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R EV IS IÓN

Tratamiento de la hipertensión portal A. Albillos Martínez y L. Ruiz del Árbol Olmos S ervicio de Gastroenterología. Hospital Ram ón y Cajal. Departam ento de Medicina. Universidad de A lcalá. Madrid.

La cirrosis es la causa del 9 0 % de los casos de hipertensión portal en Occidente. Alrededor de un tercio de las muertes por cirrosis son debidas a hipertensión portal, y generalmente secundarias a hemorragia por rotura de varices esofágicas. La mortalidad de un episodio de hemorragia por esta causa es del 30%, notablemente superior al 8 % de los episodios de hemorragia no debidos a hipertensión portal. Las últimas décadas han supuesto avances significativos en el conocimiento de la fisiopatología y tratamiento de la hipertensión portal, como han sido definir la relación existente entre la presión portal —generalmente medida como gradiente de presión venosa hepática (GPVH)— y la formación y la rotura de las varices esofágicas 1-3 , conocer el carácter parcialmente reversible del aumento de la resistencia vascular del hígado cirrótico 4 , establecer la utilidad terapéutica de los bloqueadores beta y posteriormente de los nitratos orgánicos 5-7 y desarrollar dos procedimientos terapéuticos: la ligadura de las varices con bandas elásticas 8 y la derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI) 9 . Junto a ello, en los últimos 20 años se ha avanzado en las medidas de soporte del paciente crítico, lo que ha reducido la mortalidad del episodio de hemorragia por rotura de varices. Los fármacos y los p rocedimientos endoscóp icos solos o combinados son las armas de primera línea para lograr el control de la hemorragia aguda por varices y para evitar su recidiva. Si estos métodos fracasan, la implantación de una DPPI o la creación de una anastomosis quirúrgica descomprime el lecho portal cohibiendo la hemorragia o evitando su recidiva. En esta revisión describiremos la historia natural de las varices esofágicas y gástricas en el paciente con cirrosis y las indicaciones y limitaciones de las distintas técnicas empleadas para su tratamiento His to ria natural de las varice s e s o fág icas La prevalencia de varices es proporcional a la gravedad de la enfermedad hepática, siendo aproximadamente del 30% en pacientes con cirrosis compensada y del 60% en aquéllos con cirrosis descompensada 10 . Ello indica que las varices con frecuencia están presentes en los pacientes con cirrosis compensada, si bien en < 5 % de los casos se trata de varices de gran tamaño. En estos enfermos la plaquetopenia y las arañas vasculares indican la probable presencia de

Correspondencia: A. Albillos Martínez. Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Ctra. de Colmenar, km. 9,1 00. 28034 Madrid. Aceptado para su publicación el 2 de noviembre de 200 0.

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varices esofágicas 1 1-1 4 . Las varices se forman en los pacientes con cirrosis a un ritmo anual del 5% 11 -1 5 . Una vez formadas tienden a aumentar progresivamente de tamaño a un ritmo proporcional a la gravedad de la enfermedad hepática. En los 2 años que siguen al diagnóstico, un 12% de pacientes con varices pequeñas desarrollan anualmente varices grandes 11 . El aumento del GPVH es el principal factor de riesgo para la formación de varices esofágicas en la cirrosis, p ue s é sta s só lo se de sa rro lla n cua n do e l GP VH es > 10 mmHg (aproximadamente el doble del valor normal) 1 ,2 . No obstante, se desconoce la incidencia de varices en los pacientes cuyo GPVH es mayor de esta cifra o si su ritmo de formación aumenta a medida que lo hace el GPVH. El grado de deterioro de la función hepática se relaciona estrechamente con la prevalencia e incidencia de varices. A su vez, la función hepática, el valor del GPVH y el desarrollo de varices son factores relacionados: el empeoramiento (o la mejoría) de la función hepática, por ejemplo, con el abuso continuado (o la abstinencia) del alcohol, se asocia a aumento (o reducción) en el GPVH y en el tamaño de las varices 16,17 . En función de estos datos, todos los pacientes con cirrosis han de estudiarse endoscópicamente en el momento del diagnóstico para descartar la presencia de varices (fig. 1). La endoscopia se repetirá cada 2 años si no existían varices en la endoscopia inicial y cada año si las varices objetivadas eran de pequeño tamaño. El GPVH ha de alcanzar un valor mínimo de 1 2 mmHg para que las varices sangren 2 . El riesgo de la primera hemorragia en los pacientes con varices se ha relacionado con el tamaño de las varices, la presencia de puntos rojos en la pared de la variz, el estadio de Child-Pugh, el aumento del GPVH, la presión variceal y la tensión de la pared de la variz. Si bien el GPVH es un indicador independiente del riesgo de hemorragia variceal, no existe una relación lineal entre ambas variables 17-19 . El tamaño de las varices, la presencia de puntos rojos y el estadio de Child-Pugh también poseen valor independiente para predecir el riesgo de hemorragia, y se han combinado para constituir el índice de NIEC 20 . Las imperfecciones de este índice (baja prevalencia de pacientes cuyo índice de riesgo es alto, alta prevalencia de sangrantes sin signos de riesgo) obligan a identificar nuevas variables de riesgo de hemorragia. En la mayoría de estudios, y en la práctica clínica, los pacientes se estratifican por el tamaño de las varices y, en menor medida, por el estadio de Child. La incidencia de hemorragia a los 2 años del diagnóstico es del 1 0 % y el 3 0 % en los pacientes con varices pequeñas y grandes, respectivamente 1 1 . La hemorragia aguda por rotura de las varices es la complicación más grave de la hipertensión portal.

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Cirrosis hepática

Endoscopia oral

No varices

Varices pequeñas

Varices grandes

Endoscopia oral cada 3 años

Endoscopia oral anual

Bloqueadores beta Intolerancia o contraindicaciones Ligadura con bandas

Fig. 1. A ctitud diagnóstica y terapéutica ante un paciente con varices esofágicas.

