TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR VHC Y CIRROIS Juan González García. Jefe Sección Enfermedades Infecciosas Coordinador de Unidad VIH Hospital Universitario La Paz / IdiPAZ

Conflictos de interés Juan González García Ayudas para investigación: Gilead, AbbVie, Janssen, BMS, MSD y ViiV

Honorarios por presentaciones y asesorías: Gilead, AbbVie, Janssen, BMS, MSD y Roche

.

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Poblaciones con infección por VHC dificiles de tratar CIRROSIS Compensada Descompensda

PACIENTES PRETRATADOS GENOTIPO 3 INSUFOCIENCIA RENAL COINFECCION POR VIH

3

TRATAMIENTO VHC Y CIRROSIS.PERSPECTIVA GENERAL Los pacientes con cirrosis por VHC tienen una menor probabilidad de respuesta al tratamiento. Razones que justifican una menor respuesta al tratamiento Los pacientes con cirrosis compensada por VHC pueden ser tratados con alta eficacia. Los pacientes con cirrosis descompensada por VHC pueden ser tratados y hay que considerar su transferencia a una Unidad especializada de trasplante hepático. El tratamiento en lista de espera es factible pero se asocia con una elevada tasa de efectos adversos y hay reserva sobre su utilidad. Los pacientes con cirrosis tratados eficazmente tienen un beneficio clínico evidente pero no compensa totalmente el riesgo de complicaciones 4

Los pacientes con cirrosis por VHC tienen una menor probabilidad de respuesta al tratamiento.

5

6

7

Factores pretratamiento asociados a respuesta Genotipo Peso Edad (< 15% F3/4)

8

RVS según presencia de fibrosis avanzada o cirrosis en genotipo 1 80

RVS (%)

PEGASYS® (40 kD) + COPEGUS® 60 16 %

57

40

41 20 0

Puentes de fibrosis o cirrosis *Análisis por intención de tratar

Fibrosis leve Hadziyannis 2004 9

10

HCV-TARGET: Impact of Cirrhosis and Genotype (SMV + SOF) SVR12 for Pts Treated With SMV + SOF ± RBV Group

N

Overall

715

88 (86-91)

Yes No

415 300

85 (81-88) 93 (9096)

1a 1b

483 232

85 (82-88) 94 (90-97)

Experienced

Yes No

439 276

87 (84-90) 90 (85-93)

Triple Failure

Yes No

92 623

78 (68-85) 90 (87-92)

PegIFN Failure

Yes No

335 380

88 (84-92) 88 (84-91)

1a/Cirr 1b/Cirr 1a/Noncirr 1b/Noncirr

289 126 194 106

81 (76-85) 93 (85-96) 92 (86-95) 97 (90-99)

Cirrhotic Genotype

Genotype/ Cirrhosis

Nelson DR, et al. ISVHLD 2015.

SVR (95% CI)

SVR12 Estimates

0

25

50

75

100

11

ALLY-3: SOF + DCV for 12 Wks in Pts With GT3 HCV Infection No cirrhosis 100

97

96

94 69 58

63

80

SVR12 (%)

Cirrhosis

60 40 20 n/N = 0

105/ 109

73/ 75

20/ 32

Overall

32/ 34

11/ 19

Treatment-Naive Pts

9/ 13

TreatmentExperienced Pts

Of 16 pts with relapse, 11 had cirrhosis 1 of 16 relapses occurred between posttreatment Wks 4 and 12 Nelson DR, et al. Hepatology. 2015;61:1127-1135. 12

High SVR Rates Despite Multiple Negative Predictors in Genotype 1 Patients Receiving Ombitasvir/Paritaprevir/r and Dasabuvir

Reau Net al. EASL 2015. # 781 13

High SVR Rates Despite Multiple Negative Predictors in Genotype 1 Patients Receiving Ombitasvir/Paritaprevir/r and Dasabuvir

Reau N et al. EASL 2015. # 781 14

Razones que justifican una menor respuesta al tratamiento en pacientes con cirrosis y VHC

1. Menor tolerancia. Incremento de interrupciones de tratamiento por efectos adversos. 2. Menor biodisponibilidad hepática de los fármacos. 3. Disfunción unmune asociada a la cirrosis

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BAJA BIODISPONIBILIDAD DE LOS ANTIVIRALES

1.Menor exposición por shunts porto-sistémico

2.Isquemia micro-vascular

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Disfunción inmune y cirrosis:Efecto dual

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Disfunción inmune y cirrosis:Efecto dual

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Contribución del hígado al sistema de vigilancia inmunológica 1.Inmunidad innata. 1. Actividad macrofágica (kuffer y cel endoteliales) 2. Linfocitos NK 3. Fuente de proteinas del sistema: complemento,citokinas, reactantes de fase aguda… 2.Inmunidad adaptativa 1. Presentación de antígenos (kuffer, cel endoteliales sinusoidales y dendríticas) 2. Linfocitos B y T residentes y en tránsito

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Cirrhosis-induced immunodeficiency

20

Cirrhosis-induced immunodeficiency

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Dysfunction of CD81 T cells is mainly characterized by an impaired proliferative capacity and the loss of antiviral effector functions such as the secretion of IL-2 and IFN-c.

