oscureciendo la vista del polo posterior. 3) agudeza visual de la niñez desfavorable, evaluada a los cuatro o seis años y definido como la ausencia de visión o una escala visual de Snellen con agudeza de 20/200 o peor. 4) Mortalidad medida como muerte antes del alta del hospital o la muerte antes de los dos años de edad corregida.

Recurrencia de ROP a las 54 semanas postmenstrual Grupo BEAT-ROP2011 Zona I RR=0,15 IC95% 0,04-0,62 Zona II RR= 0,41 IC95% 0,08-1,99 Zona I y zona II RR= 0,22 IC95% 0,08-062 Resumen de los resultados El tratamiento con BZM no redujo a corto plazo el desprendimiento de retina parcial o completa y sí redujo significativamente el riesgo de defectos de refracción a los 30 meses de edad. El tratamiento con BZM redujo el riesgo de recurrencia de ROP que requiere nuevo tratamiento en las primeras semanas de vida. En el análisis de subgrupos a excepción de la recurrencia de la ROP que requiere nuevo tratamiento que fue menor en la zona I con respecto a la zona II, se encontró que en el resto de las evaluaciones los resultados eran similares en los niños de la zona I y de la zona II. Sin embargo, el tamaño de la muestra era demasiado pequeño para extraer conclusiones significativas. No se observaron diferencias significativas en la incidencia eventos adversos locales con cualquiera de los fármacos

En el estudio de seguimiento donde se evaluaron los errores de refracción, los oftalmólogos que llevaron a cabo la retinoscopía ciclopléjica no estaban enmascarados a las asignaciones de tratamiento. En este estudio se perdieron el 17% de los niños. El estudio BEAT-ROP Trial 2011 informó todos los resultados enumerados en el protocolo, mientras que los otros dos ensayos tienen fuerte riesgo de sesgo de información. El riesgo de otros sesgos, incluidos sesgo de selección y el sesgo de notificación, era bajo en el estudio BEAT-ROP 2011; el riesgo de estos sesgos no es claro en los otros dos estudios (Autrata 2012; Lepore 2014). Los efectos adversos locales solamente fueron informados por el BEATROP 2011. Los efectos sistémicos agudos durante o inmediatamente después del tratamiento no fueron informados por ninguno de los estudios. Los efectos adversos locales solamente fueron informados por el BeatROP 2011. Los efectos sistémicos agudos durante o inmediatamente después del procedimiento del tratamiento no fueron informados por ningún estudio.

Los efectos a largo plazo, en términos de resultados estructurales y funcionales favorables no se conocen. La seguridad de los fármacos anti VEGF no se conocen

Pertl L, Steinwender G, Mayer C, Hausberger S et als. A Systematic Review and Meta-Analysis on the Safety of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Inhibitors for the Treatment of Retinopathy of Prematurity PLOS ONE DOI:10.1371/journal.pone.0129383 June 17, 2015

Se trata de un meta-análisis que incluyó 24 estudios primarios, con un total de 1457 ojos. Criterios de inclusión: estudios que informaran el uso de inhibidores del VEGF para el tratamiento de la retinopatía del prematuro en etapas 3 o 4. Solamente se incluyeron estudios en idioma inglés. Criterios de exclusión: estudios en los que los inhibidores VEGF se utilizaron para las recurrencias después del tratamiento inicial con fotocoagulación, láser o vitrectomías. También excluyeron a los resúmenes y actas de congresos que no están publicados en revistas revisadas por pares. Si los inhibidores VEGF se utilizaron en combinación con otras opciones de tratamiento, no se incluyeron para el análisis cuantitativo. Los informes de casos, series de casos pequeñas (