Un 8 % de los pacientes fallecen en las primeras 2 4 4 8 horas del ingreso por hemorragia incoercible 2 1 ,2 2 . El resangrado se produce en el 4 0 % de los pacientes durante las primeras 6 semanas, y un 5 0 % de estos episodios ocurren en los 7 días que siguen al control inicial de la hemorragia (recidiva precoz) 2 1 ,2 2 . La mortalidad media del ep isodio de hemorragia aguda es del 3 2 % a las 6 semanas, y al término de este período el riesgo de muerte es similar al existente antes del sangrado 2 1 . Los principales determinantes del pronóstico son la gravedad de la enferm e da d h e p á tica , la a use n cia de co n tr o l de la hemorragia y la recidiva hemorrágica p recoz 2 1 ,2 2 . Entre los factores de riesgo de fracaso en el control de la hemorragia se han identificado la infección bacteriana, el sangrado activo durante la endoscopia y el GPVH 2 3 ,2 4 . Entre los factores de riesgo de recidiva hemorrágica precoz se encuentran: el estadio de Child, el sangrado activo durante la endoscopia inicial, la insuficiencia renal y el valor del GPVH 22,24-26 . Aquellos pacientes con un GPVH > 2 0 mmHg en las primeras 4 8 horas de la hemorragia presentan un riesgo cinco veces superior de fracaso en el control de la hemorragia, de recidiva hemorrágica precoz y de muerte al año 2 4 . Una vez que se ha producido un episodio de hemorragia por varices el riesgo de resangrado y de muerte es elevado: 6 3 % y 3 3 % en 1 a 2 años, respectivamente 1 1 . Al ser tan alta la incidencia de resangrado todos los pacientes son susceptibles de tratamiento para reducirla, por lo que la búsqueda de indicadores de alto riesgo es menos relevante que en el caso del primer episodio de sangrado. El riesgo de resangrado es mayor en p acientes en estadio C de Child, con varices grandes o que continúan bebiendo alcohol 1 0 ,1 1 ,1 7 ,2 7 ,2 8 . A su vez estos factores se relacionan con la presión portal, pues los cambios del GPVH corren paralelamente a los cambios del estadio de Child y del tamaño de las varices 1 7 . La absti-

nencia alcohólica reduce el riesgo de resangrado y se acomp aña de disminución del GPVH 1 7 ,2 7 . Por tanto, el riesgo de resangrado sólo depende del valor de la presión portal y los restantes indicadores de riesgo están probablemente en relación con él. Tratamie nto farmaco ló g ico La mayoría de los medicamentos utilizados son vasoconstrictores esplácnicos que reducen la presión portal disminuyendo el aflujo sanguíneo portal. Unos, como los bloqueadores beta, pueden administrarse por vía oral y son apropiados para el tratamiento crónico (profilaxis primaria y secundaria), mientras que otros sólo pueden administrarse por vía parenteral y se utilizan en el tratamiento de la hemorragia variceal aguda. Bloqueadores beta n o selectivos Los bloqueadores beta no selectivos, como propanolol o nadolol, disminuyen el aflujo sanguíneo portal al reducir el gasto cardíaco (por bloqueo de los receptores cardíacos beta-1 adrenérgicos) y causar vasoconstricción esplácnica (por bloqueo de los receptores beta-2 adrenérgicos situados en los vasos esplácnicos) 29 . Como resultado de ello disminuyen el GPVH, el flujo sanguíneo de la vena ácigos (una medida del flujo colateral) y la presión variceal 3 0 . La reducción media del GPVH es del 1 2 %-1 5 %, pero es heterogénea (rango entre el 0 % y el 4 0 %) e inconstante (ausencia de respuesta en el 3 0 % de pacientes). El grado de formación de colaterales portosistémicas parece el principal determinante de la respuesta del GPVH a los bloqueadores beta, pues la mayor reducción se observa en pacientes cirróticos con hipertensión portal sin varices y la menor en aquéllos con hemorragia variceal previa 3 1,3 2 . 529

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El propanolol se administra por vía oral a una dosis inicial de 1 0 -2 0 mg cada 1 2 horas, que se aumenta cada 2 días hasta reducir la frecuencia cardíaca en reposo un 2 5 % del valor basal o hasta 5 5 latidos por minuto. En caso de utilizarse nadolol es suficiente con la dosis matutina, pues su vida media es más prolongada. La eficacia de ambos bloquedores beta es similar, si bien la experiencia clínica con propanolol es mayor y su coste es menor. El beneficio del tratamiento se limita al período de administración, por lo que éste ha de mantenerse indefinidamente. El propanolol es un fármaco muy bien tolerado y sólo en el 6 %-1 0 % de los pacientes es preciso retirarlo por la aparición de efectos adversos, entre los que la astenia y la disnea por insuficiencia cardíaca o asma son los más frecuentes 3 3 ,3 4 . Ap roximadamente un 2 0 % de los pacientes presenta contraindicaciones para su administración como broncopatía grave, estenosis aórtica, bloqueo auriculoventricular o claudicación intermitente 3 4 .

Evaluación de la respuesta al tratam ien to farm acológico Los cambios en la presión portal, valorados midiendo el GPVH antes y durante el tratamiento, se correlacionan con el riesgo de hemorragia variceal. El riesgo de primera hemorragia o de recidiva es prácticamente nulo cuando el tratamiento reduce el GPVH por debajo de 1 2 mmHg, y es muy bajo (< 1 0 % a los 2 años) cuando el GPVH se reduce > 2 0 % respecto al valor basal 3,1 8 . Reducciones de menor cuantía en el GPVH carecen de efecto protector y, por tanto, de significado clínico alguno. El mejor método para evaluar la eficacia del tratamiento farmacológico es medir el GPVH mediante cateterización de las venas suprahepáticas basalmente y a las 6 semanas de iniciada la terapia. Pese a su carácter invasivo, este procedimiento es aceptablemente tolerado, su duración no supera los 30-40 minutos y su variabilidad es escasa (< 7 %) 3 5 . Entre los métodos no invasivos que se han propuesto como alternativa se encuentran las variaciones del flujo en la arteria braquial o femoral medidas por Doppler o pletismografia de oclusión venosa, los cambios de la velocidad de flujo portal evaluados con ecografía Doppler y la medida de la presión variceal con una cápsula acoplada al extremo distal del endoscopio 32,36,37 . Todos adolecen de variabilidad intra e interobservador, lo que hace difícil su aplicación para evaluar la respuesta crónica a la terapia. Además, las variaciones del flujo sanguíneo braquial y femoral poseen un valor predictivo positivo escaso (50%), es decir, sólo en un 50% de los pacientes en los que el tratamiento reduce de forma significativa el flujo se observa una disminución del GPVH 32,36 . Por otra parte, la medida de la velocidad de flujo portal carece de validez cuando se combinan bloqueadores beta y vasodilatadores y la de la presión variceal sólo es factible en varices grandes que no hayan sido tratadas endoscópicamente 37,38 . 530

