TOPILEP Topiramato Noas Farma Uruguay Generalidades El topiramato es un nuevo agente antiepiléptico de uso oral. Es un sulfamato sustituído, derivado del monosacárido d-fructuosa. Su estructura química es diferente a otros fármacos antiepilépticos. Los estudios experimentales muestran que el topiramato posee más de un mecanismo de acción, lo que explica su efectividad frente a diferentes tipos de epilepsias y a epilepsias refractarias al tratamiento con otros agentes antiepilépticos. Se observó que el topiramato tiene una acción prolongada y un estrecho rango terapéutico. El topiramato fue aprobado por la FDA en diciembre de 1996 como terapéutica adicional en el tratamiento de epilepsias parciales en el adulto. Posteriormente, en 1999, fue aprobado por la FDA en algunas indicaciones en niños de 2 o más años de edad. En agosto de 2001 ha sido aprobado en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 2 o más años de edad. El tratamiento con topiramato como monoterapia o adicionado en otros tipos de epilepsias refractarias en adultos como en niños, incluyendo el espasmo infantil asociado al síndrome de West, continúa en estudio. Mecanismo de acción El mecanismo de acción exacto por el cual el topiramato presenta efectos antiepilépticos es desconocido. Los estudios experimentales han demostrado que el Topiramato posee múltiples mecanismos de acción que contribuyen a su amplio espectro terapéutico. El topiramato bloquea los canales de Na+ dependientes de voltaje, reduciendo la duración de las descargas epilépticas, la frecuencia y el número de los potenciales de acción generados en cada descarga. Refuerza la actividad del GABA, modulando positivamente la acción de éste sobre los receptores GABA A e incrementando el flujo de iones Cl- al interior de las neuronas. Inhibición glutamérica, tiene efectos antagónicos sobre los receptores del glutamato ciano/alfaamino-3-hidroxi-5-metilsoxasole-4-propionato (AMPA), y no afecta el receptor glutamérgico Nmethyl-D-Aspartato (NMDA), que es modulado por las benzodiacepinas. Este bloqueo ocasiona una reducción de la excitabilidad neuronal. Inhibe las isoenzinas II y IV de la anhidrasa carbónica, menos intensa que la inhibición producida por la acetazolamida, responsable de algunos efectos adversos y sin que se haya aún establecido su actividad antiepiléptica. Farmacocinética Topiramato es administrado por vía oral, se absorbe en forma rápida y casi completamente, tanto en dosis única como en múltiples, con una concentración máxima (Cmax) en plasma a las 2 horas.

La biodisponibilidad no se ve afectada por la coadministración de alimentos y es de, aproximadamente, del 80-90%. La unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 15%. Menos del 20% se metaboliza en el hígado, por hidroxilación gluconización e hidrólisis obteniéndose 6 metabolitos sin significancia clínica. Aproximadamente el 70% de la dosis administrada se elimina por la orina sin modificar. El clearence es un 40% mayor en niños menores de 8 años que en adultos. En estudios animales utilizando probenecid, un agente uricosúrico, el topiramato presentó un incremento significativo en su clearence renal, lo que sugiere que el topiramato puede presentar una re-absorción a nivel tubular renal. La vida media de eliminación varía entre 7 y 12 horas para los niños de 4 a 17 años de edad y, aproximadamente, 21 horas para los adultos luego de una dosis única o dosis repetidas. Se consigue un nivel plasmático estable entre los 4 y 8 días en pacientes con función renal normal. Poblaciones especiales: La farmacocinética del topiramato puede verse afectada por la insuficiencia hepática o renal. En pacientes con insuficiencia hepatocítica, el clearence del topiramato puede estar disminuido. El mecanismo por el cual sucede no está aclarado. No se han visto diferencias en el clearence del topiramato en pacientes añosos con respecto a los adultos jóvenes. Sin embargo, hay que considerar la asociación de pacientes añosos e insuficiencia renal. El clearence del topiramato se ve reducido en un 42% en aquellos pacientes portadores de insuficiencia renal moderada (clearence de creatininemia, Cl Cr, 30-69 ml/min) y en un 52% en los pacientes con insuficiencia renal severa (Cl Cr menor de 30 ml/min). Desde que se presume que el topiramato presenta re-absorción a nivel tubular renal, se dificulta predecir con el Cl Cr el clearence del topiramato, ya que en algunas formas de insuficiencia renal pueden verse afectados en forma diferencial el índice de filtrado glomerular y la re-absorción tubular. Se recomienda la utilización de la mitad de la dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada a severa. Topiramato es removido por hemodiálisis. Su alto clearence durante la hemodiálisis sugiere la utilización de dosis suplementarias en aquellos pacientes que se encuentran en diálisis periódicas. Indicaciones Dadas sus características farmacodinámicas y farmacocinéticas, el topiramato posee un amplio espectro terapéutico, que abarca procesos patológicos neurológicos y psiquiátricos. - Epilepsias parciales.

- Epilepsias mioclónicas.(*)

- Epilepsias generalizadas.

- Síndrome de west.(*)

- Síndrome de Lennox-Gastaut.

- Ausencias.(*)

- Profilaxis de las migrañas.

- Desórdenes bipolares.(*)

(*) Indicaciones no aprobadas por la FDA.

