The Century of the BRAIN

S ing er T et al. S cience 2004 ; 303 :1157-1162

Eric R.Kandel Principios de Neurociencia Mc Graw Hill 2000 Rodolfo R.Llinás El cerebro y el mito del yo Belacqua 2003 A.Damasio El error de Descartes Putman Book 1994 G.M.Edelman El Universo de la conciencia Drakontos 2002 Jeff Hawkins Sobre la Inteligencia Espasa 2005 S.M. Sherman (Thalamic relays and cortical functioning) PrBrR 149 Giacomo Rizzolatti Las Neuronas Espejo Paidós 2006 Marco Iacoboni Las Neuronas Espejo Katz Ed 2009 David Linden El cerebro Accidental Paidós 2010 Roger Lewin Richard Dawkins

Evolución Humana El Gen Egoista

Salvat Ciencia 1994 Salvat Ciencia 2000

Cooke SF and Bliss TVP Plasticity in the human CNS Brain 129 (2006)

2005

NANOMETRO.......................CANALES MICRAS ................................SINAPSIS MILIMETROS.........................NEURONAS CENTIMETROS......................SISTEMAS NEURONALES METROS .................................MOTRICIDAD, COGNICION

Rodolfo R.Llinás El Cerebro y el Mito del Yo Belacqva 2003 (agotado) (Google books)

Vida en la tierra

Animales con sistema Tálamo-cortical

Número

Primates

de Familias de vertebrados R.Lewin 1999

e invertebrados Gran extinción del Pérmico 3000.... 600

400

Millones de años

200

60

0

ARBOL DE FAMILIA DE LOS PRIMATES Mono araña

Orangután

Gorila

Babuino

Társidos

Gibón

Monos del Nuevo Mundo

6.5

Hombre

Chimpancé

Prosimios

Hominoides Millones de años

Monos del viejo Mundo

Han existido unas 6000 especies de Primates. En la actualidad viven 183 (3% del total). 60

Han existido unas 84 especies de homínoides Roger Lewin “Evolución humana”. Salvat 1999

Australopitecus Aferensis (bipedismo)

Primates

Crece el Encéfalo (instrumentos de piedra)

Hominoides Separación Simios / monos

60

20-30

6.5

3.5 2.5

Homo erectus

1.5

Millones de años Roger Lewin “Evolución humana”. Salvat 1999

0

Ascidiacea

La PREDICCION, función tan radicalmente diferente del reflejo, Constituye la verdadera entraña de la función cerebral

Para interactuar exitósamente con el medio Para hacerlo con rapidez Para ahorrar energía Para centralizar todas las actividades Para establecer un “foco” de atención unificado

El cerebro es un sistema CERRADO. Los sentidos modulan el contenido de las percepciones (inducción) Las deducciones se hacen en el sistema cerrado

“a priori” estructural con 10 billones de sinapsis ?? Posibilidad de combinaciones muy alta, pero finita Todo no puede ser un “a priori” La solución está en introducir EL TIEMPO CONCIENCIA ES COTEMPORALIDAD Concepto de “coherencia” temporal

NEUROMODULATION

Neurotransmisor Receptor

ELECTROTONO

Canales iónicos voltajedependientes

POTENCIAL DE ACCION (todo o nada)

La neurona es un “promediador”

Neuromodulacion “cognitiva” Neuromodulación farmacológica Neuromodulación por estimulación

El grado de excitabilidad es variable para cada neurona y cada sistema

Long Term Potentiation Long- lasting but not necessarily irreversible increase in synaptic strength Early phase: last for up to three hours. Not de-novo protein synthesis Late phase:

Protein synthesis. Three hours up to the life span of an animal.

synaptic strength = magnitude of the postsynaptic response Can increase if:

1- Release of neurotransmitter is enhanced 2- Postsynaptic effects of the neurotransmitters become stronger

Bliss TVP, Collingride GL, Nature 1993, 361:31 Malenka RC, Bear MF, Neuron 2004, 44:5

Sistema dopaminérgico

Morris JS et al. Nature 1996

Conexión bi direccional TALAMO- CORTEX

10 veces más de conexiones cortico-talámicas que al revés Solo 6-20% de sinapsis son de “paso” desde la periferia al cortex (moduladores y “drivers”) Los eventos oscilatorios (ritmos) entre las neuronas corticales y talámicas son los generadores de la cognición. Dos grandes grupos de ritmos talámicos: tónico y en brotes (atención) Importancia de núcleos intralaminares La “RE-ENTRADA” como esencia de este sistema

