TESIS

BIBUOTECA U.C.S. Xalcroo

TEMA: LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA

ALUMNO: LUIS ANTONIO HERNANDEZ OCHOA

ASESOR: DOCTOR RAFAEL CANO ORTEGA

XALAPA VER. ENRIQUEZ A 26 DE JUNIO DEL 2001

DEDICATORIAS

GRACIAS A MIS PADRES QUE POR SU EMPEfiO Y APOYO PUDIERON LOGRAR CON SACRIFICIO EL TESORO MAS GRANDE QUE ES EL TERMINO DE CARRERA PROFESIONAL (GRACIAS BLANCA ANDREA) (GRACIAS BULMARO)

GRACIAS A MIS HERMANOS POR LA COMPRENSION Y ENTENDIMIENTO DE LOS MOMENTOS DIFICILES QUE VIVIMOS (GRACIAS JUAN CARLOS) (GRACIAS ANABEL)

GRACIAS A MIS AMIGOS QUE POR SU CORA JE Y DESVELO HICIERON ESTA GRAN HAZANA. QUE ESTUVIERON ASESORANDOME EN LA ELABORACION DE MI TESIS (GkACIAS ANGEL)

GRACIAS A MI HIJA POR MI RAZON DE SER (GRACIAS VIANEY)

indice

INTRODUCCION

3 u.c.s. Xalopa

GENERALIDADES

5

INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGIA

6

ETIOLOGIA

6

CONSIDERACIONES MORFOLOGICAS Y AN ATOMIC AS... 10

PATOGENIA

FISIOPATOLOGIA.....

11

.14

CLASIFICACION

15

CUADRO CLINICO..

19

DIAGNOSTIC©

28

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

31

TRATAMIENTO

32

CONCLUSIONES

39

BIBLIOGRAFIA

40

INTRODUCTION

OS

Ui \

BJBUOTHCA Las neoplacias son una causa importante de mortalidad en la edadlftgH&ti^fflQ^0 nuestro pais se encuentra entre las cinco causas de muerte en ninos de cinco a catorce anos. en los paises desarrollados son la segunda causa de mortalidad, tan solo excedida por los accidentes.

Las leucemias linfoblasticas agudas constituyen el grupo de enfermedad neoplacicas mas frecuentes en la poblacion pediatria y en menor proportion en el adulto.

Se define la leucemia linfoblastica aguda como una enfermedad maligna de los organos hematopoyeticos, que se caracteriza por la proliferation anormal de leucocitos inmaduros que producen infiltration generalizada, de la medula osea sustituyendo la hematopoyesis normal de la misma, e infiltrando el resto de los organos linfopoyeticos, y practicamente toda la economia.

Antes del desarrollo de la quimioterapia moderna, las leucemias linfoblasticas aguda en cuaiquiera de sus formas, eran enfermedades de evolution rapidamente fatal. Actualmente todas son tratables y casi la mitad con posibilidades de curacion, o remision prolongada.

En el caso de la leucemia linfoblastica aguda el 65 por ciento de los ninos permaneceran en remision completa continua cinco anos despues establecido el diagnostico. se calcula que 85 por ciento de los pacientes que sobreviven de 3 a 5 anos sin haber presentado recidiva de la medula osea, o extramedular permaneceran en remision continua y pueden considerarse curados, suponiendo que la duration de la vida no ocurran recurrencias tardfas o anos despues.

El dramatico cambio en la mejorfa a sido resultado de los trabajos de investigacion de pioneros como (farber, frei, pinkel, skipper y otros cuyos estudios permitieron un mejor entendimiento de la ficiopatologia de las leucemias. del desarrollo historico del tratamiento de esta enfermedad comienza en 1993 con farber quien empleo antagonistas del acido folico, a mediados de los anos sesenta se introdujo la utilization de quimioterapia combinada y radioterapia.

En los anos setenta de la literature mundial reporta remisiones compietas a los cinco anos o mas en la mitad de ios ninos, donde la incidencia de nuevos casos de leucemia en ninos segun diversos reportes es de 2,500 en estados unidos y asi pues, de los 7,000 nuevos casos calculados de cancer pediatrico diagnosticados al ano 2,100 seran leucemia linfoblastica aguda, ya que estos constituyen el 80,85 por ciento de los casos.

La incidencia real en nuestro pais se desconoce ya que no contamos con cifras estadi'sticas exactas y apropiadas. Sin embargo en el hospital de pediatria de! centra medico nacional, las leucemias linfoblasticas agudas constituyen el 40 por ciento de todas las neoplacias que se atienden en el mismo.

A

GENERALIPADES Las leucemias agudas es una enfermedad maligna progresiva caracterizada por la proliferation incontrolable de un tipo celular (granulocitos linfocitos, monocitos, eritrocitos o megacariocitos) se representa en forma aguda o cronica, dependiendo de su agresividad y del grado de diferenciacion de las celulas neoplasias, si predominan las celulas mieloides, la enfermedad se llama leucemia mielocitica y son celulas linfoides las predominantes se denomina leucemia linfocitica, y usando esta clasificacion determinara su denomination.

Las leucemia aguda es una enfermedad caracterizada por la proliferacion y acumuiacion de celulas hematopoyeticas malignos e inmaduros en la medula osea encontrandose blastos o formas maduras, donde la mayor parte de las leucemias agudas son del tipo linfoide con predominio en la etapa infantil y en los adultos son por lo general de tipo mieloide, aunque en nuestros dias hay tambien de origen linfoides.

Las leucemias son neoplasias malignas de las celulas precursoras hematopoyeticas, que se caracterizan por sustitucion difusa de la medula osea por las celulas neoplasicas.

En la inmensa mayona de los casos, las celulas leucemicas salen a la sangre en donde pueden tambien infiltrarse al higado, el bazo, los ganglios , y otros tejidos del organismo,. Aunque la manifestation mas espectacular de la leucemia es la presencia de un numero excesivo de celulas anormales en la sangre periferica ,debe recordarse que estas enfermedades son primarias de la medula osea y que de hecho algunos pacientes con una infiltracion medular difusa presentan la caracterfstica esencial de la leucopenia.

Las leucemias linfoblastica aguda es una enfermedad caracterizada por la proliferacion y acumuiacion de precursores hematopoyeticos malignos inmaduros, en la medula osea (blastos),pero muy escasos elementos intermedios de la maduracion, donde practicamente son un grupo heterogeneo de enfermedades que pueden dar origen facilmente a la infiltracion anteriormente mencionada, ya que comprenden un espectro que sin tratamiento varian desde las que conducen rapidamente a la muerte, hasta las que evolucionan lentamente.

INCIDENCIA E EPIDEMIOLOGIA:

La mayon'a de los pacientes con leucemia linfoblastica aguda son ninos y adultos jovenes. En los adultos la incidencia es de 1-100 000 habitantes, donde actualmente en estados unidos de Norteamerica, se calcula que el numero de casos nuevos de leucemia linfoblastica aguda durante 1996 ha sido con un ingreso de 12800 hasta la fecha de! ano 2000.

La leucemia linfoblastica aguda es mas frecuente en los varones que en las mujeres y en personas de raza blanca que de raza negra, que en contraste con otras leucemias es mas frecuente en America latina y generalmente supera las cifras entre personas de mas de 70 anos. la leucemia linfoblastica aguda incluye al 80% de todas las leucemias de la infancia ,donde la incidencia maxima se observa entre los 3 y 7 anos de edad y se observa en forma creciente conforme avanza la edad.

ETIOLOGIA

A pesar de que no se han identificado los factores que provocan la leucemia aguda en la gran mayoria de los pacientes, si se han observado algunas causas raras predisponentes, asf como algunos posible agentes leucemicos.

FACTORES GENETTCOS

Las observaciones de que los ninos con sfndromes de down, tiene una incidencia veinte veces mayor de leucemia aguda y de que el riesgo de aparicion de sindrome de down es mas alto entre los hermanos de ninos con leucemia aguda sugiere que las alteraciones o reorganization de la information en el cromosoma 21 pueden provocar la aparici6n de la leucemia linfoblastica aguda.

Esta sospecha se ve reforzada de que el hecho que el cromosoma Filadelfia donde se produce una translocation de parte de la information del cromosa 21 a otros cromosomas y recientemente se han publicado nuevas aberraciones cromosomicas especifica con el paciente de leucemia aguda. fi

En pacientes con leucemia aguda linfoblastica se citan trisomias del grupo c. y monosomia 7. el hecho de que se haya demostrado el genoma de antigeno t del virus sv40 en los cromosomas humanos despues de 7 dias de la transformation de las lineas celulares humanas in vitro.