Administración El topiramato es de uso oral. Puede ser administrado sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. Como pauta general, tanto en niños como en adultos, la administración del topiramato, debe de ser en forma progresiva lenta para evitar los efectos adversos.

Dosificación Tratamiento adjunto de las epilepsias parciales, epilepsias tónica clónicas primariamente generalizadas o Síndrome de Lennox-Gastaut. Adultos: En adultos es recomendado el tratamiento inicial con 50 mg/día vía oral, dividido en 2 dosis diarias, seguido de aumentos semanales de 50 mg hasta llegar a la dosis efectiva. La dosis diaria recomendada es de 400 mg/día, dividido en 2 dosis. Dosis mayores de 1.600 mg no han sido estudiadas. Niños: En niños y adolescentes de 2 a 16 años de edad, se comienza el tratamiento con dosis de 1 a 3 mg/k/día vía oral, con dosis máximas de 25 mg/día, divididas en 2 dosis. El incremento de la dosis diaria debe de realizarse cada 1 o 2 semanas con incrementos de 1 a 3 mg/k. La dosis diaria recomendada es de 5 a 9 mg/k/día vía oral en 2 dosis. En todos los casos la dosificación debe de ser personalizada. Profilaxis de las migrañas Adultos: La dosis inicial fue de 25 mg/día vía oral única, seguida de aumentos de 25 mg semanales hasta llegar a dosis de 200 mg/día vía oral o la dosis de máxima tolerabilidad. Tratamiento de los desórdenes bipolares, incluída la manía aguda bipolar, adicionado a otros fármacos. Adultos: Se recomienda una dosis inicial de 25 mg/día vía oral, con aumentos semanales de 25 mg, hasta llegar a una dosis de 200 mg/día o a la dosis efectiva con máxima tolerabilidad. Precauciones / Contraindicaciones - Ancianos

- Cirrosis

- Diálisis

- Disturbios visuales

- Embarazo

- Enfermedad renal

- Glaucoma

- Glaucoma de ángulo cerrado - Hipertensión intraocular

- Insuficiencia renal

- Lactancia

- Lactantes

- Nefrolitiasis

- Niños

- Operador de maquinaria

- Conductor de vehículos

- Patología hepática

- Patología ocular

- Suspensión abrupta El uso de topiramato está contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad a algunos de los componentes del fármaco. El topiramato, al igual que otros fármacos antiepilépticos, no debe de suspenderse bruscamente sino lentamente, para minimizar el potencial incremento de las crisis epilépticas.

Interacciones farmacológicas - Ácido valproico

- Agentes opiáceos

- Anticonceptivos orales

- Barbitúricos

- Benzodiazepinas

- Bosentán

- Carbamazepina

- Delavirdine

- Digoxina

- Estrógenos

- Etanol

- Fenitoína

- Fosfenitoína

- Imatinib STI-571

- Inhibidores de la anhidrasa carbónica - Progesterona

- Probenecid

- Tramadol

Potencialmente, el topiramato interacciona con otros fármacos que utilicen la misma vía de metabolización. Reacciones adversas - Acidosis túbulo renal

- Acné vulgaris

- Afasia

- Agitación

- Alopecia

- Alucinaciones

- Anemia

- Anorexia

- Ansiedad

- Artralgia

- Astenia

- Ataxia

- Bradicardia sinusal

- Confusión

- Conjuntivitis

- Depresión

- Dermatitis exfoliativa

- Deshidratación

- Deterioro cognitivo

- Deterioro psicomotor

- Deterioro visual

- Diaforesis

- Diarrea

- Diplopia

- Disfagia

- Dismenorrea

- Disnea

- Dispepsia

- Disuria

- Dolor abdominal

- Dolor dorsolumbar

- Dolor ocular

- Elevación de las enzimas hepáticas

- Epistaxis

- Estreñimiento

- Euforia

- Falla hepática

- Faringitis

- Fatiga

- Fiebre

- Flatulencia

- Gingivitis

- Glositis

- Hematomas

- Hematuria

- Hepatitis

- Hiperplasia gingival

- Hipersialorrea

- Hipertensión arterial

- Hipertensión ocular

- Hipertonía

- Hipertricosis

- Hipoestesias

- Hipoglucemia

- Hiporreflexia

- Impotencia

- Incontinencia fecal

- Incontinencia urinaria

- Irregularidades menstruales

- Labilidad emocional

- Leucopenia

- Leucorrea

- Manchas cutáneas

- Mastalgia

- Mialgias

- Midriasis

- Miopía

- Náuseas/Vómitos

- Nefrolitiasis

- Nistagmus

- Nocturia

- Palidez

- Pancreatitis

- Parestesias

- Pérdida de la audición

- Pérdida de peso

- Prurito

- Psicosis

- Púrpura

- Rash inespecífico

- Seborrea

- Sinusitis

- Somnolencia

- Temblor

- Tinitus

- Trombocitopenia

- Urticaria

- Vértigo/Mareos

- Visión borrosa

- Xerostomía

Se cuenta con estudios en aproximadamente 1.800 pacientes. El topiramato ha sido bien tolerado, aunque aproximadamente el 34% de los pacientes ha tenido uno o más efectos adversos. Estos motivaron la discontinuación del topiramato en el 5 al 11% de los pacientes tratados con dosis de 200-1000 mg/día. Los porcentajes

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