Sherman SM

Edelman GM y Tononi G

A : Recambio. Control de flujo B : Circuitos Tálamo-Corticales C : Copia Eferente

B A C

S.M.Sherman Thalamic relays and cortical functioning Progress in Brain Research vol 149 2005 R.W.Guillery and S.M.Sherman Neuron vol33 163-175, Jan 17, 2002

1

Circuitos de reentrada

GM Edelman y G Tononi

El Universo de la Conciencia.

Ed.Crítica 2002

2

Patrones de acción fijos Memoria implícita (no declarativa)

Rodolfo R.Llinás. El Cerebro y el mito del yo. 2003

3

Conexión difusa (en “abanico”) desde núcleos específicos del tronco e hipotálamo (locus ceruleus,n.del rafe, n.dopaminérgicos, n.colinérgicos, n.histaminérgivos...)

OLFATO Y EMOCION

No control de flujo talámico

Sonda molecular “Esto huele bien...copule con ello” Conexión por debajo de la conciencia

MEMORIA FILOGENETICA Estructural Determina la Forma de la Especie Muy parecida de un animal a otro Permite a los neurólogos predecir, por ejemplo,una afasia Heredada

Ejemplos: Oposición del pulgar Cola del Raton Nariz del león Forma del Cerebro Capacidad de tener conciencia?

MEMORIA DINÁMICA Circuitos neuronales activos heredados Es un “a priori” funcional Incluye memorias emocionales y de estrategia

Ejemplos: Capacidad de la marcha al nacer en antílopes o gatos Chupeteo del recién nacido Reflejo de sobresalto

APRENDIZAJE A PARTIR DE LA EXPERIENCIA

MEMORIA EXPLICITA (DECLARATIVA)

MEMORIA IMPLICITA (INCONSCIENTE)

Eric R.Kandel Principios de Neurociencia 2000 Cap.63

Concepto de “impronta” (Lorenz 1935) Establecimiento de memorias “fijadas” tras experiencias específicas, intensas, en un momento determinado de la vida del animal, con componente emocional intenso.

No pueden ser eliminadas

Características emocionales fijadas tras una “impronta” en un momento determinado del desarrollo del aprendizaje, fundamentalmente por imitación ?? Base neurobiológica de la teoría freudiana ????

Giacomo Rizzolatti Las Neuronas Espejo. Paidós 2006 Marco Iacoboni Las Neuronas Espejo Katz Conocimiento 2008

2

Patrones de acción fijos Memoria implícita (no declarativa)

Rodolfo R.Llinás. El Cerebro y el mito del yo. 2003

Los PAF reducen el inmenso número de grados de libertad del sistema

Generadores Centrales de Patrones

Táctica y estrategia Ahorro de elecciones

Elegir el PAF Inhibir los PAF no útiles

El “si mismo” está por encima del PAF

El “trino” como PAF

Sólo machos Reclamo sexual Diferente de uno a otro animal Identidad fenotípica por áreas Cambios anuales en cada pájaro Lo tienen pájaros sordos

Dependiente del nivel de testosterona Hembras con testosterona: trinan (*)

(*) “Hay muchos trastos viejos en el cerebro Era más caro eliminarlos”. R.Llinás 2003

El lenguaje como PAF premotor

Comunicación prosódica en los animales La mímica como sistema de comunicación e imitación de PAF MIMICA DE LOS SONIDOS Control por la abstracción de liberación y supresión de PAF Llinás 2003 (en desconexión con la idea de “mirror neurons”)

“... El mundo era tan reciente, que muchas cosas carecían de nombre, y para mencionarlas había que señalarlas con el dedo....”

Las emociones como PAF

Imitación (neuronas espejo) Memorias dinámicas Memorias implícitas orgullo Ira Ambición Lujuria Envidia Pereza Gula (pecados capitales)

Justicia Prudencia Templanza Fortaleza (virtudes cardinales)

Dolor Asco Cópula

La conciencia como PAF ??