Es decir que se ha detectado mayor incidencia en cierto numero de alteraciones congenitas que tienen en comun una tendencia hereditaria a la fragilidad cromosomica o ala asociacion de patrones cromosomicas inestables, como las aneuploidias.

Donde la lista de enfermedades es bastante amplia y se incluyen entre ellas la agrunolocitosis congenita, el si'ndrome de ellis-van creveld la enfermedad celiaca, wiskottaldrich. el sindrome de klinefelter, la trisomia d- y la neurofibromatosis de von recklinghausen.

Se asocian a una incidencia mas altas de leucemias agudas, sobre todo a factores ambientales reconocidos como causantes de roturas cromosomicas adquiridas ,radiaciones ionizantes, algunos productos quimicos como el benzol y medicamentos como algunos de los usados en el tratamiento antineoplasica.

FACTORES Vf RALES:

Ciertos virus se reconocen como causantes de leucemia aguda en muchos pacientes y que pueden ser leucemogenos en el huesped en que se les ha inoculado o ser transportados por celulas germinales o por la leche a una generation futura en la que se manifestara la enfermedad. y la razon que por que el virus inoculado provoque o no el desarrollo de la enfermedad leucemica depende aparentemente de multiples factores como:

La edad, el sexo, estado de debilitamiento del huesped, factores inmunologicos y la presencia o ausencia de ciertos cocarcinogenos ambientales como productos quimicos o radiaciones ionizantes.

7

No existen pruebas concluyentes de que la leucemia aguda humana sea una enfermedad virica. Sin embargo, diversas datos de biologia molecular nutren las especulaciones al respecto.

Se ha detectado que la leucemia linfoblastica aguda humanas una dna-polimerasa rna-dependiente (transcriptas inversa) que no se ha observado en las celulas normales, esta enzima se sabe que esta presente primitivamente solo en los oncovirus tipo c. grupo de virus rna que provocan leucemias en animates primates distintos al hombre. Esta enzima permite al virus sintetizar material genetico que puede incorporar el genoma de la celula infectada y donde la informacion genetica virica puede luego, por replicacion, pasar a la celula huesped infectada.

el microscopio electronico y otros medios clasicos de la virologfa no ha podido conseguir pruebas de la existencia de las particulas viricas tipo c. intactas en las celulas leucemicas humanas. sin embargo, el estudio de 2 pares de gemelos identicos, cada uno con un miembro afecto de leucemia aguda, revelo que el dna del paciente contenia la secuencias especificas de polinucleotidos que no hallaron en el dna del gemelo sano.

ello sugiere que la informacion genetica adquirida puede acompanar el desarrolio de la leucemia en el hombre, estos datos, junto con la sospecha de que en ciertas circunstancias puede existir algun tipo de transmision humano-humano, han servido para intensificar la investigation en el area de la oncogenesis virica.

PRODUCTOS QUIMICOS Y MEDICAMENTOSA

La exposition de forma cronica a diversas sustancias se ha relacionado con un incremento en la incidencia de, leucemias linfoblastica aguda son como por ejemplo: el trabajo con benzol, y los medicamentos como el clorafenicol, fenilbutazona y antineoplasicos alquilantes (melfalan y dorambucil causan una incidencia del 1 al 17% de Ha). Dentro de los 5 anos posteriores al inicio del tratamiento.

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La incidencia de ia leucemia linfoblastica aguda practicamente varia con la enfermedad primitiva y la intensidad y duration del tratamiento con estos medicamentos que se reconocen como los causantes de roturas cromosomicas en una gran proportion.

EXPOSICION A RADIACION:

Las radiaciones ionizantes son el factor externo mas daramente leucemogeno en el hombre y en los animales. En la leucemia linfoblastica aguda ocurren con mayor frecuencia tras la exposition a radiation y se han establecido curvas de relation dosis /respuesta en el hombre, con los radiologos han sufrido un aumento de 10 veces en la incidencia de ella. Antes de que se reconociera la necesidad de que se protegieran de la exposition. Los japoneses supervivientes ala bomba atomica continuan con una mayor incidencia de mas de 20 veces de ella. Dependiendo de la distancia a la que estaba del hipocentro de la explosion.

El pico mas alto de incidencia se dio entre los 5 y 7 anos de la explosion y la incidencia de nuevos casos continua por entima del mdice esperado 20 anos despues de la explosion, de forma similar, se ha observado aumento de incidencia de leucemia linfoblastica aguda catorce veces en pacientes con enfermedades benignas, como espondilitis anquilo poyetica, que se trataba con radiaciones de al menos 2000 radiaciones compar^ndolos con los enfermos que sufren dicha enfermedad no irradiados. se dispone de datos parecidos en pacientes radiados terapeuticamente.

Algunos datos recientes sugieren que al menos un 6 % de los pacientes a quienes se le administra radioterapia o agentes alquilantes como tratamiento de una enfermedad maligna desarrolla una leucemia en los 5 anos siguientes al tratamiento. esto ocurre sobre todo si' entre las 2 modalidades de tratamiento pasan muchos meses o anos ,sin embargo debemos recordar que el numero de enfermos en que aparece la ieucemia aguda tras la terapeutica por otra enfermedad maligna es minimo si se compara a los pacientes que se benefician de dicho tratamiento.

Q

CONSIDERACIONES MORFOLOGICAS Y ANATOMICAS En la leucemia linfoblastica aguda, las eels, blasticas, que siempre invaden la medula osea y a menudo la sangre periferica de los pacientes con esta enfermedad, tienen varias caracteristicas citologicas importantes. Estas celulas son redondas y a menudo solo poseen un escaso reborde citoplasmatico.

Eh el citoplasma casi nunca hay granularon, si bien ocasionalmente pueden verse dimTnutas granulaclones azurofflas, el nucleo "es redondo y coritfene Una aomatirfa finamente reticulada, homogenea y extendida.

fel mkleo puede tener uno o dps pequenps nucleolos, que a menudo son poco visibles , y diftciles de observar. Estas celulas se muestran como indiferenciadas y ja variabilidad de estas celulas en un mismo paciente son muy pequenas, aunque a menudo se observan mas variaciones en tos adultos que en los ninos.

Algunos reacciones citoquimica son raractensticas declosblastos, las ticiones de los granulesTisosomicos como mieloperoxidasas deben ser negativos. En la' Ha ia reaction cone! icido peryodico de schiff {pasj provocara una fuerte posibilldad de color rojizo en el citoplasma tfe la mayoria de fas celulas en 61 50 % de los pacientfes. La tincion para diversas esterases sera negativa. en mas del95 % de los pacientes con Ha los blastos contfenen una enzima- desojdnudeofidil-transferasa terminal (tdt), esta enzima puede demostrarse mediante metodos bioquimicos del aspirado medular o por rrimundfluor^rericra en una e^ension de sangre peifffeHca o de medula osea con esla ultima t^cnica aparecen'afluorescenciaen el nucleo de la gran mayoria de los linfoblastos al observarlos por microscopia de fluorescencia.

Aunqtie m mas scastoftes pueden detettarse fiiveies 6ajo de aetividad de (tdt) por metodos bioquimicos en el aspirado medular de los pacientes, la tecnica fluorescencia tdentificara solo akjuna celula positiva ocasionalmente de estos enfermos.

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La leucemia linfoblastica aguda es una enfermedad primitivamente limitada a medula osea y sangre periferica. sin embargo, al menos un 80% de los pacientes presentan el momento del dx. adenopatias, primariamente cervicales o esplenomegalia ; debido a la invasion de dichos organos por las celulas leucemicos. Ademas, el higado ser& palpable en el 50% de los adultos. U.C S. ceiula oasai bematopoyel-ca giobuio rojo plaquetas |

gloculo b'arco (monocito) J G /

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Las cetutos precursors tfe ia rrieCSuia osea produce I' todos los 'spos d« ceSL-las qsangmneas

esiemon vase sanguineo cade'a femur

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Lugares en los que '-a medua csea produce cekiias sanguineas -

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PATOGENIA

Los enfermos con leucemia aguda en general sufren mas la ausencia de celulas sanguineas normales que la presencia de celulas leucemicas. por ello, la amenaza mas grave al, bienestar y la vida de estos enfermos son las infecciones, las hemorragias, debidas a disminucion del numero de granulocitos circulantes y de plaquetas y hematies por parte de la medula leucemica a la que se ha atribuido clasicamente al fenomeno de desplazamiento. en el que se considera que la clona de celulas progenitoras normales esta ffsicamente desplazada por la proliferacion desenfrenada de la clona leucemica. sin embargo, el mecanismo por el cual se ve reducida la proliferacion y maduracion de los precursores sanguineos normales puede ser mas complejo que una causa simplemente mecanica. ya que algunos estudios sugieren que las celulas leucemicas pueden producir cierta chalonas (celsindiferenciadas) que inhiben la proliferacion y diferenciacion de las celulosa elementales normales de la medula osea.