N itratos orgán icos y otros vasodilatadores (terapia com bin ada) Los nitratos de acción prolongada, y en concreto el 5-mononitrato de isosorbide (5-MIS), son los vasodilatadores más empleados para el tratamiento crónico. Estos fármacos reducen la presión portal, disminuyendo la resistencia de los lechos vasculares intrahepático y portocolateral. En combinación con los bloqueadores beta, causan un mayor grado de reducción de la presión portal que cada fármaco por separado, pues atenúan el aumento de la resistencia portocolateral que causan los bloqueadores beta y que limita su efecto reductor de la presión portal 6 . De hecho, la administración aislada de 5 -MIS reduce el GPVH en apenas un 1 0 %, pero en combinación con propanolol consigue un descenso clínicamente relevante del GPVH (> 2 0 %, < 1 2 mmHg) en un 5 0% de los pacientes 7 ,3 8 ,3 9 . Es de destacar que la terapia combinada sólo potencia la reducción de la presión portal en los pacientes que no responden a la administración aislada de bloqueadores beta, mientras que no ofrece beneficio adicional alguno en aquéllos cuya respuesta a bloqueadores beta es adecuada 3 8 . Los bloqueadores beta evitan además el incremento de la retención hidrosalina que causa la administración aislada de vasodilatadores 4 0 . El 5-MIS se comienza administrando a razón de 20 mg al acostarse, dosis que se aumenta en 20 mg cada 4 días hasta alcanzar 4 0 mg cada 1 2 horas. Con esta pauta se evita o atenúa la aparición de los efectos secundarios más frecuentes de los nitratos: cefalea e hipotensión ortostática. Éstos se presentan en un 3 0 % de los pacientes, suelen desaparecer a los 3 ó 4 días de tratamiento y sólo en un 1 2 % de los enfermos obligan a la retirada del fármaco 3 3 . Existen otros fármacos que incrementan el efecto de los bloqueadores beta sobre la presión portal como el prazosín y la espironolactona 41 ,4 2 . De estas combinaciones, la de propanolol y prazosín, es la de mayor potencial, pues consigue una reducción clínicam e n t e r e le va n t e d e l G P VH e n e l 8 5 % d e lo s enfermos 3 8 . No obstante, su tolerancia es peor que la combinación de propanolol y 5 -MIS y antes de recomendar su uso clínico ha de ser evaluada en ensayos controlados. Vasopresin a, som atostatin a y an álogos Como características generales, los fármacos empleados para el tratamiento de la hemorragia aguda por varices han de tener eficacia hemodinámica y hemostásica contrastada, ausencia de taquifilaxia de modo que su efecto no disminuya con la administración continuada, escasos efectos adversos y manejo fácil para esta situación de urgencia. La somatostatina y la terlipresina son los fármacos más utilizados y que mejor cumplen el perfil descrito. La somatostatina actúa inhibiendo la secreción de péptidos vasoactivos endógenos como el glucagón, lo que causa vasoconstricción selectiva del área esplácnica y en consecuencia descenso del flujo sanguíneo

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portal y de las presiones portal y variceal 43 ; probablemente este fármaco también posea efecto vasoconstrictor directo. La máxima optimización de su eficacia se consigue combinando la administración en bolo con la infusión continua. El bolo de 250 µg/ h reduce la presión portal y el flujo de la vena ácigos en un 50% e incrementa la presión arterial en un 25%, y su efecto dura 5 minutos 4 3 . La infusión continua a 2 5 0 y a 500 µg/ h reduce el GPVH, respectivamente, un 6% y un 15%, sin modificar la hemodinámica sistémica. La somatostatina se infunde habitualmente a 250 µg/ h. Al comienzo de la infusión se administra 1 bolo de 250 µg cada hora durante 3 horas, bolo que puede repetirse si en 6 horas la hemorragia no se controla o recidiva. La dosis de 500 µg/ h se reserva para los pacientes que sangran activamente en el momento de la endoscopia 44 . La terlipresina es un análogo sintético de la vasopresina (triglicil-lisin-vasop resina) con actividad vasoconstrictora intrínseca. Tras su inyección intravenosa se produce una liberación lenta de vasopresina por la acción de peptidasas tisulares, lo que permite administrarla en forma de bolos (de 1 ó 2 mg cada 4 horas). El bolo de 2 mg causa mayor reducción de la presión portal y durante más tiempo (3 frente a 4 horas) que el bolo de 1 mg 4 5 . Por este motivo, la terlipresina se administra a dosis de 2 mg en las 4 8 horas iniciales de la hemorragia y a dosis de 1 mg una vez conseguida la hemostasia hasta completar 5 días de tratamiento. La eficacia de la somatostatina y de la terlipresina en el control inicial de la hemorragia por varices es similar para ambas y superior al 8 0 % 4 6 ,4 7 . Cuando se administran durante 5 días previenen la recidiva precoz con una eficacia similar a la de la escleroterapia, pero con una menor tasa global de efectos adversos 48,49 . La principal ventaja de la somatostatina es su práctica ausencia de efectos adversos graves. Únicamente pueden observarse alteraciones de la glucemia de carácter leve durante la infusión y dolor abdominal de carácter cólico y náuseas después de un bolo 4 6,4 8 . Ya que la terlipresina se convierte lentamente a vasopresina, sus efectos adversos son similares a los causados por ésta, si bien más leves y menos frecuentes. Se presentan en el 2 6 % de los pacientes, y en su mayoría son de índole cardiovascular, e incluyen bradicardia y otras arritmias, hipertensión arterial, isquemia de miembros, dolor abdominal e hiponatremia 47,49 . En el 4% de los pacientes estos efectos son de carácter grave y obligan a suspender el tratamiento. Por tanto, la terlipresina no es un fármaco tan seguro como la somatostatina y está contraindicada en los enfermos con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o arterioesclerosis periférica. La octreótida es un análogo sintético de la somatostatina, de vida media más larga y cuya utilidad en el tratamiento de la hemorragia por varices es discutida. Ambos fármacos poseen distinta afinidad por los subtipos de receptores de somatostatina, lo que explica sus diferentes efectos hemodinámicos. El descenso del GPVH que causa un bolo de octreótida apenas dura 15 minutos y la infusión continua provoca taquifilaxia 50 . El único efecto hemodinámico contrastado de la octreótida

