Tema 63 Cefalosporinas. Otros betalactamicos

Dr. Jesús Frías Iniesta Servicio de Farmacología Clinica Hospital Universitario La Paz Departamento de Farmacología y Terapéutica Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid

Estadística de prescripción y venta de antibióticos en España en 2004 UN UN EUR EUR MAT/2/04 MAT/2/05 MAT/2/04 MAT/2/05 (miles) (mile s) (miles) (mile s) J1C J1F J1D J1G J5B J2A J1H J1A J1X J1E J4A J1K J1M J1P J3A J4B J1L J1B J5C

PENICILINAS AMPLIO ESPEC MACROLIDOS Y SIMILARES CEFALOSPORINAS FLUOROQUINOLONAS ANTIV EXCL PROD ANTI-VIH ANTIMICOTICOS SISTEMIC PENIC.MEDIO YREDUC.ESPEC TETRACICLINAS Y ASOC. OTROS ANTIBIOTICOS ASOC TRIMETOPRIM Y SIMIL PROD ANTITUBERCULOSOS AMINOGLUCOSIDOS RIFAMPICINA/RIFAMICINA OTR B-LACTAM EX PEN,CEF SULFAMIDAS VIA GENERAL PROD TRATAMIENT LEPRA CARBENICILINA Y SIMILARE CLORANFENICOL Y ASOC ANTIVIRALES VIH TOTAL

28.630 12.209 7.603 5.646 507 1.925 2.864 1.694 347 975 271 840 98 38 20 21 2 0 0 63.690

28.502 11.553 7.036 5.699 536 1.778 2.686 1.651 367 912 251 723 95 31 20 20 2 0 0 61.864

103.185 102.331 69.127 69.600 28.135 30.742 4.982 4.762 2.062 1.937 1.800 1.428 580 378 29 26 5 1 0 421.110

101.635 92.099 65.793 62.894 28.748 26.516 4.824 4.680 2.134 1.841 1.747 1.021 589 303 30 23 4 0 0 394.880

Marín M y Gudiol F. Antibióticos betalactámicos. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55

Las cefalosporinas son estructuralmente similares a las penicilinas

EL GRUPO 7-AMINO CEFALOSPORANICO

R1-Afinidad PBPs R2-Administración oral

Dihidrotiazine ring

Resistencia a betalactamasas

Efectos adversos Esterificación para administración oral

1

Mecanismos de acción sobre pared Fase 3- Fase de polimerización

Membrana Bacteriana Exterior

Membrana exterior

Espacio Periplasmico β-lactamase

Fase 4- Formación de enlaces cruzados

Membrane interior Interior PENICILINAS CEFALOSPORINAS VANCOMICNA

Síntesis de la pared celular NAM

NAG

NAM

NAG

NAM

NAM

L-ala NAG

NAM

L-ala NAG

L-ala D-glu L-lys

L-ala

gly

D-ala gly

D-glu

gly gly L-lys gly

D-ala

Identificacion por electroforesis en gel

NAG NAM

Proteinas fijadoras de penicilina PBP

NAG

D-glu

D-glu L-ala

L-lys

L-ala

L-lys gly

gly

D-ala gly

D-glu

D-glu

D-ala gly gly

gly gly

L-lys

gly L-lys gly

gly

D-ala

D-ala

Estructura final de la pared

β-Lactamicos - Modo de acción Efecto de la penicilina sobre la pared bacteriana

No hay efecto en bacterias en reposo

Lugar de acción

STAPHYLOCOCCUS ON DRUGS

Adición de penicilina al medio

Célula normal (en crecimiento)

La penicilina es bactericida, causando la lisis de las bacterias sensibles (Gram +)

STAPHYLOCOCCUS

Retirada del fármaco e incubación

Evaginación de la membrana celular

Esferoplastos

Lisozima (hidrólisis de la pared restante)

protoplasto

2

Características antibacterianas de las cefalosporinas • Bactericidas. • Sinergismo-Antagonismo. • Acción bactericida “tiempo-dependiente”, al igual que las penicilinas. No efecto postantibiótico relevante. • Mecanismos de resistencia: – Betalactamasas (el más importante) – Modificación PBPs (Neissera, estafilococos, neumococos)