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Cuando se consigue la remision completa de la enfermedad en un paciente con leucemia linfoblastica aguda, despues del tratamiento las celulas de la medula osea y de sangre periferica aparecen relativamente normales morfologicamente y la proporci6n entre las diversas celulas en cada compartimento es normal, donde la explication para ello ha sido que el tratamiento con exito reduce la masa corporal de celulas leucemicas hasta un punto en que no se puede detectar por las tecnicas empleadas en clfnica, y las celulas derivadas de la clona de celulas progenitoras normales, ahora sin ninguna oposicion, repueblan la medula osea y la sangre periferica ,donde esta teoria esta ampliamente reconocida y aceptada de que la leucemia linfoblastica es una enfermedad iniciada por el desarrollo de una clona unica de celulas malignas ,sin embargo se ha detectado en ultimos dias que algunos enfermos que consiguen una remision completa tras la quimioterapia, se ha detectado la presencia de bastones de auer en los leucocitos poliformonucleares maduros, y asf tambien se ha observado la perdida de granulacion normal de leucocito polimorfonudeares como primera prueba de recidiva inminente.

la granulacion se normaliza si se consigue una nueva remision. se ha demostrado que la capa de leucocitos de la sangre de algunos pacientes en remision completa tras tratamiento por una Ha. Contiene cantidad importante de transcriptas inversa. Aunque los leucocitos de sangre periferica sean morfoldgicamente normales. Estos datos se sugieren que en algunos pacientes los leucocitos morfologicamente normales en la medula y sangre periferica pueden proceder de celulas leucemicas anomalas-.por consiguiente, es posible que, al menos ,no existan celulas elementales medulares normales y la remision derivada de la diferenciacion y maduracion de celulas leucemicas sea inducida de alguna forma desconocida por el tratamiento. donde de hecho se han descrito algunas proteinas naturales, inductoras de la diferenciacitfn de las celulas leucemicas, como la protema mgi de sachs

Los pacientes con leucemia aguda y elevada blastosis en sangre periferica, pueden presenter nefropatia urica grave, suficiente para provocar anuria. Asi como tambien acidosis lactica u otras alteraciones metabolicas, y que pueden ser atribuidas a la production ectopica de una sustancia bioactiva por parte de las celulas leucemicas.

Existe un organo, el sistema nervioso central, en el que la presencia de celulas leucemicas puede amenazar la vida. los enfermos con ella. y una elevada blastosis en sangre periferica (mayor de 150,000) blastos tiene un 25% como mfnimo de riesgo de hemorragia cerebral fatal dentro de las 24 hrs de su initio si falta no se tratan. la viscosidad de la sangre, que contiene una gran concentration de celulas de gran tamano y deformables ,esta aumentada y tiende a produtir su sedimentation, en el lado venoso

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del lecho capilar, estos blastos pueden causar el taponamiento del lado de baja de presion de la red capilar y pueden causar la roturas de los capilares. La hemorragia resultante podra no ser detectada si se da en un tejido como el muscular, pero puede ser fatal si ocurre en el cerebro. Por tanto ,1a presentation de un patiente con lla. y elevados recuentos de blastos en sangre periferica son un caso de urgencia que requiere un tratamiento inmediato. los pacientes con esta enfermedad presentan leucocitos extrema no parece que tengan el mismo riesgo, ya que los linbofiastos ,mas ngidos ,no alteran la viscosidad sangufnea .sin embargo, puede existir algun riesgo de hemorragia cerebral.

Otra manifestation de la invasion leucemica al sistema nervioso es la meningosis leucemica, rara veces los pacientes presentan esta complication ,pero pueden desarrollarla meses o anos despues del initio del tratamiento, aun estando en remision completa hematologia ,especialmente si el tratamiento de profilaxis de esta complication nohaformado parte del programa terapeutico initial.

La etiopatogenia de la meningosis leucemica ha sido de la siguiente manera: en el momento de la presentation el patiente con lla. tiene la cavidad medular empaquetada por las celulas leucemicas, incluidas zonas de la medula que normalmente est&n inactivas en el adulto, como la medula osea de los huesos del craneo, las eels, leucemicas de la medula osea de los huesos del craneo pueden causar la rotura del periostio e infiltrar la dura madre. Las eels. Luego migraran por debajo de la adventicia de los vasos que atraviesan el espacio virtual que existe entre la duramadre y la piamadre /aracnoides y luego infiltrar esta membrana. La quimioterapia sistemica no atraviesa la denominada barrera hematoencefalica. Esto se debe a que la mayorfa de los quimioterapeuticos antinfioplasicos no son liposolubles.

Las celulas endoteliales de los capilares del cerebro, a diferencia de las celulas de otras partes del cuerpo restringen el paso de fermaco unido a prbtefnas plasmaticas y limitan tambien la difusion de farmacos en general, especialmente los no liposolubles. de forma parecida ,las eels del plexo coroide limitan la entrada de farmacos al cerebro desde el liquido cefalorraquideo.

Por tanto, la quimioterapia sistemica puede erradicar las celulas lla. Del lado sanguineo de la barrera hematoencefalica (duramadre),pero no las del lado cerebral (piamadre -aracnoides )las celulas leucemicas que se encuentran se dividen y con el tiempo llegan a bloquear el flujo del liquido cefalorraquideo entre duramadre y piamadre - aracnoides. Esto provocara hidrocefalia y el patiente presentara signos y

sfntomas de hipertension endocraneal. El examen del liquido cefalorraquideo mostrara la presencia de eels leucemicas y establecera el diagnostico.

la meningosis leucemica se da con mayor frecuencia en pacientes con Ha, que presenten un elevado recuento de blastos (mayor de 20,000ml) y bajo de plaquetas (menor de 20,000ml) se ha sugerido que, en estos enfermos las hemorragias petequiaies en la piamadre -aracnoides pueden depositar celulas leucemicas en la membrana y asi establecer un foco de eels, leucemicas en un santuario farmacologico relativo, respetado por la tepaeutica antileucemica sistemica, cualquiera que sea la verdadera etiopatogenia de esta alteration, el tratamiento profilactico reduce en gran manera su incidencia ch'nica y existe un tratamiento paliativo eficaz para la mayoria de los pacientes que la desarrollan.

FISIOPATOLOGIA

Los estudios morfologicos y de dnetica celular han indicado que en las leucemias agudas existe un bloqueo en la diferenciacion de las celulas precursoras leucemicas y que los blastos leucemicos tiene un cido de regeneration prolongado en lugar de acortado. por tanto, la acumulacion de los blastos leucemicos en las leucemias agudas es consecuencia, sobre todo, de la falta de maduraetfn hatia las celulas definitivas funtionales, mas que de una rapida proliferacion de las celulas transformadas. A medida que se acumulan los blastos leucemicos en la medula osea, inhiben a las celulas precursoras hematopoyeticas normales mediante mecanismo mal conocidos,. Donde esta inhibition se debe, en parte, a la sustitucion ffsica de los precursores normales por el don de celulas leucemicas en expansivo. Sin embargo en algunos pacientes la medula no esta totalmente ocupada por celulas malignas, pero es hipoceiular. Se cree probable que las celulas leucemicas inhiban de manera activa a las celulas precursoras normales mediante mecanismos celulares o humerales. Esta inhibici6n de las celulas hematopoyeticas normales tiene dos importantes implicaciones clfnicas: 1) las principales manifestaciones son consecuencia de la falta tie hematies, leucodtos, y plaquetas, y 2) terapeuticamente, el objetivo consiste en reducir la poblacion del don leucemico en grado sufidente para permitir la recuperacion de las celulas precursoras normales. ha sido muy inesperado que algunos recientes estudio moleculares hayan indicado que las celulas normalmente diferenciadas que aparecen en la sangre periferica de algunos pacientes conseguidos con el tratamiento sean descendientes de las celulas precursoras leucemicas, por lo que se explica que en lla, el bloqueo en la maduracion, no es irreversible y que las estrategias terapeuticas encaminadas a favorecer la diferenciacion del clon leucemico pueden resultar coadyuvante utiles en el tratamiento de la leucemia.