es evitar la hiperemia y el aumento del GPVH que ocurre después de la ingesta 51 . Ello explica que en algunos estudios este fármaco disminuya la incidencia de resangrado en pacientes en los que la escleroterapia endoscópica ya había logrado la hemostasia inicial 52,53 . Tratamie nto e ndo s có pico La esclerosis y la ligadura son las técnicas endoscópicas más empleadas para la erradicación de las varices y para lograr la hemostasia de la variz sangrante. La erradicación de las varices mediante ligadura con bandas elásticas se desarrolló para obviar las altas tasas de resangrado (20%-50%) y de complicaciones locales y sistémicas que causaba la esclerosis. El número de sesiones necesario para obliterar las varices es menor con ligadura que con esclerosis (tres o cuatro frente a cinco o seis sesiones) 54,55 . Ello se traduce en una mayor celeridad para lograr la erradicación, reduciéndose el intervalo en el que el riesgo de resangrado es elevado al no haberse completado la obliteración de las varices. La ligadura disminuye en un 5 0 % la tasa global de resangrado de la esclerosis, necesitándose cuatro sesiones de ligadura en vez de ocho de esclerosis p ara p revenir un ep isodio de resangrado 5 5 . La ligadura se efectúa actualmente con sistemas de disparo múltiple que permiten colocar entre tres y diez bandas por sesión, sin necesidad de emplear sobretubo. Las sesiones se inician ligando los cordones situados justo por encima de la unión gastroesofágica y después se prosigue en sentido ascendente, colocando las bandas en una disposición espiral para evitar que la retracción de las escaras estenose la luz 54 . En cada sesión se ligan todos los cordones visibles con al menos una banda, y en los de mayor tamaño puede colocarse más de una, siempre dentro de los 5 -1 0 cm distales del esófago. La sesiones se repiten a intervalos de 1 0 a 1 4 días con el paciente en régimen ambulatorio hasta obliterar las varices; posteriormente se revisa al paciente a los 3 y 6 meses. Es discutible si la tasa de recurrencia de las varices es mayor con ligadura que con esclerosis como parecen indicar algunos estudios prospectivos 56,57 . La tasa de recurrencia tras ligadura oscila del 2 1% al 48 % (en comparación con el 6% al 44% tras esclerosis) y ocurre en los 6 a 12 meses que siguen a la obliteración. No obstante, el metaanálisis de trece estudios controlados no muestra diferencias significativas en la tasa de recurrencia entre ambas modalidades terapéuticas 54 . La posible mayor recurrencia de las varices con ligadura se debe a que ésta sólo oblitera las venas situadas en las capas mucosa y submucosa, sin afectar como hace la inyección de esclerosante, a las venas perforantes que conectan los canales submucosos con los paraesofágicos; además, la irritación química que produce el esclerosante fibrosa la pared del esófago, lo que contribuye a evitar la recurrencia de las varices 58 . Los estudios en los que la ligadura se combina con la esclerosis para reducir la tasa de recurrencia muestran resultados contradictorios, por lo que no puede hacerse recomendación firme alguna 54 . 531

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La trombosis de la variz sangrante mediante la inyección de una sustancia esclerosante ha sido la terapéutica inicial de la mayor parte de pacientes con hemorragia variceal aguda. Ello obedece a una eficacia del 80%-90% para el control inicial de la hemorragia, a que extiende su efecto beneficioso al reducir el riesgo de recidiva hemorrágica precoz y a la posibilidad de aplicarla durante la misma endoscopia diagnóstica 46,48,49,54,59 . El metaanálisis de nueve estudios controlados muestra que la ligadura es tan eficaz como la esclerosis en esta situación de urgencia 5 4 . El único estudio controlado que ha comparado específicamente ambas técnicas objetiva una mayor eficacia en el control inicial de la hemorragia de la ligadura (94%) frente a la esclerosis (80%) en pacientes sangrando activamente junto a una menor tasa de complicaciones 59 . No obstante, es en estos enfermos en los que la ligadura entraña una mayor dificultad técnica, pues el cilindro colocado en el extremo distal del endoscopio disminuye el campo de visión y facilita el acúmulo de sangre fresca. La escleroterapia causa frecuentes complicaciones locales y ocasionales sistémicas. La ligadura es más segura que la esclerosis, con mínima incidencia de complicaciones locales y práctica ausencia de complicaciones sistémicas, y ello sería razón suficiente para recomendarla como la modalidad de elección para el tratamiento endoscópico de las varices esofágicas. Las úlceras esofágicas causadas por las bandas son más superficiales y se resuelven más rápidamente que las producidas por la inyección de esclerosante. La incidencia de úlceras sangrantes es del 4,7 con esclerosis y del 1,19 con ligadura 55 . En consecuencia, la incidencia de estenosis esófagica se reduce aproximadamente del 30% a menos del 5% 55 . A diferencia de la esclerosis, la ligadura rara vez causa bacteriemia (3%) y excepcionales episodios de infección grave 60 . De rivació n po rto s is té mica pe rcutáne a intrahe pática La DPPI funciona esencialmente como una derivación portocava laterolateral, permitiendo una rápida descompresión del árbol portal. La DPPI está indicada cuando fracasa el tratamiento endoscópico y farmacológico estándar en pacientes con hemorragia variceal aguda o en los que se persigue prevenir la recidiva hemorrágica. Es, por tanto, un arma de segunda línea en el manejo del enfermo cirrótico con hipertensión portal, aplicable cuando otras medidas han fracasado. Las dos complicaciones principales de la DPPI son la encefalopatía y la estenosis. La encefalopatía se observa en el 3 5 % de los pacientes, especialmente en los mayores de 6 0 años, con insuficiencia hepática avanzada o con encefalopatía previa y en un 25% es refractaria al tratamiento convencional 61,62 . El mal funcionamiento de la DPPI secundario a estenosis y, menos veces, a oclusión es el problema principal que cuestiona la eficacia a largo plazo de este procedimiento en el tratamiento de la hipertensión portal. Una vez colocada la DPPI, el GPVH ha de descender a < 1 2 mmHg o > 5 0 % para que el paciente se en532