• La incidencia de resistencia es más baja que para las penicilinas Espectro antibacteriano muy variable

ACCION y RESISTENCIAS A LOS BETALACTAMICOS • Tienen que penetrar hasta el espacio perplasmico– resistencias naturales de clamidias y rickettsias (y gram negativos). – Alteraciones en el transporte (porinas)

• Interacción con sitios especificos de union. – Disminución de la actividad de las PBPs

• Producción de beta lactamasas

Clasificación en “generaciones”

Algunas cefalosporinas Name

R1

R2

R3

Admin Oral Par

b-lact resist

CH

cefalexina

H

H

+

-

Cl

H

+

-

OCOCH3

H

-

+

-

H

-

+

-

H

-

+

+

OCH3

-

+

+

NH2

CH

cefaclor

NH2

cefalotina S

Lugar donde actúan las penicilasas

cefazolina

N

CH2

N

N

N CH2

N

OH

S

• PRIMERA GENERACIÓN • Cefalotina, Cefalexina, Cefradina • SEGUNDA GENERACIÓN – Cefaclor, Cefoxitina, Cefuroxima

• TERCERA GENERACIÓN – Cefotaxima, Ceftriaxona, Cefixima.

• CUARTA GENERACIÓN Gram (-)

– Cefepima, Cefpiroma

N

N S

N N CH3

cefoxitina

Gram (+)

CH3

S

CH

cefamandol

Las “Generaciones” de cefalosporinas

S

N

CH2

OCONH2

Las “Generaciones” de cefalosporinas PRIMERA GENERACION • Cefalotina, Cefalexina, Cefradina, Cefadroxilo. • Espectro: • • • • • • • •

S. pneumoniae (sensible penicilina) S. Aureus (sensible meticilina) S. Pyogenes Klebsiella spp P. Mirabilis No activo frente a enterococos Actividad moderada-baja frente a anaerobios No resistencia a betalactamasas.

3

Las “Generaciones” de cefalosporinas PRIMERA GENERACION • Características farmacocinéticas: – – – –

Administración parenteral (iv, im) Administración oral (Cefradina,cefalexina) Distribución espacio extracelular Vidas medias cortas • Intervalo 4-6 horas: cefalotina, cefapirina, cefradina • Intervalo 8-12 horas: cefazolina, cefadroxilo

– Eliminación renal preferentemente. – Mala penetración en LCR

•

Usos clínicos más habituales: – – – – –

Infecciones de piel y tej. Blandos. Faringoamigdalitis Neumonía comunitaria Infec. Urinaria no complicada Profilaxis quirúrgica en procedimientos “limpios”

Las “Generaciones” de cefalosporinas SEGUNDA GENERACION • Características farmacocinéticas: – – – –

Administración parenteral (iv, im) Administración oral: cefuroxima-axetilo, cefaclor. Distribución espacio extracelualr Vidas medias cortas-intermedias: 0,8 a 2,3 horas • Intervalo 4-8 horas:cefamandol, cefoxitina • Intervalo 12 horas: resto (cefonicid 24 h)

– Eliminación renal preferentemente. – NO paso a LCR ( si cefuroxima)

•

Usos clínicos más habituales: – – – – – –

Infecciones ORL Neumonia comunitaria EPOC Infecciones abdominales (cefamicinas) Infec. Ginecológicas y pélvicas (cefamicinas) Profilaxis quirúrgica (limpios-contaminados- cefamicina s)

Las “Generaciones” de cefalosporinas SEGUNDA GENERACION • Cefuroxima, Cefamandol, Cefaclor, Cefonicid, • Cefamicinas: Cefoxitina, Cefminox. • Espectro: Aumento del espectro y actividad frente a Gram(-) con cierta pérdida de actividad frente a Gram(+): – Gram (+): Estreptococos, estafilococos, enterocococos – Gram (-): Neisseria, Haemophilus, Enterobacterias(coli, proteus, klebsiella) – cefuroxima. – Anaerobios (cefamicinas)

• En general un ligero incremento de la resistencia a betalactamasas.