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CLASIFICACXQN DE LA LEUCEMIA LINFOBLASTICA

En la clasificacion de franco-americo britanica (fab)de las leucemias agudas se han establecido subtipos morfologicos como:ll,l2 y 13 donde en un 85 %por 100 de los ninos con lla, los linfoblastos peftenecen de forma predominante al subtipo li y menos del 15 por 100 tienen una morfologfa 12, que es su subtipo mas freeuente en los adultos.

CLASIFICACION FRANCO -AMERICANO BRITANICA(FAB)

LI.- Predominio de celulas pequefias, pero pueden variar, con algunas celulas de un diametro que hasta duplica el de los linfocitos pequenos. Los nucleos son en general, redondeados y uniformes, con hendiduras ocasionales. A menudo nos identifican nucleolos. Citoplasma escaso y la poblacion celulares homogenea.

L2.- Celulas de tamafio heterogeneo, con caracteristicas tanto de II como de 13. Freeuente presencia de hendiduras nucleares y donde suelen observarse nucleolos.

L3.- Poblacion homogenea de celulas grandes (3 a 4) veces el diametro de un linfocito pequeno. Los nucleos son redondos u ovalados con nucleolos prominentes, el citoplasma es abundante e intensamente basofilo.

tipos:

Como en las anteriores, se utiliza la morfologfa del grupo fab, que las divide en tres L i : La mas freeuente en ninos. L2: La mas freeuente en adultos y de mal pronostico, L3: la mas infrecuente y de peor pronostico.

Segun la estirpe mayoritaria de los linfoblastos (b o t) existe otra clasificacion inmunologica que las divide fenotfpicamente en pre-b precoz, pre b, b y t. Mediante la evaluation del cariotipo pueden subclasificarse citogeneticamente en otros cuatro grupos, ya que este tipo de leucemias presentan frecuentemente trasiocaciones cromosomicas.

Linfoblastos en sangre periferica

Lal-ll: infiltracion linfoblastica II

1 fi

La!-I2: infiltration linfoblastica 12

Lal-13: infiltration linfoblastica I-

CLASIFICACION CITOOUIMICA.-

Generalmente se encuentran en la leucemia Ha se encuentran alteraciones cromosomicas , como la presencia del cromosoma Filadelfia el cual aparece en el 2 % de los pacientes infantil y en el 25% de los adultos, donde su presencia se asocia con un pronostico fatal.

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INTERPRETACION DE LA CITOpUIMICA EN LA LEUCEMIA AGUDA REACCION cnroQuiMicA PEROXIDAY SUDAN NEGRO

ESTERASAS ESPESIFICAS ( CLOROACETAT O-ESTERASA)

LEUCEMIA AGUDA MIELOBLASTIC A UNFOIDE POSIT(VA=REAC POSITIVAS CION FRENTEANO UNFOIDE GRANULAR OSCURA EN EL CITOPLASMA • PROCESO NO UNFOIDE( GRANULOCITIC O-MONOCLTTOO GRANULOCITOS POSmVA=REAC HABITUALMENT FRENTE A CION ROSADA E POSITIVA MONOCITOS EN EL CITOPLASMA=D IFERENCIACION GRANULOCITIC QISCRJMINACLO N

ESTERASAS NO ESPECIFICAS (A-NAFTILBUTIRATO)

GRANULOCITOS FRENTE A MONOCITOS

POSITIVA REACCION MARRON EN EL CITOPLASMA DIFER6NCIACIO N MONOHISNOCRR 1CA EXCEPCIONES: PUEDE OBSERVARSE REACCION GRUESA EN LOS MEGACARIOCIT OS, CELULAS PLASMATICAS, ETC.TAMBIEN POSITIVA A ( MAZACOTOS) EN LOS L1NFOC1TOS T

PAS (CON DIASTASAOSIN ELLA)

EN ALGUNOS CASOSO PUEDE DISCRIMINAR ENTRE UNFOIDE 1 NO UNFOIDE. ESC ASO VALOR DiSCRIMINATlV A O

POSITIVA A (MAZACOTES) = SENSIBLE A L A DIASTASA (P.EJ..GLUCOGE NO = UNFOIDE)

FOSFATA3A AC1DA

PUEDE TENER VALOR DTSCRFHINATIV O EN LA LAL-T FRENTEA LA NULA; EN OTROS CASOS CARECEEN VALOR

LEUCEMIA AGUDA MIELOMONOCIT ICA POSITIVAS

LEUCEMIA AGUDA MONOCITICA

LEUCEMIA AGUDA INFOBLASTICA

HABITUALMENT E POSITIVAS

NEGATIVAS

HABITUALMENT E POSITIVA

NEGATIVA

NEGATIVA

NEGATIVA

SEGON LOS CRITERIOS DE LA FAB, POSITIVA EN UN M%DELOS BLASTOS

POSITIVAF INHIBICION CON FLUORURO SODICO

NEGATIVA

PUEDE OBSERVARSE POSIT1VIDAD GRANULAR

PUEDE OBSERVARSE POSITIVIDAD GRANULAR

A MENUDO POSITIVIDAD GRANULAR

POSMVIDAD A (MAZACOTES)

A MENUDO POSITIVIDAD GRANULAR

AMENUDO POSITIVIDAD GRANULAR

AMENUDO POSITIVIDAD GRANULAR

POSITIVIDAD GRUESA EN LA LAL-T. EN OTRAS LAL PUEDE HABER POSITIVIDAD GRANULAR

INTERPR6TACI ON

OTRAS REACCtONES: GRANULARES POSITIVAS DIASTASARRES ISTENTES NO SON ESPECIFICAS POSITIVIDAD GRUE3A=PR0C ESO DE CELULAS T. EN LA TRICOLEUCEMI ASE ENCUENTRA POSITIVIDAD GRANULAR

in

CLASIFICACION INMUNOLOGICA

Esta clasificadbn se debe prindpalmerite a tos marcadores que permiten identificar las celulas a traves de sus caracterfsticas antigenicas. Es posible reconocer antlgenos en la membrana eelular, algunos de los euales son especificos -para diferentes -poblaciones de celulas. Donde para identificar dichos antfgenos se dispone de marcadores bbrivehabftales como tecnicas de rostes y heteroantisuerds contra inmuhbglbbulinas de supeificie (ig g )o citoplasmaticas (ig c.). se cuenta tambien con multiples ariticuerpos mono clbnales que identifican antfgenos celulares.

Algunos anticuerpos rnonocloriales, pueden ser especificos para una determinada It'nea eelular o para un estudio de maduracion de la selection apropiada de un grupo de anticuerpos monoclonales y de otros marcadores conventional permiten estabiecer el origen de la mayoria de las leucemias y sobre todo en que los datos morfologicos y citoquimicos no son concluyentes.

CUAPRO CLINICO

Los mas frecuentes es que los pacientes eon lla presenten sintomas inespecificos ^ue comienzan paulatinamente o Jbrnscamente, y ^ue se deben a la anemia, leucoeitosis, leuedpeniai al trasfdrno^fuliddnal de los leucbcitos o a fa trdmWperiia,- casi la mitad ha tenido sintomas durante 3 meses o mas antes de que se diagnostic© leucemia.

Un 50% de los pacientes alude cansancio como primer sfntoma, pero la mayoria se queja de fatiga, o debilidad en el momenta del diagnostico. Son freeuente otras molestias inespecificos, como anorexia y perdida de peso. La fiebre, acompafiada o no de infection eviderite, es el primer sfntoma en un 10% aproximadamerite de los casos. de igual modo ~se observan signos de hemostasia anormal(pequenas hemorragias, sangrado facil con los races) en un 5% de todos los pacientes. En ocasiones, las primeras manifestationes son dolores oseos, adenopatias, tos inespecifiea, eefalea o sudoracion, asf comb paralisis de lbs nervibs cra'ne'ales y rara vez afectacion testicular. En este ejemplo vemos la imagen que nos muestra dignos en este informe, asf como los parametros de analftica y los signos y sintomas.

(Leucemia aguda linfolastica tipo 12 (fab) con biastos de pequeno y gran tamano)

TAB LA DE SIGNOS Y SINTOMAS

SIGNOS Y SINTOMAS Astenia Adenopatias Esplenomegalia Dolor oseo Perdida de peso Hepatomegalia Anorexia Fiebre (50%) Dolor osteoarticular Diatesis hemorragicas (50%) Hemorragias cutaneas (50%) Palidez Hemorragias de mucosas (50%) Smdrome vena cava superior (10%) Etc

Fig.l Severa perdida de insertion gingival con perdida osea y compromiso de la furca del segundo molar izquierdotemporal en un nino de 7 anos con leucemia linfoblastica aguda.

Fig.2 Perdida de insertion gingival y compromiso oseo en el canino inferior izquierdo temporal.