cuentre adecuadamente protegido de nuevos episodios de hemorragia 6 1 . El riesgo de hemorragia reaparece cuando el GPVH es > 12 mmHg, lo cual suele ser debido a estenosis progresiva de la prótesis por proliferación de la neoíntima. Al año de la implantación de la derivación, el GPVH es > 12 mmHg en el 83% de los pacientes, el 77% de los cuales precisarán de una reintervención p ara restaurar el funcionamiento de la DPPI y un 7 0 % una reintervención adicional al año de la primera 6 1 . El mal funcionamiento de la prótesis es la causa más frecuente de resangrado en pacientes portadores de una DPPI, si bien la disfunción no siempre se asocia a resangrado. El correcto manejo de un paciente portador de una DPPI obliga a un programa de seguimiento para detectar precozmente una posible disfunción de la prótesis, que puede definirse en términos de presión o de flujo. En el primer caso, el seguimiento ha de hacerse con angiografía, técnica que permite medir el GPVH, visualizar la morfología de la derivación y dilatar una posible estenosis. Considerando que la angiografía es una técnica invasiva que aumenta notable m e n te e l co ste glo ba l de l p ro ce dim ie n to , e l seguimiento se efectúa en la mayor parte de los centros con ecografía con Doppler. Ésta analiza diferentes parámetros del flujo (velocidad, dirección) en la vena porta y en la prótesis y posee una sensibilidad del 7 0 %-9 0 % para detectar la disfunción 61 -6 4 . La angiografía está indicada siempre que el Doppler detecte anomalías en el flujo, se produzca un resangrado, aparición de ascitis de n ovo o mayor dificultad para el control de la misma. Pro filaxis primaria (pre ve nció n de la prime ra he mo rrag ia po r varice s ) Los bloqueadores beta no selectivos, propanolol o nadolol, son actualmente el único tratamiento aceptado para la profilaxis de la primera hemorragia en pacientes cirróticos con varices (fig. 1 ). El metaanálisis de los ensayos controlados realizados demuestra que estos fármacos disminuyen en un 5 0% el riesgo de primera hemorragia y la mortalidad por hemorragia, existiendo una tendencia a reducir la mortalidad global 6 5,6 6 (tabla 1 ). Este efecto es independiente de la presencia de ascitis y del grado de deterioro de la TABLA 1 Re s u m e n d e lo s re s u lta d o s d e lo s e ns a yo s c o ntro la d o s c o m p a ra nd o b lo q u e a d o re s b e ta c o n p la c e b o e n la p ro fila xis d e l p rim e r e p is o d io d e he m o rra g ia Ca ra cte rís tica s d e lo s p a cie nte s

Varices de cualquier tamaño Varices grandes Varices grandes sin ascitis Varices grandes con ascitis Varices pequeñas

Pa cie nte s (C/ T, n)

189/ 185 411/ 400 146/ 134 156/ 149 100/ 91

He m o rra g ia (C/ T, %)

Mo rta lid a d (C/ T, %)

23/ 9 30/ 14* 25/ 12* 31/ 22 7/ 2

26/ 18 30/ 28 — — —

C/ T: control/ tratado. *Diferencia estadísticamente significativa. Modificada de la cita bibliográfica 6 5 .

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función hepática, si bien el beneficio esperado es menor en pacientes con ascitis 6 6 . El análisis independiente de los enfermos con varices esofágicas de pequeño tamaño, cuyo riesgo de hemorragia es bajo, muestra escasas ventajas de tratamiento con bloqueadores beta 6 5 . La endoscopia debe repetirse anualmente en estos pacientes para detectar un aumento en el tamaño de las varices (fig. 1 ). El bajo riesgo residual de hemorragia en la totalidad de pacientes con varices esofágicas tratados con bloqueadores beta (< 1 0 % en estudios doble ciego) cuestiona la relación coste-eficacia de cualquier otra terapia, a menos que se identifiquen los enfermos con un riesgo muy elevado de sangrado 1 8 ,3 3 . De hecho, la adición de 5 -MIS al propanolol no aumenta la eficacia de éste en la profilaxis primaria, pero sí la tasa de efectos adversos 3 3 . La alternativa a los bloqueadores beta en aquellos pacientes con intolerancia o contraindicaciones a éstos no está definida. En esta población dos ensayos h a n o bje tiva do que la a dm in istra ció n a isla da de 5-MIS causa un incremento en la tasa de hemorragia y de muerte, particularmente en pacientes de edad avanzada 67,68 . Considerando la mayor eficacia y seguridad de la ligadura sobre la escleroterapia en la erradicación de las varices, la ligadura pudiera ser la terap ia de elección p ara la p revención de la p rimera hemorragia en los pacientes con varices esofágicas grandes con intolerancia o contraindicaciones a los bloqueadores beta. La ligadura ha demostrado una eficacia superior o igual a los bloqueadores beta en la profilaxis primaria 69 ,7 0 . Tratamie nto de la he mo rrag ia ag uda Los objetivos del tratamiento son controlar la hemorragia y prevenir su recidiva precoz. Conseguida la estabilidad hemodinámica, debe realizarse una endoscopia para diagnosticar la lesión sangrante en las 6 primeras horas del ingreso. En los pacientes con cirrosis, la causa de la hemorragia son las varices esofagogástricas en el 9 0 % de los casos y en el 1 0 % restante lo es la gastropatía hipertensiva o las lesiones pépticas 7 1 . El diagnóstico de hemorragia por varices se establece con certeza cuando se visualiza una variz sangrando activamente (a chorro o manando) o con signos de hemostasia reciente (coágulo fresco adherido o coágulo de fibrina blanquecino), así como cuando las varices son la única lesión potencialmente sangrante en presencia de sangre fresca en el estómago 7 2 . La eficacia del tratamiento farmacológico y endoscópico para lograr la hemostasia y prevenir la recidiva hemorrágica precoz es similar. La combinación de ambos, iniciando precozmente la administración del fármaco, constituye la mejor opción terapéutica disponible 71,73,74 . La tendencia actual es a iniciar el tratamiento farmacológico tan pronto como el paciente ingresa en el hospital 7 1 ,7 4 , considerando que la causa más frecuente de hemorragia en la cirrosis son las lesiones secundarias a la hipertensión portal (varices esofagogástricas, gastropatía) en las que la medica-