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Mechanisms involved in the failure of HBV- and HCVspecific CD8+ T-cell responses

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Los pacientes con cirrosis compensada por VHC pueden ser tratados con alta eficacia. Ajustando duración y/o asociación de RBV en función de - genotipo - la pauta seleccionada - tratamiento previo

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SIRIUS: Impact of Tx Duration and RBV in Cirrhotic, PIExp’d, GT1 Pts (LDV/SOF) 12 wks of LDV/SOF + RBV 100

24 wks of LDV/SOF

96

97

77

77

SVR12 (%)

80 60 40 20 N= 0

Pts with previous boceprevir, telaprevir, simeprevir, or faldaprevir Bourlière M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:397-404. 25

Pooled Data: Impact of Tx Duration and RBV in Cirrhotic GT1 Pts (LDV/SOF) Pooled data (ONESTAR, ELECTRON, ELECTRON-2, 337-0113, ION-1, ION-2, SIRIUS) No difference in SVR rate by HCV subtype 24 wks of LDV/SOF 24 wks of LDV/SOF + RBV

12 wks of LDV/SOF 12 wks of LDV/SOF + RBV 100

92

96

98 100

96

98

47

45

97

100 90

96

98 100

SVR12 (%)

80 60 40 20 n= 0

118 204 133

58

Total

33

36

Treatment Naive

71

159 100

22

Treatment Experienced

Reddy KR, et al. Hepatology. 2015;62:79-86.

26

TURQUOISE-II: Tasas de RVS12 en pacientes cirróticos GT1 naive y pretratados* 95,4

98,5

100

RVS12, % de pacientes

88,6

3D + RBV Brazo de 12 semanas Brazo de 24 semanas

124/140 115/121

GT 1a

67/68

51/51

GT 1b

● En pacientes con GT1b, las tasas de RVS fueron elevadas en ambos brazos de 12 y

24 semanas ● En sujetos con GT1a, la tasa de RVS fue mayor en el brazo de 24 semanas Poordad F et al. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):1973-82 * Dato Actualizado de acuerdo a la ficha técnica de Viekirax y Exviera .

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TURQUOISE-III: Respuesta Virológica del 100% 100

100

100

VHC GT1b CPA OBV/PTV/r + DSV (N = 60)

100

100

• Los 60 pacientes eliminaron el ARN del VHC ( 90%

RVS > 85%

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Ombitasvir/Paritaprevir/r y Dasabuvir en el tratamiento de la recurrencia de VHC tras trasplante hepático

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Los pacientes con cirrosis tratados eficazmente tienen un beneficio clínico evidente pero no compensan completamente el riesgo de complicaciones

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SVR reduces decompensated liver disease and mortality 479 patients with advanced fibrosis treated during 1990-2003: 142 achieved SVR Death from liver disease

50

50

Events to 5 years SVR: Not SVR:

40

4,4% (CI: 0% to 12,9%) 12,9% (CI: 7,7% to 18,0%) P = ,024 (log likelihood)

10

0

0 2

3

4

5

6

7

0% 13,3% (CI: 8,4% to 18,2%) P = ,001 (log likelihood)

20

10

1

SVR: Not SVR:

30

20

0

Events to 5 years

40

(%)

30

(%)

Liver descompensation

8

0

1

2

3

Año Not SVR

SVR

4

5

6

7

8

Año

Patients at risk

337

261

192

160

124

95

79

49

31

Patients at risk

337

256

183

155

121

92

74

44

27

Events

0

5

11

16

20

24

25

28

30

Events

0

8

21

24

27

29

31

35

35

Patients at risk

142

76

48

35

25

14

8

6

5

Patients at risk

142

76

48

35

25

14

8

6

5

Events

0

0

0

0

0

1

1

1

1

Events

0

0

0

0

0

1

1

1

1

Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147(10):677-84. 49

Van der Meer et al. JAMA, 2012—Vol 308 50

51

Cirrhosis regression in hepatitis C patients with SVR after antiviral therapy. A meta-analysis

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TE results for patients with baseline F3-F4 Baseline LB with F3-F4 ∆ time (mo) to last TE * Last TE value * ≤7 kPa # 7.1-9.4 kPa # 9.5-14.4 kPa # >=14.5 Kpa # * median (IQR), # n (%)

Non-SVR N = 180 56.7 (40.5-76.8) 12.4 (8.1-21.8) 28 (15.6) 32 (17.8) 40 (22.2) 80 (44.4)

SVR N = 45 56.5 (34.6-73.2) 6.9 (5.6-9.9) 23 (51.1) 10 (22.2) 5 (11.1) 7 (15.6)

P .558