MANIFESTACIONES CLINIC AS

La manifestation mas frecuente de la leucemia linfoblastica aguda en esta zona (cabeza y cuello) son las adenopatias cervicales en pacientes con lla. Las infecciones

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orofaringeas son frecuentes en los enfermos, antes del tratamiento o despues del tratamiento.

Las infectiones periodontales partiojfarmente frecuentes deben tratarse, si es posibie, antes de iniciar el tratamiento antineoplasico para prevenir la sepsis ulterior. Todo patiente con lla, debe ser examinado por un odontologo inmediatamente despues del diagnostico.

Los farmacos antileucemieos causan ulceras de la mucosa feucai que son mi'nimas, pero que pueden extenderse. Estas lesiones tienden a infectarse, sobre todo por Candida albicans, curado el patiente esta granutotitopenico. la gran mayoria de estas infecciones pueden prevenirse administrando antifungicos orales.

MANIFESTACION DE MIL Y TEJIDOS BLANDQS:

Las lesiones de la piel mas frecuentes en la leucemia linfoblastica aguda son las petequias debidas a hemorragias capilares. Tienden a aparecer tras traumatismo o en areas de traumatismos repetidos del cuerpo. La Infiltration leucemica de la piel se encuentra en pacientes que presentan un recuento leucotitario elevado o enfermedad avanzada que ya no es sensible al tratamiento. Esta infiltracion se produce en forma denodulos pequenos de 2 a Smnvsobreelevados y de color rosaceo, que son indoloros, blandos y no pruriginosos. Estas lesiones son mas frecuentes en las extremidades o eh el tronco. y ocasionalmente afectan la cara y otras areas del cuerpo y rara vez son de gran tamano de(i a 5) centimetros. Estas lesiones aparecen cuando 1a medula osea y la sangre periferica estan tnvadldas activamente por el proceso leucemico. Sin embargo, de vez en cuando la aparicion o reaparicion de estas lesiones en un patiente de remision tiematologrca puede ser el primer presagio de recafda.

Estas, como todas las lesiones e)dramedulares, son mas frecuentes en los pacientes con leucemia aguda monocitica o mielomonocitica. Y los blastos de estas variantes como la lla. Han mostrado tener el mayor potential de migration a tejidos blandos.

En la piel de algun enfermo con leucemia aguda pueden encontrarse equimosis caracterlsticas de -hemorragias secundaria a deficit de factores de coagulation tras un tratamiento local, tos pacientes con esta variedad, presentan a menudo un cuadro de

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coaguiacion intravascular diseminada que puede darse por deficit de estos factores por el coagulante liberado de las granulaciones anomalas de las ceis. leucemicas de esta variante que desencadena ia coaguiacion intravascular.

Los cloromas o sarcomas granulociticos son masas focaies de celulas leucemicas en tejidos blandos. Estos rara vez aparecen , o nunca lo hacen, en este tipo de leucemia linfoblastica aguda, donde este termino cloroma deriva de que algunas lesiones tienen un color verdoso por el elevado contenido en mieloperoxidasas de los blastos. Sin embargo, la mayoria de estas lesiones no son verdes y parece mas apropiado el termino de sarcoma granulocitico.

Los cloromas a menudo proceden del area subperiostica del hueso y crecen en los tejidos blandos, en general se asocian a huesos como la orbita ,costillas o esternon, aunque se ha observado lesiones en la cara no relacionadas con el hueso asi como tambien en ovario, mamas y otros tejidos, incluida la duramadre.

En algunos casos raros puede aparecer una dermatitis exfoliativa en el curso de la enfermedad, asi como tambien y raras ocasiones una dermatopatia neutrofila febril de etiologia desconocida sensible a los esteroides.

MANIFESTACIONES DIGESTIVAS:

En ei enfermo con leucemia aguda linfoblastica es frecuente la aparicion de disfagia, que puede ser debida a una infeccion hipofaringea, especialmente candidiasis, o ulceracion de la mucosa secundaria a la quimico terapia o ambas.

Aigunas veces la infiltracion leucemica de las amigdalas 0 de la uvula es la causa de la disfagia .pirosis y disfagia subesternal son signos de esofagitis debida a la candidiasis o los germenes gramnegativos Jos hallazgos radiologicos clasicos de la esofagitis por Candida tambien se ven en la esofagitis bacteriana.- en ocasiones estas

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lesiones pueden haber sido provocadas por explorar al enfermo granulooitopenicos con instrumental no esteril.

Los pacientes leucemicos con trombocitopenia pueden presentar ttnportantes hemorragias digestivas. sin embargo esto es cada vez mas raro, debido a la utilization generalmente de transfusiones de plaquetas como profiiaxis .la hematemesis en un paciente en recidiva y terminal se debe en ocasiones a infiltration gastrica por la propia leucemia .si e! paciente se ha tiecho refractario a la transfusion de plaquetas ,puede ser de utilidad irradiar el estomago para detener 4a hemorragia. Sera suficiente con una dosis total de 1:000 rads administrados en fracciones diarias de 200rads.

Se ha publicado la existencia de sarcoma granulocitica de intestino delgado como causa de obstruction en adultos con leucemia. aunque estas lesiones son a rnenudo jrompUratiories de una enfermedad avanzada en raras ocasiones pueden ser el primer sintoma de la leucemia. Es relativamente frecuente la aparacion de un absceso perianal en pacientes con leucemia sobre todo de tipo mielomonocitica en quienes no se -ha realizado descontairiiancion intestinal, si el paciente esta gravemente granulocitopenicos, los unices signos de 1a 1esi6n pueden ser pequefias fisuras de la mucosa y fiebre ;y el unico sintoma puede ser el dolor a la defecciones importante conocer esta lesion, debida a ihfecciones por bacterias gramnegatlvas , ya que pueden evolucionar rapidamente a una sepsis si no se tratan adecuadamente.

La tiflitis, o colitis necrotica fulminante, aparece en enfermos con leucemia y ;puede asociarse a la granulotitopenia, tratamiento titotoxico o ambas. En la mayori'a de los casos se ha publicado que se han detectado por autopsias. Cuando se diagnostico cli'nicamente la intervention quirurgica puede aliviar o mejorar al paciente.

MANXFESTACIONES GENITOURINARIAS

& Tnfiltracioh leucemica Uel HnorTde lmporfanaa~clmica es rara. SFn embargo, en una pequena parte de los enfermos, los rinones eStan aumentados difusamente de tamafio por la infiltration. En estos casos, la cortical renal esta mas iriffftrada que la medular, hallandose afectados ambos rinones.

En ocasiones el patiente con leucemia aguda presenta algun signo de insuficiencia renal o incluso puede estar anurico, la mayoria de casos se deben a nefropatia urica, este compromiso de la funcion renal se da a pacientes con elevado riumero de leucocitos (mayor de -1.000.000/dl)que no han sido tratados durante cierto Velirfpb, donde el elevado lib. "de celulas leucemicas en e^os enfermos "repri^ntamaybr production de acido urico del que puede ser solubilizado por la orina normal, por consiguierite ,los cristales de uratos precipitan en los tubulos renales cuando la orina es acida, impidiendo mecanicamente el flujo de la orina.

En casos mas raros, el flujo de 1a orina puede hallarse interrumpido en enfermos varones por un prostatism© agudo secundario a infiltracion leucemica masiva de la prostata.

Los pacientes con leucemia linfoblastica aguda o de cuaiquier indole (monocitica) pueden preseritar signos de disfuncion tubular renal proximal secundarios a los efectos tbxicos de la muramidasa sobre el epitelio tubular renal. La manifestation cli'nica mas importante es la perdida de potasio y originar una hipopotasemia.

MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS:

La afectacibn leucemica del sistema nervioso central es mas freeuente en este tipo de Teucemias lirifobrastica, en "esta ¥riferm¥dad eVm¥noyfreaierite en los acliiltos que en los ninos. La profilaxis del sistema nervioso central en ninos y adultos con lla. Se ha convertido en una componerite constarite del tratamiento. Los pacientes en que se realiza profilaxis del sistema nervioso central experimentan la mitad de incidencia o incluso menos de afectacion del snc. Que en otros pacientes que no se ha realizado la profilaxis. el tratamiento. profilaetico del snc. Donde esta terapeutiea rro solo disminuye la incidencia de afectacion del snc,, Si no tambien la retidiva sistemica.

A pesar de la extendida aceptacion del tratamiento de profilaxis del sistema nervioso central,aproximadamente un 20% de los adultos con Ha. presentaran o desarrbllaran ihTiltracibh del sMema nervibsb central alguna vez durante su evolution clinica.