ción vasoactiva siempre puede ser beneficiosa, que el perfil de seguridad de los fármacos, especialmente somatostatina, es excelente y que carecen de efecto nocivo en hemorragias de otras etiologías. La somatostatina y la terlipresina pueden usarse indistintamente, si bien el primero es un medicamento más seguro, y su administración debe prolongarse durante 5 días. El procedimiento endoscópico de elección es la ligadura con bandas, pero no siempre es técnicamente factible en varices que sangran activamente y se utiliza entonces la inyección de esclerosante. Los pacientes en los que se objetiva hemorragia activa durante la endoscopia son los que más se benefician de efectuar ligadura en vez de esclerosis, de la infusión de somatostatina a dosis de 50 0 µg/ h en vez de 250 µg/ h y de prolongar durante 5 días la administración de la medicación vasoactiva 44 ,5 9,71 (fig. 2). En aquellos pacientes en los que la hemorragia persiste o recidiva precozmente pese a las medidas anteriores, está indicada una segunda sesión de terapia endoscóp ica 7 5 . Un mayor número de sesiones no controla más eficazmente la hemorragia, p ero sí aumenta el riesgo de asp iración, comp licaciones de la inyección de esclerosante y deterioro general del paciente. El taponamiento esofágico con sonda de Sengstaken-Blakemore está indicado como rescate para evitar el desangramiento de enfermos con hemorragia refractaria al tratamiento médico y endoscópico estándar y que se encuentran a la espera de un tratamiento definitivo. En el momento actual éste consiste en la colocación de una DPPI. El uso de la DPPI para rescatar a aquellos enfermos con hemorragia variceal refractaria es la indicación más establecida de esta terapéutica. La mayor parte de estos pacientes son estadio C de Child, y la DPPI logra la hemostasia en el 9 0 %-95 % de ellos con una mortalidad a corto plazo del 4 0%. La mortalidad es especialmente alta (> 9 0 %) en pacientes con insuficiencia hep ática y renal avanzada, encefalop atía, neumonía por aspiración, sepsis o que precisan ventilación asistida, y en ellos el empleo de la DPPI es cuestionable 7 6-7 9 . Otras medidas esenciales en los pacientes con hemorragia por varices son la reposición cuidadosa de la volemia y la profilaxis de la encefalopatía hepática y de las infecciones. El objetivo de la reposición sanguínea es mantener una cifra de hematócrito del 2 5 %-3 0 %, evitando la sobreexpansión de la volemia. La incidencia de infección bacteriana, especialmente por gérmenes gramnegativos de origen entérico, oscila entre el 3 5 % y el 6 6 %, dependiendo de la gravedad de la enfermedad hepática 8 0 . Su presencia es un factor independiente de ausencia en el control de la hemorragia y de mortalidad hospitalaria 2 3 . De hecho, la administración p rofiláctica de antibióticos (por vía oral o sistémica) a estos pacientes reduce en un 3 2 % la incidencia de infección y aumenta en un 9 % la supervivencia a corto plazo 8 0 . No existe consenso sobre cuál es la pauta más adecuada, siendo la más sencilla la administración oral de fluoroquinolonas (ciprofloxacino, 1 g/ d; norfloxacino, 8 00 mg/ d) durante 7 días. 533

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Hemorragia digestiva Cirrosis hepática ¿Varices esofágicas? Infusión de somatostatina o terlipresina Endoscopia oral

Varices esofágicas

Varices gástricas

Ligadura con bandas

Hemorragia controlada

Hemorragia no controlada

Ligadura con bandas + bloqueadores beta

Taponamiento con balón

Varices esofagogástricas

Varices fúndicas

Tratamiento como varices esofágicas

¿Terapia endoscópica?

DPPI

DPPI No resangrado

Resangrado

Seguimiento

DPPI/ cirugía

Fig. 2 . A ctitud diagn óstica y terapéutica ante un paciente con hem orragia por varices. DPPI: derivación postosistém ica percután ea in trahepática.

Pro filaxis s e cundaria (pre ve nció n de la re cidiva he mo rrág ica) La elevada incidencia de resangrado en p acientes que han sobrevivivido a un episodio de hemorragia variceal obliga a instaurar un programa de prevención específico. La esclerosis de varices ha sido el tratamiento más empleado para prevenir el resangrado, sustituido en la actualidad por la ligadura con bandas, técnica más segura y eficaz que la anterior. Los estudios controlados y el metaanálisis han demostrado que, comparados con un placebo, los bloqueadores beta disminuyen la incidencia de resangrado en un 20% e incrementan la supervivencia 34 . La escleroterapia es más eficaz que los bloqueadores beta en la prevención del resangrado, sin diferencias en la supervivencia, y causa más efectos adversos, pero la heterogeneidad de los estudios incluidos en el metaanálisis indica que la ventaja de la escleroterapia es escasa 54,81 . La combinación de escleroterapia y bloqueadores beta es más eficaz en la prevención del resangrado que la escleroterapia sola, pero de nuevo la heterogeneidad de los estudios evaluados en el metaanálisis obliga a tomar con cautela este resultado 54,82 (fig. 2). Mejorar los resultados de los bloqueadores beta pasa p or combinar éstos con otros fármacos, como el 5-MIS, que incrementen su efecto reductor de la pre534