PAF dedicado a responder estrategias de futuro y de forma discontinua Tiene capacidad de ENFOCAR lo que es la base de la capacidad de ESCOGER Es el único sistema de PREVISION Resume la realidad para permitir tomas decisiones rápidas

1

Circuitos de reentrada

GM Edelman y G Tononi

El Universo de la Conciencia.

Ed.Crítica 2002

Re-entrada

Izhikevich EM and Edelman GM. PNAS 105 (9): 3593, 2008

La conciencia es un proceso integrado:

privado unificado coherente

Es un sistema muy informativo puesto que distingue y elije una entre billones de posibilidades Sólo entra lo que sorprende

El Mundo imaginado

Nuestro cerebro imagina la realidad cuando el sistema talamo-cortical admite la entrada del tiempo a través de las sensaciones.

Nuestro cerebro imagina un sueño cuando el sistema talamo-cortical no entiende la llegada de sensaciones externas y permanece “cerrado” (REM) Nuestro cerebro imagina una fantasía cuando es el propio sistema talamo cortical quien desarrolla memorias sin usar sensaciones ni efectuar movimiento (J.Hawkins 2005)

Mayoría de ensueños en fase REM

Fase REM: -No entrada cognoscitiva de sensaciones -Potenciales evocados de corta y media latencia normales -No potenciales cognitivos

Durante el ensueño: -Conciencia de realidad -No atendemos las entradas sensoriales -Queda aislado el “sistema cerrado” tálamo-cortical

“La vigilia no es mas que un estado de ensueño modulado por la presencia de estímulos sensoriales”

Era un niño que soñaba un caballo de cartón. Abrió los ojos el niño y el caballito no vió. Con un caballo blanco el niño volvió a soñar; y por la crin lo cogía... Ahora no te escaparás! Apenas lo hubo cogido, el niño se despertó. Tenía el puño cerrado. El caballito voló! Quedóse el niño muy serio pensando que no es verdad un caballito soñado.

Y ya no volvió a soñar. Pero el niño se hizo mozo y el mozo tuvo un amor, y a su amada le decía: ¿Tú eres de verdad o no? Cuando el mozo se hizo viejo pensaba: todo es soñar, el caballito soñado y el caballo de verdad. Y cuando vino la muerte, el viejo a su corazón preguntaba: ¿Tú eres sueño? Quién sabe si despertó!

Parábolas Antonio Machado

MEEG Coherence Points with the same frequency

Binocular rivalry

Tononi G, Srinivasan R, Russell DP, Edelman GM. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Mar 17;95(6):3198-203

Tononi G and Edelman GM Science 1998

EL FENOMENO COGNITIVO A PARTIR DE LA MAGNETOENCEFALOGRAFIA En el tálamo se retransmite la entrada sensorial a un ritmo de 40Hz Los sistemas talamocorticales relacionados con el evento oscilan a esta frecuencia LA REALIDAD TOPOGRAFICA CEREBRAL SE COORDINA EN EL TIEMPO POR LA COHERENCIA DE LAS OSCILACIONES A 40 HZ

Llinás y Ribary PNAS 1993

Si el número de “circuitos” activos a 40 Hz es suficientemente alto, puede ser establecido un NUCLEO DINAMICO capaz de ser reconocido por el “yo mismo” Un cambio de fase rostrocaudal del ritmo de 40 Hz tarda 12 mseg en barrer el sistema (*) Una UNIDAD COGNITIVA es el resultado de cada barrido

Llinás y Ribary PNAS 1993 Edelman y Tononi 2002 (*) +/- 80 Unidades Cognitivas por segundo

El cerebro no es una computadora Las conexiones no son “exactas” La experiencia produce cambios estructurales El cerebro “categoriza” patrones Tiene núcleos “moduladores” Tiene RE-ENTRADA

Tiene neuronas espejo

J Physiol 586.18 (2008) pp 4481–4487 4481 Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation suppresses specific excitatory circuits in the human motor cortex V. Di Lazzaro, F. Pilato, M. Dileone, P. Profice, A. Oliviero, P. Mazzone, A. Insola, F. Ranieri,P. A. Tonali and J. C. Rothwell

Neuron, Vol. 45, 201–206, January 20, 2005, Theta Burst Stimulation of the Human Motor Cortex Ying-Zu Huang, Mark J. Edwards,Elisabeth Rounis, Kailash P. Bhatia and John C. Rothwell

J Physiol 586.16 (2008) pp 3871–3879 3871 The physiological basis of the effects of intermittent theta burst stimulation of the human motor cortex V. Di Lazzaro, F. Pilato, M. Dileone, P. Profice, A. Oliviero, P. Mazzone, A. Insola, F. Ranieri, M. Meglio, P. A. Tonali and J. C. Rothwell

....stimulation frequency, intensity, or electrode polarity and the configuration of the induced electrical field greatly influence the nature of the recruited circuits, and therefore, the overall efficacy.