La cefaiea por aumento de la presion intracraneal es la queja mas frecuente. debera realizarse con cuidado una puncion lumbar,porque la elevada presion esta igualmente distribuida en el craneo,la citocentrifuga o las tecnicas con filtro milpero para examen del liquido cefalorraquideo permitiran el analisis de las preparaciones tenidas de muestra concentradas.

En un paciente con leucemia linfoblastica aguda puede aparecer bruscamente paralisis de los nervios craneales secundarias a la infiltration leucemica de la vaina del nervio.los pares craneales IV y VII son los afectados con mayor frecuencia. La paralisis puede aparecer sin otra prueba de afectacion leucemica del sistema nervioso central el examen del LCR puede ser negativo y puede irradiarse el curso del nervio afectado dentro de las 24 hrs. del inicio de la paralisis si se pretende recuperar su funcion al maximo.

ALTERACIONES METABOLICAS

En el paciente leucemico puede presentarse un cierto numero de aiteraciones metabolicas como consecuencia de la enfermedad,del tratamiento de esta.

Ya se han expuesto anteriormente una de las principales causas de alteration como !a nefropatia urica. -Rara vez se ha detectado acidosis lactica en pacientes con leucemia aguda .a menudo,la morfologia de las celulas leucemicas de estos enfermos no es usual,y una caracterfstica importante de estas celulas es la vacuolizacion citoplasmatico. La mayoria de los enfermos con leucemia y acidosis lactica sufrian una leucemia mal controlada y solo con remisiones de corta duration. Muchos habi'an presentado pruebas de enorme masa tumoral,estimada por la presencia de leucocitos muy elevada,grandes organomegalias y otras masas, asf como una medula osea extremadamente hiperceiular,aunque se ha publicado en algunos enfermos leucocitopenicos. i

La etiologia de la acidosis lactica en los enfermos con LLA no esta aclarada.-la acidosis puede ser grave y se han referido concentraciones arteriales de lactato superiores a 36meq/l .la acidosis se corrige ,al menos parcialmente ,consiguiendo controlar la leucemia en todos los casos en que la quimioterapia consiguio la remision , y el grado de acidosis era aproximadamente paralelo a la actividad de la enfermedad.

la hipercalcemia secundaria a la production ectopica de la hormona paratifoidea ^BQQTBCA por las celulas leucemicas se ha observado en leucemia linfoblastica aguda,.el nivel de \j,c,S. * " calcio en la sangre en estos casos va paralelo a la actividad de la enfermedad .tambien se da hipocalcemia en pacientes con leucemia y puede ser mas freeuente que la hipercalcemia.

la hipocalcemia es mas freeuente en pacientes con leucocitosis elevadas en sangre periferica y con cierto grado de insuficiencia renal.donde esto se asocia en general a hiperfosfatemia . -la hipocalcemia en estos pacientes parece mas probable que sea secundaria a la cantidad de fdsforo endogeno aumentada que se produce por la destruction de celulas leucemicas,como resultado de una leucopoyesis ineficaz o de la quimioterapia .en enfermos con estas caracteristicas se da a menudo la aparicion de sepsis.

La hipercalcemia puede ser causada por la rapida destruction de gran numero de blastos,asi como puede serlo la hipofosfatemia ,1a brusca elevation del potasio en sangre fue la causa de paro cardiaco de la menos de 10 pacientes de 20 que se estudiaron.-en algun caso ,1a hiperpotasemia es falsa porque el potasio liberado de gran numero de celulas leucemica durante la coagulation in vitro es causa de interpretation incorrecta por tanto ,es importante repetir el examen de electrolitos en suero,con sangre no coagulada. Inmediatamente despues de la puncion venosa en el enfermo con leucemia ,cuando se han comprobado niveles altos de potasio en sangre y no se han observado efectos de hiperpotasemia en el ecg.

ALTERACIONESINMUNOLOGICAS

en diversos estudios se ha demostrado que un 10 a un 15% de los enfermos con leucemia aguda presentan afectacion de la inmunidad eelular,medida por la reaction a diversas pruebas intradermicas de hipersensibilidad retardada.la signification de este hallazgo no esta aclarada.algunos investigadores piensan que la competencia inmune es un efecto directo de la leucemia sobre el sistema inmune ,mientras que otros consideran que es una manifestation inespecifica de la caquexia que acompana la LLA.avanzada.

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MEDULOSA OSEA:

Para diagnosticar una leucemia aguda es preciso que exista un numero elevado de biastos en la medula osea.se ha dicho que en ia medula osea normal el recuento de blastos puede llegar al 5%.sin embargoes muy dificil encontrar biastos en una medula osea normal, por tanto en un paciente cuya medula presents un porcentaje bajo de biastos debera repetirse la exploracion al cabo de 1 mes o mas.

la medula osea puede hallarse completamente sustituida por biastos o bien estas celulas nucleadas medulares .en estadios muy tempranos de la enfermedad, sobre todo enfermos con leucemia linfoblastica aguda

La infiltration medular por biastos puede variar segun el sitio,asi puede ocurrir que un aspirado medular en cresta iii'aca no sea diagnostico y un aspirado en otro lugar sea francamente leucemico.

En general,la medula osea es hipercelular debido a la invasion por celulas leucemicas .el numero de celulas nucleadas esta aumentada y la cantidad de grasa ,disminuida.- sin embargo ,en muchos pacientes cuya enfermedad es considerada secundaria a la radioterapia o a la quimioterapia por otra enfermedad, el aspirado puede ser hipocelular y a veces, aplasico.

Debe enfatizarse que la celularidad medular debe ser vaiorada revisando cuidadosamerite el aspirado, donde se tendra que hacerse una biopsia medular para determinar la verdadera celularidad de la muestra.

casi siempre el numero de elementos normales en una medula leucemica esta disminuido.existe una relation inversa bastante buena entre el numero de elementos y numero de blastos.en la leucemia linfoblastica aguda ,el numero de elementos tiene una morfologia esencialmente diferente ,como se observa en los granulocitos maduros disminucion de la granulation citoplasmatica o que este a partir del estadio de mielocito.rara vez puede observarse la anomalfa de pelgerhuet,que se caracteriza basicamente por una disminucion en el numero de segmentaciones nucleares hasta 2 o menos en los neutrofiios maduros. pueden existir anomalfas en la serie eritropoyetica, pudiendo aparecer hiperplasia eritropoyetica con rasgos megaioblasticas o sin ellos y una acentuada inmadurez de la serie roja.

Pueden hallarse anomalfas en los megacariocitos ,en forma de disminucion en el numero de lobulos o bien anomalfas nucleares ,estas anomalfas en la serie eritropoyetica y megacariociticas son bastante frecuentes en la leucemia de tipo mielomonocitica.

La gammagrafia osea muestra extension periferica de la medula osea activa a areas que se hallan ampliamente sustituidas por grasa en el adufto,como en el caso de las zonas dfstales de los huesos largos ,asf la captation del isotopo en la extremidad distal tibia puede ser tan intensa como en los huesos pelvicos.

RADXOLOGICAMENTE: El hallazgo radiologicos mas frecuentemente observado a nivel de huesos y articulaciones en la leucemia linfoblastica aguda, es el adelgazamiento de la cortical de los huesos largos debido a la expansion de la actividad de la cavidad medula . En muy raras ocasiones existen lesiones ostelitica, y las Ifneas metafisaiias que comunmente se observan en los ninos con leucemia,no se observan en los adultos.estas Ifneas denotan un deterioro funcional de los centres de crecimiento metafisiario , y como estos centros estan inactivos en el adulto,no se afectan por la expansion de la cavidad medular.

La artritis secundaria a la infiltration sinovial por blastos se da a veces en los ninos,pero nunca en los adultos .Sin embargo, los pacientes de todas las edades con leucemia aguda pueden presentar una poliartritis migratoria secundaria a la

hiperuricemia esto se da sobre todo en pacientes con una masa blasticas muy grande, demostrandose por un recuento ieucocitario aito y una medula osea hiperceiular o por adenopatiaso esplenomegalia voluminosa.

Tambien en la mayoria de los casos se puede encontrar una cardiomegalia, donde en ocasiones esta distorsion de la silueta cardiaca, es provocada por la alteraciones menc ionadas anteriormente.

DIAGNOSTIC© XNMUNOLOGICO:

Este tipo de diagnostico se realiza de acuerdo a una interpretation de los estudios de marcadores de superficie celulares en los blastos de un patiente,mediante la determination de los antigenos asociados a las celulas leucemicas que inicialmente se describen 3 tiposLLA,T LLA B Y La Leucemia-no linfoblastica, pero que sin embargo aunque se conocen no son de gran utilidad mas que para la leucemia linfoblastica aguda pero no son confiables, por lo que se estan consiguiendo en ciertos estudios alguna informacion cli'nicamente util.