sión portal y aumenten el porcentaje de pacientes en los que el GPVH disminuye a < 12 mmHg o > 20% 6,7,38 . La combinación de bloqueadores beta y 5 -MIS es más eficaz en la prevención del resangrado que los bloqueadores beta 8 3 y que la escleroterapia 3 9 , y probablemente también más que la ligadura 8 4 . En caso de optarse por la terapia farmacológica es conveniente constatar su eficacia en términos de reducción del GPVH mediante cateterismo de venas suprahepáticas realizado basalmente y a las 4 semanas de iniciado el tratamiento 8 5 . La ligadura de varices es la terapéutica más extendida para prevenir el resangrado. La respuesta a la posible superioridad de los fármacos frente o asociados a ella en términos de eficacia y seguridad sólo la darán los estudios controlados en curso. Es probable que su tasa global de complicaciones no difiera de la de los fármacos, pero a diferencia de éstos no previene la hemorragia por gastropatía y existe el riesgo de recurrencia de las varices. Cuando la hemorragia recidiva pese al tratamiento anterior, se debe considerar la posibilidad de una DPPI o de cirugía derivativa. Comparada con el tratamiento endoscópico, la DPPI es más eficaz en la prevención del resangrado (1 9 % frente al 47 %), pero asocia da a un m a yo r rie sgo de e n ce fa lo p a tía (3 4 % frente al 1 9 %) y sin diferencias en la mortalidad glo-

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bal 6 2 . Esta tasa de resangrado probablemente incluso aumente a medida que lo haga el tiempo de seguimiento de los pacientes con DPPI, pues la disfunción de la prótesis ocurre en > 9 0 %. Las derivaciones quirúrgicas (mesocava en H y esplenorrenal distal) prácticamente suprimen el riesgo de resangrado, no impiden la realización ulterior de un trasplante hepático y, además, en pacientes con buena función hepática (estadio A de Child) poseen una relación coste-eficacia más favorable que la DPPI, pues su tasa de oclusión es menor (0 %-1 5 %) y precisan de un plan de seguimiento (ecografía, angiografía) menos estricto 8 6,8 7 . Por ello, la cirugía derivativa está indicada en la prevención del resangrado en enfermos en los que la función hepática se encuentra relativamente preservada y el trasplante es una opción a largo plazo. La DPPI, cuya mortalidad perioperatoria es menor que la de la cirugía, es mejor opción que ésta en los pacientes con cirrosis avanzada, máxime si se prevé un trasplante a corto plazo. Varice s g ás tricas Historia n atural Las varices gástricas causan el 1 0 % de los episodios de hemorragia en pacientes con hipertensión portal. Durante la primera endoscopia se encuentran presentes en el 6 % de los pacientes con cirrosis y en el 19% de aquéllos con hipertensión portal no cirrótica (varices gástricas primarias); un 1 0 % adicional de enfermos las desarrollan en los dos primeros años que siguen a la erradicación de las varices esofágicas (varices gástricas secundarias) 8 8 -9 0 . Las varices gástricas se clasifican según su localización y relación con las varices esofágicas (tabla 2 ) 8 9 . Las varices gastroesofágicas tipo 1 (GOV1 ) son canales procedentes de la vena gástrica izquierda que se conectan 2 cm por debajo de la unión esofagogástrica con el plexo formado por las venas submucosas profundas, mientras que las varices fúndicas (GOV2 e IGV1 ) se forman a partir de las venas gástricas cortas y posteriores que drenan directamente de la vena esplénica y porta 9 1 . En pacientes con cirrosis, las GOV1 son más frecuentes que las varices fúndicas (1 1 % frente al 4 %). Consideradas globalmente, la tendencia a sangrar es menor en las varices gástricas que en las esofágicas, si bien la gravedad de los episodios de hemorragia es mayor en las primeras 8 9 ,9 2 . La menor tendencia al sangrado puede explicarse por el mayor grosor de la TABLA 2 Cla s ific a c ió n d e la s va ric e s g á s tric a s Varice s g as tro e s o fág icas (GOV) Tipo 1 : varices gástricas en continuidad con las esofágicas a lo largo de la curvadura menor gástrica (7 0 %). Tipo 2 : varices gástricas en continuidad con las esofágicas a lo largo de la curvadura mayor gástrica hacia el fundus (21%) Varice s g ás tricas ais ladas (IGV) Tipo 1 : varices fúndicas, sin continuidad con las varices esofágicas (7 %) Tipo 2 : varices gástricas ectópicas situadas en cuerpo, antro o píloro (2 %)

mucosa que las cubre y por el inferior valor medio de la presión portal respecto al observado en los pacientes con varices esofágicas, probablemente debido a la mayor derivación de la sangre portal hacia la circulación sistémica en estos enfermos 91 ,9 3 . A su vez, la incidencia de hemorragia en los pacientes con varices fúndicas es 1 6 % al año y del 3 6% a los 3 años, superior a la observada en enfermos con varices gastroesofágicas tipo 1 . Se han identificado como factores de riesgo de hemorragia de las varices fúndicas su tamaño, la presencia de puntos rojos sobre las mismas y la gravedad de la cirrosis 9 4 . Tratam ien to A diferencia de lo que ocurre en las varices esofágicas, el número de ensayos controlados y aleatorizados de los que se dispone referentes al tratamiento de las varices gástricas es escaso para poder extraer conclusiones firmes. El propio diagnóstico de las varices gástricas como origen de una hemorragia entraña mayor dificultad, y en un 50 % de los casos no se diagnostica como causa del sangrado hasta que ocurre el segundo episodio 9 5 . La obliteración endoscópica de las varices esofágicas, mediante esclerosis o ligadura, se sigue de la desaparición de las varices gastroesofágicas tipo 1 en el 6 0 % de los casos 8 9,9 0 . El tratamiento de éstas durante el episodio agudo de sangrado o para prevenir su resangrado no difiere del descrito para las varices esofágicas (fig. 2 ). Por el contrario, las GOV2 rara vez desaparecen después de la erradicación de las varices esofágicas. El control de la hemorragia y la prevención del resangrado de las varices fúndicas (GOV2 e IGV1) se ha intentado con métodos endoscópicos, radiológicos y procedimientos derivativos (DPPI, cirugía). La administración de fármacos vasoactivos está indicada durante la fase aguda de la hemorragia. La inyección de sustancias esclerosantes (etanolamida, alcohol, tetradecilsulfato, glucosa hip ertónica), cianoacrilato y trombina bovina se ha utilizado para el control de la hemorragia y para la prevención del resangrado con resultados variables. La mejor opción parece la inyección de cianoacrilato. La inyección de esta sustancia en pacientes que sangran activamente por cualquiera de los dos tipos de varices fúndicas logra el control inicial de la hemorragia en > 90% de los casos, mientras que la eficacia de la etanolamida en esta situación es del 50%-70%91,96-99 . Carecemos de estudios aleatorizados que comparen la inyección repetida de esclerosantes y de cianoacrilato para prevenir el resangrado. La incidencia de resangrado a los 6 años en una serie de 9 0 pacientes con varices fúndicas tratados con inyecciones repetidas de cianoacrilato fue del 23% 99 , pero los resultados de otros autores no son tan optimistas, particularmente en pacientes con varices fúndicas aisladas (IGV1). El uso de cianoacrilato no es sencillo y existe el peligro de dañar irreversiblemente el endoscopio. De hecho, en nuestro medio la terapia endoscópica de las varices gástricas, tanto 535