Las “Generaciones” de cefalosporinas TERCERA Y CUARTA GENERACION • 3ª: Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriaxona • 4ª: Cefepima, Cefpiroma • Espectro: Aumento del espectro y actividad frente a Gram(-) con cierta pérdida de actividad frente a Gram(+): – Buena actividad frente a cocos y bacilos Gram(-) – Menor actividad a estafilococos (no a estaf. resistentes a meticilina) – No activos frente a enterococos – Aceptable actividad frente a neumococos moderadamente resistentes a penicilina – No activas frente a pseudomonas, excepto ceftazidima, cefoperazona

Las “Generaciones” de cefalosporinas TERCERA Y CUARTA GENERACION • Características farmacocinéticas: – – – – –

Administración parenteral (iv) Administración oral (ceftibuteno, cefixima, cefpodoxima) Distribución espacio extracelular Paso a LCR: cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona Vidas medias: aprox. 2 horas • Intervalo 6-8 horas:cefotaxima, ceftizoxima, • Intervalo 12-24 horas: ceftriaxona

– Eliminación renal preferentemente. – Excreción biliar: ceftriaxona, cefoperazona

•

Usos clínicos más habituales (esencialmente hospitalario): – – – –

Neumonia, infec. Urinaria Bacteriemia, infec. en neutropénicos Meningitis Gonococia (ceftriaxona)

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Reacciones adversas a cefalosporinas • •

Baja toxicidad directa. Hipersensibilidad – – – –

•

Immediata - anafilaxia: rara Acelerada: primeras 72 hr, angiedema, broncoespasmo, urticaria Retardada: exantema, IgM Cruzada con penicilinas en aprox. 5%

Digestivas – Naúseas, vómitos – Disbacteriosis, diarreas, colitis pseudomembranosa – Hepatotoxicidad (poco frecuente, no grave)

•

Hematológicas:

•

SNC

•

Renal:

– Anemia, eosinofilia, neutropenia, disfunción plaquetaria, trombocitopenia, alt. coagulación

Interacciones • No muy frecuentes. • Sinergismo con AMG. • > efecto anticoagulante de ACO, heparinas, antiagregantes y trombolíticos con cefamandol y cefoperazona. • Efecto “antabus” con cefamandol y cefoperazona. • Cefoxitina-Piperacilina: antagonismo efecto antipseudomona. • Incremento nefrotoxicidad con AMG, furosemida.

– Cefalea, confusión. – Disfunción renal

Otros betalactámicos

MONOBACTAM- AZTREONAM

anillo β−lactamico

Aztreonam • • • •

PENICILLIN BINDING PROTEINS: Mecanismo de accion de Aztreonam

Espectro estrecho, solo gm(-) Muy resistente a b-lactamasas Pocas reacciones adversas graves Alternativa a aminoglucosidos y cefalosporinas de tercera g. Lugar de acción de Aztreonam

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CARBAPENEMAS

Núcleo carbapenemas

Imipenem

Las carbapenemas que se utilizan actualmente derivan de la tienamicina, aislada en 1979 del Streptomyces cattleya (Streptomyces MA4297). Su núcleo se diferencia de l de las penicilinas por la presencia de un doble enlace y la ausencia de un átomo de azufre.

Meropenem

Proteinas de Unión de la Penicilina (PBPs)

IMIPENEM-CILASTATINA • IMIPENEM es una cabapenema que se une a PBP-2 ⇒ lisis celular • CILASTATINA es un inhibidor de la peptidasa que bloquea la degradación renal de imipenem • Amplio espectro • Buena cobertura de las infecciones producidas por Gm(-) adquiridos en el hospital, incluyendo anaerobios. • Reacciones alérgicas cruzadas. Convulsiones (imipenem).

Inhibidores de betalactamesas

Mecanismo de accion del Imipenem

Lugar de accion Imipenem

Inhibidores de las betalactamasas: Ac. Clavulánico, sulbactam, tazobactam • No son activos de manera aislada, deben asociarse: amoxicilina-clavulánico, ampicilina-sulbactam, piperacilinatazobactam. • El espectro de la asociación depende de la capacidad de inhibición de las betalactamasas y de la actividad del antibiótico asociado. • La característica más importante es que devuelven al betalactámico la actividad sobre cepas productoras de betalactamasas y amplian el espectro a cepas que producen de forma natural estas enzimas (proteus, klebsiella, bacteroides) Marín M y Gudiol F. Antibióticos betalactámicos. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55

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