E x p e r ie n c ia s e n s o r ia l d e s a g r a d a b le a s o c ia d a a d a ñ o tis u la r r e a l o p o te n c ia l, o q u e e s v iv id a c o m o ta l d a ñ o .

M erskey 1 9 6 4 ,

IA S P (P a in 1 9 8 6 :3 :S 1 -2 2 6 )

Evaluación cognitiva de la sensación de daño Arturo Goicoechea

Dolor sistema de defensa Dolor neuropático Dolor crónico ???

Daño: J.Serra

Sensación A.Damasio

Emoción

Miedo Planificación conducta

Movimiento de huida

Morris JS et al. Nature 1996

dolor

SI/MI contralateral SII bilateral Insula posterior contralateral Insula anterior y media bilateral Circunvolución Cingulada Anterior (ACC) Tálamo (VL y MD) contralateral Tronco cerebral Cerebelo contralteral Wager TD et al Science 2004; 303:1162

Peyron R,Laurent B and Garcia Larrea L. Neurophysiol Clin 2000; 30:263-88

DOLOR AGUDO

DOLOR PERSISTENTE

DOLOR CRÓNICO

Perceptual Correlates of Nociceptive Long-Term Potentiation and Long-Term Depression in Humans

Thomas Klein,1,2 * Walter Magerl,1 * Hanns-Christian Hopf,2 Jürgen Sandkühler,3 and Rolf-Detlef Treede1

1Institute

of Physiology and Pathophysiology, Johannes Gutenberg University, D-55099 Mainz, Germany, 2Department of Neurology, Johannes Gutenberg University, D-55101 Mainz, Germany, and 3Brain Research Institute, Vienna University Medical School, A-1090 Vienna, Austria

Journal of Neuroscience, January 28, 2004, 24(4):964-971

“DOLOR SINE MATERIA” Proctalgia

Lumbalgia crónica

Pancreatitis crónica Dispareumia Cistitis intersticial Cefalea crónica Talalgia

Coxalgia Precordialgia

Cervicalgia Vulvodinia

Sing er T et al. S cience 2004 ; 303 :1157-1162

“Expectation of pain activated sites within the medial frontal lobe, insular cortex, and cerebellum distinct from, but close to, locations mediating pain experience itself”

A.Ploghaus

Science, Vol 284, Issue 5422, 1979-1981 , 18 June 1999

Fairhurst M,... Irene Tracey. Anticipatory brainstem activity predicts neural processing of pain in humans Pain 2007; 128:101

EMPATIA

ACC Rostral Insula anterior

Singer T et al. Science 2004; 303:1157-1162

Hipnosis

“...significant changes in painevoked activity within anterior cingulate cortex, consistent with the encoding of perceived unpleasantness, whereas primary somatosensory cortex activation was unaltered”.

P. Rainville et al. Science, Vol 277, Issue 5328, 968-971 , 15 August 1997

Neuropathic Pain Excitacion anormal de las vías nerviosas periféricas o centrales Dolor iniciado por lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso periférico o central (IASP 1986) “Pain arising as a direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system”

(Treede et al, Neurology 2008)

„Ectopia „Efapsis „Postdescargas „Autoexcitacion

MECHANISM OF NEUROPATHIC PAIN

RECEPTOR

Hypersensitivity (neurogenic inflamation)

AXONAL MEMBRANE axonal ectopic discharges Increased mechanosensitivity (Tinel) Humoral sensitivity (chemical) Efapsis/ “cross talk” Postdischarges or autoexcitation Ganglionic ectopic discharges

PLASTIC CHANGES Hypersensitivity of the WDR neurons Supersensitivity by denervation Dendrític plastic changes Inhibitory circuits changes

Registrado Registradopor por J.Serra J.SerraCatafau: Catafau:

Registrado por J.Serra Catafau, M.Campero y j.Ochoa

Rama estimulada: Mandibular LS:Orb oculi

Mentalis

by Sen C, MD, Fernández-Conejero I, MD

by Sen C, MD, Fernández-Conejero I, MD

N O C IC E PT O R E S A M IE L IN IC O S 1)SE N SIB L E S.................Polim odales ..................M ecánicos ..................D e calor 2)IN SEN SIB L E S (“silentes”) (M =m ecánico ..................C M i H i ..................C M i H ..................C M H i

H =térm ico)

1A ................... C M H 1B .................... Insensibles 2

.................... Frío

3

.................... ?