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aguda como electivamente, es un método poco extendido. En consecuencia, la mayor parte de estos pacientes son remitidos para realizar un procedimiento derivativo, generalmente una DPPI. La eficacia de la DPPI en el control de la hemorragia activa y en la prevención del resangrado por varices fúndicas es similar al descrito para las varices esofágicas 9 5 ,1 0 0 ,1 0 1 . Sin embargo, con frecuencia las varices gástricas no desaparecen pese al adecuado funcionamiento de la derivación y posiblemente sea necesaria su embolización sistemática 6 3 . La cirugía de devascularización conlleva una mortalidad elevada y la eficacia de la derivación esplenorrenal distal ha sido escasamente estudiada. BIBLIOGRAFÍA 1 . Viallet A, Marleau D, Huet M, et al. Hemodynamic evaluation of patients with intrahep atic p ortal hyp ertension. Gastroenterology 1 9 7 5 ; 69:1.297-1.300 2. García-Tsao G, Groszmann RJ, Fisher R, Conn H, Atterbury C, Glickman M. Portal pressure, presence of esophageal varices and variceal bleeding. Hepatology 1985; 5:4 19 -42 4 . 3. Feu F, Garcia-Pagán JC, Bosch J, et al. Relation between portal pressure response to pharmacotherapy and risk of recurrent variceal haemorrhage in patients with cirrhosis. Lancet 1 9 9 5 ; 3 4 6 :1 .0 5 6 -1 .0 5 9 . 4. Bathal PS, Grossman HJ. Reduction of the increased portal vascular resistance of the isolated perfused cirrhotic rat liver by vasodilators. J Hepatol 1985; 1:325-337. 5 . Lebrec D, Nouel O, Corbic M, Benhamou JP. Propranolol-A medical treatment for portal hypertension? Lancet 1 9 8 0 ; 2 :1 8 0 -1 8 2 . 6. García-Pagán JC, Navasa M, Bosch J, Bru C, Pizcueta P, Rodés J. Enhancement of portal pressure reduction by the association of isosorbide-5 mononitrate to propranolol administration in patients with cirrhosis. Hepatology 1990; 11:230 -23 8. 7. García-Pagán JC, Feu F, Bosch J, Rodés J. Propranolol compared with propranolol plus isosorbide-5 -mononitrate for portal hypertension in cirrhosis. Ann Intern Med 1 991 ; 1 1 4 :8 6 9 -8 7 3 . 8. Stiegmann GV, Goff JS, Sun JH, Davis D, Silas D. Technique and early clinical results of endoscopic variceal ligation. Surg Endosc 1 9 8 9 ; 3 :7 3 -7 8 . 9. Richter GM, Noeldge G, Palmaz JC, Roessle M. The transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt: Results of a pilot study. Cardiovasc Intervent Radiol 1990; 13 :20 0-2 0 7 . 1 0 . D’Amico G, Luca A. Natural history. Clinical-hemodynamic correlations. Prediction of the risk of bleeding. Bailliere’s Clin Gastroenterol 19 9 7 ; 11:243-256. 11. Pagliaro L, D’Amico G, Pasta L, et al. Portal hypertension in cirrhosis: natural history. En: Bosch J, Groszmann RJ, eds. Portal hypertension. Pathophysiology and treatment. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1994; 72-92. 12. García-Tsao G, Escorsell A, Zakko M, et al. Predicting the presence of significant portal hypertension and varices in compensated cirrhotic pa tients. Hepatology 199 7; 26 :3 3 0 A 13. Chalasani N, Imperiale TF, Ismail A, et al. Predictors of large esophageal varices in patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999;94:3.285-3.291. 14. Pilette C, Oberti F, Aube C, et al. Non-invasive diagnosis of esophageal varices in chronic liver diseases. J Hepatol 1 9 9 9 ; 3 1 :8 6 7 -8 7 3 . 15. Christensen E, Fauerholdt L, Schlichting P, et al. Aspects of the natural history of gastrointestinal bleeding in cirrhosis and the effect of prednisone. Gastroenterology 19 81 ; 8 1 :9 4 4 -9 5 2 . 16. Dagradi A. The natural history of esophageal varices in patients with alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol 1 9 7 2 ; 5 7 :5 2 0 -5 4 0 . 17. Vorobioff J, Groszmann RJ, Picabea E, et al. Prognostic value of hepatic venous pressure gradient measurements in alcoholic cirrhosis: a 10-year prospective study. Gastroenterology 1 9 9 6 ; 1 1 1 :7 0 1 -7 0 9 . 18. Groszmann RJ, Bosch J, Grace ND, et al. Hemodynamic events in a prospective randomized clinical trial of propranolol versus placebo in the p re ve n tio n o f a first va rice a l h e m o rrh a ge . Ga stro e n te ro lo gy 1 9 9 0 ; 99:1.401-1.407. 19. Merkel C, Bolognesi M, Bellon S, et al. Prognostic usefulness of hepatic vein catheterization in patients with cirrhosis and esophageal varices. Gastroenterology 19 92 ; 10 2 :9 7 3 -9 7 9 .

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A. ALBILLOS MARTÍNEZ Y L. RUIZ DEL ÁRBOL OLMOS — TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL

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