OTROS DIAGNOSTICOS:

y por ultimo como otro metodo diagnostico, es la aspiration del liquido cefalorraquideo donde se confirma un probable proceso metastastasico a nivel sistema nervioso central, encontrandose celulas leucemicas (blastos o eels inmaduras del sistema hematopoyeticos) acompanandose tambien de un aumento de la presion intracraneal.por lo que el sedimento del centrifugado del liquido cefalorraquideo debe extenderse en un porta objetos y tenirse con la tincion de wright antes de examinarlo El numero de plaquetas debe ser de ei menos de 20.000/ml en el momento de realizar la tecnica, si el paciente presenta un numero menor, deber realizarse una transfusion de plaquetas previamente. DIAGNOSTICO

PIFERENCIAL

Se debe diferenciar de otros procesos mieloproliferativos o de la leucemia mielogena aguda y sfndromes mielodisplasicos donde la leucemia linfoblastica aguda se clasifica en 31

comparacion de !a mielogena porque la (LMA ) presentan granulos visibles en las celulas blasticas.los bastones de auer, unas inclusiones eosnofilas a manera de agujas en el citoplasma resultan patognomonicas de la leucemia mielogena aguda. Donde para confirmar pueden ser utiles las tinciones histoquimicas donde demuestran las enzima mieloides como la peroxidasa o por medio de marcadores de superficie caracteristicas de las celulas linfoides primitivas(desoxidonucleotido transferasa terminal en 90%.asi como los antsgenos del linfocito b primitivo que incluyen los (CD 10 y cdl9

TRATAMIENTO

Un paciente con leucemia aguda debe de iniciarse el tratamiento tan pronto como el diagnostico esta firmemente establecido, ya que la enfermedad progresa de forma continua.

los pacientes adultos con leucemia linfoblastica aguda deben recibir el tratamiento en un centra que tenga una capacidad ilimitada de cuidados de sosten ,incluidos el acceso a una cantidad suficiente de plaquetas y de granulocitos para transfundir y ,por encima de esto, un equipo multidisciplinario de medicos,enfermeras y farmacologos experimentados en el tratamiento de este tipo de enfermedades donde ademas los enfermos mayores de 70 anos tienen muchas menos posibilidades de responder favorablemente al tratamiento que los jovenes y, por tanto a menudo son candidates a largos cuidados sintomaticos .y a todos los enfermos debe aconsejarseles de aceptar el tratamiento.

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TRATAMIENTO DE URGENCIA:

Esto se refiere a controlar alguna medida de urgencia antes de iniciar un tratamiento quimioterapeuticos, en el momento del diagnostico de la leucemia aguda, donde su observation y un manejo adecuado podra evitar la muerte prematura en algunos enfermos.

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HEMORRAGIAS :

El resultado mas probable de la trombocitopenia es la hemorragia en pacientes en situation de trombocitopenia y factores de coagulation normales en estos casos, el numero de plaquetas esta por debajo de 20.000/ml.sin embargo,si el numero de plaquetas ha descendido de forma brusca,pueden aparecer graves hemorragias con recuentos mas altos, la transfusion de concentrados de plaquetas consigue casi siempre detener la hemorragias bien se precisan para ello las plaquetas obtenidas de 10 o mas unidas de sangre fresca.estas hemorragias pueden prevenirse transfundiendo de forma profilactica una pequena cantidad de plaqueta de (3 a 5 unidades ) cada 2 o 3 di'as cuando el porcentaje de plaquetas esta por debajo de 20.000/ml.

Como se ha dicho anteriormente,la coagulation intravascular diseminada puede amenazar la vida del enfermo por hemorragias,es controvertido el uso de heparina en esta coagulopatia ,excepto si ocurre de forma asociada a una leucemia aguda..es evidente que una hemorragia en un enfermo con leucemia aguda secundaria a un cuadro de coagulation intravascular diseminada puede prevenirse o detenerse con heparina a dosis bajas (50 u/kg.) Administrada por via intravenosa cada 6 hora.la heparina debe administrate profilacticamente a esta dosis y pauta antes de que inicie la hemorragia en un patiente con leucemia aguda con pruebas compatibles, esta incluyen un descenso en la concentration plasmaticas de fibrinogeno por debajo de lOOmg /dl y titulos altos y aumento de los productos de degradation del fibrinogeno. si la cantidad de fibrinogeno en sangre no aumenta dentro de las 24 hrs o la concentration de los productos de degradation del fibrinogeno tampoco desciende dentro de este periodo ,debe duplicarse la dosis de heparina .

Si el recuento plaquetario esta por debajo de 20.000 /ml,como sucede a menudo,tambien deberan administrarse transfusiones de concentrados de plaquetas ,pero solo si el tratamiento con heparina es satisfactory, por otra parte, puede llegar a exacerbaciones la coagulopatia, el tratamiento con heparina puede ser util en hemorragias activas secundarias a un proceso de coagulation intravascular diseminada,pero tiene mas exito prevenir la aparicion de esta que no el tratamiento,una vez instaurada.

INFECCXONES: El paciente con leucemia aguda generalmente de tipo (mieloblastica y acompanandose de fiebre debe considerarse infectado hasta que se demuestre lo contrario.inmediatamente despues de explorar y obtener material para cultivos, debe instaurarse tratamiento empfrico con antibioticos de amplio espectro por via parenteral.

el regimen antibiotico empfrico que se utiliza con mayor frecuencia en estos casos.es ticarcilina ( 3 gr.) y gentamicina (50mg), administrados por via intravenosa cada 6 hrs.cuando los resultados de los cultivos previos al tratamiento identifiquen el germen especifico ,se cambiara a los antibioticos adecuados.si estos cultivos han sido negativos ,1a gufa para continuar ,interrumpir o cambiar la terapeutica sera la respuesta clfnica al tratamiento .es importante recordar que la desaparicion de la fiebre puede ser la unica gufa de que una infection ha sido tratada satisfactoriamente con el tratamiento empfrico debido a que el enfermo infectado tiene menor probabilidad de conseguir resultados favorables tras el tratamiento antileucemicos que un paciente no infectado necesario controlar al maximo la infeccion antes de iniciar la quimioterapia.

Debe retardarse la quimioterapia en un paciente con leucemia aguda tambien en un paciente con leucemia que tenga granulocitos circulantes ya que los farmacos mieiosupresores utilizados en el tratamiento puede disminuir el numero de granulocitos circulantes a cero y empeorar las probabilidades de un enfermo de sobrevivir a un proceso infeccioso.

LEUCOSTASIS CEREBRAL

La probabilidad de hemorragia cerebral fatal,debida a un numero de blastos elevado en sangre en un paciente con leucemia aguda puede ser practicamente eliminada con :administracion inmediata de radioterapia craneal,600 rads en una dosis, y con hidroxiurea, 3 g/m2 de superficie corporal por dia,por via oral,durante 2 dfas,. la radioterapia destruira los focos intracerebrales de celulas leucemicas que ya pueden haberse establecido y el farmaco producira un descenso rapido en el numero de blastos en sangre dentro de las primeras 24 a 48 hrs ,lo que prevendra nuevas acumulaciones de celulas intracerebrales potencialmente fatales . En algunos casos,la leucoferesis con separation de gran cantidad de blastos de la sangre periferica puede ser efectiva.

NEFROPATIA URICA

los pacientes con leucemia aguda, presentan un numero elevado de leucocitos ,en ocasiones desarrollan anuria y uremia ,ademas de una concentration de acido urico muy alta.para hacer reversible la nefropatia urica,es necesario alcalinizar la orina,reducir la production de acido urico e incluso realizar dialisis renal.-en estos casos se debera administrate alopurinol, inhibidor de la xantinooxidasa, a dosis de 300 a 400mg, tres o cuatro veces aldia,

En pacientes con niveles de acido urico superiores a 20mg /dl puede util la piracinamida,potente inhibidor de la secretion tubular de uratos, si se administra a dosis de lgr cada 8 hrs.durante varios dfas. la acetazolamida ,a dosis de 500mgs al acostarse ,mantendra la orina alcalina durante toda la noche y debe administrate al enfermo hasta que los niveles de acido urico se hallen dentro de la normalidad. cuando los valores del BUN estan entre 100 y 150mg/dl,debe considerarse la posibilidad de diaiizar al enfermo.