4

.................... Sim páticos

Serra J. SEN 2004

J.Serra Catafau et al. J.Neurophysiol 2004

The immune system as the sixth sense Blalock JE

Journal of Internal Medicine 2005; 257:126-138

Immune regulation of central nervous system functions: from sickness responses to pathologic pain Watkins LR and Maier SF Journal of Internal Medicine 2005; 257:139-155

Tr anscr ani al Magnet i c St i mul at i on •Estimulació Estimulación Magné Magnética

EMTr : Modul aci ón de Exci t abi l i dad Cor t i cal

transcraneal repetitiva •Localizació Localización de funciones corticales •Modulació Modulación de la excitabilidad córticoespinal •Seguridad •Aplicaciones de la modulació modulación de la excitabilidad •Aplicaciones terapé terapéuticas •Tratamiento de la depresió depresión •Otras patologí patologías •Aplicaciones en neurorrehabilitació neurorrehabilitación 9Rehabilitació Rehabilitación motora 9Rehabilitació Rehabilitación de trastornos atencionales 9Rehabilitació Rehabilitación del lenguaje 9Afasia cró crónica

PascualPascual-Leone et al, J Clin Neurophysiol 1998

no fluente 9Afasia fluente

EMTr en el tratamiento de la depresión

Modulación de la excitabilidad cortical con EMTr

Corteza Motora Posición optima de estimulación para el ABP

•Estimulació Estimulación Magné Magnética

•Estimulació Estimulación Magné Magnética

transcraneal repetitiva

transcraneal repetitiva

•Localizació Localización de funciones

•Localizació Localización de funciones

corticales

corticales

•Modulació Modulación de la excitabilidad

•Modulació Modulación de la excitabilidad

•Caracterí Características

•Aplicaciones de la modulació modulación

•Aplicaciones de la modulació modulación

de la excitabilidad

de la excitabilidad

•Aplicaciones terapé terapéuticas •Tratamiento de la depresió depresión •Otras patologí patologías

Variables Independientes

Corteza PFDL Diana de EMTr para la Depresión

•Aplicaciones en neurorrehabilitació neurorrehabilitación 9Rehabilitació Rehabilitación motora 9Rehabilitació Rehabilitación de trastornos atencionales 9Rehabilitació Rehabilitación del lenguaje

9Afasia fluente

•Aplicaciones terapé terapéuticas

After 2 Train

•Tratamiento de la depresió depresión •Otras patologí patologías

After 3 Train

•Aplicaciones en

Placebo - Las espectativas predicen el resultado Efectos corticales neurofisiológicos : – – –

Facilitación versus inhibición Patrón basal de actividad cerebral (SPECT) Asimetría alfa interhemisférica (EEG)

9Afasia cró crónica no fluente

After 1 Train

neurorrehabilitació neurorrehabilitación 9Rehabilitació Rehabilitación

9Rehabilitació Rehabilitación de trastornos atencionales

200 µV

9Rehabilitació Rehabilitación del lenguaje 9Afasia cró crónica

Diana cortical: tercio posterior de la circunvolución prefrontal media (área 46/9)

After 10 min. Rest

motora

20 msec.

no fluente 9Afasia fluente

Pascual - Leone et al , 1995

MEP area

0 - 40

BASELINE

córticoespinal

•Seguridad

40

(10 Hz, Hz, 90% Motor Threshols, Threshols, 10 s, 5 min interinter-train interval )

% of change from baseline

córticoespinal

EFECTO DE LOS TRENES DE EMTr SOBRE LA AMPLITUD DE LOS PEM EN EL PID

Subject 1

40 0 - 40 40

Subject 2

0 - 40 40

Subject 3

0 - 40

Subject 4

Sham 1 5 10 15 20

rTMS frequency

Dolor neuropático 8º diagnóstico mas frecuente en las Consultas de NRL general

Prevalencia 3.88% Consultas hospitalarias 6.09% Consultas extrahospitalarias 2.92%

Estudio Prevadol. J.Montero et al. Neurología 2006

12% de la población española tienen dolor crónico: de ellos el 24% tienen dolor neuropático. 6-8% de la población presenta alguna forma de dolor neuropático, asociándose la mayoría de las veces a un componente nociceptivo.