PREPARACION ADICIONAL AL TRATAMIENTO:

Algunos medicos prefieren utilizar una habitation con flujo laminar especial equipada con un filtro de aire participado de alta eficacia para el aislamiento de los enfermos con leucemia aguda.- donde este tipo de habitaciones son caras en cuanto a la construction y funcionamiento, pero algunos trabajan sugieren que los enfermos con lla, tratados en estas padecen menos infecciones y ocurren menos muertes durante la quimioterapia los pacientes asf tratados experimentan una incidencia de neumom'as bacterianas de 1/3 a Vi comparandolos con los enfermos con tratamiento antileucemicos sin protection mecanica ni quimica frente a los microorganismo en su ambiente externo e interno, y practicamente nunca presentan neumonfas por hongos .

Esto es especialmente cierto si se les realiza estelirilizacion intestinal, consiste en administrar diversos antibioticos no absorbibles por via digestiva. una pauta util consiste en tabletas de trimetopim sulfametoxazol, administradas cada 8 hrs. . ademas se administrara nistatina liquida ,lmillon de unidades , cada 4 hrs, iniciandose 24 hrs, antes de las primeras dosis de quimioterapia y se continuara durante esta hasta que el enfermo no este granulocitopenico. esta pauta es muy efectiva para prevenir infecciones graves ,como la candidiasis esofagica ,abscesos perirrectales y sepsis.

no debe emplearse sin disponer de una unidad de flujo laminar, por que puede comportar un aumento de incidencia de neumonia por aspergillus en pacientes que reciben esta pauta en una area de hospitalization general.

TRATAMIENTO ESPECIFICO DE LA LEUCEMIA

el tratamiento de la leucemia aguda se ha dividido en cuatro fases: a)tratamiento initial o de induction de la remision, b)tratamiento de consolidation . c) profilaxis del sistema nervioso central, y d) tratamiento de mantenimiento.

en estas fases de tratamiento tambien las comprenden los ninos con lla y los adultos con leucemia aguda.

El tratamiento en la fase de induction de la remision esta disenado para obtener remision cuanto antes. La remision completa se define como un estado postratamiento en que es imposible establecer el diagnostico de leucemia aguda.- una vez que se ha conseguido la remision, todos los signos y sintomas de la enfermedad estan ausentes y todos los recuentos sangufneos son normales. el aspirado y biopsia de medula sea no son diagnostico den leucemia y son practicamente normales. El tratamiento de induction generalmente en los adultos, iniciado en el hospital ,puede mejorar espectacularmente los parametros hematologicos y la exploration ffsica en unos dias o 1 0 2 semanas .la remision completa no se consigue hasta las 3 semanas o mas del tratamiento .en muchos pacientes ,1a mejoria clfnica puede ser suficiente en pocos dias, para dejar que se complemente el tratamiento en la clinica.

La base del tratamiento de induction de la remision en los adultos con leucemia aguda son: la vincristina y la prednisona .mas del 60% de adultos alcanzan la remision completa solo con estos farmacos .el (ndice respuesta puede aumentarse si se anade un antra ciclinico como adriamicina o daunorrubicina a la pauta base .pueden obtenerse resultados iguaimente impresionantes anadiendo las parraginasa en lugar del antraciclinico al tratamiento base con vincristina y prednisona con menor toxicidad medular y reduction de otros posibles efectos toxicos.

Cuando se emplean vincristina ,prednisona ,! asparraginasa y da uno micina , pueden obtenerse hasta mas de un 80% de remisiones completas asi con, combinaciones de poliquimioterapia ,el grado de remision completa en adultos con leucemia aguda se halla en la actualidad cerca de la de los ninos con esta en fermedad.una vez que se ha conseguido la remision completa algunos ciclos adicionales de los farmacos iniciaimente efectivos para intentar reducir la masa celular leucemica, ahora indetectable clinicamente al maximo posible (tratamiento de consolidacion ).- con este proposito se han utilizado diferentes farmacos en varios estudios. Los farmacos se administran a dosis que provocan una toxicidad similar al tratamiento de induction la pauta de tratamiento se hace de manera que los ciclos de tratamiento se inician tan pronto como se obtiene la recuperation hematolgica del ciclo precedente.

El tratamiento de profilaxis del sistema nervioso central se realiza inmediatamente antes o despues del tratamiento de consolidacion en un estudio reciente ,los pacientes que recibieron tratamiento profilactico del sistema nervioso central tienen una incidencia de invasion de lo 11% comparandoios a! 32% en el grupo control en que no se realizo. asi' la profilaxis del snc. Que ha tenido gran exito en ninos, tambien ha sido demostrado utilidad para el adulto con lla.

La radioterapia craneal y el metrotexate intratecal se utilizan como profilaxis del snc, pero en algunos estudios el metrotexate intratecal solo ha sido igualmente efectivo.ademas el empleo de metrotexate a dosis elevadas por via parentelal ,seguido de rescate con acido folinico ,puede ser un tratamiento eficaz para la profilaxis del sistema nervioso central.

La fase de mantenimiento se. inicia tras haber completado la de consolidacion y despues que el paciente se haya recuperado completamente. En la clfnica, esto se realiza en dosis y pautas de farmaco que no produzca toxicidad aguda importante. en general ,toda la pauta de mantenimiento o gran parte de esta consta de farmacos no utilizados previamente en el tratamiento del enfermo. no se sabe si el tratamiento de mantenimiento puede interrumpirse sin ningun peligro en un adulto con leucemia aguda que se ha mantenido durante mucho tiempo en remision completa continuada.

en la actualidad se recomienda que el tratamiento de mantenimiento se continue durante 3 anos como minimo. a pesar de que el fndice de remisiones completas obtenidas en adultos con lla se halla cerca del de ninos, en muchos estudios los resultados a largo plazo son peores en los adultos . Las pautas terapeuticas actuales se acompanan de una mediana duration de la remision de solo 15 a 21 meses y la supervivencia mediana es ligeramente superior a los 2 ninos. sin embargo ,en estudios

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recientes ,aproximadamente 1/3 de los pacientes parece que presentan supervivencia prolongada libre de enfermedad ,valorando un seguimiento de 4 a 5 anos. muchos regfmenes terapeuticos son capaces de corregir una remision completa en adultos con leucemia aguda en recidiva con la misma frecuencia con que se consigue la primera remision, farmacos mas modernos como la amsacrina pueden ser utiles para esta.

Finalidad, la duration de la segunda remision es directamente proporcional a la duration de la primera.

PRONOSTICO LLA

Alo-TMO

Auto-TMO

Quimio.

Ira remision

40-60%

20-40%

10-50%

2da remision

20-40%

20-30%

3ra remision

10-20%

0

i edad, sexo masculino, tipo 13, presencia del cromosoma Philadelphia

en la leucemia linfoblastica aguda el 90% del os adultos logra remision completa .,la quimioterapia subsecuente resulta curativa en 30 al 50% de ellos .mientras que la de ninos responde mucho mejor mas a lo terapeutico en un 90% de remisiones completas con 60 a 70% de estas curadas con el tratamiento subsecuente,el cuales menos toxica que el necesario que el de los adultos por lo que en el aduito joven es de pronostico malo en los proximos 4 o 5 anos., donde es posible que el transplante de medula osea autologo resulte curativo en 30 0 50% de los casos despues de lograr una segunda remision, por lo que hasta el momento el unico tratamiento curativa como unica option es el transplante de medula pero de un familiar compatible y que no haya tenido metastasis.-

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CONCLUCIONES

Las leucemias linfoblasticas agudas es una enfermedad maligna de los organos hematopoyeticos donde su etiologia aun no se ha establecido en ciencia cierta ya que se sugieren factores constitucionales y adquiridos tales como alteraciones cromosomicas procesos virales y otros agentes externos.

Estudios inmunologicos bioqufmicos y citogenicos han permitido un mejor entendimiento ^ de la naturaleza en el padecimiento, donde las nuevas modalidades terapeuticas aunados a estudios protocolisados de los pacientes han permitido lograr una mejor supervivencia.

La leucemia linfoblastica aguda en los ultimos 15 anos a habido una franca mejoria de la supervivencia de los ninos con leucemia linfoblastica aguda, esto debido aun mejor compromiso de la naturaleza de dicha neoplasias sin embargo queda un amplio campo de investigation en practicamente en cada uno de los puntos tratados, por lo que es de esperarce en que en el futuro se presente una mejor sobreviva al conocer con mayor precision la biologfa celular de la enfermedad.

Por lo que en nuestros dfas ya se empiezan a dar principios de los avances de la enfermedad ya que practicamente iniciaran transplantes de medula osea en el centra de especialidades medicas del estado de Veracruz doctor Rafael Lucio (cemev).

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