¾16-26% de diabéticos presentan dolor neuropático

¾8-19% de pacientes con Herpes zoster desarrollan neuralgia posherpética

¾10-50% de pacientes operados presentan dolor crónico que puede etiquetarse de neuropático

Equipo Multidisciplinar • Anestesistas .

Neurólogos/ Neurofisiólogos

Fisioterapeutas

Trabajador social

Terapeutas Ocupacionales

Enfermería Psicólogos Traumatólogos Neurocirujanos

Psiquiatras Rehabilitadores

Paliativistas

Oncólogos Reumatólogos

Geriatras

Médicos de familia

Neuromuscular EMG

Neurovascular

Neurólogo general

EM Neurocirugía

Urgencias Neurología

Neurooncología

Neurólogo del dolor Clínica del dolor (nocioceptivo)

Medicina Interna

Psiquiatría

Rehabilitación Reumatología Traumatología

Respuesta RIII Respuestas faciales a estímulos nociceptivos Estudios psicofísicos Termotest Von Frey Algómetro PE por láser CHEPs Microneurografia Biopsia de piel

El diagnóstico se fundamenta en criterios topográficos Las técnicas instrumentales de diagnóstico requieren formación especifica y entreno Conocimiento del manejo de fármacos antiepilépticos Tratamiento con criterio fisiopatológico: “del síntoma al tratamiento” Capacidad de evaluación cuantitativa de los síntomas y signos

La consulta específica de Dolor Neuropático

1. Consume mayor tiempo Historia Clínica especialmente cuidadosa Exploración física Exploración instrumental Evaluación cuantitativa Enfoque terapéutico 2. Precisa una programación muy ágil 3. Debe tener fácil relación con otros especialistas

Capacidades del Neurólogo con especial dedicación Interés Capacidad clínica Capacidad instrumental Conocimientos farmacológicos Especial empatía con otros especialistas Capacidad de integrarse en una UNIDAD DE DOLOR

Envejecimiento de la población 9

Alto índice de envejecimiento (17%), aumento importante de los >80 años.

9 Importante y progresivo aumento de procesos crónicos degenerativos incapacitantes.

The Century of the BRAIN

S ing er T et al. S cience 2004 ; 303 :1157-1162

Eric R.Kandel Principios de Neurociencia Mc Graw Hill 2000 Rodolfo R.Llinás El cerebro y el mito del yo Belacqua 2003 A.Damasio El error de Descartes Putman Book 1994 G.M.Edelman El Universo de la conciencia Drakontos 2002 Jeff Hawkins Sobre la Inteligencia Espasa 2005 S.M. Sherman (Thalamic relays and cortical functioning) PrBrR 149 Giacomo Rizzolatti Las Neuronas Espejo Paidós 2006 Marco Iacoboni Las Neuronas Espejo Katz Ed 2009 David Linden El cerebro Accidental Paidós 2010 Roger Lewin Richard Dawkins

Evolución Humana El Gen Egoista

Salvat Ciencia 1994 Salvat Ciencia 2000

Cooke SF and Bliss TVP Plasticity in the human CNS Brain 129 (2006)

2005

Pain and its Transformations The Interface of Biology and Culture Coakley S and Kaufman K Ed. Harvard University Press 2007

Clifford J.Wolf: Deconstructing Pain: A Deterministic Dissection of the Molecular Basis of Pain Howard L.Fields: Setting the Stage for Pain: Allegorical Tales from Neuroscience (*) Grief and Pain: The Mediation of Pain in Music Pain, Ritual and the Somatomoral: Beyond the Individual When is Pain not Suffering and Suffering not Pain?. Self, Ethics, and Trascendence ………………………………………………………………………………………….

(*) «Pain Transforms Meaning, Meaning Transforms Pain»